AT399151B - Asymmetrische synthese von furo(3,4-c) pyridinderivaten - Google Patents
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Description
AT 399 151 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung nicht racemischer Furo[3,4-c]pyridinderivate. In der Beschreibung wird die Bezeichnung "nicht racemisch” verwendet, um ein einzelnes Enantiomer oder eine Mischung von Enantiomeren, in denen ein Enantiomer überwiegt, zu bezeichnen.
Es ist derzeit allgemein anerkannt, daß zwei Enantiomere einer Verbindung, wenn sie in eine biologische Umgebung eingebracht werden, sich so verhalten, als wären sie verschiedene chemische Einheiten. Diese Veränderungen können als Unterschiede bei: 1. Proteinbindung, 2. Metabolismus, 3. Pharmakinetik, 4. Gewebeverteilung, 5. Rezeptorbindung und 6. Enzyminhibitierung gezeigt werden und werden durch den Unterschied in der räumlichen Anordnung (Stereokonfiguration) bewirkt. Die beiden Enantiomere werden im allgemeinen als R oder S oder (-) oder ( + ) markiert, um sie unterscheidbar zu machen.
Aus diesem Grund wird jede racemische Mischung in vivo der Stereodifferentiation unterworfen, zufolge der chiralen Umgebung, die entweder in Lösung oder beim Binden an festphasige Strukturen (Zellrezeptoren etc.) erfolgt. Als ein Resultat dieser Stereodifferentiation können Enantiomere nicht nur unterschiedliche therapeutsche Wirksamkeit aufweisen, sondern sogar gegensinnig wirken.
Aus diesem Grund ist es mehr und mehr wichtig für die reguläre Anwendung, Daten betreffend die Giftigkeit, die pharmakologische Wirkung, die Wirksamkeit und den Zustand für jedes einzelne Isomere ebenso zu erhalten, wie für die racemische (d.h. eine 1:1 Mischung der Stereoisomere) Droge. Dies macht es notwendig, daß verfahren zur Herstellung der optisch reinen Enantiomere der Droge zur Verfügung stehen. Allgemein können drei Strategien angewandt werden, um reine Isomereprodukte herzustellen: 1. Herstellen eines Racemats der gewünschten Verbindung und Trennen des Racemats in die Enantiomere; 2. Herstellen eines Racemats der gewünschten Verbindung, Umwandeln des Racemats in ein racemi- sches Derivat, Trennen des racemischen Derivates in seine Enantiomere und separates Rückumwandeln jedes Enantiomers in ein Enantiomer der gewünschten Verbindung; und 3. asymmetrisches Synthetisieren einzelner Enantiomere der gewünschten Verbindung.
In typischen organischen Synthesen werden enantiomere Produkte ohne Einfluß auf das Verhältnis der Stereoisomere zueinander erhalten und statistisch werden die unterschiedlichen Enantiomere in einem Verhältnis von 1:1 erhalten und formen eine racemische Mischung.
Die Erfindung betrifft ganz besonders die Umwandlung einer nicht racemischen Verbindung der allgemeinen Formel II
*1
II worin Ri für eine gerade, gesättigte oder ungesättigte Kohienwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 6 Ringatomen, eine carbomonocyclische Gruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenylalkylgruppe oder eine Phenylalkenylgruppe steht, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Trifluoromethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylamingruppen, in denen jede der beiden Alkylgruppen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen aufweist, Dialkylaminoalkoxygruppen, in denen jede der beiden Alkylgruppen und die Alkoxygruppe zwischen 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist oder eine a oder -jS-Alkoxy-N-pyrrolidinylgruppe, in der die Alkoxygruppe von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen aufweist, substituiert sein kann; R2 steht für ein Wasserstoff- oder Halogenatom und 2
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R3 steht für eine gerade oder verzweigte Aikyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy·, Cyano-, Amino- oder substituierte Aminogruppe oder durch eine Alkyloder Alkenylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, in das entsprechende, nicht racemische Furo[3,4-c]pyridinderivat der allgemeinen Formel I
*1
I worin Ri, R2 und R3 die oben definierte Bedeutung haben.
Es ist eine Reaktionsabfolge für eine solche Umwandlung bekannt, doch ist diese arbeitsintensiv und umfaßt fünf, im folgenden Reaktionsschema angegebene, Schritte. 3
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100¾ Ausbeute CFjCOOH H-0(.10:1) tsoX.
OAC fTsCl CH2ci2/Py l3 290¾ Ausbeute
v HO
HeOH NH-
Die Hydroxygruppe muß zuerst geschützt werden. Die acetonidblockierende Gruppe kann dann entfernt werden und die erhaltene 4-Hydroxymethylgruppe wird tosyliert, um das anschließende Entfernen des SN2 zu erleichtern. Die Acetoxyschutzgruppe wird dann entfernt und eine basisch katalysierte Cyclisierung liefert die gewünschte Verbindung.
Die Erfindung liefert ein Verfahren zur Umwandlung einer nicht racemischen Verbindung der allgemeinen Formel II, wie oben definiert, in das entsprechende nicht racemische Furo[3,4-c]pyridinderivat der 4
AT 399 151 B allgemeinen Formel I, wie oben definiert und umfaßt die Zugabe einer konzentrierten starken Säure zu einer Lösung der Verbindung II in einer Menge, die ausreicht, um eine Schutzentfernungs-Cyclodehydration zu katalysieren. So wird in einem Schritt erreicht, was bisher fünf Schritte benötigte.
Bevorzugt wird die nicht racemische Verbindung II in einem Lösungsmittel gelöst, das mit Wasser ein 5 Azeotrop bildet. Aus der Menge solcher Lösungsmittel können Benzol, Toluol, Äthylacetat und Chloroform genannt werden.
Die konzentrierte starke Säure kann Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Ausgangsmaterial II zuerst durch alkoholische oder io äthylacetatische Kristallisation gereinigt, bevor es im Lösungsmittel gelöst wird. Wenn das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II optisch angereicht ist, beispielsweise 80/20, kann die Äthylacetatkristallisation ein Produkt liefern, das üblicherweise zu mehr als 95 % optisch rein ist.
Das nicht racemische Furo[3,4-c]pyridinderivat kann nach Dekantieren der überschüssigen Lösung, die die nicht reagierte Verbindung der allgemeinen Formel II enthält, aus dem Rückstand wiedergewonnen 15 werden, der durch die Cyclodehydrationsreaktion gebildet worden ist und zwar durch Lösen des Rückstandes in Alkohol, um eine Mischung zu bilden und Bestimmen, welcher Teil der alkoholischen Mischung eine Verbindung der allgemeinen Formel I ist und Abtrennen derselben aus der alkoholischen Mischung.
Die nicht racemische Verbindung II, die das Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren ist, kann aus einer entsprechenden racemischen Mischung durch Oxidation zu einem Keton der allgemeinen 20 Formel III 25 30
III worin Ri, R2 und R3, die oben definierte Bedeutung haben, gefolgt von einer stereospezifischen Reduktion des Ketons, erhalten werden. Im Detail kann dieses Verfahren umfassen: 35 (a) Lösen der racemischen Form der Verbindung der allgemeinen Formel II in einem organischen Lösungsmittel, um eine Lösung zu erhalten; (b) tropfenweise Zugabe eines oxidierenden Mittels zu dieser Lösung in einer genügenden Menge, um komplett mit der racemischen Verbindung der allgemeinen Formel II zu reagieren; (c) Entfernen des überschüssigen Oxidationsmittels mit einem Alkohol; 4o (d) Abkühlen der Flüssigkeit, um einen Feststoffniederschlag zu bilden; (e) Lösen der festen Kristalle in Tetrahydrofuran, um eine Mischung zu erhalten; (f) Zugabe eines chiralen Reduktionsmittels zu der Mischung, um die feste Verbindung in die gewünschte nicht racemische Verbindung der allgemeinen Form II überzuführen und (g) Isolieren der nicht racemischen Verbindung der allgemeinen Formel II und Lösen in einem Lösungs-45 mittel.
Das organische Lösungsmittel kann Aceton sein. Ein passendes Oxidationsmittel ist Jones Reagent (Cr03H2/H2S04./H20). Der zum Entfernen verwendete Alkohol ist passenderweise Isopropanol.
Der ursprüngliche stereobestimmende Schritt der Zugabe eines Hydrids von einem chiralen Metallhydrid oder Borohydridreagenz zu acyciischen Ketonen wurde bei der Herstellung optisch aktiver sekundärer 50 Alkohole häufig verwendet, siehe beispielsweise Brown, H.C., et al., J.Org.Chem., 52; 5406 -12 (1987).
Das chirale Reduktionsmittel kann Ν,Β-Enantride™ (Aldrich Chemical Co.) oder MDBH2 (Expansia, europäisches Patent Nr. 0 061 408) in Tetrahydrofuran (THF) sein. Solche Reduktionsmittel werden durch chirale Veränderungen komplexer Metallhydride oder Borohydride erhalten (Brown, H.C., et al., J. Org. Chem., 52: 5406-12 (1987). 55 N,B-EnantrideR ist Lithiumhydrido (9-BBN-nopolbenzylätheradduct) in einer 0,5 m THF-Lösung. Die folgenden Reagentien sind zur Verwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren geeignet. B-lpc-9-BBN (Alpine-boran, Aldrich), N,B - Entrane (Aldrich), lpc2BCI (Aldrich), BM3-ANDPB (2:1) (siehe S.ltsuno, J. Chem. Soc., Chem.Comm.1981, 315), (R,R)-2,5-Dimethylborolan (siehe S.Masamune, J.Am 5
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Chem.Soc.1986, 108, 7402), Ν,Β-Enantride (Aldrich), LIBI-U-DBC-t-BuOH (siehe K.Soal, J.Chem.Soc., Chem.Com. 1984, 413), NaBHHBA-DIPGF (siehe S.ltsuno, J. Chem. Soc., Perkin Trans-1, 1981, 900), K-Glucoride (siehe H.C. Brown, J. Org.Chem. 1986, 51, 1934), LiAIHt-Darvon Ale (seihe H.Mosher, J.Am.Chem.Soc., 1972, 94, 9254) LiAIHt-MEP-ArOH (siehe J.P. Vigneron, Tetrahedron 1976, 32, 939), LiAIHi-Diamin (siehe M.Asami, Heterocycles, 1979, 12, 499), LiAim-Aminobutanol (siehe T. Sato, Tet.Letters 1982, 23, 4111), Binal H (siehe R. Noyori, J.Am.Chem.Soc. 1979,101,3129), LiAIHt-DBP-EtoH (siehe K.Yamamoto, J. Chem.Soc., Chem.Comm. 1984, 1490), LiAIHt-MEP-NEA (siehe KJ.Koga, J.Chem.Soc., Chem.Comm.1980, 1026), UAIH4.-MEP-EAP (siehe S.Terashima, Chem.Leiters 1984, 239), TBADH (Thermoanaerobiumbrockii Alkoholdehydrogenase, Sigma Chem. Co.).
Die nicht racemische Verbindung li kann alternativ aus dem Keton III durch Lösen in einem heftig gerührten Fermentschlamm aus Stärke, Wasser und einem Carbohydrat erhalten werden; (b) Zugabe von zusätzlichen Carbohydrat und Stärke und fortgesetzt durch heftige Fermentation sicherzustellen, um die gewünschte chirale Verbindung der allgemeinen Formel II zu schaffen; (c) Fortsetzen der Fermentation der bis die Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel II beendet ist und (d) Isolieren der Verbindung der allgemeinen Formel II.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung des Ketones III: Ri = 4-Chlorophenyl, R2 = H, R3 = CH3 aus dem entsprechenden racemischen Alkohol II (Beispiel 1), die Herstellung des entsprechenden nicht racemischen Alkohols II aus dem Keton III (Beispiel 2) und die Herstellung des entsprechenden nicht racemischen Furo/3,4-c/pyridinderivates I : Ri = 4-Chlorophenyl, R2 = H, R3 - CH3 aus dem nicht racemischen Alkohol II nach dem erfindungsgemäßen Verfahren.
Beispiel 1
Synthese des Ketons III durch Oxidation eines racemischen 2,2,8*Trimethyl-5-(4-chloro-a-hydroxybenzyl)-pyrido[4,3-e]-1,3-Dioxans 2,16 g (6,7 mMol) des racemischen 2,2,8-Trimethyl-5-(4-chloro-a-hydroxybenzyl)-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioxans wurden in einen Erlenmeyer-Kolben gebracht und in 150 ml Aceton gelöst. Jones-Reagent (OO3/H2SO4/H2O) wurde tropfenweise zur gerührten Lösung zugefügt, bis das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht war, was durch TLC (Dünnschichtchromatographie) festgestellt wurde. Überschüssiges Oxidationsmittel wurde in Isopropanol abgestreift. Die Rektionsmischung wurde auf Eiswasser geleert und der so geformte Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Die Reaktionsmischung wurde einige Male mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wurde in Methanol gelöst und zum Kristallisieren stehen gelassen. Zwei Ernten plättchenartiger Kristalle wurden gesammelt (1,7 g) und unter Stickstoff sorgfältig getrocknet. Das Endprodukt war bei TLC (Dichlormethan:Methanol, 10:1 im Volumen, Rf = 0,8) und HPLC homogen.
Beispiel 2
Synthese des (+ )-2,2,8-Trimethyl-5-(4-chloro-a-hydroxybenzyl)-pyrido[4,3-e]-1,3-dioxans 1,1 g (3,5 mMol) des in Beispiel 1 hergestellten Ketons wurden in einen 50 ml Rundkolben eingebracht und in 35 ml trockenem THF (Tetrahydrofuran) gelöst. Der Kolben wurde mit einer Scheidewand verschlossen, unter Stickstoffatmosphäre gebracht und auf ein Trockeneis/Acetonbad gesetzt. [lS]-N,N-EnantridR (13,3 ml, 6,65 mMol) wurde auf einmal zugegeben und die Reduktionsrate wurde durch HPLC (Hochdruckflüssigchromatographie) zum Zeitpunkt T - 0, T - 1 h und T - 2 h verfolgt. Typischerweise war nach 2 h das meiste des Ketons zu ( + )-2,2,8-Trimethyl-5(4-chloro-a-hydroxybenzyl)-pyrido[4,3-e]-1,3-dioxan reduziert. Die Reaktionsmischung wurde in einem Roto-vac zur Trockene verdampft, der Rückstand in Dichlorome-than wieder aufgenommen, am Kopf einer Silikagelkolonne (43 g) zugefügt und mit Dichloromethan eluiert. Die Trennung wurde durch TLC überprüft und die Fraktionen mit den Nummern 130-160 wurden vereint. Das Lösungsmittel wurde durch Rotorverdampfung entfernt und der Rückstand (1,05 g) wurde in 12 ml Äthylacetat wieder gelöst. Beim Kühlen wurden flaumige weiße Kristalle niedergeschlagen und gesammelt (0,25 g). Diese Probe war beim TLC (Dichloromethan:Methanol, 10:1 im volumen) und HPLC homogen und lieferte ( + )-2,2,8-Trimethyl-5-(4-chloro-a-hydroxybenzyl)-pyrido-/4,3-e/-1,3-dioxan mit hoher enantiomerer Anreicherung (> 86 %). 6
Claims (11)
- AT 399 151 B Beispiel 3 Schutzentfernung/Cyclodehydratation des ( + )-2,2,8-Trimethyl-5- (4-chloro-a- hydroxybenzyl)-pyrido- [4,3-e]-1,3-dioxan zu ( + )-3-(4-chlorophenyl)-1,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro[3,4-c]-pyridin 317 mg (1 mMol) des ( + )-2,2,8-Trimethyl-5-(4-chloro-a-hydroxybenzyl)-pyrido[4,3-e]-1,3-dioxans hergestellt, wie in Beispiel 2 beschrieben, wurden in einen 100 ml. Rundkolben geleert und in 60 ml Benzol gelöst. Zwei Tropfen konzentrierte Schwefelsäure wurden zugegeben, ein Dean-Stark-Adaptor wurde angebracht und die Reaktionsmischung für 2 h am Rückfluß gehalten. Die Benzollösung (die nicht reagiertes Ausgangsmaterial enthielt) wurde vom gelb-grünen Feststoff, der sich am Boden des Kolbens gebildet hatte, abgeleert. Das unlösliche Material wurde in Methanol gelöst, auf eine 2000 u Silikagel TLC-Platte getupft und mit Dichloromethan:Methanol, 7:1 im Volumen, eluiert. Das Haupt U.V. sichtbare Band, das mit einem Punkt bekannter (+)-3-(4-Chiorophenyl)-1,3-dihydro-7-hydroxy-6-methyl-furo-[3,4-c]-pyridins miteluiert wurde, wurde von der Platte abgetrennt und das organische Material vom Silika mit Methanol gewaschen. Entfernung des Methanols durch Rotationsverdampfung ergab ein festes Produkt, das durch spektroskopische und chromatographischen Vergleich mit der bekannten Probe als (+ )-3-(4-Chlorophenyl)-1,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro-[3,4-c]-pyridin bestimmt wurde. Chirale Phasen-HPLC des isolierten Produktes zeigte, daß es eine Mischung von (-) und ( + )-3-(4-Chlorophenyl)-1,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro-[3,4-c]pyridins in einem Verhältnis war, das identisch mit dem des Ausgangs ( + )-2,2,8-Trimethyl-5-(4-chloro-a-hydroxybenzyl)-pyrido-[4,3-e]-l,3-dioxans war. Die Furo[3,4-c]-pyridinderivate, die erfindungsgemäß erhalten werden, werden in verschiedenen therapeutischen Anwendungen verwendet, die in den GB 2 092 586, GB 2 137 618, GB 2 148 292, GB 2 149 782, GB 2 153 824 und GB 2 166 136 beschrieben werden. Demgemäß betrifft die Erfindung auch therapeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Wirkstoff ein Enantiomer oder eine Mischung von Enantiomeren enthalten, wobei eines der Enantiomere im wesentlichen vorherrschend ist. Die passenden Verabreichungsroutinen sind in den oben erwähnten Patenten beschrieben, doch ist die benötigte Dosierung geringer, zufolge der verbesserten Wirksamkeit des ausgewählten Enantiomeres oder der Enantiomermischungen, worin ein Enantiomer vorherrschend ist. VERABREICHUNG Die bevorzugte Verabreichungsform sind Tabletten oder Kapseln. Für Tabletten liegt eine Dosierungseinheit zwischen 5 und 100 mg oder vorzugsweise zwischen 10 und 25 mg der aktiven Substanz, verbunden mit einem passenden inerten Träger, beispielsweise Stärke. DOSIERUNG In der Human-Therapie werden Dosen zwischen 50 und 150 mg/Tag, während mindestens einer Woche, vorzugsweise während längerer Zeit Abschnitte verabreicht. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in nicht racemischer Form (d.h. als einzelnes Enantiomer oder als eine enantiomere Mischung, in der ein Enantiomer überwiegt)»1 I worin Ri für eine gerade, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 6 Ringatomen, eine carbomonocyclische Gruppe, eine 7 AT 399 151 B Phenylgruppe, eine Phenylalkylgruppe oder eine Phenylalkenylgruppe steht, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Haiogenatome, Trifluoromethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyithiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylamingruppen, in denen jede der beiden Alkylgruppen von 1 bis 5 Kohlen-s Stoffatomen aufweist, Dialkylaminoalkoxygruppen, in denen jede der beiden Alkylgruppen und die Alkoxygruppe zwischen 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist oder eine a oder -jS-Alkoxy-N-pyrrolidinyl-gruppe, in der die Alkoxygruppe von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen aufweist, substituiert sein kann; R2 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht und R3 für eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, die 10 gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cyano-, Amino- oder substituierte Aminogruppe oder durch eine Alkyi- oder Alkenylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine starke, konzentrierte Säure zu einer nicht racemischen Verbindung der allgemeinen Formel II 75 20Ri II worin Ri, Rz und R3 die in diesem Anspruch definierte Bedeutung haben, in einer Menge, die ausreicht, um eine Schutzentfernungs-Cyclodehydrationsreaktion zu katalysieren, zugibt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Lösung der Verbindung II eine Lösung in einem Lösungsmittel 30 ist, das mit Wasser ein Azeotrop bildet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Lösungsmittel Benzol, Toluol, Äthylacetat oder Chloroform ist.
- 4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die starke Säure Salzsäure, Schwefelsäure, 35 Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure ist.
- 5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Verbindung II vor dem Lösen durch Kristallisieren aus einem Alkohol oder Äthylacetat gereinigt wird.
- 6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Verbindung I aus einer Reaktionsmischung erhalten wird.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Verbindung I durch Dekantieren überschüssiger Lösung erhalten wird, die die nicht-reagierte Verbindung II enthält, wobei das Dekantieren von einem Rückstand erfolgt, 45 der durch die Cyclodehydrationsreaktion gebildet wird, wobei der Rückstand in einem Alkohol gelöst wird, um eine Mischung zu ergeben, bestimmt wird, welcher Teil der alkoholischen Mischung die Verbindung I ist und diese aus der Alkoholmischung isoliert wird.
- 8. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Lösung der nicht racemischen Verbin-50 düng II hergestellt wird, durch Lösen der racemischen Form der Verbindung II in einem organischen Lösungsmittel, um eine Lösung zu bilden; tropfenweises Zugeben eines Oxidationsmittels zur Lösung in einer Menge, die ausreicht, um mit dem gesamten Racemat der Verbindung li zu reagieren; 55 Entfernen des überschüssigen Oxidationsmittels mit einem Alkohol; Kühlen der Flüssigkeit, um einen Feststoff niederzuschlagen,· Lösen des Feststoffes in Tetrahydrofuran, um eine Mischung zu bilden; Zugabe eines chiralen Reduktionsmittels zur Mischung um den Feststoff zur gewünschten, nicht 8 AT 399 151 B racemischen Verbindung II zu reduzieren; Isolieren der nicht racemischen Verbindung II und Lösen in einem Lösungsmittel.
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das organische Lösungsmittel Aceton, das Oxidationsmittel Jones Reagent, der Alkohol Isopropanol und das chirale Reduktionsmittel Lithiumhydrido (9-BBN-Nopolbenzy-lätheradduct) ist.
- 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Lösung der nicht racemischen Verbindung II hergestellt wird durch Lösen einer Verbindung der Formel III worin Ri, R2 und R3 definierte Bedeutung haben, in einem heftig gerührten Fermentationsschlamm der aus Stärke, Wasser und einem Kohlenwasserstoff gebildet ist; Zugabe zusätzlichen Kohlenwasserstoffes und Stärke, um fortgesetzt heftige Fermentation zu liefern, um die gewünschte, nicht racemische Verbindung II zu bilden; Weiterführen der Fermentation bis die Bildung der nicht racemischen Verbindung II beendet ist; und Isolieren der nicht racemischen Verbindung II und Lösen in einem Lösungsmittel.III
- 11, Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine nicht racemische Verbindung der allgemeinen Formel I, die entsprechend einem der vorstehenden Ansprüche erhalten wurde, sowie einen pharmazeutisch akzeptierbaren Träger oder ein Lösungsmittel enthält. 9
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