PT94836B - Processo para a preparacao de derivados de furo {3,4-c}piridina - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
A invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados não racémicos da furo [3,4-cJ. -piridina.
Nesta Especificação o termo não-ra cémico é utilizado para indicar um único enantiómero ou uma mistura de enantiómeros em que predomina um enantiómero.
É agora geralmente reconhecido que os dois enantiómeros de uma molécula de um composto para medicamentos quando introduzidos num ambiente biológico,se com portam como se se tratassem de duas entidades químicas diferentes. Estas variações podem ser demonstradas como diferenças em:
1. ligação de proteína,
2. metabolismo,
CR J i
í
3. farmacocinética,
4. distribuição nos tecidos,
5. ligação de receptores, e
6. inibição da enzima;
e são causados por uma diferença na configuração estéreo. Os dois enantiómeros são geralmente designados por R ou S (-) ou (+) para os distinguir.
Assim, qualquer mistura racémica é constantemente submetida, in vivo, a uma diferenciação estereo ao encontrar ambientes quirais quer em solução quer quan do ligada as estruturas de fase sólida (receptores celulares, etc). Como resultado desta estereodiferenciação, os enantiómeros podem não apenas diferir na actividade terapêuti ca, mas eles também se podem comportar antagonisticamente.
Consequentemente, tem-se tornado crescentemente necessário para aprovação regulamentar apresentar dados de toxicidade, farmacologia, disposição e actividade para cada isómero individual bem como para o racemato do medicamento (isto é, uma mistura 1:1 de estereoisómeros). Isto necessita que existam métodos para a produção de enantiómeros de medicamentos opticamente puros. Geralmente, podem utilizar-se três estratégias para preparar produtos isomericamente puros:
1. preparação de um racemato do composto pretendido e separação do racemato nos seus enantiómeros;
2. preparação de um racemato do composto pretendido, conversão do racemato para um derivado racémico,separação do derivado racémico dos seus enantiómeros, e reconver são de cada enantiómero separadamente num enantiómero do composto pretendido; e
3. síntese assimétrica dos enantiómeros individuais do composto pretendido.
Na síntese orgânica típica, os produtos enantioméricos são obtidos sem controlo sobre a propor ção de um tipo de estereoisómero em relação ao outro e especificamente estes diferentes enantioméros são obtidos numa proporção de 1:1 para formarem uma mistura racémica.
dirigida la geral à conversão de II
A invenção é mais particularmente um composto não-racémico com a fórmu
na qual
R1 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia linear sa turada ou insaturada com 1 a 5 átomos de carbono, um grupo heterocíclico com até 6 átomos em anel, um grupo carbomonocíclico, um grupo fenilo, um grupo fenilalqui lo ou um grupo fenilalcenilo, sendo cada um dos referi dos grupos opcionalmente substituido com um ou mais átomos de halogéneo,grupos trifluorometilo,grupos alqui lo com 1 a 5 átomos de carbono, grupos alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono, grupos alquiltio com 1 a 5 átomos de carbono, grupos dialquilamino em que cada um dos do is grupos alquilo tem 1 a 5 átomos de carbono, grupos dialquilaminoalcoxi em que cada um dos dois grupos alquilo e do grupo álcoxi tem 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo o(- ou β-alcoxi-N-pirrolidinilo em que o grupo alcoxi tem 1 a 5 átomos de carbono;
R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; e R3 representa um grupo alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada com até 6 átomos de carbono, opcionalmente substituido com um grupo hidroxi, ciano, ami no ou um amino substituido ou com um grupo alquilo ou alcenilo possuindo até 4 átomos de carbono, para o derivado correspondente não-racémico furo[3,4-c]piridina com a fórmula geral I
na qual
Rj, R2 e R3 são como acima definidos.
Conhece-se uma via para a conversão, mas é trabalhosa, envolvendo cinco fases como se mostra no seguinte esquema reaccional:
100% rendimento 70% rendimento
O grupo hidróxi deve ser em primeiro lugar protegido. 0 grupo bloqueador do acetonido pode ser em seguida removido, e o grupo 4-hidroximetilo resultante é em seguida tosilado para proporcionar um deslocamento SN2 mais fácil pósteriormente. 0 ggrupo protector de acetoxi é em seguida removido, e uma ciclização catalisada com base proporciona o composto pretendido.
A invenção proporciona um processo para a conversão de um composto não racémico com a fórmula geral II como atrás definida para o composto correspondente nãao racémico furo[3,4-c]piridina com a fórmula geral I como acima definida, compreendendo o processo adicionar-se um áci do forte concentrado a uma solução do composto II numa quantidade suficiente para catalizar uma reacção de desprotecção /ciclodesidratação. Consegue-se assim numa única fase o que até aqui necessitava de cinco fases.
O composto não racémico II é preferivelmente dissolvido num solvente que forma um azeotropo com a água. De entre vários desses solventes, podem mencionar-se o benzeno, tolueno, acetato de etilo e clorofórmio.
ácido forte concentrado pode ser o ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ãcido perclórico ou ácido trifluoroacético.
Numa realização preferida, o material de partida II é inicialmente purificado por álcool ou cristalização em ãlcool ou acetato de etilo antes de ser dis solvido no solvente. Quando o material com a fórmula geral II é opticamente enriquecido, isto é 80/20, a cristalização com acetato de etilo pode proporcionar um produto que é tipi camente mais do 95% opticamente puro.
derivado não racémico de [3,4-c]piridina pode ser recuperado por decantação da solução em ex cesso, incluindo o composto não reagido com a fórmula II, a partir do resíduo protegido para a reacção de ciclodesidrata ção, dissolvendo o resíduo em ãlcool para se obter uma mistu ra, determinar-se que parte da mistura alcoólica é um compo
to com a fórmula I, e isolar-se o mesmo a partir da mistura alcoólica.
O composto não racémico II que é o material de partida para o processo da invenção pode ser obtido a partir do composto racémico correspondente por oxidação para uma cetona com a fórmula geral III
na qual
Rj, R2 e R3 são como acima definidos, seguida por redução estereoespecífica da cetona. Em pormenor, este proce so pode compreender:
(a) dissolver-se a forma racémica do composto com a fórmu la geral II num solvente orgânico para se obter uma so lução;
(b) adicionar-se gota a gota um agente oxidante à referida solução numa quantidade suficiente para reagir completamente com todos os compostos do tipo racemato com a fórmula geral II;
(c) eliminar-se o agente oxidante em excesso com um álcool;
(d) arrefecer-se o líquido para se obter um composto preci pitado;
(e) dissolverem-se os referidos cristais sólidos em tetrahidrofurano para se obter uma mistura;
(f) adicionar-se à referida mistura um agente redutor quiral e reduzir-se o referido composto sólido para o com posto não racémico pretendido com a fórmula geral II e (g) isolar-se o composto não racémico com a fórmula geral II e dissolver-se num solvente.
Ι 0 solvente orgânico pode ser a acetona. Um agente oxidante adequado é o Reagente de Jones (CrO3H2/H2SO4/H2O). 0 álcool utilizado na eliminação é adequa damente o isopropanol.
A fase estereocontrolada inicial de adição de um hidreto a partir de reagentes de hidreto ou borohidreto quiral de metal a cetonas acíclicas têm sido muito utilizadas para a preparação de álcoois secundários opticamente activos, ver por exemplo Brown, H. C., e col., J.Orq.Chem. 52: 5406 - 12 (1987).
agente redutor quiral pode ser o ) N, B-Enantride™ (Aldrich Chemical Co.) ou MDBH2 (Expansia,
Patente Europeia N2 o 061 408) em tetrahidrofurano (THF). Es ses agentes redutores são produzidos por modificações quirais de hidretos e borohidretos metálicos complexos (Brown,
Η^. C. , e col., J.Orq.Chem. . 52: 5406-12 (1987).
N,B-EnantridR é o hidreto de lí tio (aducto de éter 9-BBN-nopolbenzílico) numa solução 0,5 M em THF. Os seguintes reagentes são todos adequados para uti lização na presente invenção:
B-Ipc-9-BBN (Alpine - borano, Aldrich),
N,B - Entrane (Aldrich),
Ipc2BCI (Aldrich),
BM3-ANDPB (2:1) (ver S.Itsuno, J.Chem.Soc., Chem.Comm.1981, 315) , (R,R)-2,5-dimetilborolano (ver S.Masamune, J.Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7402),
N,B-Entrantride (Aldrich),
LIBH4-DBC-t-BuOH (ver K.Soal, J.Chem.Soc., Chem. Com. (1984, 413) ,
NaBH4-IBA-DIPGF (ver S.Itsuno, J.Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1981,900),
K-Glucórido (ver H.C. Brown, J. Org. Chem. 1986, 51, 1934), LiAlH4-Darvon Alc (ver H.Mosher, J.Am.Chem.Soc., 1972, 94,
9254),
LiAlH4-MEP-ArOH (ver J.P. Vigneron, Tetrahedron 1976,32, • 939) , . LIAlh4~Diamina (ver M.Asami, Heterocycles, 1979, 12, 499),
LiAlH4-Aminobutanol (ver T.Sato, Tet.Letters 1982, 23,
4111),
Binai H (ver R.Noyori, J.Am.Chem.Soc. 1979, 101, 3129), LiAlH4-DBP-EtOH (ver K.Yamamoto, J.Chem.Soc,chem.Comm. 1984, 1490),
LiAlH4-MEP-NEA (ver K.J.Koga, J.Chem.Soc., Chem.Comm. 1980, 1026) ,
LiAlH4-MEP-EAP (ver S.Terashima, Chem.Letters 1984, 239), TBADH (Termoanaeróbia brockii’' álcool desidrogenase, Sigma Chem. Co.).
composto não-racémico II pode alternativamente ser obtido a partir da cetona III (a) dissolvendo numa suspensão vigorosamente agitada fermentante de levedura, água e um carbohidrato;
(b) adicionando mais carbohidrato e levedura para proporcionar uma fermentação continuada e vigorosa para formar o composto guiral com a fórmula geral II;
(c) continuando a referida fermentação até a formação do composto com a fórmula geral II cessar (d) isolando o composto com a fórmula geral II.
Os seguintes Exemplos descrevem a preparação da cetona III:
R-L = 4-clorofenilo,
R2 = H,
R3 = CH3 a partir do álcool racémico correspondente II (Exemplo l),a preparação do álcool não-racémico correspondente II a partir da cetona III (Exemplo 2),e a pre paração do composto correspondente não-racémico do derivado de [3,4-c]piridina I:
R3 = 4-clorofenilo,
R2 = H,
R3 = CH3 a partir do álcool não racémico II pelo processo da invenção.
EXEMPLO 1
Síntese da cetona III por oxidação do composto racémico 2,2,8 trimetil-5- (4-cloro-oC-hidroxibenzil) -p ir ido- Γ4,3-el-1,3-dioxano
Deitaram-se 2,16 g (6,7 mmol) de 2,2,8 - trimetil-5-(4-cloro-°<-hidroxibenzil) -pirido[4,3-e]-1,3-dioxano racémico num frasco de Erlenmeyer e dissolveram-se em 150 ml de acetona. Adicionou-se gota a gota o reagente de Jones (ΰΓ03/Η2δ04/Η20) à solução agitada até o material de partida ter sido completamente utilizado como de terminado por TLC (cromatografia de camada fina). O agente oxidante em excesso foi eliminado em isopropanol. Deitou-se a mistura reaccional em água com gelo e removeu-se o sólido que se formou por filtração. Lavou-se a mistura reaccional várias ve-zes com água. Dissolveu-se o produto bruto em meT ) tanol e colocou-se de parte para cristalizar. Recolheram-se dois lotes de cristais de tipo placas (1,7 g) e secaram-se bem em azoto. O produto final era homogéneo como revelado por TLC (diclorometano: metanol, 10:1 em volume, Rf = 0,8) e HPLC.
EXEMPLO 2
Síntese de ( + )-2,2.8-trimetil-5-(4-cloro-c^-hidroxibenzil) -pirido-Γ 4,3-el-1,3-dioxano i Deitaram-se 1,1 g (3,5 mmol) da cetona preparada no Exemplo 1 num frasco de fundo redondo de 50 ml e dissolveram-se em 35 ml de THF anidro (tetrahidrofurano). Vedou-se o frasco com uma tampa, colocou-se uma atmosfera de azoto e pôs-se num banho de gelo seco/acetona.
) Adicionou-se em seguida [IS]-N,B-Enantride (13,3 ml, 6,65 mmol) de uma só vez e seguiu-se o andamento de redução por HPLC (cromatografia líquida de alta pressão a T - 0,T - 1 h e T - 2 h. Reduziu-se tipicamente a maior parte da cetona para ( + )-2,2,8-trimetil-5- (4-cloro-c<-hidroxibenzil) -pirido[4,3-e]-1,3-dioxano após duas horas. Evaporou-se a mistura reaccional à secura em vazio, redissolveu-se o resíduo em diclorometano, carregou-se no topo de uma coluna de gel de sílica (42 g) e eluiu-se com diclorometano. Verificou-se a separação por TLC e combinaram-se as fracções N2s. 131-160. Removeu-se o solvente por evaporação rotativa e redissolveu-se o resíduo (1,05 g) em 12 ml de acetato de etilo. Por ar• refecimento, precipitou um lote de cristais brancos porosos . que foram recolhidos (0,25 g) . Esta amostra era homogénea
como verificado por TLC (diclorometano: metanol, 2:1 volume) e por HPLC e proporcionou o (+)-2,2,8-trimetil-5-(4-cloro-ot-hidroxibenzil)-pirido-[4,3-e]-l, 3-dioxano com um eleva do enriquecimento enantiomérico (>86%).
EXEMPLO 3
Desprotecção/ciclodesidração de (+)-2,2,8-trimetil-5-(4-cloro-Q^-hidroxibenzil) -pirido-f 4,3-el -1,3-dioxano para ( + ) -3(4-clorofenil)-1,3-dihidro-7-hidroxi-6-metilfuro Γ 3,4-cl-piridina
Deitaram-se 317 mg (1 mmol) de (+)2,2,8-trimetil-5- (4-cloro-cZ-hidroxibenzil) -pirido-[4,3-e] 1,3-dioxano, preparado como descrito no Exemplo 2, num frasco de fundo redondo de 100 ml e dissolveu-se em 60 ml de benzeno. Adicionaram-se duas gotas de ácido sulfúrico concentrado, ligou-se um adaptador de Dean-Stark e refluxou-se a mistura reaccional durante duas horas. Separou-se a solução de benzeno (que continha o material de partida não rea i gido) e separou-se o sólido amarelo verde) que se formou no fundo do prato. Dissolveu-se o material insolúvel em meta nol,revelou-se em placas de TLC de gel de sílica de 2000 gm e eluiu-se com diclorometano:metanol 7:1 em volume.
A banda visível com U.V. mais importante que co-eluía com uma mancha do (+)-2,2,8-trimetil5- (4-cloro-oí-hidroxibenzil) -pirido- [4,3-e] -1,3-dioxano conhe eido foi separada da placa e o material orgânico da sílica foi lavado com metanol. A remoção do metanol por evaporação rotativa produziu um produto sólido que revelou ser o (+)2,2,8-trimetil-5- (4-cloro-<X-hidroxibenzil) -pirido- [4,3-e] -1,3-dioxano por comparação espectroscópica e cromatográfica com uma amostra autêntica.
ensaio de HPLC de fase quiral do produto isolado revelou que ele era uma mistura de (-) e (+)-3-(4-clorofenil)-1,3-dihidro-7-hidroxi-6-metilfuro[3,4c]piridina numa proporção que é idêntica ao do material de partida ( + )-2,2,8-trimetil-5- (4-cloro-&<-hidroxibenzil) -piri do-[4,3-e]-l,3-dioxano.
Os compostos derivados da furo [3,4-c] piridina obtidos de acordo com a invenção têm u11
tilidade nos vários campos farmacêuticos descritos nas Patentes Britânicas N^s 2.092.586, 2.137.618, 2.148.292, 2.149.782,2.153.824 e 2.166.136. Deste modo, esta invenção também se refere a composições terapêuticas, em que o ingrediente activo é um enantiómero ou uma mistura de enantiómeros em que um dos enantiómeros é bastante predominante.
Os modos de administração adequados são os descritos nas Patentes acima mencionadas, mas a dosagem necessária é inferior devido à maior actividade do enantiómero seleccionado ou das misturas de enantiómero em que o referido enantiómero é predominante.
APRESENTAÇÃO
O modo de apresentação preferido é o de comprimidos e cápsulas. Para os comprimidos, cada unidade de dosagem contem 5 a 100 mg ou, preferivelmente, 10 a 25 mg do principio activo associado com um veículo inerte adequado, como por exemplo o amido.
POSOLOGIA
Em terapia humana, as doses a utili zar são de 50 a 150 mg/dia durante pelo menos uma semana, e preferivelmente durante maiores períodos de tempo.
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES- ia Processo para a preparação de uma forma não racémica (isto é um único enantiómero ou uma mistura enantiomérica em que um dos enantiómeros predomina) de um composto com a fórmula geral I na qualRj^ representa um grupo hidrocarboneto de cadeia linear sa turada ou insaturada com 1 a 5 átomos de carbono, um grupo heterocíclico com até 6 átomos em anel, um grupo carbomonocíclico, um grupo fenilo, um grupo fenilalqui lo ou um grupo fenilalcenilo, sendo cada um dos referi dos grupos opcionalmente substituido com um ou mais átomos de halogêneo,grupos trifluorometilo,grupos alqui lo com 1 a 5 átomos de carbono, grupos alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono, grupos alquiltio com 1 a 5 átomos de carbono, grupos dialquilamino em que cada um dos dois grupos alquilo tem 1 a 5 átomos de carbono,grupos dialquilaminoalcoxi em cada um dos dois grupos alquilo e do grupo alcoxi tem 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo oÇ- ou β-alcoxi-N-pirrolidinilo em que o grupo alcoxi tem 1 a 5 átomos de carbono;R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo eR3 representa um grupo alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada com até 6 átomos de carbono, opcionalmente substituido com um grupo hidróxi, ciano, ami no, ou amino substituido ou com um grupo alquilo ou al cenilo com até 4 átomos de carbono, caracterizado por se adicionar um ácido forte concentrado a uma solução de um composto não-racémico com a fórmula geral II ) na qualRlf R2 e R3 são como atrás definidos numa quantidade suficiente para catalisar uma reacção de desprotecção/ciclodesidratação.- 2a Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por a solução do composto com a fórmula II ser uma solução num solvente que forma um azeotropo com a água.- 32 Processo de acordo com a reivindica ção 2, caracterizado por o solvente ser benzeno, tolueno, acetato de etilo ou clorofórmio.J - 4§ Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por o ácido forte ser o ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico ou ácido trifluoroacético.- 5s Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por o composto com a fórmula II ser purificado por cristalização de um álcool ou de acetato de etilo antes da dissolução.- 6a Processo de acordo com qualquer das • reivindicações anteriores caracterizado por compreender ain14 da recuperar-se o composto com a fórmula II da mistura reaccional ._ 7s _Processo de acordo com a reivindica ção 6, caracterizado por o composto com a fórmula I ser recu perado por decantação do excesso de solução, incluindo qualquer composto com a fórmula II não reagido,de um resíduo, pro duzido pela reacção de ciclodesidratação, dissolver-se o resíduo num álcool para se obter uma mistura, determinar-se a parte da mistura alcoólica que contem o composto com a fórmula I, e isolar-se este composto da solução alcoólica.- 82 Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por a solução do com posto não racémico com a fórmula II ser preparada por dissolução da forma racémica do composto com a fórmula II num solvente orgânico para se obter uma solução,- adição gota a gota de um agente oxidante à referida solução numa quantidade suficiente para rea gir completamente com o racemato do composto com a fórmula II, eliminação do agente oxidante em excesso com um álcool, arrefecimento do líquido para precipitar um composto sólido, dissolução do composto sólido em tetrahidrofurano para se obter uma mistura, adição à mistura de um agente redutor quiral para reduzir o composto sólido para o composto não racémico com a fórmula II desejado, e separação do composto não racémico com a fórmula II e sua dissolução num solvente.- 92 Processo de acordo com a reivindica ção 8, caracterizado por o solvente orgânico ser a acetona, o agente oxidante ser o Reagente de Jones, o álcool ser o isopropanol e o agente redutor quiral ser o hidreto de lítio (aducto de éter 9-BBN-nopolbenzílico).
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