DE4023980C2

DE4023980C2 - Asymmetrische Synthese von Furo [3,4-c]-pyridinderivaten und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung

Info

Publication number: DE4023980C2
Application number: DE4023980A
Authority: DE
Inventors: Charles Eck
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1989-07-27
Filing date: 1990-07-27
Publication date: 2001-12-13
Anticipated expiration: 2010-07-28
Also published as: DK177790D0; KR910002859A; US5043448A; NZ234568A; MA21919A1; DK177790A; DE4023980A1; CA2021737C; DZ1435A1; FI96422C; GB8917168D0; IT9021093A1; AT399151B; NO903329L; JP2705840B2; FR2650278A1; IT9021093A0; OA09221A; FI96422B; FR2650278B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von nicht racemischen Furo[3,4-c]pyridinderivaten.

In dieser Beschreibung wird der Begriff "nichtracemisch" zur Be zeichnung eines einzelnen Enantiomers oder einer Enantiomerenmi schung, in der ein Enantiomer vorherrscht, verwandt.

Aus der DE 34 12 885 A1 ist ein Verfahren zur Überführung eines racemischen 5-(α-Hydroxybenzyl)-pyrido[4,3-e]1,3-dioxans in ein Furo[3,4-c]pyridinderivat bekannt. Dabei wird im letzten Verfahrensschritt unter Verwendung eines sauren Rea genzes die Isopropyliden-Schutzgruppe abgespalten und die Cy clisierung des teritären Alkohols unter Wasserabspaltung be wirkt. In der DE 34 12 885 A1 werden jedoch lediglich racemi sche Verbindungen eingesetzt und auch racemische Produkte erhalten. Als einziges Beispiel für das die Schutzgruppen abspaltung/Dehydratisierungs-Reaktion katalysierende saure Reagens nennt die DE 34 12 885 A1 in ihren Ausführungs beispielen konzentrierte Salzsäure (s. letzter Absatz auf S. 6 der DE 34 12 885 A1).

Es ist jetzt allgemein anerkannt, daß zwei Enantiomere eines Arzneimittelmoleküls sich wie zwei verschiedene chemische Einhei ten verhalten, wenn sie in eine biologische Umgebung eingebracht werden. Diese Abweichungen können anhand von Unterschieden

1. bei der Proteinbindung,
2. beim Metabolismus,
3. in der Pharmakokinetik,
4. in der Verteilung im Gewebe,
5. in der Bindung an Rezeptoren und
6. in der Enzyminhibierung

gezeigt werden und werden durch Unterschiede in der Stereokonfi guration verursacht. Die Enantiomeren werden allgemein mit R oder S oder (-) oder (+) bezeichnet, um sie zu unterscheiden.

Folglich wird in vivo jede racemische Mischung ständig einer Ste reodifferenzierung unterworfen, indem sie einer chiralen Umge bung entweder in Lösung oder gebunden an Festphasenstrukturen (Zellrezeptoren, etc.) ausgesetzt wird. Als Ergebnis dieser Ste reodifferenzierung können Enantiomere nicht nur in ihrer thera peutischen Wirksamkeit Unterschiede aufweisen, sondern sich sogar antagonistisch verhalten.

Daher wird es bei der amtlichen Zulassung zunehmend notwendig, für jedes einzelne Isomer wie auch für das racemische Medikament (das heißt eine 1 : 1-Mischung der Stereoisomeren) Daten zur Toxi zität, Pharmakologie, Disposition und Wirksamkeit anzugeben. Dies erfordert die Verfügbarkeit von Methoden zur Erzeugung der op tisch reinen Enantiomeren eines Medikaments. Im allgemeinen kön nen drei Strategien zur Verwendung reiner isomerer Produkte ange wandt werden:

1. Die Herstellung eines Racemats der erwünschten Verbindung und Auftrennung des Racemats in seine Enantiomere;
2. die Herstellung eines Racemats der erwünschten Verbindung, die Umwandlung des Racemats in ein racemisches Derivat, die Auf trennung des racemischen Derivats in seine Enantiomeren und die Rückumwandlung eines jeden Enantiomers getrennt in ein Enantiomer der erwünschten Verbindung; sowie
3. die asymmetrische Synthese von individuellen Enantiomeren der erwünschten Verbindung.

In einer üblichen organischen Synthese werden die Enantiomeren ohne Kontrolle des Verhältnisses eines Stereoisomertyps zum anderen erhalten, so daß die verschiedenen Enantiomeren in einem statistischen Verhältnis von 1 : 1 unter Bildung einer racemischen Mischung erzeugt werden.

Die Erfindung betrifft die Umwandlung einer nichtracemischen 5-[α-Hydroxyalkylen]pyrido-[4,3-e]-1,3-dioxan-Verbindung der allgemeinen Formel II

worin
R₁ eine geradkettige gesättigte oder ungesättigte Kohlen wasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 6 Ringatomen, eine carbomono cyclische Gruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenylalkylgruppe oder eine Phenylalkenylgruppe darstellt, wobei jede Gruppe ge gebenenfalls durch ein/e oder mehrere Halogenatome, Trifluor methylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alk oxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminogruppen, worin jede der bei den Alkylgruppen 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Dialkylami noalkoxygruppen, worin jede der beiden Alkylgruppen und die Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen, oder eine α- oder β-Alkoxy-N-pyrrolidinylgruppe, worin die Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, substituiert ist;
R₂ für ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom steht und
R₃ für eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenyl gruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cyano-, Amino- oder substituierte Aminogruppe oder durch eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substiuiert ist,
in das entsprechende nichtracemische Furo[3,4-c]pyridinderivat der allgemeinen Formel I

worin R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind.

Ein Weg für diese Umwandlung ist bekannt, jedoch aufwendig, weil er fünf Schritte beinhaltet, wie sie in dem nachfolgenden Reaktionsschema wiedergegeben sind.

Die Hydroxygruppe muß zuerst geschützt werden. Die Acetonidgruppe kann dann entfernt und die resultierende 4-Hydroxymethylgruppe danach tosyliert werden, um anschließend eine einfachere SN2- Substitution zu ermöglichen. Die Acetoxyschutzgruppe wird dann entfernt und eine basenkatalysierte Cyclisierung ergibt die er wünschte Verbindung.

Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Umwandlung einer nicht racemischen Verbindung der allgemeinen Formel II, wie hier defi niert, in das entsprechende nichtracemische Furo[3,4- c]pyridinderivat der allgemeinen Formel I, wie hier definiert, bereit, wobei das Verfahren die Zugabe einer konzentrierten star ken Säure zu einer Lösung der Verbindung II in einer Menge um faßt, die ausreicht, eine Reaktion unter Schutzgruppenabspal tung/Cyclodehydratisierung zu katalysieren, wobei die starke Säure Schwefelsäure oder Perchlorsäure ist. Somit wird in einem einzigen Schritt das erreicht, was bislang 5 Schritte erforderte. Vorzugsweise wird die nichtracemische Verbindung II in einem Lö sungsmittel gelöst, die ein Azeotrop mit Wasser bildet. Aus einer Anzahl solcher Lösungsmittel können Benzol, Toluol, Ethylacetat und Chloroform erwähnt werden.

Gemäß einer bevorzugte Ausführungsform wird das Ausgangsmaterial II anfangs durch Kristallisation aus Alkohol oder Ethylacetat gereinigt, bevor es in dem Lösungsmittel gelöst wird. Wenn das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II optisch angereichert ist, das heißt 80/20, kann die Kristallisation aus Ethylacetat ein Produkt ergeben, das typischerweise zu mehr als 95% optisch rein ist.

Das nichtracemische Furo[3,4-c]pyridinderivat kann durch Dekan tieren der überschüssigen Lösung unter Einschluß der unreagierten Verbindung der allgemeinen Formel II von einem durch die Cyclode hydratisierungsreaktion gebildeten Niederschlag, Auflösen des Rückstands in Alkohol unter Erzeugung einer Mischung, Bestimmen, zu welchem Teil die Alkoholmischung eine Verbindung der allgemeinen Formel I ist, und Isolieren derselben aus der Alkohol mischung gewonnen werden.

Die nichtracemische Verbindung II, die das Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren ist, kann aus der entsprechenden racemischen Verbindung durch Oxidation zu einem Keton der allge meinen Formel III

worin R₁, R₂ und R₃ wie vorstehend definiert sind, gefolgt von der stereospezifischen Reduktion des Ketons hergestellt werden. Im einzelnen kann dieses Verfahren umfassen:

a) Das Auflösen der racemischen Form der Verbindung der allge meinen Formel II in einem organischen Lösungsmittel unter Bildung einer Lösung;
b) die tropfenweise Zugabe eines Oxidationsmittels zu der Lösung in einer hinreichenden Menge, um alles Racemat der allgemei nen Formel II vollständig umzusetzen;
c) das Quenschen von überschüssigem Oxidationsmittel mit einem Alkohol;
d) das Abkühlen der Flüssigkeit unter Erzeugung eines festen Niederschlags der Verbindung;
e) das Auflösen der festen Kristalle in Tetrahydrofuron unter Bildung einer Mischung;
f) die Zugabe eines chiralen Reduktionsmittels zu dieser Mi schung zur Reduktion der festen Verbindung zur erwünschten nichtracemischen Verbindung der allgemeinen Formel II und
g) das Isolieren der nichtracemischen Verbindung der Formel II und das Auflösen derselben in einem Lösungsmittel.

Das organische Lösungsmittel kann Aceton sein. Ein geeignetes Oxidationsmittel ist Jones Reagenz (CrO₃/H₂SO₄/H₂O). Der zum Quenschen verwandte Alkohol ist geeigneterweise Isopropanol.

Der anfangs stereokontrollierte Schritt der Hydridaddition von einem chiralen Metallhydrid oder Borhydridreagenzien an acycli sche Ketone ist vielfach zur Herstellung von optisch aktiven se kundären Alkoholen verwandt worden, siehe beispielsweise H. C. Brown et al., J. Org. Chem., 52, 5406-12 (1987).

Das chirale Reduktionsmittel kann N,B-Enantride^TM (Aldrich Chemical Co.) oder MDBH₂ (Expansia, Europäisches Patent 0 061 408) in Tetrahydrofuran (THF) sein. Solche Reduktionsmittel wer den durch chirale Modifizierungen von komplexen Metallhydriden wie von Borhydriden hergestellt (H. C. Brown et al. J. Org. Chem., 52, 5406-12 (1987)).

N,B-Enantride^R ist Lithiumhydrido(9-BBN-nopolbenzyletheraddukt) in einer 0,5 m Lösung in THF. Die folgenden Reagenzien sind alle zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignet: B-Ipc-9-BBN (Alpin-Bo ran, Aldrich), N,B-Entran (Aldrich), Ipc₂BCl (Aldrich), BM₃-ANDPB (2 : 1) (siehe S. Itsuno, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1981, 315), (R,R)- 2,5-Dimethylborolan (siehe S. Masamune, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7402), N,B-Enantride (Aldrich), LIBH₄-DBC-t-BuOH (siehe K. Soal, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1984, 413), NaBH₄-IBA-DIPGF (siehe S. Itsuno, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1981), 900), K-Glucoride (siehe H. C. Brown, J. Org. Chem. 1986, 51, 1934), LiAlH₄-Darvon Alc (siehe H. Mosher, J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 9254) LiAlH₄-MEP-ArOH (siehe J. P. Vigneron, Tetrahedron 1976, 32, 939), LiAlH₄-Diamin (siehe A. Asami, Heterocycles, 1979, 12 499), LiAlH₄-Aminobutanol (siehe T. Sato, Tet. Letters 1982, 23, 4111), Binal H (siehe R. Noyori, J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 3129), LiAlH₄-DBP-EtOH (siehe K. Yamamoto, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1984, 1490), LiAlH₄-MEP-NEA (siehe K. J. Koga, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1980, 1026), LiAlH₄-MEP- EAP (siehe S. Terashima, Chem. Letters 1984, 239), TBADH (Thermo anaerobium-brockii-Alkoholdehydrogenase, Sigma Chem. Co.).

Die nichtracemische Verbindung II kann alternativ aus dem Keton III

a) durch Auflösen desselben in einer heftig gerührten Fermentie rungsaufschlämmung aus Hefe, Wasser und einem Kohlenhydrat;
b) Zugabe eines weiteren Kohlenhydrats und weiterer Hefe, um eine fortgesetzte heftige Fermentierung unter Bildung der er wünschten chiralen Verbindung der allgemeinen Formel II zu ermöglichen;
c) Fortsetzen der Fermentierung bis die Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel II aufhört und
d) Isolieren der Verbindung der allgemeinen Formel II

erhalten werden.

Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung von Keton III: R₁ = 4-Chlorphenyl, R₂ = H, R₃ = CH₃ aus dem entsprechenden racemischen Alkohol II (Beispiel 1), die Herstellung des entspre chenden nichtracemischen Alkohols II aus dem Keton III (Beispiel 2) und die Herstellung des entsprechenden nichtracemischen Furo- [3,4-c]pyridinderivats I: R₁ = 4-Chlorphenyl, R₂ = H, R₃ = CH₃ aus dem nichtracemischen Alkohol II nach dem erfindungsgemäßen Verfahren.

Beispiel 1 Synthese von Keton III durch Oxidation von racemischen 2,2,8-Tri methyl-5-(chlor-α-hydroxybenzyl)pyrido-[4,3-e]-1,3-dioxan

2,16 g (6,7 mMol) racemisches 2,2,8-Trimethyl-5-(4-chlor-α-hydro xybenzyl)-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioxan wurden in einen Erlenmeyer kolben gegossen und in 150 ml Aceton gelöst. Jones Reagenz (CrO₃/H₂SO₄/H₂O) wurde tropfenweise zur gerührten Lösung hin zugefügt, bis das Ausgangsmaterial gemäß DSC (Dünnschichtchroma tographie) vollständig verbraucht war. Überschüssiges Oxidations mittel wurde mit Isopropanol gequenscht. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff durch Filtration abgetrennt. Die Reaktionsmischung wurde mehrere Male mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wurde in Methanol gelöst und zur Kristallisation beiseite gestellt. Zwei Chargen plattenförmi ger Kristalle wurden gesammelt (1,7 g) und gründlich unter Stick stoff getrocknet. Das Endprodukt war gemäß DSC (Dichlorme than : Methanol, 10 : 1 nach Volumen, Rf = 0,8) und HPLC homogen.

Beispiel 2 Synthese von (+)-2,2,8-Trimethyl-5-(4-chlor-α-hydroxybenzyl)- pyrido-[4,3-e]-1,3-dioxan

1,1 g (3,5 mMol) des in Beispiel 1 hergestellten Ketons wurden in einen 50 ml Rundkolben gegossen und in 35 ml trocknem THF (Te trahydrofuron) gelöst. Der Kolben wurde mit einem Septum ver schlossen, unter Stickstoffatmosphäre gesetzt und in ein Trockeneis/Aceton-Bad gestellt. [1S]-N,B-Enantride^R (13,3 ml, 6,65 mMol) wurde dann in einem Mal hinzugegeben und die Redukti onsgeschwindigkeit mit der HPLC (High Pressure Liquid Chromato graphy) nach T-0, T-1 h und T-2 h verfolgt. Typischerweise war das meiste Keton nach 2 Stunden zu (+)-2,2,8-Trimethyl-5-(4- chlor-α-hydroxybenzyl)pyrido-[4,3-e]-1,3-dioxan reduziert. Die Reaktionsmischung wurde an einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Dichlormethan erneut aufgelöst, auf eine Kieselgelsäule (42 g) gegeben und mit Dichlormethan eluiert. Die Trennung wurde mit der DSC verfolgt und die Fraktionen 131- 160 vereinigt. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt und der Rückstand (1,05 g) in 12 ml Ethylacetat erneut aufgelöst. Beim Abkühlen schied sich eine flauschig weiße Kri stallcharge ab und wurde gesammelt (0,25 g). Diese Probe war ge mäß DSC (Dichlormethan : Methanol, 10 : 1 nach Volumen) und HPLC ho mogen und ergab (+)-2,2,8-Trimethyl-5-(4-chlor-α-hydroxybenzyl)- pyrido-[4,3-e]-1,3-dioxan von hoher enantiomerer Anreicherung (< 86%)

Beispiel 3 Schutzgruppenabspaltung/Cyclodehydratisierung von (+)-2,2,8-Tri methyl-5-(4-chlor-α-hydroxybenzyl)pyrido-[4,3-e]-1,3-dioxan zu (+)-3-(4-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro[3,4- c]pyridin

317 mg (1 mMol) (+)-2,2,8-Trimethyl-5-(4-chlor-α-hydroxybenzyl)- pyrido-[4,3-e]-1,3-dioxan, hergestellt wie in Beispiel 2 be schrieben, wurden in einen 100 ml Rundkolben gegossen und in 60 ml Benzol gelöst. Zwei Tropfen konzentrierte Schwefelsäure wurden hinzugegeben, ein Dean-Stark-Wasserabscheider angebracht und die Reaktionsmischung zwei Stunden refluxiert. Die Benzollösung (die unreagiertes Ausgangsmaterial enthielt) wurde von dem gelb-grünen Feststoff, der sich am Boden des Kolbens gebildet hatte, abgegos sen. Das unlösliche Material wurde in Methanol gelöst, auf eine 2000 µm-Kieselgel-DSC-Platte getupft und mit Dichlorme than : Methanol, 7 : 1 nach Volumen, eluiert.

Die im U.V. sichtbare Hauptbande, die mit einem Fleck von bekann ten (+)-3-(4-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro- [3,4-c]pyridin coeluierte, wurden von der Platte abgetrennt und das organische Material mit Methanol aus dem Kieselgel gewaschen. Die Entfernung des Methanols durch Rotationsverdampfung ergab ein festes Produkt, das durch spectroskopischen und chromatographi schen Vergleich mit einer authentischen Probe als (+)-3-(4- Chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro-[3,4-c]pyridin bestimmt wurde.

HPLC des isolierten Produkts an einer chiralen Phase ergab, daß es eine Mischung von (-)- und (+)-3-(4-Chlorphenyl)-1,3-diydro-7- hydroxy-6-methylfuro[3,4-c]pyridin in einem Verhältnis war, das identisch mit dem des Ausgangs-(+)-2,2,8-Trimethyl-5-(4-chlor-α- hydroxybenzyl)pyrido-[4,3-e]-1,3-dioxans war.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Furo[3,4- c]pyridinderivatverbindungen sind auf verschiedenen pharmazeuti schen Gebieten einsetzbar, wie in den Britischen Patenten 2 092 586, 2 137 618, 2 148 292, 2 149 782, 2 153 824 und 2 166 136 be schrieben. Entsprechend betrifft die Erfindung auch therapeuti sche Zusammensetzungen, von denen ein wirksamer Bestandteil ein Enantiomer oder eine Mischung von Enantiomeren ist, in der ein Enantiomer wesentlich überwiegt.

Geeignete Verabreichungswege sind in den oben erwähnten Patenten beschrieben, jedoch ist die benötigte Dosis wegen der verstärkten Wirksamkeit des ausgewählten Enantiomers oder der Enantiomermi schung, worin das Enantiomer überwiegt, geringer.

Darreichung

Der bevorzugte Verabreichungsweg ist der in Tabletten und Kap seln. In Tabletten enthält jede Einheitsdosis 5 bis 100 mg oder, vorzugsweise, 10 bis 25 mg des wirksamen Prinzips, in Verbindung mit einem geeigneten inerten Träger, wie Stärke.

Posologie

In der Humantherapie betragen die einzusetzenden Dosen 50 bis 150 mg/Tag für wenigstens eine Woche und vorzugsweise für längere Zeiträume.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Furo[3,4-c]pyridin-Verbindung der allgemeinen Formel
in nichtracemischer Form (das heißt, als einzelnes Enantio mer oder als Enantiomerenmischung, in der ein Enantiomer vorherrscht), worin
R₁ eine geradkettige gesättigte oder ungesättigte Kohlen wasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine hete rocyclische Gruppe mit bis zu 6 Ringatomen, eine carbomono cyclische Gruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenylalkylgruppe oder eine Phenylalkenylgruppe darstellt, wobei jede Gruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminogruppen, worin jede der beiden Alkylgruppen 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Dialkylaminoalkoxygruppen, worin jede der beiden Alkylgruppen und die Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen, oder eine α- oder β-Alkoxy-N-pyrrolidinylgruppe, worin die Alkoxy gruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, substituiert ist;
R₂ für ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom steht und,
R₃ für eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cyano-, Amino- oder substituierte Aminogruppe oder durch eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substiuiert ist,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung einer nicht racemischen 5-(α-Hydroxyalkylen)pyrido-[4,3-e]-1,3-dioxan- Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin R₁, R₂ und R₃ wie vorstehend definiert sind, mit einer konzentrierten starken Säure in einer Menge versetzt wird, die ausreicht, eine Reaktion unter Schutzgruppenab spaltung/Cyclodehydratisierung zu katalysieren, wobei die starke Säure Schwefelsäure oder Perchlorsäure ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung der Verbindung II eine Lösung in einem Lösungsmittel ist, das mit Wasser ein Azeotrop bildet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Benzol, Toluol, Ethylacetat oder Chloroform ist.

4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, daß die Verbindung II vor der Auflösung durch Kristallisation aus einem Alkohol oder aus Ethylacetat gerei nigt wird.

5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, daß es weiterhin die Gewinnung der Verbindung I aus der Reaktionsmischung umfaßt, wobei die Verbindung I durch Dekantieren von überschüssiger Lösung unter Einschluß von unreagierter Verbindung II vom durch die Cyclodehydratisierungsreaktion gebildeten Rückstand, Auflösen des Rückstands in einem Alkohol unter Erzeugung einer Mi schung, Bestimmen, welchen Anteil die Verbindung I an der Al koholmischung hat, und Isolieren derselben aus der Alkohol mischung gewonnen wird.

6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, daß die Lösung der nichtracemischen Verbindung II durch
Auflösen der racemischen Form der Verbindung II in einem or ganischen Lösungsmittel unter Bildung einer Lösung;
tropfenweise Zugabe eines Oxidationsmittels der Lösung in einer Menge, die zur vollständigen Reaktion mit dem Racemat der Verbindung II ausreicht;
Quenschen von überschüssigem Oxidationsmittel mit einem Al kohol;
Abkühlen der Flüssigkeit zur Ausfällung einer festen Verbin dung;
Auflösen der festen Verbindung in Tetrahydrofuran unter Bil dung einer Mischung;
Zugabe eines chiralen Reduktionsmittels zur Reduktion der festen Verbindung zur erwünschten nichttracemischen Verbindung II zur Mischung; und
Isolieren der nichttracemischen Verbindung II und Auflösen derselben in einem Lösungsmittel hergestellt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel Aceton, das Oxidationsmittel Jones Reagenz, der Alkohol Isopropanol und das chirale Reduktions mittel Lithiumhydrido(9-BBN-nopolbenzyletheraddukt) ist.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn zeichnet, daß die Lösung der nichtracemischen Verbindung II durch
Auflösen einer 5-(α-Hydroxyalkylen)pyrido-[4,3-e]-1,3-dioxan- Verbindung der Formel III
worin R₁, R₂ und R₃ wie in Anspruch 1 definiert sind, in ei ner heftig gerührten Fermentationsaufschlämmung von Hefe, Wasser und einem Kohlenhydrat;
Zugeben von weiterem Kohlenhydrat und weiterer Hefe, um eine fortgesetzte heftige Fermentierung unter Bildung der er wünschten nichtracemischen Verbindung II zu ermöglichen;
Fortsetzen der Fermentierung, bis die Bildung von nichtrace mischer Verbindung II aufhört; und
Isolieren der nichtracemischen Verbindung II und Auflösen derselben in einem Lösungsmittel hergestellt wird.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine nichtracemische Verbindung der allgemeinen Formel I, hergestellt nach einem der vorstehenden Ansprüche, in Mischung mit einem pharmazeu tisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.