KR100451413B1 - 클루이베로마이시스 마르시아누스의 카르보닐 환원효소를이용한 카르보닐 화합물의 환원반응 - Google Patents

클루이베로마이시스 마르시아누스의 카르보닐 환원효소를이용한 카르보닐 화합물의 환원반응 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반식 (Ia) 또는 (Ib)로 표시되는 화합물, 및 클루이베로마이시스 마르시아누스로부터 분리된 카르보닐 환원효소를 이용한 이들의 제조 방법에 관한 것이다. 일반식 (Ia) 또는 (Ib)로 표시되는 화합물은 클루이베로마이시스 마르시아누스로부터 분리된 카르보닐 환원효소를 이용한 α-치환된 β-케토 에스테르의 환원반응을 통하여 제조될 수 있으며, 이들은 β-락탐계 항생제의 제조에 있어서 중요한 중간체로 사용될 수 있다.

Description

클루이베로마이시스 마르시아누스의 카르보닐 환원효소를 이용한 카르보닐 화합물의 환원반응{REDUCTION OF CARBONYL COMPOUNDS USING THE CARBONYL REDUCTASE OF KLUYVEROMYCES MARXIANUS}
본 발명은 β-락탐계 항생제의 제조에 있어서 중요한 중간체로 사용될 수 있는 다음의 화학식 1a 또는 1b로 표시되는 화합물 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 클루이베로마이시스 마르시아누스로부터 분리된 카르보닐 환원효소를 이용하여 α-치환된 β-케토 에스테르를 환원시켜 얻은 (2S, 3R)- 또는 (2R,3R)- 입체 화학을 갖는 화합물 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
다음의 화학식 2에 나타낸 것과 같은 화합물 A, B 및 C는 β-락탐계 항균제의 제조에 사용될 수 있는 중요한 중간체이다.
β-락탐계 항균제의 중요성 (Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1985,24, 180)이 증대됨에 따라, 입체화학적 특징이 요구되는 (1'R, 3R)-4-아실옥시-3-(1'-히드록시에틸)아제티딘-2-온 (화합물 A)의 제조에 있어서 화합물 C가 중요한 중간체로사용되어지고 있으며, 따라서 이 중간체 화합물 C를 합성하는 방법에 많은 관심이 집중되고 있다. 화합물 A의 제조는 현재 다양한 키랄 제조 단위체 즉, L-아스팔탐산 (P. J. Reider,Tetrahedron Lett., 1982,23, 2293), 2-벤즈아미도메틸-3-히드록시부티레이트 (R. Noyori,J. Am. Chem. Soc., 1989,111, 9134) 및 (3R)-히드록시부티레이트 (I. Sada,Eur. Pat. Appl.280962 (Chem. Abstr., 1989,110(17), 154035s) 등으로부터 시도되었으며, 라세믹 중간체의 고전적인 분별 (M. Masayoshi,Eur. Pat. Appl. 421283 (Chem. Abstr., 1991,115(11), 1128442e)에 의한 제조 또한 행하여지고 있다.
상기 화합물 B의 유도체인 (1'R, 3S)-3-(1'-t-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-2-온은 β-락탐계 항균제 제조를 위한 출발 물질로서 유용한 것으로 알려져 있다. 이는 현재 널리 사용되고 있는 페니실린 항균제, 세파로스포린계 항균제 및 차세대 항균제로 기대되고 있는 카바페넴 항균제 등이 모두 아제티딘-2-온 골격을 가지고 있기 때문이다.
(1'R, 3S)-3-(1'-t-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-2-온을 제조하는 방법으로는 노요리 등의 방법(J. Am. Chem. Soc. 111, 9134, 1989 및 일본특허 제 2134349 호) 및 스위스 제약회사의 방법(미국특허 제 4,927,507 호) 등이 보고되어 있다.
노요리 등의 방법은 2-아미도메틸아세토 아세테이트 에스테르를 부제 수소 첨가하고, 산으로 가수 분해하여 락탐화한 다음, 실릴화하는 것이다. 노요리등의 방법은 입체선택적 수소화 반응을 이용하는 것이지만, 원료로서 아미드를 사용하고 있으므로 가수분해 시 강산을 사용하여야 하며, 수산기의 보호(protecting)를 락탐화 반응의 이후에 하게되므로 락탐화 반응이 어렵고, 분리정제가 복잡하다는 등의 문제가 있다.
스위스 제약회사의 방법은 2-아미도메틸아세토 아세테이트 에스테르를 효모 환원하여 얻은 2-아미도메틸-3-히드록시부탄산 에스테르를 5, 6-디하이드로-(1H, 3H, 4H)-옥사지닐-5-카르본산 에스테르 유도체에 치환하고, 이것을 바람직한 입체 배치로 이성화한 다음, 가수분해, 락탐화 및 실릴화하는 것이다. 이 방법은 2-아미도메틸-3-히드록시부탄산 에스테르를 5, 6-디히드로-(1H, 3H, 4H)-옥사지닐-5-카르본산 에스테르 유도체에 유도한 후 부분입체이성질체(diasteromer)를 분리하기 때문에 가수분해가 되고, 또한 부분이성질체의 분리 정제가 복잡하고 공정수가 길어 실용적이라고 말할 수 없다.
화합물 B는 또한 화합물 C와 같은 α-치환된 β-히드록시 에스테르로부터 제조될 수 있으며, 화합물 C는 α-치환된 β-케토 에스테르로부터 제조될 수 있다.
상기와 같이 β-락탐계 항균제의 제조에 있어 화합물 A 또는 B가 중요한 중간체로 사용될 수 있으며, 이들은 화합물 C로부터 제조될 수 있으므로, 화합물 C를 제조하는 방법을 제공하는 것이 필요하다.
최근 들어 라세미 화합물 중에서 유용한 생리 활성을 보이는 한 종류의 광학이성질체만을 선택적으로 제조하려는 시도들이 계속되고 있다. 이와 같은 목적을 수행하기 위하여 종래의 유기 화학적 제조방법과는 다른 수단으로서 생체 촉매를 이용하는 방법들이 계속적으로 개발되고 있다. 생체 촉매를 이용한 제조방법은 종래의 유기 화학적 제조방법에 비하여 간편하며, 유독한 시약을 사용하지 않아도 된다는 장점을 가지고 있다.
생체촉매 반응이 관심의 대상이 되는 이유는 생성물의 거울상이성질 선택성 또는 부분입체이성질 선택성과 같은 입체 선택성(stereoselectivity) 때문이다. 이런 점에서 효소 반응은 광학적으로 순수한 화합물을 제조하는데 매우 유용한 실험방법이며, 특히 Baker's Yeast(BY)를 이용한 반응은 카르보닐 화합물의 환원반응에 일반적으로 사용되고 있다. 그러나, 최근에 공개된 제조방법에 의하면, 일반적으로 Baker's Yeast(BY)를 이용하여 β-케토 에스테르의 카르보닐기를 환원시키는 경우 (S)-3-히드록시 화합물을 생성하는 것으로 알려졌다(S. Servi,Synthesis, 1990, 1; R. Csuk,Chem. Rev., 1991,91, 49). 즉, β-케토 에스테르의 카르보닐기를 환원시켜 (R)-3-히드록시 화합물을 제조하는 방법은 아직까지 개발된 적이 없다.
따라서, 본 발명의 목적은 β-락탐계 항균제의 제조에 있어서 중요한 중간체로 사용될 수 있으며 (2S, 3R)- 의 입체 화학을 갖는, α-치환된 β-히드록시 에스테르 유도체 화합물 및 이들의 입체 선택적(stereo-selective) 제조 방법을 제공하는 것이다.
Baker's Yeast(BY)가 β-케토 에스테르의 카르보닐기를 환원시켜 일반적으로 (S)-3-히드록시 화합물을 생성하는 것과는 달리, 본 발명에서 환원 촉매로 사용된 클루이베로마이시스 마르시아누스로부터 분리된 환원효소는 (R)-3-히드록시 화합물을 생성한다. 클루이베로마이시스 마르시아누스는 별로 알려지지 않은 미생물 유기체 중의 하나에 해당한다. 특히 본 발명에서는 Baker's Yeast 및 클루이베로마이시스 마르시아누스로부터 분리된 두 가지 환원효소를 각각 사용하여 효소반응을 수행하였으며, 이로부터 생성된 각각의 생성물과 화학적 방법으로 합성된 대조물질을 HPLC 및 NMR 기기를 이용하여 비교함으로써 부분 입체이성체를 확인하였다. 본 발명에서는 이러한 미생물 유기체의 성질을 이용하여 효소반응을 통해 (2S, 3R)의 입체화학을 가지는 α-치환된 β-히드록시 에스테르 유도체 화합물, 즉 화학식 (Ia) 또는 (Ib)로 표시되는 화합물을 제조하였다. 이러한 광학활성을 갖는 화합물은 카바페넴 항균제 합성의 중간체로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 효소에 의한 환원반응을 위하여 다음의 화학식 3에 나타낸 것과 같은 일반식 (VI)의 화합물이 기질로서 사용된다.
식 중에서, R은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 알릴과 같은 포화 또는 불포화 알킬기, 또는 페닐기와 같은 아릴기를 의미한다. R1, R2, R3및 R4는 각각 벤젠 고리에 치환되어 있는 치환기이며, 이들은 수소, Br, Cl, F, I 와 같은 할로겐 원소, 메틸, 에틸 등의 탄소 고리 1 - 4개의 알킬기, 히드록시기, 메톡시등과 같은 탄소수 1 - 4 개의 알콕시기, 아세톡시 등과 같은 에스테르기, 1 - 2개의 페닐, 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된다.
상기 일반식 (VI)의 화합물은 다음의 반응식 1 - 3에 나타낸 것과 같은 방법으로 제조될 수 있다.
β-케토 에스테르의 엔아민과 브로모메틸 프탈이미드를 치환 반응시켜 일반식 (II)의 화합물을 얻는다. 사용 가능한 용매의 예로는 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등을 들 수 있다. 반응온도는 실온, 반응 시간은 5 - 20 시간이 바람직하다.
일반식 (II) 화합물의 케톤기를 보호기로 보호하여 일반식 (III) 화합물을 얻는다. 한 가지 예로서, 에틸렌 글리콜을 사용하여 탈수반응시켜 케톤기를 보호할수 있다. 그 다음, 일반식 (III) 화합물을 히드라진과 약 50oC에서 반응시켜 프탈이미드를 제거하여 일반식 (IV)로 표시되는 일차 아민 화합물을 얻는다.
일반식 (IV) 화합물을 클로로포름을 용매로 사용하여 벤젠 고리에 치환기를 갖는 프탈산 무수물과 반응시켜 일반식 (V)의 화합물을 얻는다. 그 다음, 화학식 (V) 화합물의 보호기를 제거하여 효소반응에 사용되는 일반식 (VI)의 기질 화합물을 얻는다.
본 발명에 따른 효소에 의한 환원 반응은 다음의 반응식 4에 나타낸 것과 같은 반응식에 따라 수행된다.
일반식 (VI)의 화합물을 β-NADPH 및 완충용액과 혼합하고, 클루이베로마이시스 마르시아누스로부터 분리한 효소를 가하여 반응시킨다. 완충용액의 pH는 5.0 - 8.0으로 조절되는 것이 바람직하며, pH 6.8 인 것이 가장 바람직하다. 반응온도는 20 - 40℃가 바람직하며, 30℃가 가장 바람직하다. 반응 시간은 5 시간에서 5일이 가능하나, 24시간이 적당하다.
효소 반응의 생성물 확인은 알려진 방법에 따라 동일한 생성물을 제조하고, 이 생성물을 효소 반응에 의하여 얻은 생성물과 대조하여 확인하였다.
상기의 반응식 1 - 4 에 있어서, R, R1, R2, R3, R4는 앞에서 정의된 것과 동일하다.
이하에서는 본 발명에 따른 효소반응의 유용성을 나타내기 위하여, 본 발명의 효소에 의한 환원 반응에 사용하기 위하여 합성된 다음과 같은 대표적인 기질 화합물 (VIa) - (VIe)의 효소에 의한 환원 반응 결과를 다음의 표 (1)에 나타내었다.
화합물 반응 시간(h) 전환률(%) 부분입체이성체 비율(2S, 3R : 2R, 3R)
VIa 24 99 1.0 : 9.0
VIb 24 91 12.0 : 1.0
VIc 24 93 20.0 : 1.0
VId 24 80 11.0 : 1.0
VIe 24 81 8.0 : 1.0
실시예
이하에서는 본 발명에서 사용된 기질의 제조 및 효소에 의한 환원 반응을 실시예에 의하여 상세히 설명한다. 그러나, 이하의 실시예는 본 발명의 예시에 불과할 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
1. 기질 화합물의 합성
실시예 1. 기질 화합물 합성을 위한 출발물질의 제조
(1) 메틸 3-테트라히드로피롤릴-2-부테노에이트
메틸 아세토 아세테이트(20 g, 172.23 mmol)를 250 mL의 톨루엔에 녹인 다음, 피롤리딘(43 ml, 516.70 mmol) 및 파라-톨루엔술폰산 수화물 (약 100 mg)을 적가 하였다. Dean-Stark 분리기를 장치하고, 140℃에서 2일 동안 환류한 다음, 감압 농축하여 용매를 제거하여 목적 화합물(29 g, 99%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 4.41 (s, 1H, -C=CH-), 3.57 (s, 3H,-COC H 3), 3.32-3.17 (brs, 4H, 피롤리딘), 2.42 (s, 3H, CH3), 1.89 (s, 4H, 피롤리딘)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 169.9, 160.1, 129.3, 128.6, 125.6, 83.0,50.2, 48.3, 25.5, 17.0
(2) 에틸 3-테트라히드로피롤릴-2-부테노에이트
에틸 아세토아세테이트 (15.0 g, 115.26 mmol)와 피롤리딘 (71.1 mL, 345.78 mmol)을 출발물질로 하여 앞에서와 동일한 방법으로 에틸 3-테트라히드로피롤릴-2-부테노에이트 (21 g, 99%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 4.37 (s, 1H, -C=CH-), 4.00(q, 2H,-OCH 2CH3,J= 7.1Hz), 3.22 (brs, 4H, 피롤리딘), 2.38 (s, 3H, -CH 3), 1.85 (s, 4H, 피롤리딘), 1.17 (t, 3H, -OCH2CH 3,J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 169.5, 159.9, 83.6, 58.4, 48.2, 25.5, 17.0, 15.1
(3) 알릴 3-테트라히드로피롤릴-2-부테노에이트
알릴 아세토아세테이트 (5.0 g, 35.17 mmol)와 피롤리딘 (8.8 mL, 105.51 mmol)을 출발물질로 하여 앞에서와 동일한 방법으로 알릴 3-테트라히드로피롤릴-2-부테노에이트 (4.7 g, 68%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 5.91 (m, 1H, -OCH2CH=CH2), 5.28 (m, 1H, -OCH2CH=CH 2 ), 5.12 (m, 1H, -OCH2CH=CH 2), 4.48 (d, 2H, -OCH 2 CH=CH2), 4.43 (s, 1H, C=CHCO2-), 3.22 (brs, 4H, 피롤리딘), 2.42 (s, 3H, CH 3), 1.96 (m, 4H, 피롤리딘)
실시예 2. 화합물 (II)의 제조
(1) 메틸 2-(프탈이미도)메틸-3-옥소부타노에이트
메틸 3-테트라히드로피롤릴-2-부테노에이트 (29.0 g, 171.3 mmol)와 N-(브로모메틸)프탈이미드 (43 g, 179.91 mmol)를 250 ml의 디메틸포름아미드에 녹이고, 질소 분위기 하의 상온에서 16 시간 교반하였다. TLC로 반응완결을 확인한 후, 반응혼합물에 1N HCl과 물을 가하고, 생성된 고체를 헥산으로 닦아주면서 감압여과한 다음, 100% 에탄올로 재결정하여 목적화합물 (32.26 g, 68%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.70 (m, 2H, ph), 7.60 (m, 3H, ph), 4.04 ( m, 2H, -CHC H 2NPht), 3.91 (dd, 1H, -CHCH2NPht,J= 8.1Hz ,J'= 6.6Hz), 3.61 (s, 3H, -CO2CH 3), 2.16 ( s, 3H -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ200.8, 168.5, 168.2, 134.5, 132.1, 123.8, 57.6, 53.3, 36.3, 29.3
(2) 에틸 2-(프탈이미도)메틸-3-옥소부타노에이트
에틸 3-테트라히드로피롤릴-2-부테노에이트 (17.3 g, 94.68 mmol)와 N-(브로모메틸)프탈이미드 (25.0 g, 104.14 mmol)을 출발물질로 하여 앞에서와 동일한 방법으로 에틸 2-(프탈이미도)메틸-3-옥소부타노에이트 (14.2 g, 52%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.77 (m, 2H, ph), 7.65 (m, 2H, ph), 4.14 ( m, 4H, -OCH 2CH3, -CHCH 2NPht), 3.96 (t, 1H, -CHCH2NPht, ,J= 6.6Hz), 2.22 (s, 3H -COCH 3), 1.16 (t, 3H, -OCH2CH 3,J= 6.7Hz)
13C NMR( CDCl3, 300MHz ) δ 200.9, 168.2, 168.0, 134.5, 132.2, 123.8, 62.4, 57.7, 36.3, 29.2, 14.3
(3) 알릴 2-(프탈이미도)메틸-3-옥소부타노에이트
알릴 3-테트라히드로피롤릴-2-부테노에이트 (4.6 g, 23.58 mmol)와 N-(브로모메틸)프탈이미드 (6.22 g, 25.94 mmol)을 출발물질로 하여 앞에서와 동일한 방법으로 알릴 2-(프탈이미도)메틸-3-옥소부타노에이트 (6.1 g, 86%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.83 (m, 2H, 페닐), 7.72 (m, 2H, 페닐), 5.85 (m, 1H, -OCH2CH=CH2), 5.21 (m, 2H, -OCH2CH=CH 2 ), 5.21 (m, 1H, -OCH2CH=CH 2), 4.62 (t, 2H, -CHCH 2 NPht), 4.51 (s, 2H, -OCH 2 CH=CH2), 4.20 (m, 1H, -CHCH2NPht),2.30 (d, 3H, CH 3, J= 6.0Hz).
실시예 3 화합물 (III)의 제조)
(1) 메틸 2-프탈이미도메틸-3-에틸렌디옥소부타노에이트
메틸 3-테트라히드로피롤릴-2-부테노에이트 (24.0 g, 87.19 mmol)와 에틸렌 글리콜 (9.7 ml, 174.38 mmol)을 300 ml의 톨루엔에 녹이고, 촉매량의 p-톨루엔술폰산 수화물 (약 300 mg)을 가한 다음, Dean-Stark 분리기를 장치하고 140℃에서 16 시간 동안 환류하였다. TLC로 반응 완결을 확인한 후, 포화 NaHCO3수용액을 가하고, 물로 닦아 준 다음, 유기층을 무수 황산염으로 건조시켜 감압농축한 다음, 컬럼 크로마토그래피로 분리 (전개용매: 노르말헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)하여 목적화합물 (26 g, 93%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.76 (dd, 2H, ph,J= 5.6Hz ,J'= 3.1Hz), 7.64 (m, 3H, ph), 3.98-3.87 (m, 6H, acetal H, -CHCH 2NPht), 3.60 s, 3H, -CO2CH 3), 3.22 dd, 1H, -CHCH2NPht,J= 8.8Hz ,J'= 5.5Hz), 1.44 (s, 3H, -CH 3)
3C NMR CDCl3, 300MHz) δ 171.3, 168.3, 134.6, 134.4, 132.4, 123.8, 123.7, 108.9, 65.9, 65.1, 52.6, 51.9, 37.0, 22.1.
(2) 에틸 2-프탈이미도메틸-3-에틸렌디옥소부타노에이트
에틸 3-테트라히드로피롤릴-2-부테노에이트 (14.1 g, 48.91 mmol)와 에틸렌글리콜 (6.0 mL, 107.60 mmol)을 출발물질로 하여 앞에서와 동일한 방법으로 에틸 에틸 2-프탈이미도메틸-3-에틸렌디옥소부타노에이트 (16.0 g, 98%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR CDCl3, 300MHz) δ 7.76 m, 2H, ph), 7.64 m, 2H, ph), 4.02 ( m, 4H, -OCH 2CH3, -CHCH 2NPht), 3.88 m, 4H, acetalH), 3.22 (d, 1H, -CHCH2NPht), 1.44 (s, 3H, -CH 3), 1.08 (t, 3H, -OCH2CH 3,J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 170.8, 168.2, 134.4, 132.3, 123.6, 108.9, 65.3, 65.0, 61.3, 51.9, 36.9, 22.1, 14.3
(3) 알릴 2-프탈이미도메틸-3-에틸렌디옥소부타노에이트
알릴 3-테트라히드로피롤릴-2-부테노에이트 (5.7 g, 18.00 mmol)와 에틸렌 글리콜 (2.1 mL, 37.00 mmol)을 출발물질로 하여 앞에서와 동일한 방법으로 알릴 알릴 2-프탈이미도메틸-3-에틸렌디옥소부타노에이트 (4.8 g, 75%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ7.73 (t, 2H, 페닐), 7.63 (t, 2H, 페닐), 5.72 (m, 1H, -OCH2CH=CH2), 5.15 (m, 1H, -OCH2CH=CH 2 , J= 12.0Hz), 5.01 (m, 1H, -OCH2CH=CH 2, J=1 2.0Hz), 4.47 (d, 2H, -OCH 2 CH=CH2,J= 6Hz), 3.99 (m. 2H, -CHCH 2 NPht), 3.88 (m, 4H, acetalH), 3.23 (q, 1H, -CHCH2NPht), 1.42 (s, 3H, CH 3)
실시예 4. 화합물 (IV)의 제조
(1) 메틸 2-아미노메틸-3-에틸렌디옥소부타노에이트
메틸 2-프탈이미도메틸-3-에틸렌디옥소부타노에이트 (26.0 g, 81.44 mmol)를 250 ml의 에탄올에 녹이고, 히드라진 일수화물 (12.2 g, 244.31 mmol)을 서서히 가한 다음, 90℃에서 1 시간 동안 환류하였다. 반응 완결 후 포화 NaHCO3수용액을 가하고, 물로 유기층을 닦아준 후, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 모아진 유기층을 포화 NaHCO3수용액으로 충분히 닦아 pH 11 정도로 만든 다음, 무수 황산염으로 건조시키고, 감압농축하여 오일 생성물 (11.0 g, 72%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 3.90 (m, 4H, acetalH), 3.67 (s, 3H, -CO2CH 3), 2.99 (m, 2H, -CHCH 2NH2), 2.73 (m, 1H,-CHCH2NH2), 1.31 (s, 3H, -CH 3)
3C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 172.8, 109.2, 65.2, 65.1, 52.0, 41.1, 22.4
(2) 에틸 2-아미노메틸-3-에틸렌디옥소부타노에이트
에틸 2-프탈이미도메틸-3-에틸렌디옥소부타노에이트 (16.0 g, 47.99 mmol)와 히드라진 일수화물 (6.9 g, 143.97 mmol)을 출발물질로 하여 앞에서와 동일한 방법으로 에틸 2-아미노메틸-3-에틸렌디옥소부타노에이트 (9.3 g, 95%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ4.11 (q, 2H, -OCH 2CH3,J= 5.4Hz), 3.88 (m, 4H, acetalH), 3.00 (m, 1H, -CHCH 2NPht), 2.88 (m, 1H, -CHCH 2NPht), 2.69 (q, 1H, -CHCH2NPht,J= 4.7Hz), 1.31 (s, 3H ,-CH 3), 1.21 (t, 3H, -OCH2CH 3,J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 172.2, 109.2, 65.1, 64.9, 60.9, 58.1, 41.1, 22.4, 22.4, 14.6
(3) 알릴 2-아미노메틸-3-에틸렌디옥소부타노에이트
알릴 2-프탈이미도메틸-3-에틸렌디옥소부타노에이트 (4.57 g, 13.23 mmol)와 히드라진 일수화물 (1.9 mL, 39.68 mmol)을 출발물질로 하여 앞에서와 동일한 방법으로 알릴 2-아미노메틸-3-에틸렌디옥소부타노에이트 (2.5 g, 88%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 5.89 (m, 1H,-OCH2CH=CH2), 5.30 (q, 1H, -OCH2CH=CH 2 , J= 18.0Hz), 5.17 (q, 1H,-OCH2CH=CH 2, J= 18.0Hz), 4.58 (m, 2H, -OCH 2 CH=CH2), 3.90 (m, 4H, acetalH), 2.90 (m, 2H, -CHCH 2 NPht), 2.75 (q, 1H ,-CHCH2NPht), 1.70 (brs, 1H,-NH 2), 1.32 (s ,3H, CH 3)
실시예 5. 화합물 (V)의 제조
(1) 메틸 3-(1,3-디옥소-1,3,4,5,6,7-헥사히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
메틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (1.0 g, 5.29 mmol)와 3,4,5,6-테트라히드로프탈릭 무수물 (1.0 g, 6.34 mmol)을 20 ml의 클로로포름에 녹인 다음, 80℃에서 3 일간 환류하였다. 반응 종결후 감압농축하여 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리 (전개용매: 노르말헥산:에틸아세테이트 = 2:1)하여 목적화합물 (1.4 g, 80%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 3.88 (m, 4H, acetalH), 3.71 (m, 2H, -CHCH 2NPht), 3.56 (s, 3H, -CO2CH 3), 3.00 (m, 1H, -CHCH2NPht), 2.16 (s, 4H, cyclohexane), 1.68 (s, 4H, cyclohexane), 1.34 (s, 3H, -CO2CH 3)
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 171.1 ,141.8, 141.7, 108.6, 65.0, 64.8, 52.1, 52.0, 36.4, 21.7, 21.5, 20.0
(2) 메틸 3-(4-플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2- 메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
메틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.50 g, 2.64 mmol)와 3-플루오로프탈릭 무수물 (0.57 g, 3.43 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 메틸 3-(4-플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.24 g, 28%)를 제조하고이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.72 (m, 2H, ph), 7.38 (t, 1H, ph,J= 9.0Hz), 4.18-3.98 (m, 3H, -CHCH 2NPht, -CHCH2NPht), 3.72 (s, 3H -CO2CH 3), 2.28 (s, 3H, -COCH 3)
3C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 171.2, 163.9, 157.7, 152.3, 125.5, 121.6, 121.3, 120.5, 108.9, 65.4, 62.9, 60.9, 54.7, 51.7, 37.2, 22.0, 14.5
(3) 메틸 3-(4,7-디플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
메틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.47 g, 2.47 mmol)와 3,6-디플루오로프탈릭 무수물 (0.50 g, 2.72 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 메틸 3-(4,7-디플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.27 g, 31%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.31 (t, 2H, ph,J= 5.3Hz), 3.95 (m, 6H, acetalH, -CHCH 2NPht), 3.64 (s, 3H -CO2C H 3), 3.20 (m, 1H, -CHCH2NPht), 1.42 (s, 3H, CH 3)
3C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 171.9, 163.9, 155.8, 152.2, 125.5, 121.1, 120.6, 120.1, 108.9, 65.4, 60.9, 53.8, 51.7, 37.2, 22.0, 14.5
(4) 메틸 3-(4-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트]의 제조
메틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.50 g, 2.64 mmol)와 3-니트로프탈릭 무수물 (0.57 g, 3.43 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 메틸 3-(4-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트] (0.27 g, 28%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.02 (dd, 2H, ph,J= 7.9Hz,J'= 1.0Hz ), 7.83 (t, 1H, ph,J= 7.8Hz), 3.99-3.59 (m, overlapping, 6H, acetalH, -CHCH 2NPht), 3.60 (s, 3H, -CO2CH 3), 3.20 (m, 1H, -CHCH2NPh), 1.39 (s, 3H, -COCH3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ171.1, 165.8, 163.0, 145.5, 135.8, 129.4, 127.5, 124.0, 108.9, 65.4, 65.1, 52.7, 37.6, 22.1
(5) 메틸 3-(5-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
메틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (2.00 g, 10.57 mmol)와 4-니트로프탈릭 무수물 (0.57 g, 3.43 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 메틸 3-(5-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트] (1.60 g, 42%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.50 (dd, 1H, ph,J= 8.6Hz, J' = 7.3Hz), 7.29 (d, 1H, ph,J' = 7.0Hz), 7.06 (dd, 1H, ph,J= 8.2Hz), 3.92 (m, overlapping, 6H, acetalH, -CHCH 2NPht), 3.62 (s, 3H, -CO2CH 3), 3.21 (dd, 1H, -CHCH2NPht, J= 8.9Hz,J' = 5.3Hz), 1.43 ( s, 3H, -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 171.0, 165.2, 165.9, 152.1, 136.7, 133.7, 129.8, 125.1, 119.2, 108.9, 65.9, 65.1, 57.1, 52.6, 51.7, 37.5, 36.8, 29.4, 22.0
(6) 메틸 3-(4-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
메틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.54 g, 2.86 mmol)와 3-메틸프탈릭 무수물 (0.56 g, 3.44 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 메틸 3-(4-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트] (0.39 g, 52%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.54 (d, 1H, ph,J= 7.3Hz), 7.46 (t, 1H, ph,J= 7.4Hz), 7.35 (d, 1H, ph,J= 7.1Hz), 3.91 (m, overlapping, 6H, acetalH, -CHCH 2NPht), 3.58 (s, 3H, -CO2CH 3), 3.21 (m, 1H, -CHCH2NPht), 1.41 (s, 3H, -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 171.4, 168.9, 168.1, 138.2, 136.7, 133.8, 132.7, 128.9, 121.2, 108.9, 65.2, 65.0, 52.4, 52.0, 36.8, 22.0,17.8.
(7) 메틸 3-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
메틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.50 g, 2.64 mmol)와 4-메틸프탈릭 무수물 (0.56 g, 3.43 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 메틸 3-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트] (0.12 g, 10%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.64 (dd, 1H, ph,J= 5.1Hz,J'= 2.9Hz), 7.56(s, 1H, ph), 7.42 ( dd, 1H, ph,J= 7.6Hz,J'= 0.6Hz ), 3.99-3.61 (m, overlapping, 6H, acetalH, -CHCH 2NPht), 3.60 (s, 3H, -CO2CH 3), 3.22 (m, 1H, -CHCH2NPht), 2.42 (s, 3H,-CH3), 1.44 (s, 3H, -COCH3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ171.4, 168.5, 168.4, 145.6, 134.9, 132.8, 129.8, 124.3, 123.6, 109.0, 65.3, 65.1, 52.6, 52.0, 37.0, 22.4, 22.0.
(8) 메틸 3-(5-삼차부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2- 메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
메틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.50 g, 2.64 mmol)와 4-삼차부틸프탈릭 무수물 (0.70 g, 3.43 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 메틸 3-(5-삼차부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트] (0.14 g, 14%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.86 (s, 1H, ph), 7.73 (m, 2H, ph), 3.99 (m, 6H, -CHCH 2NPht, acetalH), 3.58 (s, 3H, -CO2CH 3), 3.28(dd, 1H, -CHCH2NPht.J= 8.3Hz,J' = 6.5Hz), 1.50 (s, 3H, -COCH 3, 1.33 (s, 9H, -C(CH 3)3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 173.0, 171.6, 168.3, 168.4, 158.9, 156.6,155.1, 134.4, 130.9, 129.7, 127.9, 109.0, 65.3, 62.2, 60.3, 52.5, 36.9, 61.5, 22.1, 14.5.
(9) 메틸 3-(4-히드록시-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2- 메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
메틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (1.00 g, 5.54 mmol)와 3-히드록시프탈릭 무수물 (1.00 g, 6.09 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 메틸 3-(4-히드록시-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트] (0.84 g, 45%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.50 (dd, 1H, ph,J= 8.6Hz,J'= 7.3Hz), 7.29 (d, 1H, ph,J =7.1Hz), 7.06 (dd, 1H, ph,J= 8.3 Hz), 3.92 (m, 6H, acetal, -CHCH 2NPht), 3.62 (s, 3H -CO2CH 3), 3.21 (dd, 1H, -CHCH2NPht, J= 8.9.Hz,J'= 5.3Hz), 1.43 (s, 3H, -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 171.4, 170.3, 167.9, 155.1, 136.8, 132.3, 123.1, 116.4, 114.9, 108.9, 65.4, 65.1, 52.7, 52.0, 36.9, 22.1.
(10) 메틸 3-(4,7-디클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
메틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.40 g, 2.30 mmol)와 3,6-디클로로프탈릭 무수물 (0.50 g, 2.30 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 메틸 3-(4,7-디클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트] (0.23 g, 30%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.58 (s, 2H, ph), 4.00 (m, overlapping, 6H, acetalH, -CHCH 2NPht), 3.72 (s, 3H, -CO2CH 3), 3.29 (dd, 1H, -CHCH2NPht, J= 8.2Hz,J'= 5.8Hz), 1.52 (s, 3H, -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 164.8, 137.3, 65.7, 65.4, 52.9, 52.0, 37.7, 22.5, 10.6.
(11) 메틸 3-(5,6-디클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
메틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.50 g, 2.64 mmol)와 4,5-디클로로프탈릭 무수물 (0.80 g, 3.64 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 메틸 3-(5,6-디클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트] (0.42 g, 39%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz ) δ7 .84 (s, 2H, ph), 3.90 (m, overlapping, 6H, acetalH, -CHCH 2NPht), 3.61 (s, 3H, -CO2CH 3), 3.19 (dd, 1H, -CHCH2NPht, J= 8.1Hz,J' = 6.2Hz), 1.42 (s, 3H,-COCH 3).
(12) 메틸 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-벤조[f]이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
메틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (56 mg, 0.29 mmol)와 2,3-나프탈릭 무수물 (50 mg, 0.25 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 메틸 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-벤조[f]이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (51 mg, 48%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.26 (s, 2H, ph), 7.98 (m, 2H, ph), 7.64 (m, 2H, ph), 4.08-3.89 (m, 6H, acetalH, -CHCH 2NPht), 3.61 (s, 3H, -CO2CH 3), 3.29 (dd, 1H, -CHCH2NPht, J= 8.2Hz,J'= 6.6Hz), 1.47 (s, 3H, -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 171.4, 168.0, 138.8, 130.7, 129.6, 128.1, 125.1, 109.1, 65.4, 65.1, 52.6,51.8, 37.3, 22.1.
(13) 메틸 3-(1,3-디옥소-4-페닐-1,3-디히드로-벤조[f]이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
메틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (50 mg, 0.25 mmol)와 3-페닐나프탈릭 무수물 (0.50 g, 0.25 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 메틸 3-(1,3-디옥소-4-페닐-1,3-디히드로-벤조[f]이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (51 mg, 48%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.29 (s, 1H, ph), 7.99 (d, 1H, ph,J= 8.1Hz), 7.71 (d, 1H, ph,J= 8.4Hz), 7.59 (t, 1H, ph), 7.46 (m, 4H, ph), 7.33 (m, 2H, ph), 3.99-3.83 (m, 6H, -CHCH 2NPht , acetal), 3.57 (s, 3H, -CO2CH 3), 3.23 (m, 1H, -CHCH2NPht), 1.41 (s, 3H, -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 171.4, 167.8, 140.6, 135.9, 134.9, 130.8, 129.6, 128.6, 127.9, 124.7, 124.0, 109.0, 65.4, 65.1, 61.7, 52.6, 51.8, 37.2, 22.1, 1 4.0.
(14) 메틸 3-(2,5-디옥소-3-페닐-2,5-디히드로-피롤-1-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
메틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (1.00 g, 5.29 mmol)와 페닐말레익 무수물 (1.10 g, 6.34 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 메틸 3-(2,5-디옥소-3-페닐-2,5-디히드로-피롤-1-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (1.0 g, 56%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.83 (m, 2H, ph), 7.36 (m, 3H, ph), 6.65 (s, 1H, -CH=C-), 3.95-3.61 (m, overlapping, 6H, acetalH, -CHCH 2NPht), 3.61 (s, 3H, -CO2CH 3), 3.15 (dd, 1H, -CHCH2NPht), 1.41 (s, 3H, -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ171.4, 170.6, 170.3, 144.1, 131.6, 129.5, 129.0, 128.9, 127.3, 124.3, 108.9, 65.3, 65.1, 52.6, 52.0, 37.0, 22.0.
(15) 메틸 3-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디히드로-피롤-1-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
메틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 91.00 g, 5.29 mmol)와 1,2-디페닐말레익 무수물 (1.60 g, 6.34 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 메틸 3-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디히드로-피롤-1-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (1.40 g, 72%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 171.7, 171.0, 136.9, 130.6, 129.3, 109.3, 65.6, 65.4, 52.9, 52.4, 37.7, 22.4.
(16) 메틸 3-(5-플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
메틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.80 g, 5.07 mmol)와 4-플르오르프탈릭 무수물 (0.80 g, 5.07 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 메틸 3-(5-플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.66 g, 47%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.76 (dd, 1H, ph,J= 8.2 Hz,J' = 4.5Hz), 7.41 (dd, 1H, ph,J= 7.1 Hz,J' = 2.2Hz), 7.32 (t, 1H, ph,J= 7.4Hz), 3.88 (m, 6H, acetal, -CHCH 2NPht), 3.58 (s, 3H, -CO2CH 3), 3.18 (dd, 1H, -CHCH2NPht.J= 8.7Hz,J' = 5.6Hz), 1.40 (s, 3H, -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 171.1, 168.4, 167.1, 166.8, 135.1, 135.0, 128.1, 128.0, 126.1, 121.5, 121.2, 111.6, 111.2, 108.8, 65.3, 65.8, 52.4, 51.8, 37.1, 21.9.
(17) 메틸 3-(5-클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
메틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.40 g, 2.11 mmol)와 4-클로로프탈릭 무수물 (0.50 g, 2.74 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 메틸 3-(5-클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.54 g, 73%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ7.72 (dd, 1H, ph,J= 8.5Hz,J' = 1.7Hz ), 7.60 (dd, 1H, ph,J= 8.0 Hz,J' = 1.8Hz), 3.92 (m, 6H, -CHCH 2NPht, acetalH), 3.61 (s, 3H, -CO2CH 3), 3.21 (dd, 1H, -CHCH2NPht.J=8.6Hz,J=5.8Hz) 1.44 (s, 3H, -COCH3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 171.2, 167.3, 167.0, 141.1, 134.4, 130.4, 124.9, 124.1, 108.9, 65.4, 65.1, 52.6, 51.8, 37.2, 22.1.
(18) 메틸 3-(5-브로모-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
메틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.62 g, 2.75 mmol)와 4-브로모프탈릭 무수물 (0.62 g, 2.75 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 메틸 3-(5-브로모-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.48 g, 57 mmol)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.93 (s, 1H, ph), 7.89 (d, 1H, ph,J= 1.4 Hz), 7.64 ( m, 1H, ph), 3.99-3.87 (m, 6H, acetal, -CHCH 2NPht), 3.61 (s, 3H, -CO2CH 3), 3.21(m, 1H, -CHCH2NPht), 1.43 (s, 3H, -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ171.2, 167.5, 167.1, 137.4, 135.3, 134.0, 133.1, 131.9, 130.9, 129.4, 125.9, 108.9, 65.1, 62.7, 52.6, 37.2, 22.0, 14.3.
(19) 메틸 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-벤조[e]이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
메틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.40 g, 2.11 mmol)와 1,2-나프탈릭 무수물 (0.55 g, 2.75 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 메틸 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-벤조[e]이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.45 g, 58%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.77 (d, 1H, ph,J= 8.3Hz), 8.00 (d, 1H,ph,J= 8.2Hz), 7.79 (dd, 1H, ph,J= 8.2Hz,J'= 1.2Hz), 7.57 (d, 1H, ph,J= 6.9Hz), 7.49 (m, 2H, ph ), 3.98-3.53 (m, 6H, acetalH, -CHCH 2NPht), 3.53 (s, 3H, -CO2CH 3), 3.20 (m, 1H, -CHCH2NPht), 1.39 (s, 3H, -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ171.5, 169.5, 136.9, 135.3, 131.6, 129.1 128.1, 127.8, 125.4, 118.9, 109.1, 65.4, 65.1, 52.6, 52.2, 37.0, 22.1.
(20) 에틸 3-(5-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
에틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (800 mg, 3.94 mmol)를 15 ml의 클로로포름에 녹이고, 4-니트로프탈릭 무수물 (988 mg, 4.33 mmol)을 가한 다음, 80℃에서 5 일 동안 환류하였다. 반응완결 후 감압증류하여 용매를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리 (전개용매: 노르말헥산:에틸아세테이트 = 1:1)하여 노란색 고체 생성물(1.24 g, 83%)을 얻었다. Rf = 0.32 (노르말헥산:에틸아세테이트 = 1:1)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.54 (m, 2H, ph), 7.98 (d, 1H, ph,J= 8.0Hz), 4.08-3.89 (m, 8H, acetalH, -CHCH 2NPht, -OCH 2CH3), 3.23 (m, 1H, -CHCH2NPht), 1.43 ( s, 3H, CH 3), 1.13 (t, 3H, -OCH2CH 3, J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) 170.5, 166.2, 165.9, 152.1, 136.8, 133.8, 129.7, 124.9, 119.1, 108.9, 65.4, 65.1, 61.6, 51.8, 37.5, 22.1, 14.5.
(21) 에틸 3-(4-플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
에틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.50 g, 2.64 mmol)와 3-플르오르프탈릭 무수물 (0.57 g, 3.43 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 21과 동일한 방법으로 에틸 3-(4-플르오르-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.25 g, 28%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.64 (m, 2H, ph), 7.31 (dd, 1H, ph,J= 8.5Hz,J= 0.8Hz), 4.00 (m, 8H, -CH 2CH3, acetalH, -CHCH 2NPht), 3.21 (m, 1H, -CHCH2NPht,J= 8.8Hz,J= 5.6Hz), 1.45 (s, 3H, -COCH 3), 1.13 (t, 3H, -OCH2CH 3,J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ170.5, 163.8, 155.152.2, 125.5, 125.1, 108.9, 65.3, 65.0, 61.5, 51.6, 37.2, 22.0, 14.3.
(22) 에틸 3-(4,7-디플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
에틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.80 g, 3.94 mmol)와 3,6-디플르오르프탈릭 무수물 (0.94 g, 4.33 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 21과 동일한 방법으로 에틸 3-(4,7-디플르오르-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트]를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ7.96 (dd, 2H, ph,J= 5.7Hz), 4.10 (m, 2H, -OCH 2CH3), 3.93 (m, 6H, acetal, -CHCH 2NPht), 3.21 (m, 1H, -CHCH2NPht), 1.45 (s, 3H, -COCH 3), 1.17 (t, 3H, -OCH2CH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 170.5, 163.8, 155.7, 152.2, 125.5, 125.1, 119.1, 108.9, 65.3, 61.5, 51.6, 37.2, 22.0, 14.3.
(23) 에틸 3-(4-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
에틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.68 g, 3.34 mmol)와 3-니트로프탈릭 무수물 (0.84 g, 4.33 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 21과 동일한 방법으로 에틸 3-(4-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.64 g, 51%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.05 (d, 2H, ph,J= 7.8Hz), 7.86 (t, 1H, ph,J= 7.7Hz) 4.00 (m, 8H, acetal, -OCH 2CH3, CHCH 2NPht), 3.23 (dd, 1H, -CHCH2NPhtJ= 6.5Hz,J= 6.1Hz), 1.44 (s, 3H, -COCH 3), 1.15 (t, 3H, -OCH2CH 3,J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) 170.6, 165.8, 163.0, 145.5, 135.8, 134.4, 128.9, 127.5, 124.1, 108.9, 65.4, 65.1, 61.6, 51.6, 37.6, 2 2.1, 14.4.
(24) 에틸 3-(4-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
에틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.60 g, 3.25 mmol)와 3-메틸프탈릭 무수물 (0.79 g, 4.87 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 21과 동일한 방법으로 에틸 3-(4-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.57 g, 76%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.57 (d, 1H, ph,J= 6.9Hz), 7.47 (t, 1H, ph,J= 7.5Hz), 7.37 (d, 1H, ph,J= 7.4Hz), 4.08-3.88 (m, 8H, acetalH, -CHCH 2NPht, -OCH 2CH3), 3.21 (m, 1H, -CHCH2NPht), 2.60 (s, 3H, CH 3), 1.45 (s, 3H, CH 3),1.09 (t, 3H,-OCH2CH 3, J= 7.1Hz)
13C NMR( CDCl3, 300MHz ) δ170.9, 169.1, 168.3, 138.3, 136.7, 135.5, 133.8, 132.8, 121.3, 109.1, 65.1, 61.4, 52.1, 36.9, 22.1, 17.9, 14.3.
(25) 에틸 3-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
에틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.60 g, 3.25 mmol)와 4-메틸프탈릭 무수물 (0.79 g, 4.87 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 21과 동일한 방법으로 에틸 3-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.38 g, 40%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.62 (d, 1H, ph,J= 7.6Hz), 7.53 (s, 1H, ph), 7.42 (d, 1H, ph,J= 7.6Hz), 4.08-3.85 (m, 8H, acetalH, -CHCH 2NPht, -OCH 2CH3), 3.20 (m, 1H, -CHCH2NPht), 2.42 (s, 3H, CH 3), 1.43 (s, 3H, CH 3),1.08 (t, 3H, -OCH2CH 3, J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ172.8, 169.1, 168.3, 145.6, 134.6, 132.7, 131.5, 131.2, 130.5, 124.2, 123.6, 109.1, 65.3, 62.2, 61.4, 51.9, 36.9, 21.8, 21.7, 14.6.
(26) 에틸 3-(5-삼차-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
에틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.80 g,3.94 mmol)와 4-삼차부틸프탈릭 무수물 (0.88 g, 4.33 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 21과 동일한 방법으로 에틸 3-(5-삼차부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.54 g, 35%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.78 (s, 1H. ph), 7.64 (dd, 2H. ph,J= 12.8Hz,J= 1.3Hz), 4.07-3.87 (m, 8H, acetalH, -CHCH 2NPht, -OCH 2CH3), 3.21(m, 1H, -CHCH2NPht), 1.44 (s, 3H, CH 3), 1.29 (s, 9H, C(CH 3)3), 1.10 (t, 3H, -OCH2CH 3,J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) 170.8, 168.7, 158.9, 132.6, 131.3, 129.7, 123.4, 120.8, 109.0, 65.3, 65.1, 31.3, 51.9, 36.9, 36.1, 31.5, 22.1, 14.4.
(27) 에틸 3-(4-히드록시-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
에틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.40 g, 1.96 mmol)와 3-히드록시프탈릭 무수물 (0.42 g, 2.16 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 21과 동일한 방법으로 에틸 3-(4-히드록시-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.46 g, 67%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ7.50 (dd, 1H, ph,J= 8.3Hz,J'= 7.3Hz ), 7.29 ( d, 1H, ph,J= 7.2Hz), 7.08 (d, 1H, ph,J= 8.3Hz), 3.96 (m, 8H, OCH 2CH3,acetal, -CHCH 2NPht), 3.21 (dd, 1H, -CHCH2NPht,J= 9.1Hz,J'= 2.3Hz), 1.44 (s, 3H, -COCH 3), 1.12 (t, 3H, -OCH2CH 3, J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) 170.8, 170.4, 167.9, 155.1, 136.8, 132.4, 123.1, 116.4, 108.9, 65.3, 65.1, 61.5, 52.0, 36.8, 22.1, 14.4.
(28) 에틸 3-(4,7-디클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
에틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.80 g, 3.94 mmol)와 3,6-디클로로프탈릭 무수물 (0.94 g, 4.33 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 21과 동일한 방법으로 에틸 3-(4,7-디클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (1.10 g, 74%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.65 (s, 2H. ph), 3.91-3.74 (m, 8H, acetalH,-CHCH 2NPht, -OCH 2CH3), 3.04 (m, 1H, -CHCH2NPht), 1.26 (s, 3H, CH3), 0.98 (t, 3H, -OCH2CH 3, J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 200.3, 170.2, 167.6, 165.8, 139.0, 131.4, 125.5, 108.8, 65..1, 62.1, 60.4, 57.1, 51.5, 37.2, 28.9, 21.8, 14.4.
(29) 에틸 3-(5,6-디클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
에틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.60 g, 3.25 mmol)와 4,5-디클로로프탈릭 무수물 (0.85 g, 3.90 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 21과 동일한 방법으로 에틸 3-(5,6-디클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.66 g, 50%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ7.87 (s, 2H. ph), 4.07-3.88 (m, 8H, acetalH, -CHCH 2NPht, -OCH 2CH3), 3.20 (m, 1H, -CHCH2NPht), 1.42 (s, 3H, CH 3), 1.14 (t, 3H, -OCH2CH 3, J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) 170.6, 166.3, 139.3, 135.8, 131.5, 131.2, 125.8, 109.0, 65.3, 65.1, 62.8, 61.5, 51.8, 37.4, 22.1, 14.4, 14.3.
(30) 에틸 3-(1,3-디옥소-4-페닐-1,3-디히드로-벤조[f]이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
에틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.80 g, 3.93 mmol)와 1-페닐-2,3-나프탈릭 무수물 (1.19 g, 3.93 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 21과 동일한 방법으로 에틸 3-(1,3-디옥소-4-페닐-1,3-디히드로-벤조[f]이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (1.12 g, 62%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300Mz ) δ 8.28 (s, 1H. ph), 7.98 (d, 1H. ph), 7.70 d, 1H. ph), 7.60 (t, 1H. ph), 7.44 (m, 4H. ph), 7.31 (m, 2H. ph), 4.05-3.81 (m, 8H, acetal, -CHCH 2NPht, -OCH 2CH3), 3.23 (m, 1H, -CHCH2NPht ), 1.42 (s, 3H, -COCH 3), 1.07(t, 3H, -OCH2CH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) 170.8, 167.7, 140.6, 135.8, 134.8, 130.7, 130.3, 130.2, 129.5, 128.9, 128.6, 124.6, 124.1, 109.1, 65.3, 65.1, 61.3, 51.7, 37.2, 22.1, 14.4.
(31) 에틸 3-(1,3-디옥소-1,3,4,5,6,7-헥사히드로-이소인돌-2-일)-2-(2- 메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
에틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.80 g, 3.94 mmol)와 3,4,5,6-테트라히드로프탈릭 무수물 (0.78 g, 4.33 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 21과 동일한 방법으로 에틸 3-(1,3-디옥소-1,3,4,5,6,7-헥사히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.91 g, 69%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 4.12 (q, 2H, -OCH 2CH3, J= 6.1Hz), 3.99 (m,4H, acetal), 3.88 (dd, 1H, -CHCH 2NPht, J= 12.2Hz,J'= 4.5Hz), 3.74 (dd, 1H, -CHCH 2NPht, J= 12.2Hz,J'= 4.5Hz), 3.12 (m, 1H, -CHCH2NPht), 2.28 (s, 4H, cyclohexane), 1.71 (s, 4H, cyclohexane), 1.46 (s, 3H, -COCH3), 1.2 (t, 3H, -OCH2CH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) 171.1, 170.9, 141.9, 108.9, 65.2, 65.0, 61.3, 52.4, 36.6, 22.1, 21.7, 20.3, 14.4.
(32) 에틸 3-(2,5-디옥소-3-페닐-2,5-디히드로-피롤-1-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
에틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.40 g, 1.96 mmol)와 페닐말레익 무수물 (0.57 g, 2.16 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 21과 동일한 방법으로 에틸 3-(2,5-디옥소-3-페닐-2,5-디히드로-피롤-1-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.41 g, 58%)를 제조하고 이를1H NMR로확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ7.84 (m, 2H. ph), 7.38 (m, 3H. ph), 6.65 (s, 1H, =CH), 4.08-3.82 (m, 8H, acetalH, -CHCH 2NPht, -OCH 2CH3), 3.20 (m, 1H, -CHCH2NPht), 1.43 (s, 3H, CH 3), 1.15(t, 3H, -OCH2CH 3,J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) 175.9, 170.8, 170.2, 144.2, 131.5, 131.4, 129.3, 129.3, 129.1, 128.9, 128.7, 124.3, 109.2, 109.0, 65.1, 64.9, 52.0, 40.5, 22.0, 14.5.
(33) 에틸 3-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디히드로-피롤-1-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
에틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.80 g, 3.94 mmol)와 1,2-디페닐말레익 무수물 (1.10 g, 4.33 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 21과 동일한 방법으로 에틸 3-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디히드로-피롤-1-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (1.00 g, 61%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ7.39 (m, 4H. ph), 7.28 (m, 6H. ph), 7.09 (q, 2H, -OCH 2CH3, J= 7.1Hz), 3.93 (m,6H, acetal, -CHCH 2NPht), 3.21 (m, 1H, -CHCH2NPht), 1.45 (s, 3H, -COCH 3), 1.17 (t, 3H, -OCH2CH 3, J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) 170.9, 170.7, 136.6, 130.2, 128.9, 109.0, 65.3, 65.1, 61.4, 52.0, 37.4, 22.1, 14.5.
(34) 에틸 3-(5-플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
에틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.80 g, 3.94 mmol)와 4-플르오로프탈릭 무수물 (0.78 g, 4.72 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 21과 동일한 방법으로 에틸 3-(5-플르오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.77 g, 56%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ7.76 (dd, 1H. ph,J= 5.8Hz,J'= 4.5Hz), 7.41 (dd, 1H. ph,J= 7.1Hz,J'= 2.2Hz), 7.31 (ddd, 1H. ph,J= 9.0Hz,J'= 9.3Hz,J''= 2.3Hz), 3.99 (m, 8H, acetal, -CHCH 2NPht,-OCH 2CH3), 3.19 (dd, 1H, -CHCH2NPht,J= 8.9Hz,J'= 5.5Hz), 1.41 (s, 3H, -COCH3), 1.09 (t, 3H, -OCH2CH 3, J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) 170.6, 168.4, 167.1, 166.8, 135.2, 165.0, 128.1, 125.9, 111.5, 111.2, 65.2, 65.0, 61.3, 51.8, 37.1, 21.9, 14.3.
(35) 에틸 3-(5-클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
에틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.40 g, 1.97 mmol)와 4-클로로프탈릭 무수물 (0.47 G, 2.56 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 21과 동일한 방법으로 에틸 3-(5-클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.37 g, 50%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ7.72 (dd, 2H, ph,J= 8.6Hz,J= 1.5Hz), 7.60 (dd, 1H, ph,J= 7.9Hz,J= 1.8Hz), 3.93 (m, 8H, acetal, -CHCH 2NPht, -OCH 2CH3), 3.21 (dd, 1H,-CHCH2NPhtJ= 8.8Hz,J= 5.6Hz), 1.44 (s, 3H, -COCH3), 1.12 (t, 3H, -OCH2CH 3,J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) 170.6, 167.3, 141.1, 134.4, 130.5, 124.9, 109.0, 65.3, 61.4, 51.8, 37.2, 22.1, 14.4.
(36) 에틸 3-(5-브로모-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
에틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.40 g, 1.97 mmol)와 4-브로모프탈릭 무수물 (0.58 g, 2.56 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 21과 동일한 방법으로 에틸 3-(5-브로모-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.42 g, 52%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ7.76 (dd, 1H, ph,J= 8.2Hz,J= 4.5Hz), 7.41 (dd, 1H, ph,J= 7.0Hz,J= 2.2Hz), 7.32 (t, 1H, ph,J =9.7Hz ), 4.07-3.87 (m, 8H, acetal, -CHCH 2NPht,-OCH 2CH3), 3.91 (dd, 1H, -CHCH2NPht,J= 8.9Hz,J =5.5Hz), 1.42 ( s, 3H, -COCH 3), 1.09 (t, 3H, -OCH2CH 3, J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) 170.6, 168.4, 167.1, 166.8, 135.1, 135.0, 128.1, 126.0, 125.9, 121.5, 111.5, 108.9, 65.2, 61.3, 51.8, 37.1, 21.9, 14.3.
(37) 에틸 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-벤조[e]이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
에틸 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.40 g, 1.97 mmol)와 1,2-나프탈릭 무수물 (0.51 g, 2.56 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 21과 동일한 방법으로 에틸 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-벤조[e]이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.55 g, 73%)를 제조하고 이를1HNMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.87 (dd, 1H, ph,J= 8.4Hz,J= 0.4Hz), 8.08 (d, 1H, ph,J= 8.3Hz), 7.80 (d, 1H, ph,J= 7.7Hz), 7.76 (d, 1H, ph,J= 8.2Hz), 7.62 (m, 2H, ph), 4.09-3.90 (m, 8H, acetalH, -CHCH 2NPht, -OCH 2CH3), 3.27 (m, 1H, -CHCH2NPht)1.48 (s, 3H, -CH 3), 1.09 (t, 3H, -OCH2CH 3, J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ170.3, 169.5, 168.9, 136.9, 135.3, 131.6, 129.9, 129.1, 129.0, 127.7, 118.8, 109.1, 65.3, 65.1, 52.1, 37.0, 22.1, 14.4
(38) 알릴 3-(4-플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
알릴 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (400 mg, 1.86 mmol)를 10 ml의 클로로포름에 녹이고, 3-플루오로프탈릭 무수물 (401 mg, 2.42 mol)을 가한 다음, 80℃에서 3 일 동안 환류하였다. 반응완결 후 감압증류하여 용매를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리 (전개용매: 노르말헥산:에틸아세테이트=3:1) 하여 흰색 고체 생성물 (351 mg, 52% )을 얻었다. Rf=0.29 (전개용매: 노르말헥산: 에틸아세테이트 = 2:1)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ7.62 (m, 2H, ph), 7.32 (t, 1H, ph,J= 7.8Hz), 5.80 (m, 1H, -CH2CH=CH2), 5.22 (d, 1H, -CH2CH=CH 2, J= 10.0Hz), 5.07 (d, 1H, -CH2CH=CH 2, J= 9.0Hz), 4.51 (d, 1H, CH 2CH=CH2, J= 5.9Hz), 4.01-3.89 (m, 6H, acetalH, -CHCH 2NPht), 3.55 (m, 1H, -CHCH2NPht), 1.45 (s, 3H, -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ170.4, 165.0, 137.1, 132.1, 122.9, 119.9, 108.9, 66.1, 65.3, 51.8, 37.1, 22.1.
(39) 알릴 3-(4,7-디플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트
알릴 3-아미노-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (400 mg, 1.86 mmol)를 10 ml의 클로로포름에 녹이고, 4,7-디플루오로프탈릭 무수물 (445 mg, 2.42 mol)을 가한 다음, 80℃에서 3 일동안 환류하였다. 반응완결 후 감압증류하여 용매를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리 (전개용매: 노르말헥산:에틸아세테이트 = 3:1) 하여 오일 생성물 (369 mg, 52%)을 얻었다. Rf=0.34 (전개용매: 노르말헥산:에틸아세테이트 = 2:1)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ7.30 (t, 2H,J= 5.6Hz, ph), 5.79 (m, 1H, -CH2CH=CH2), 5.22 (dd, 1H, -CH2CH=CH 2, J= 1.46Hz,J= 17.2Hz), 5.10 (dd, 1H, -CH2CH=CH 2, J= 1.1Hz.J= 10.4Hz), 4.52 (d, 1H, CH 2CH=CH2, J= 5.8Hz), 3.93 (m, 6H, acetalH, -CHCH 2NPht), 3.23 (m, 1H, -CHCH2NPht), 1.44 (s, 3H, -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ170.3, 163.9, 154.0, 132.1, 125.2, 119.0, 108.9, 66.2, 65.3, 65.1, 51.6, 37.2, 22.1.
실시예 6. 화합물 (VI)의 제조
(1) 메틸 2-(4-히드록시-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트
메틸 3-(4-히드록시-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.84 g, 2.51 mmol)를 24 ml의 아세톤/물 (v/v = 5/1)의 혼합용액에 녹이고, 파라-톨루엔술폰 산 일수화물 (약 0.19 g)을 가한 다음, 100℃에서 2 일간 환류하였다. 반응종결 후 감압농축하여 용매를 농축한 다음, 디클로로메탄으로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리 (전개용매: 노르말헥산:에틸아세테이트 = 2:1)하여 목적화합물 (0.55 mg, 75%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ7.52 (dd, 1H, ph,J= 7.5Hz,J' = 7.3Hz), 7.29 (d, 1H, ph,J' = 7.2Hz), 7.09 (d, 1H, ph,J= 3.70Hz) 4.08 (m, 2H, -CHCH 2NPht), 3.97 ( dd, 1H, -CHCH2NPht, J= 8.3Hz, J'= 6.3Hz), 3.68 (s, 3H -CO2C H 3), 1.43 (s, 3H, -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 200.7, 170.1, 168.4, 167.8, 155.1, 136.9, 132.1, 123.3, 116.6, 114.7, 57.5, 53.3, 36.2, 29.4.
(2) 메틸 2-(4-플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트
메틸 3-(4-플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.23 g, 0.70 mmol)와 파라-톨루엔술폰 산 일수화물 (20 mg)을 출발물질로 하여 실시예 40과 동일한 방법으로 메틸 2-(4-플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (71 mg, 34%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.61 (m, 2H, ph), 7.30 (t, 1H, ph,J= 8.9Hz), 4.05-3.88 (m, 6H, acetalH, -CHCH 2NPht), 3.61 (s, 3H, -CO2CH 3) 3.22 (m, 1H, -CHCH2NPht), 1.44 (s, 3H, -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 206.1, 168.4, 165.2, 159.6, 156.1, 137.3, 134.6, 123.1, 122.9, 122.8, 120.7, 120.1, 119.9, 118.0, 57.4, 41.7, 36.4, 33.5.
(3) 메틸 2-(4,7-디플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트
메틸 3-(4,7-디플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2- 메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.24 g, 0.67 mmol)와 파라-톨루엔술폰 산 일수화물 (51 mg)을 출발물질로 하여 실시예 40과 동일한 방법으로 메틸 2-(4,7-디플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (46 mg, 19%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.33 (t, 2H, ph,J= 5.3Hz), 4.08 (m, 2H, -CHCH 2NPht), 3.93 (d, 1H, -CHCH2NPht, J= 6.7Hz), 3.69 (s, 3H -CO2CH 3), 2.23 (s, 3H, -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 200.5, 178.1, 173.0. 168.3, 163.9, 155.8, 152.3, 125.7, 118.9, 95.6, 57.2, 53.5, 36.5, 35.9, 29.3, 19.7.
(4) 메틸 2-(4-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트
메틸 3-(4-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.24 g, 0.67 mmol)와 파라-톨루엔술폰 산 일수화물 (51 mg)을 출발물질로 하여 앞에서와 동일한 방법으로 메틸 2-(4-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.06 (m, 2H, ph), 7.87 (t, 1H, ph,J= 7.8Hz), 4.14 (dd, 2H, -CHCH 2NPht,J= 12.0 Hz,J' = 5.8Hz), 3.96 (t, 1H, -CHCH2NPht.J= 6.4Hz), 3.68 (s, 3H, -CO2CH 3, 2.23 (s, 3H, -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 200.5, 168.3, 165.6, 162.9, 145.5, 136.0, 134.2, 129.2, 127.7, 123.9, 57.1, 53.4, 36.9, 29.4, 22.1.
(5) 메틸 2-(5-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트
메틸 3-(5-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.29 g, 0.82 mmol)와 파라-톨루엔술폰 산 일수화물 (50 mg)을 출발물질로 하여 실시예 40과 동일한 방법으로 메틸 2-(5-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (95 mg, 35%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.55 (m, 2H, ph), 7.98 (d, 1H, ph,J= 5.1Hz), 4.15 (m, 2H, -CHCH 2NPht), 3.97 (m, 1H, -CHCH2NPht), 3.68 (s, 3H, -CO2CH 3), 2.23 (s, 3H, -COCH 3)
13C NMR( CDCl3, 300MHz ) δ200.4, 168.2, 166.1, 152.3, 136.6, 129.6, 125.1, 119.3, 91.3, 57.1, 53.4, 36.9, 29.4.
(6) 메틸 2-(4-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트
메틸 3-(4-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.37 g, 1.31 mmol)와 파라-톨루엔술폰 산 일수화물 (51 mg)을 출발물질로 하여 실시예 40과 동일한 방법으로 메틸 2-(4-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (117 mg, 31%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz ) δ 7.57 (d, 1H, ph,J= 7.2Hz), 7.49 (t, 1H, ph,J= 7.6Hz), 7.38 (d, 1H, ph,J= 7.6Hz), 4.10 (m, 2H, -CHCH 2NPht), 3.95 (dd, 1H, -CHCH2NPht, J= 8.1Hz,J'= 6.6Hz), 3.67 (s, 3H, -CO2CH 3), 2.60 (s, 3H, CH 3), 2.22 (s, 3H, COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 200.9, 168.9, 168.5, 138.5, 136.9, 134.0, 132.6, 128.9, 121.5, 57.8, 57.7, 53.2, 36.1, 29.3, 17.9.
(7) 메틸 2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트
메틸 3-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.10 g, 0.30 mmol)와 파라-톨루엔술폰 산 일수화물 (10 mg)을 출발물질로 하여 앞에서와 동일한 방법으로 메틸 2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (23 mg, 26%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ7.63 (d, 1H, ph,J= 7.6Hz), 7.56 (s, 1H, ph), 7.43 (d, 1H, ph,J= 7.7Hz) 4.09 (m, 2H, -CHCH 2NPht), 3.95 (dd, 1H, -CHCH2NPht, J= 8.3Hz,J'= 6.5Hz), 3.66 (s, 3H, -CO2CH 3), 2.50 (s, 3H, -CH 3), 2.21 (s, 3H, -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 200.9, 168.5, 168.4, 168.3, 145.9, 135.1, 132.5, 129.7, 124.4, 123.7, 57.69, 53.3, 36.3, 29.4, 36.3, 29.4, 22.4.
(8) 메틸 2-(5-삼차-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)- 3-옥소-부티레이트
메틸 3-(5-삼차-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.14 g, 0.34 mmol)와 파라-톨루엔술폰 산 일수화물 (13 mg)을 출발물질로 하여 실시예 40과 동일한 방법으로 메틸 2-(5-삼차-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (42 mg, 34%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ7.79 (s, 1H, ph), 7.66 (m, 2H, ph), 3.87 (dd, 2H, -CHCH 2NPht,J= 7.5Hz,J= 7.2Hz), 3.67 (s, 3H, -CO2CH 3), 2.79 (dd, 1H, -CHCH2NPht,J= 7.5Hz,J= 6.5Hz), 2.23 (s, 3H, -CO2CH 3), 1.29 (s, 3H, -C(CH 3)3)
`13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 206.2, 200.8, 168.9, 159.2, 132.6, 132.4, 129.7, 123.6, 121.0, 57.4, 53.2, 42.0, 36.3, 36.1, 33.3, 31.5, 30.3, 29.3.
(9) 메틸 2-(4,7-디클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트
메틸 3-(4,7-디클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.20 g, 0.52 mmol)와 파라-톨루엔술폰 산 일수화물 (50 mg)을 출발물질로 하여 실시예 40과 동일한 방법으로 메틸 2-(4,7-디클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (69 mg, 39%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ7.49 (s, 2H, ph), 4.10 (m, 2H, -CHCH 2NPht), 3.95 (m, 2H, -CHCH 2NPht), 3.69 (s, 3H, -CO2CH 3), 2.23 (s, 3H, -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 200.6, 168.3, 164.4, 137.1, 136.9, 130.5, 129.4, 57.3, 53.4, 36.5, 29.3.
(10) 메틸 2-(5,6-디클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트
메틸 3-(5,6-디클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.24 g, 0.67 mmol)와 파라-톨루엔술폰 산 일수화물 (51 mg)을 출발물질로 하여 실시예 40과 동일한 방법으로 메틸 2-(5,6-디클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (46 mg, 19%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz ) δ 7.85 (s, 2H, ph ), 4.09 (m, 2H, -CHCH 2NPht), 3.93 (m, 1H, -CHCH2NPht), 3.58 (s, 3H, -CO2CH 3), 2.21 (s, 3H,-COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 200.5, 168.3, 166.2, 139.6, 139.2, 131.6, 131.3, 125.9, 125.7, 95.7, 62.3, 57.3, 36.7, 29.4, 19.8.
(11) 메틸 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-벤조[f]이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트
메틸 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-벤조[f]이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (40 mg, 0.11 mmol)와 피리디늄 파라톨루엔 술포네이트(5 mg)을 출발물질로 하여 실시예 40과 동일한 방법으로 메틸 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-벤조[f]이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (18 mg, 51%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz ) δ 8.26 (s, 2H, ph), 7.98 (m, 2H, ph), 7.62 (m,2H, ph), 4.18 (m, 2H, -CHCH 2NPht), 4.01 (dd, 1H, -CHCH2NPht, J= 8.2Hz,J'= 6.6Hz), 3.68 (s, 3H, -CO2CH 3), 2.24 (s, 3H, -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 200.8, 168.6, 167.9, 135.9, 130.7, 129.7, 127.8, 125.4, 124.9, 57.6, 53.3, 36.6, 29.4.
(12) 메틸 2-(1,3-디옥소-4-페닐-1,3-디히드로-벤조[f]이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트
메틸 3-(1,3-디옥소-4-페닐-1,3-디히드로-벤조[f]이소인돌-2-일메틸)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (44 mg, 0.12 mmol)와 피리디늄 파라톨루엔 술포네이트 (7 mg)을 출발물질로 하여 실시예 40과 동일한 방법으로 메틸 2-(1,3-디옥소-4-페닐-1,3-디히드로-벤조[f]이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (21 mg, 54%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.30 (s, 1H, ph), 8.01 (d, 2H, ph,J= 7.8Hz), 7.73 (d, 2H, ph,J= 8.3Hz), , 7.64 (t, 1H, ph,J= 7.5Hz), 7.49 (m, 4H, ph), 4.24 (m, 2H, -CHCH 2NPht), 4.08 (m, 1H, -CHCH2NPht), 3.72 (s, 3H, -CO2CH 3), 2.28 (s, 3H, -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 200.8, 168.6, 157.6, 167.4, 140.9, 135.9,135.8, 134.7, 130.7, 129.6, 129.0, 128.9, 128.5, 127.8, 125.8, 124.9, 123.9, 57.4, 53.2, 36.5, 29.2, 14.0.
(13) 메틸 2-(1,3-디옥소-1,3,4,5,6,7-헥사히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트
메틸 3-(1,3-디옥소-1,3,4,5,6,7-헥사히드로-이소인돌-2-일메틸)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (1.36 g, 4.21 mmol)와 피리디늄 파라톨루엔 술포네이트 (150 mg)을 출발물질로 하여 실시예 40과 동일한 방법으로 메틸 2-(1,3-디옥소-1,3,4,5,6,7-헥사히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (360 mg, 31%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 3.89 (m, 3H, -CHCH 2NPht, -CHCH2NPht), 3.67 (s, 3H, -CO2CH 3), 2.24 (s, 4H, cyclohexene), 2.19 (s, 3H, -COCH 3), 1.69 (s, 4H, cyclohexene)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 200.9, 170.8, 168.5, 142.1, 57.8, 53.1, 35.9, 29.1, 21.6, 20.2.
(14) 메틸 2-(2,5-디옥소-3-페닐-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸)-3-옥소-부티레이트
메틸 3-(2,5-디옥소-3-페닐-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (1.00 g, 2.80 mmol)와 피리디늄 파라톨루엔 술포네이트 (100 mg)을 출발물질로 하여 실시예 40과 동일한 방법으로 메틸 2-(2,5-디옥소-3-페닐-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (114 mg, 14%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.79 (m, 2H, ph), 7.44 (m, 3H, ph), 6.71 (s, 1H, -CH=C-), 4.07 (m, 2H, -CHCH 2NPht), 3.98 (m, 1H, -CHCH2NPht), 3.24 (s, 3H, -CO2CH 3), 2.26(s, 3H, -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 200.8, 170.5, 170.1, 168.5, 144.4, 131.7, 129.4, 129.0, 128.9, 124.3, 57.7, 53.3, 36.4, 29.4.
(15) 메틸 2-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸)-3-옥소-부티레이트
메틸 3-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (1.40 g, 3.73 mmol)와 피리디늄 파라톨루엔 술포네이트 (100 mg)을 출발물질로 하여 실시예 40과 동일한 방법으로 메틸 2-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (579 mg, 36%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR( CDCl3, 300MHz ) δ 7.37 (dd, 4H, ph,J= 7.6Hz,J= 1.2Hz),4.09 (m, 2H, -CHCH 2NPht), 3.96 (m, 1H, -CHCH2NPht), 3.69 (s, 3H, -CO2CH 3), 2.23 (s, 3H, -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 200.9, 170.6, 168.6, 130.4, 128.9, 57.8, 53.3, 38.8, 29.3.
(16) 메틸 2-(5-플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트
메틸 3-(5-플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.63 g, 1.87 mmol)와 피리디늄 파라톨루엔 술포네이트 (51 mg)을 출발물질로 하여 실시예 40과 동일한 방법으로 메틸 2-(5-플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (84 mg, 15%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.78 (dd, 1H, ph,J= 9.0 Hz,J' = 4.5Hz), 7.44 (dd, 1H, ph,J= 9.0 Hz,J' = 2.2Hz), 7.31 (m, 1H, ph), 4.11 (m, 2H, -CHCH 2NPht), 3.95 (dd, 1H, -CHCH2NPht.J= 8.2Hz,J= 6.5Hz), 3.67 (s, 3H, -CO2CH 3), 2.22 (s, 3H, -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ200.6, 168.6, 168.4, 167.2, 165.1, 135.1,127.9, 126.3, 126.2, 121.7, 111.9, 57.5, 53.3, 36.6, 29.3.
(17) 메틸 2-(5-클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3- 옥소-부티레이트
메틸 3-(5-클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.52 g, 1.48 mmol)와 피리디늄 파라톨루엔 술포네이트 (51 mg)을 출발물질로 하여 실시예 40과 동일한 방법으로 메틸 2-(5-클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (269 mg, 59%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.71 (t, 1H, ph,J= 1.4Hz), 7.69 (s, 1H, ph), 7.61 (d, 1H, ph,J= 7.9Hz), 4.17-3.92 (m, 3H, -CHCH 2NPht, -CHCH2NPht), 3.67 (s, 3H, -CO2CH 3), 2.22 (s, 3H, -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 250.6, 168.4, 167.2, 141.3, 134.8, 130.3, 125.1, 124.3, 57.4, 53.3, 36.5, 29.3.
(18) 메틸 2-(5-브로모-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3- 옥소-부티레이트
메틸 3-(5-브로모-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.46 g, 1.14 mmol)와 피리디늄 파라톨루엔 술포네이트 (50 mg)을 출발물질로 하여 실시예 40과 동일한 방법으로 메틸2-(5-브로모-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (106 mg, 24%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.88 (d, 1H, ph,J= 1.6 Hz), 7.78 (dd, 1H, ph,J= 7.9Hz,J'= 1.6 Hz), 7.62 d, 1H, ph,J= 7.9Hz), 4.40-3.66 m, 3H, -CHCH 2NPht ,-CHCH2NPht), 3.86 s, 3H, -CO2CH 3), 2.21 s, 3H, -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 200.6, 168.3, 167.3, 166.8, 137.6, 133.8, 130.7, 129.5, 127.2, 125.2, 57.4, 53.3, 36.5, 29.3.
(19) 메틸 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-벤조[e]이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트
메틸 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-벤조[e]이소인돌-2-일메틸)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.43 g, 1.17 mmol)와 피리디늄 파라톨루엔 술포네이트 (50 mg)을 출발물질로 하여 실시예 40과 동일한 방법으로 메틸 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-벤조[e]이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (131 mg, 35%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.75 (d, 1H, ph,J =6.2Hz), 8.02 (d, 1H, ph,J= 6.1Hz), 7.82 (d, 1H, ph,J= 7.7Hz), 7.69 (d, 1H, ph,J= 8.2Hz),7.57 (m, 2H, ph), 4.14 (m, 2H, -CHCH 2NPht), 4.00 (dd, 1H, -CHCH2NPht,J= 8.2Hz,J'= 6.4Hz), 3.66 (s, 3H, -CO2CH 3), 2.23 (s, 3H, -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 200.9, 169.4, 168.7, 168.6, 136.9, 135.5, 131.4, 129.3, 129.1, 128.3, 127.3, 125.3, 118.8, 57.8, 53.3, 36.3, 29.4
(20) 에틸 2-(1,3-디옥소-1,3,4,5,6,7-헥사히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트
에틸 3-(1,3-디옥소-1,3,4,5,6,7-헥사히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (866 mg, 2.57 mmol)를 아세톤/물 (v/v, 5:1)의 혼합용액에 녹이고 촉매량의 파라-톨루엔술폰산 일수화물 (190 mg, 0.76 mmol)을 가한 다음, 80 ℃에서 4 일 동안 환류하였다. 반응완결 후 흰색 고체가 생성된 반응혼합물을 물로 닦아주고, 감암증류하여 아세톤을 제거하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산염로 건조하고, 감압증류한 다음, 컬럼 크로마토그래피로 분리 (전개용매: 노르말헥산: 에틸아세테이트 = 3:1)하여 목적화합물 (421 mg, 56%)을 얻었다. Rf = 0.54 (전개용매: 노르말헥산:에틸아세테이트 = 1:1)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 4.12 (q, 2H, -OCH 2CH3, J= 7.1Hz), 3.88 (m, 2H, -CHCH 2NPht), 3.82 (m, 1H, -CHCH2NPht), 2.24 (s, 4H, cyclohexane), 2.19 (s, 3H, -COCH 3), 1.70 (s, 4H, cyclohexane), 1.19 (t, 3H, -OCH2CH 3, J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ201.1, 170.8, 168.0, 142.1, 62.2, 58.0, 35.8, 29.1, 21.6, 20.3, 14.3.
(21) 에틸 2-(4-플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트
에틸 3-(4-플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.23 g, 0.67 mmol)와 파라-톨루엔술폰산 일수화물 (25 mg)을 출발물질로 하여 실시예 59와 동일한 방법으로 에틸 2-(4-플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (46 mg, 19%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.64 (m, 2H, ph), 7.32 (t, 1H, ph,J= 8.5Hz), 4.10 (m, 4H, OCH 2CH3, -CHCH 2NPht), 3.95 (t, 1H, -CHCH2NPht,J= 6.8Hz), 2.23 (s, 3H, -COCH 3), 1.17 (t, 3H, -OCH2CH 3,J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 200.9, 167.9, 167.1, 164.9, 59.7, 156.2, 137.3, 137.2, 134.4, 123.2, 122.9, 122.9, 120.1, 120.1, 62.6, 61.2, 57.6, 36.4, 29.3, 14.5, 14.3.
(22) 에틸 2-(4,7-디플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트
에틸 3-(4,7-디플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2- 메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.58 g, 1.57 mmol)와 파라-톨루엔술폰산 일수화물 (50 mg)을 출발물질로 하여 실시예 59와 동일한 방법으로 에틸 2-(4,7-디플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (95 mg, 19%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.32(m, 2H, ph), 4.09 (m, 4H, OCH 2CH3, CHCH 2NPht), 3.92 (m, 1H, -CHCH2NPht), 2.22 (s, 3H, -COCH 3), 1.19 (t, 3H, -OCH2CH 3,J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ200.7, 167.8, 163.7, 152.3, 125.6, 125.5, 125.4, 125.4, 62.6, 57.3, 36.5, 29.2, 19.8, 14.4, 14.3.
(23) 에틸 2-(4-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3- 옥소-부티레이트
에틸 3-(4-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.38 g, 1.58 mmol)와 파라-톨루엔술폰산 일수화물 (25 mg)을 출발물질로 하여 실시예 59와 동일한 방법으로 에틸 2-(4-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (116 mg, 22%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ8.04 (m, 2H, ph), 7.84 (m, 1H, ph) 4.11 (m, 4H, OCH 2CH3, CHCH 2NPht), 3.97 (t, 1H, -CHCH2NPhtJ= 6.5Hz), 2.24 (s, 3H, -COCH 3), 1.18 (t, 3H, -OCH2CH 3,J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) 200.6, 167.8, 165.6, 162.9, 145.5, 135.9, 134.3, 129.1, 128.8, 127.6, 123.9, 62.6, 61.3, 57.3, 36.8, 29.4, 14.4.
(24) 에틸 2-(5-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3- 옥소-부티레이트
에틸 3-(5-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (1.11 g, 2.96 mmol)와 파라-톨루엔술폰산 일수화물 (100 mg)을 출발물질로 하여 실시예 59와 동일한 방법으로 에틸 2-(5-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (263 mg, 27%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.53 (d, 2H, ph,J= 6.9Hz), 7.98 (d, 1H, ph,J= 7.5Hz), 4.71-3.94 (m, 5H, -CHCH 2NPht, -OCH 2CH3), 2.22 (s, 3H, -COCH 3), 1.17 (t, 3H, -OCH2CH 3,J= 5.4Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) 200.6, 177.8, 172.5, 167.7, 152.2, 133.8, 133.6,129.8, 125.0, 119.1, 62.5, 57.2, 36.8, 29.3 19.7, 14.4, 14.3.
(25) 에틸 2-(4-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트
에틸 3-(4-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.52 g, 1.76 mmol)와 파라-톨루엔술폰산 일수화물 (50 mg)을 출발물질로 하여 실시예 59와 동일한 방법으로 에틸 2-(4-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (208 mg, 39%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.55 (d, 1H, ph,J= 7.0Hz), 7.48 (t, 1H, ph,J= 7.3Hz), 7.37 (d, 1H, ph,J= 7.0Hz), 4.36-3.94 (m, 5H, -CHCH 2NPht, -OCH 2CH3,-CHCH 2NPht), 2.57 (s, 3H, CH 3), 2.21 (s, 3H, CH 3),1.12 (t, 3H, -OCH 2CH3, J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ201.1, 168.9, 168.3, 138.5, 136.9, 134.0, 132.6, 128.9, 121.4, 62.4, 57.8, 36.1, 29.2, 17.9, 14.3.
(26) 에틸 2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트
에틸 3-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.38 g, 1.07 mmol)와 파라-톨루엔술폰산 일수화물 (30 mg)을 출발물질로 하여 실시예 59와 동일한 방법으로 에틸 2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (93 mg, 35%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.63 (d, 1H, ph,J= 7.0Hz), 7.55 (s, 1H, ph), 7.43 (d, 1H, ph,J= 7.0Hz), 4.19-3.93 (m, 5H, -CHCH 2NPht, -OCH 2CH3,-CHCH 2NPht), 2.42 (s, 3H, CH 3), 2.01(s, 3H, COCH 3),1.14(t, 3H, -OCH 2CH3, J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 201.1, 171.3, 168.4, 145.9, 135.1, 129.5, 124.4, 123.8, 62.6, 61.4, 57.8, 36.3, 29.2, 22.3, 21.1, 14.5.
(27) 에틸 2-(5-삼차-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트
에틸 3-(5-삼차-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.52 g, 1.33 mmol)와 파라-톨루엔술폰산 일수화물 (50 mg)을 출발물질로 하여 실시예 59와 동일한 방법으로 에틸 2-(5-삼차-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (126 mg, 28%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.79 (s, 1H. ph), 7.66(dd, 2H. ph,J= 4.4Hz), 4.09 (m, 4H, -CHCH 2NPht, -OCH 2CH3), 3.95 (m, 1H, -CHCH2NPht), 2.22 (s, 3H, -COCH 3), 1.29 (s, 9H, C(CH 3)3), 1.16 (t, 3H, -OCH2CH 3,J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz 201.1, 168.7, 168.3, 168.1, 159.2, 132.4, 131.5, 129.5, 123.6, 121.0, 62.4, 57.8, 36.1, 31.5, 14.3.
(28) 에틸 2-(4-히드록시-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트
에틸 3-(4-히드록시-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.46 g, 1.46 mmol)와 파라-톨루엔술폰산 일수화물 (50 mg)을 출발물질로 하여 실시예 59와 동일한 방법으로 에틸 2-(4-히드록시-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (121 mg, 31%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.55 (s, 1H, OH), 7.51 (m, 1H, ph), 7.28 (d, 1H, ph,J= 7.2Hz), 7.08 (d, 1H, ph,J= 8.3Hz), 4.10-3.93 (m, 5H, OCH 2CH3,-CHCH 2NPht, -CHCH2NPht), 2.22 (s, 3H, -COCH 3), 1.16 (t, 3H, -OCH2CH 3, J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) 200.8, 170.1, 167.9, 167.8, 155.1, 136.9, 132.2,123.3, 116.5, 114.8, 62.9, 57.6, 36.1, 29.4, 14.3.
(29) 에틸 2-(4,7-디클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트
에틸 3-(4,7-디클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (1.13 g, 2.80 mmol)와 파라-톨루엔술폰산 일수화물 (100 mg)을 출발물질로 하여 실시예 59와 동일한 방법으로 에틸 2-(4,7-디클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (264 mg, 26%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.84 (s, 2H. ph), 4.12 (m, 4H, -CHCH 2NPht, -OCH 2CH3), 3.93 (m, 1H, -CHCH2NPht), 2.21 (s, 3H, -COCH 3), 1.17 (t, 3H, -OCH2CH 3, J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) 200.6, 167.8, 166.2, 139.6, 161.2, 125.9, 125.6, 95.8, 62.5, 57.5, 36.6, 29.2, 19.8, 14.5, 14.3.
(30) 에틸 2-(5,6-디클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸) -3-옥소-부티레이트
에틸 3-(5,6-디클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.57 g, 1.42 mmol)와 파라-톨루엔술폰산 일수화물 (50 mg)을 출발물질로 하여 실시예 59와 동일한 방법으로 에틸 2-(5,6-디클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (171 mg, 34%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.83 (s, 2H, ph), 4.13-3.93 (m, 5H, -CHCH 2NPht, -OCH 2CH3),2.21 (s, 3H, COCH 3), 1.16 (t, 3H, OCH2CH 3, J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ 200.6, 177.8, 167.8, 139.6, 131.5, 125.9, 95.8, 62.5, 57.4, 36.7, 29.3, 19.8, 14.5.
(31) 에틸 2-(1,3-디옥소-4-페닐-1,3-디히드로-벤조[f]이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트
에틸 3-(1,3-디옥소-4-페닐-1,3-디히드로-벤조[f]이소인돌-2-일메틸)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (1.09 g, 2.37 mmol)와 파라-톨루엔술폰산 일수화물 (100 mg)을 출발물질로 하여 실시예 59와 동일한 방법으로 에틸 2-(1,3-디옥소-4-페닐-1,3-디히드로-벤조[f]이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (214 mg, 22%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.28 (s, 1H. ph), 7.98 (d, 1H. ph,J= 7.9Hz), 7.60 (d, 1H. ph,J= 7.8Hz), 7.55 (t, 1H. ph,J= 7.0Hz ), 7.51 (m, 4H. ph), 7.29 (m, 2H. ph), 4.05 (m, 5H, -CHCH 2NPht, -OCH 2CH3, -CHCH 2NPht), 2.16(s, 3H, -COCH 3), 1.09 (t, 3H, -OCH2C H 3, J =7.0Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ201.1, 168.1, 167.6, 140.8, 135.8, 130.2, 129.5, 124.5, 62.3, 57.6, 36.5, 23.2, 14.3.
(32) 에틸 2-(2,5-디옥소-3-페닐-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸)-3-옥소-부티레이트
에틸 3-(2,5-디옥소-3-페닐-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.37 g, 1.05 mmol)와 파라-톨루엔술폰산 일수화물 (30 mg)을 출발물질로 하여 실시예 59와 동일한 방법으로 에틸 2-(2,5-디옥소-3-페닐-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (77 mg, 23%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.83 (m, 2H. ph), 7.38 (m, 3H. ph), 6.55 (s, 1H, =CH), 4.13 (q, 2H, -OCH 2CH3), 3.98 (m, 2H, -CHCH 2NPht), 3.89 (m, 1H, -CHCH2NPht), 2.20 (s, 3H, -COCH3), 1.17 (t, 3H, -OCH2CH3,J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) 200.9, 170.5, 170.1, 166.0, 144.3, 131.6, 129.4, 129.3, 129.0, 128.9, 124.2, 62.4, 57.7, 36.3, 29.3, 14.3.
(33) 에틸 2-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸)-3-옥소-부티레이트
에틸 3-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (1.00 g, 2.29 mmol)와 파라-톨루엔술폰산 일수화물 (100 mg)을 출발물질로 하여 실시예 59와 동일한 방법으로 에틸 2-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (204 mg, 23%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MH) δ 7.37 (m, 4H. ph), 7.24 (m, 6H. ph), 4.10 (m, 4H, -CHCH 2NPht,-OCH 2CH3), 3.94 (m, 1H, -CHCH2NPht), 2.23 (s, 3H, -COCH 3), 1.19 (t, 3H, -OCH2CH 3, J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) 201.0, 170.6, 168.1, 136.7, 130.4, 130.3, 128.9, 128.8, 62.4, 57.9, 36.7, 29.2, 14.4.
(34) 에틸 2-(5-플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트
에틸 3-(5-플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.75 g, 2.13 mmol)와 파라-톨루엔술폰산 일수화물 (100 mg)을 출발물질로 하여 앞에서와 동일한 방법으로 에틸 2-(5-플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (220 mg, 34%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300M) δ 7.78 (dd, 1H, ph,J= 9.0 Hz,J' = 4.5Hz), 7.44 (dd, 1H, ph,J= 9.0 Hz,J' = 2.2Hz), 7.31 (m, 1H, ph), 4.10(m, 4H, -CHCH 2NPht,-OCH 2CH3), 3.94 (m, 1H, -CHCH2NPht), 2.22 (s, 3H, -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz ) 164.9, 167.1, 166.8, 126.3, 126.1, 121.7, 121.4, 111.9, 111.5, 62.5, 57.6, 36.5, 29.2, 14.3.
(35) 에틸 2-(5-클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3- 옥소-부티레이트
에틸 3-(5-클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.45 g, 1.22 mmol)와 파라-톨루엔술폰산 일수화물 (50 mg)을 출발물질로 하여 실시예 59와 동일한 방법으로 에틸 2-(5-클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (171 mg, 34%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MH) δ 7.70(m, 2H, ph,J= 8.4Hz), 7.61 (dd, 1H, ph,J= 7.9Hz,J= 1.7Hz), 4.09 (m, 4H, -CHCH 2NPht, -OCH 2CH3), 3.94 (dd, 1H, -CHCH2NPhtJ= 8.3Hz,J= 6.5Hz), 2.21 (s, 3H, -COCH 3), 1.16 (t, 3H, -OCH2CH 3,J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) 200.8, 167.9, 167.2, 141.2, 134.6, 133.8, 130.3, 125.0, 124.2, 62.4, 57.5, 36.5, 29.3, 14.3.
(36) 에틸 2-(5-브로모-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3- 옥소-부티레이트
에틸 3-(5-브로모-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.41 g, 1.36 mmol)와 파라-톨루엔술폰산 일수화물 (50 mg)을 출발물질로 하여 실시예 59와 동일한 방법으로 에틸 2-(5-브로모-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (168 mg, 31%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.87 (d, 1H, ph,J= 1.6Hz), 7.80 (dd, 1H, ph,J= 7.9Hz,J= 1.6Hz), 7.63 (d, 1H, ph,J= 6.5Hz), 4.11 (m, 4H, -CHCH 2NPht,-OCH 2CH3), 3.93 (m, 1H, -CHCH2NPht), 2.21 (s, 3H, -COCH 3), 1.16 (t, 3H, -OCH2CH 3, J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) 200.8, 167.9, 166.8, 137.6, 130.7, 127.1, 125.2, 62.5, 57.5, 36.5, 29.3, 14.3.
(37) 에틸 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-벤조[e]이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트
에틸 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-벤조[e]이소인돌-2-일메틸)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.49 g, 1.27 mmol)와 파라-톨루엔술폰산 일수화물 (50 mg)을 출발물질로 하여 실시예 59와 동일한 방법으로 에틸 2-(5-브로모-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (223 mg, 52%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.77 (d, 1H, ph,J= 8.4Hz), 8.05 (d, 1H, ph,J= 8.3Hz), 7.84 (d, 1H, ph,J= 7.7Hz), 7.72 (d, 1H, ph,J= 8.2Hz), 7.57 (m, 2H, ph), 4.10 (m, 5H, -CHCH 2NPht, -CHCH2NPht,-OCH 2CH3), 2.23 (s, 3H, -COCH 3), 1.14 (t, 3H, -OCH2CH 3, J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) 201.1, 169.4, 168.8, 168.1, 136.9, 135.9, 131.5, 129.9, 129.2, 128.3, 127.5, 118.8, 62.4, 57.9, 57.2, 36.2, 29.4, 14.3
(38) 에틸 2-(4-메톡시-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3- 옥소-부티레이트
에틸 3-(4-히드록시-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (40 mg, 0.11 mmol)를 1 ml의 1,4-디옥산에 녹이고, 디메틸술페이트 (22 mg, 0.13 mmol)와 K2CO3(35 mg, 0.25 mmol)를 가한 다음, 70℃에서 30 분간 교반하였다. 반응완결 후 1 ml 의 물을 가하고, 에틸 아세테이트 (2 mlx3)로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산염으로 건조하고, 감압증류한 다음, 컬럼 크로마토그래피로 분리 (전개용매: 노르말헥산:에틸아세테이트 = 3:1)하여 목적화합물 (24 mg, 61%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.59 (t, 1H, ph,J= 7.3Hz), 7.35 (d, 2H, ph,J= 7.3Hz), 7.11 (d, 1H, ph,J= 8,4Hz), 4.15-4.05 (m, 5H, -CHCH 2NPht, -OCH 2CH3 ,-CHCH2NPht), 3.94 (s, 3H, OCH 3), 2.21 (s,3H, -COCH 3), 1.14 (t, 3H, -OCH2CH 3, J=7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) 201.1, 168.1, 167.8, 166.9, 157.2, 136.7, 134.5, 118.1, 117.6, 116.0, 62.6, 57.8, 56.7, 36.2, 29.1, 14.2
(39) 에틸 2-(4-아세톡시-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트
에틸 3-(4-히드록시-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (102.4 mg, 0.34 mmol)를 디클로로메탄에 녹이고, 0℃에서 피리딘 (55 ㎕, 0.682 mmol)과 아세틸 클로라이드 (49 ㎕, 0.68 mmol)를 서서히 적가하고, 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응완결 후 물로 닦아준 다음, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산염으로 건조하고, 감압증류한 다음, 컬럼 크로마토그래피로 분리(전개용매: 노르말헥산:에틸아세테이트 = 3:1)하여 목적화합물 (64 mg, 54 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.65 (m, 2H, ph), 7.29 (m, 1H, ph), 4.14-4.02 (m, 4H, -CHCH 2NPht, -OCH 2CH3), 3.94 (m, 1H,-CHCH2NPht), 2.33 (s, 3H, -COCH 3), 1.15 (t, 3H, -OCH2CH 3, J= 7.1Hz)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) 200.8, 168.8, 167.9, 165.8, 147.1, 136.3, 133.8, 123.1, 121.5, 62.4, 57.6, 36.4, 19.4, 21.0, 14.2.
(40) 알릴 2-(4-플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트
알릴 3-(4-플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (331 mg, 0.91 mmol)를 아세톤/물 (v/v, 5:1)의 혼합용액에 녹이고, 촉매량의 p-톨루엔술폰산 무수물를 가한 다음, 80℃에서 18 시간 동안 환류시켰다. 반응완결 후 반응혼합물을 물로 닦아주고, 감암증류하여 아세톤을 제거한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산염으로 건조하고, 감압증류한 다음, 컬럼 크로마토그래피로 분리 (전개용매: 노르말헥산:에틸아세테이트 = 2:1)하여 목적화합물 (131.2 mg, 31%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.66 (m, 1H, ph), 7.58 (d, 1H, ph,J= 7.2Hz), 7.31 (t, 1H, ph,J= 8.4Hz), 5.76 (m, 1H, CH2CH=CH2), 5.15 (m, 2H, CH2CH=CH 2), 4.54 (d, 1H, CH 2CH=CH2, J= 5.9Hz), 4.11-3.97 (m, 3H, -CHCH 2NPht, -CHCH2NPht), 2.22 (s, 3H, -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ200.6, 167.6, 166.9, 164.8, 159.7, 137.3, 134.4, 131.4, 123.1, 120.1, 119.9, 117.9, 66.9, 57.4, 36.4, 29.3.
(41) 알릴 2-(4,7-디플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트
알릴 3-(4,7-디플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(2- 메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로피오네이트 (0.35 g, 0.92 mmol)와 파라-톨루엔술폰산 일수화물 (40 mg)을 출발물질로 하여 앞에서와 동일한 방법으로 알릴 2-(4,7-디플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-옥소-부티레이트 (86 mg, 23%)를 제조하고 이를1H NMR로 확인하였으며, 그 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.33 (t, 2H, ph,J= 5.5Hz), 5.55 (m, 1H, CH2CH=CH2), 5.26 (m, 2H, CH2CH=CH 2), 4.55 (d, 1H, CH 2CH=CH2, J= 6.0Hz), 4.11-3.93 (m, 3H, -CHCH 2NPht, -CHCH2NPht), 2.23 (s, 3H, -COCH 3)
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ200.5, 167.5, 163.8, 154.0, 131.4, 125.4, 120.0, 118.9, 67.0, 57.2, 36.5, 29.3
2. 효소의 분리 및 정제
실시예 7. 클루이베로마이시스 마르시아누스로부터 환원 효소의 분리 및 정제
클루이베로마이시스 마르시아누스를 30℃에서 3일 동안 8ℓ의 YM 배지에서 O.D600이 약 7.0이 될 때까지 배양하였다. 배양 한 세포를 3,000g에서 10분 동안 원심 분리하여 수거하였다. 얻어진 세포를 희석액(20mM Tris-HCl, pH 8.0) 500㎖에 용해시킨 다음, 남아있는 배지를 원심 분리하여 제거하였다. 희석액에 1mM 페닐메틸술포닐 플루오라이드(PMSF, Sigma)를 넣고 프렌치 프레스(French Pressure Cell Press)셀을 압력 11.0kbar에서 작동시켜 파쇄시킨 후, 초음파 발생기(Branson sonifier, Model 450)로 5분씩 5회 작동시켜 파쇄시켰다. 이 때 얻어진 세포 추출물을 25,000g에서 30분간 원심분리하고, 얻어진 상층액을 음이온 교환 크로마토그래피 (Q-세파로스, FPLC, LKB Pharmacia)로 분리한 후, 각각의 용리액에 대하여 HPLC(Waters)로 기질에 대한 활성을 측정하였다(도 3참조). 활성이 나온 용액을 모아서 황산 암모늄(Ammonium Sulfate, AMS)의 농도가 1.0M이 되도록 AMS를 첨가한 다음, 페닐 세파로스로 분리하였다. 활성이 나온 용리액은 친화성(affinity) 컬럼인 하이트랩 블루 세파로스를 실시하여 분리하였고, 젤 여과 크로마토그래피(슈퍼덱스-75, FPLC, LKB Pharmacia)를 이용하여 최종적으로 분리하였다. 정제된 단백질을 12% SDS-폴리아크릴아마이드 젤에서 전기영동 시켰을 때, 분자량이 약 40kDa에 해당하는 단백질밴드가 확인되었다(도 2참조). 각 컬럼 단계별 단백질의 양은 브래드포드 분석법으로 측정하였다(도 3 참조). 이 단백질을 PVDF 멤브레인에 옮겨 아미노산 말단의 서열을 확인하였다.
아미노산 말단 서열 :1Thr-Phe-Thr-Val-Val-Thr-7Gly
3. 효소의 환원 반응
실시예 8. 클루이베로마이시스 마르시아누스 환원 효소에 의한 환원 반응
10 ㎕의 Na-phosphate 완충용액 중에 β-NADPH 1.14mg이 용해된, 2.0 eq)을 190 ㎕의 Na-phosphate 완충용액 (100 mM, pH 6.8, Sigma) 에 현탁시키고 50 ㎕의 효소용액과 기질 화합물 (12.5 ㎕, 10 mg in 0.5 ml 에탄올)을 가한 다음, 30℃로 맞춘 교반 배양기에서 반응시켰다. 반응 후 이 용액 100 ㎕를 취하여 같은 양의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층 50 ㎕를 취하여 1 ml의 이동상(헥산:이소프로필알콜 = 90:10)으로 희석하여 HPLC로 분석하였다.
상기와 같은 절차에 의해 얻어진 대표적인 생성물 및 이들의 구조를 확인한1H NMR 데이터는 다음과 같다.
(1) (2S,3R) 에틸 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.73 (m, 4H, ph), 4.00 (m, 5H, CHCH 2Npht, -CHOH, -OCH 2CH3), 2.62 (m, 1H, -CHCH2), 1.19 (d, 3H,J= 6.1 Hz -CH 3CH), 1.12 (t, 3H,J= 7.1 Hz, -OCH2CH 3)
(2) (2R,3R) 에틸 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.73 (m, 4H, ph), 3.98 (m, 5H, CHCH 2Npht, -CHOH, -OCH 2CH3), 2.76 (m, 1H, -CHCH2), 1.26 (d, 3H,J= 6.5 Hz -CH 3CH), 1.10 (t, 3H,J= 7.1 Hz, -OCH2CH 3)
(3) (2S,3R) 에틸 2-(3,6-디프르오르-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.41 (t, 2H, ph,J= 5.5 Hz), 4.07 (m, 5H, CHCH 2Npht, -CHOH, -OCH 2CH3), 2.69 (m, 1H, -CHCH2), 1.17 (m, 6H, -CH 3CH, -OCH2CH 3)
(4) (2S,3R) 에틸 2-(3-프르오르-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.50 (t, 3H, ph), 4.01 (m, 5H, CHCH 2Npht, -CHOH, -OCH 2CH3), 2.38 (m, 1H, -CHCH2), 1.19 (t, 3H,J= 6.3 Hz, -OCH2CH 3). 1.13 (d, 3H,J= 7.2 Hz, -OCH2CH 3)
(5) (2R,3R) 에틸 2-(3-프르오르-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.49 (t, 3H, ph), 3.99 (m, 5H, CHCH 2Npht, -CHOH, -OCH 2CH3), 2.76 (m, 1H, -CHCH2), 1.26 (t, 3H,J= 6.5 Hz, -OCH2CH 3). 1.10 (d, 3H,J= 7.1 Hz, -OCH2CH 3)
(6) (2S,3R) 메틸 2-(3-프르오르-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.50 (t, 3H, ph), 4.00 (m, 5H, CHCH 2Npht, -CHOH), 3.63 (m, 3H, -OCH 3), 2.63 (m, 1H, -CHCH2), 1.19 (t, 3H,J= 6.2 Hz, -OCH2CH 3)
(7) (2R,3R) 메틸 2-(3-프르오르-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.45 (t, 3H, ph), 4.08 (m, 5H, CHCH 2Npht, -CHOH), 3.63 (m, 3H, -OCH 3), 2.77 (m, 1H, -CHCH2), 1.26 (t, 3H,J= 6.2 Hz, -OCH2CH 3)
(8) (2S,3R) 에틸 2-(3-메톡시-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메 틸)-3-히드록시-부티레이트
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.61 (dd, 1H,J= 7.3 Hz,J= 8.4 Hz, ph), 7.38 (d, 1H,J= 7.3 Hz, ph), 7.16 (d, 1H,J= 8.4 Hz, ph), 3.98 (m, 5H,CHCH 2Npht, -CHOH, -OCH 2CH3), 3.92 (s, 3H, -PhOCH3), 2.73 (m, 1H, -CHCH2), 1.24 (t, 3H,J= 6.4 Hz, -OCH2CH 3). 1.10 (d, 3H,J= 7.1 Hz, -OCH2CH 3)
(9) (2R,3R) 에틸 2-(3-메톡시-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메 틸)-3-히드록시-부티레이트
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.61 (dd, 1H,J= 7.3 Hz,J= 8.4 Hz, ph), 7.37 (d, 1H,J= 7.3 Hz, ph), 7.15 (d, 1H,J= 8.4 Hz, ph), 3.98 (m, 5H, CHCH 2Npht, -CHOH, -OCH 2CH3), 3.96 (s, 3H, -PhOCH3), 2.59 (m, 1H, -CHCH2), 1.18 (t, 3H,J= 6.4 Hz, -OCH2CH 3). 1.14 (d, 3H,J= 7.1 Hz, -OCH2CH 3 )
본 발명에 따른 효소에 의한 환원 반응은 광학적으로 순수한 화합물을 제조하는데 매우 유용한 방법이다. 특히, 카르보닐 화합물의 환원반응에 일반적으로 사용되는 Baker's Yeast(BY)를 이용한 반응은 β-케토 에스테르의 카르보닐기를 환원시켜 (S)-3-히드록시 화합물을 생성하는 데 반하여, 본 발명의 클루이베로마시이스 마르시아누스로부터 분리된 화원효소에 의한 환원 반응의 경우, 주로 (R)-3-히드록시 화합물을 생성시킨다.
본 발명에서는 이러한 미생물 유기체의 성질을 이용하여 효소반응을 통하여 (2S, 3R)- 또는 (2R,3R)- 의 입체화학을 가지는 α-치환된 β-히드록시 에스테르를 제조하였으며, 이러한 광학활성을 갖는 화합물은 카바페넴 항균제 합성의 중간체로서 유용하게 이용될 수 있다.

Claims (6)

  1. 다음의 화학식 (Ia) 또는 (Ib)로 표시되는 화합물:
    식 중에서, R은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 알릴 또는 페닐기를 의미하고, R1, R2, R3및 R4는 각각 벤젠 고리에 치환되어 있는 치환기로서, 이들은 각각 수소, Br, Cl, F 및 I을 포함하는 할로겐 원소, 메틸 및 에틸을 포함하는 탄소 수 1 - 4 개의 알킬기, 히드록시기, 탄소 수 1 - 4 개의 알콕시기, 아세톡시기를 포함하는 에스테르, 및 페닐로 구성된 군에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, R이 메틸기인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, (2S,3R) 메틸 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트, (2S,3R) 메틸 2-(4-플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트, (2S,3R) 메틸 2-(4,7-디플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트, (2S,3R) 메틸 2-(4-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록 시-부티레이트, (2S,3R) 메틸 2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트, (2S,3R) 메틸 2-(1,3-디옥소-1,3,4,5,6,7-헥사히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트, (2S,3R) 메틸 2-(5-플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트, (2S,3R) 메틸 2-(4-메톡시-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트, (2R,3R) 메틸 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트, (2R,3R) 메틸 2-(4-플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트, (2R,3R) 메틸2-(4,7-디플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트, (2R,3R) 메틸 2-(4-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트, (2R,3R) 메틸 2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트, (2R,3R) 메틸 2-(1,3-디옥소-1,3,4,5,6,7-헥사히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트, (2R,3R) 메틸 2-(5-플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트 및 (2R,3R) 메틸 2-(4-메톡시-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R이 에틸인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, (2S,3R) 에틸 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트, (2S,3R) 에틸 2-(4-플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트, (2S,3R) 에틸2-(4,7-디플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트, (2S,3R) 에틸 2-(4-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트, (2S,3R) 에틸 2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트, (2S,3R) 에틸 2-(5-플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트, (2S,3R) 에틸 2-(4-메톡시-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트, (2R,3R) 에틸 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트, (2R,3R) 에틸 2-(4-플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트, (2R, 3R) 에틸2-(4,7-디플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트, (2R,3R) 에틸 2-(4-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트, (2R,3R) 에틸 2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드-로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트, (2R,3R) 에틸 2-(5-플루오로-1,3-디옥 소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트, (2R,3R) 에틸 2-(4-메톡시-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-3-히드록시-부티레이트인 화합물.
  6. 다음의 화학식 (VI)의 화합물을 β-NADPH 및 pH 5.0 - 8.0의 완충용액과 혼합하고, 클루이베로마이시스 마르시아누스(Kluyveromyces marxianus)에서 분리한 환원 효소를 가한 다음, 20 - 40℃의 온도에서, 5 시간 - 5일 동안 다음에 나타낸 것과 같은 반응식에 따라 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 제조방법:
    식 중에서, R은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 알릴 또는 페닐기를 의미하고, R1, R2, R3및 R4는 각각 벤젠 고리에 치환되어 있는 치환기로서, 이들은 각각 수소, Br, Cl, F 및 I을 포함하는 할로겐 원소, 메틸 및 에틸을 포함하는 탄소 수 1 - 4 개의 알킬기, 히드록시기, 탄소 수 1 - 4 개의 알콕시기, 아세톡시기를 포함하는 에스테르, 및 페닐로 구성된 군에서 선택된다.
KR10-2001-0087362A 2001-12-28 2001-12-28 클루이베로마이시스 마르시아누스의 카르보닐 환원효소를이용한 카르보닐 화합물의 환원반응 KR100451413B1 (ko)

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