NO174150B - Fremgangsm}te for fremstilling av furo-(3,4-c)pyridin-derivater i ikke-racemisk form - Google Patents
Fremgangsm}te for fremstilling av furo-(3,4-c)pyridin-derivater i ikke-racemisk form Download PDFInfo
- Publication number
- NO174150B NO174150B NO903329A NO903329A NO174150B NO 174150 B NO174150 B NO 174150B NO 903329 A NO903329 A NO 903329A NO 903329 A NO903329 A NO 903329A NO 174150 B NO174150 B NO 174150B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- mixture
- alcohol
- racemic
- solution
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- GJVNMIQVQXYJCP-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-c]pyridine Chemical class C1=NC=CC2=[C]OC=C21 GJVNMIQVQXYJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 238000006210 cyclodehydration reaction Methods 0.000 claims description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QYNDTTJOWNQBII-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-c]pyridine Chemical class C1=NC=CC2=COC=C21 QYNDTTJOWNQBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SVZOJRDBMRXDLL-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(2,2,8-trimethyl-4h-[1,3]dioxino[4,5-c]pyridin-5-yl)methanol Chemical compound C1=2COC(C)(C)OC=2C(C)=NC=C1C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SVZOJRDBMRXDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CVKNDPRBJVBDSS-UHFFFAOYSA-N Cicletanine Chemical compound O1CC2=C(O)C(C)=NC=C2C1C1=CC=C(Cl)C=C1 CVKNDPRBJVBDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007698 Alcohol dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010021809 Alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001147775 Thermoanaerobacter brockii Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000003998 acyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- VCDGSBJCRYTLNU-AZWGFFAPSA-N alpine borane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2[C@@H]1C[C@H](C2(C)C)C[C@H]2[C@H]1C VCDGSBJCRYTLNU-AZWGFFAPSA-N 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl alcohol Substances CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av ikke-racemiske furo[3,4-c]pyridin-derivater.
I denne beskrivelse er betegnelsen "ikke-racemisk" benyttet for å angi en enkelt enantiomer eller en enantiomer-blanding, hvori én enantiomer dominerer.
Det er nå generelt erkjent at to enantiomerer av et medikamentmolekyl som innføres i et biologisk miljø, oppfører seg som om de var forskjellige kjemiske stoffer. Disse variasjonene kan demonstreres gjennom forskjeller i:
1. proteinbinding,
2. metabolisme,
3. farmakokinetikk,
4. vevsfordeling,
5. reseptorbinding, og
6. enzymhemming;
og er forårsaket av en forskjell i stereokonfigurasjon. De to enantiomerene betegnes generelt som R eller S eller (-) eller (+) for å skjelne mellom dem.
Enhver racemisk blanding er in vivo konstant utsatt for stereodifferensiering ved å møte chirale omgivelser enten i oppløsning eller når den er bundet til fastfase-strukturer (cellereseptorer, etc.). Som et resultat av denne stereo-dif ferensiering kan enantiomerer ikke bare variere i terapeutisk aktivitet, men også opptre antagonistisk. Det blir følgelig stadig mer nødvendig for å oppnå myndighetenes godkjennelse å fremlegge data for toksisitet, farmakologi, kassering og aktivitet for hver enkelt isomer så vel som for medikament-racematet (dvs. en 1:1 blanding av stereoisomerer). Dette nødvendiggjør metoder for fremstilling av de optisk rene medikament-enantiomerer. Generelt kan tre strategier benyttes for å fremstille rene isomere produkter: 1. Fremstilling av et racemat av den ønskede forbindelse og spaltning av racematet i dets enantiomerer; 2. fremstilling av et racemat av den ønskede forbindelse, omdannelse av racematet til et racematisk derivat, spaltning av det racemiske derivat i dets enantiomerer og tilbakeføring av hver separat enantiomer til en enantiomer av den ønskede forbindelse; og 3. asymmetrisk syntese av individuelle enantiomerer av den ønskede forbindelse.
Ved vanlig organisk syntese oppnås enantiomere produkter uten kontroll over forholdet mellom den ene eller den andre av to stereoisomerer, og statistisk oppnås disse forskjellige enantiomerer i forholdet 1:1 under dannelse av en racemisk blanding.
Oppfinnelsen angår omdannelsen av en ikke-racemisk forbindelse med den generelle formel II
hvor
Rx utgjør en fenylgruppe som eventuelt er substituert med ett eller flere klor-, brom- eller fluoratomer;
R2 utgjør et hydrogen- eller halogenatom; og
R3 utgjør en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som har opp til 6 karbonatomer, til det korresponderende ikke-racemiske furo[3,4-c]pyridinderivat med den generelle formel I
hvor Rlf R2 og R3 er som ovenfor definert.
Det er kjent en syntesevei for en slik omdannelse, men den er tidkrevende og innebærer fem trinn som vist i det følgende reaksjonsskjema:
Hydroksygruppen må først beskyttes. Acetonid-blokkerings-gruppen kan deretter fjernes og den resulterende 4-hydroksymetylgruppe deretter tosyleres for senere å oppnå lettere SN2-fortrengning. Den acetoksy-beskyttende gruppe fjernes deretter, hvorpå en base-katalysert cyklisering gir den ønskede forbindelse.
Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for omdannelse av en ikke-racemisk forbindelse med den tidligere definerte generelle formel II, til det tilsvarende ikke-racemiske furo[3,4-c]pyridin-derivat med den generelle formel I, som tidligere definert, som består i å tilsette en konsentrert sterk syre til en oppløsning av forbindelse II i en mengde som er tilstrekkelig til å katalysere en avblokkérings/cyklodehydratiserings-reaksjon. Det er således i et enkelt trinn oppnådd hva som hittil har fordret fem trinn.
Den ikke-racemiske forbindelse II oppløses fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som danner en azeotrop med vann. Blant et utvalg av slike oppløsningsmidler kan nevnes benzen, toluen, etylacetat og kloroform.
Den konsentrerte sterke syre kan være saltsyre, svovelsyre, perklorsyre eller trifluoreddiksyre.
I en foretrukket utførelsesform renses utgangsmaterialet . II ved krystallisasjon fra alkohol eller etylacetat før oppløsning i oppløsningsmidlet. Når utgangsmaterialet med den generelle formel II er optisk anriket, dvs. 80/20, kan etylacetat-krystal lisas jon gi et produkt som er typisk mer enn 95% optisk rent.
Det ikke-racemiske furo[3,4-c]pyridin-derivat kan isoleres ved å dekantere den overskytende oppløsning, innbefattet ikke-omsatt forbindelse med den generelle formel II, fra et residuum dannet ved cyklodehydratiserings-reaksjonen, oppløse residuet i alkoholen for å gi en blanding, avgjøre hvilken del av alkoholblandingen som er en forbindelse med den generelle formel I, og isolere denne fra alkoholblandingen.
Den ikke-racemiske forbindelse II som er utgangsmateriale for fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, kan oppnås fra den tilsvarende racemiske forbindelse ved oksydasjon til et keton med den generelle formel III
hvor Rlf R2 og R3 er som tidligere definert, etterfulgt av stereospesifikk reduksjon av ketonet. Mer detaljert omfatter metoden: (a) oppløsning av den racemiske form av forbindelsen med den generelle formel II i et organisk oppløsningsmiddel for å gi en oppløsning; (b) dråpevis tilsetning av et oksydasjonsmiddel til oppløsningen i tilstrekkelig mengde til fullstendig omsetning med alle racematene med den generelle formel II; (c) ødeleggelse av oksydasjonsmiddel-overskuddet med en alkohol; (d) avkjøling av væsken for å gi et fast bunnfall; (e) oppløse de nevnte faste krystaller i tetrahydrofuran for å oppnå en blanding; (f) tilsette blandingen et chiralt reduksjonsmiddel for å redusere den nevnte faste forbindelse til den ønskede ikke-racemiske forbindelse med den generelle formel II og (g) isolere den ikke-racemiske forbindelse med den generelle
formel II og oppløse den i et oppløsningsmiddel.
Det organiske oppløsningsmidlet kan være aceton. Et egnet oksydasjonsmiddel er Jones reagens (Cr03H2/H2SO<,/H20) . Alkoholen som benyttes for å avbryte reaksjonen er hensiktsmessig isopropanol.
Det første stereokontrollerte trinn som består i tilsetning av et hydrid fra et chiralt metallhydrid- eller borhydrid-reagens til acykliske ketoner, har hatt utstrakt anvendelse for fremstilling av optisk aktive sekundære alkoholer, se for eksempel Brown, H.C., et al., J. Org. Chem., 52: 5406-12 (1987).
Det chirale reduksjonsmiddel kan være N,B-Enantride™
(Aldrich Chemical Co.) eller MDBH2 (Expansia, Europeisk patent nr. 0 061 408) i tetrahydrofuran (THF). Slike reduksjonsmidler fremstilles ved chirale modifikasjoner av komplekse metall-hydrider eller av borhydrider (Brown, H.C., et al., J. Org. Chem., 52, 5406-12 (1987).
N,B-Enantride<R> er litium-hydrido (9-BBN-nopolbenzyleter-addukt), i en 0,5M oppløsning i THF. De følgende reagenser er samtlige egnet for bruk i denne sammenheng: B-Ipc-9-BBN (Alpine - boran, Aldrich), N,B - Entrane (Aldrich), Ipc2BCl (Aldrich), BM3-ANDPB (2:1) (se S. Itsuno, J. Chem. Soc, Chem. Comm.. 1981, 315), (R, R-2,5-dimetylborolan (se S. Masamune, J. Am. Chem. Soc, 1986, 108, 7402), N,B-Enahtride (Aldrich) , LiBHA-DBC-t-BuOH (se K. Soal, J. Chem. Soc, Chem. Com. 1984, 413), NaBHA-IBA-DIPGF (se S. Itsuno, J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, 1981, 900), K-Glucoride (se H. C. Brown, J. Org. Chem., 1986, 51, 1934), LiAlH^-Darvon Ale (se H. Mosher, J. Am. Chem. Soc, 1972, 94, 9254), LiAlHA-MEP-ArOH (se J. P. Vigneron, Tetrahedron 1976, 32, 939), LiAlH/.-Diamine (se M. Asami, Heterocycles, 1979, 12, 499), LiAlH4-aminobutanol (se T. Sato, Tet. Letters, 1982, 23, 4111), Binal H (se R. Noyori, J. Am. Chem. Soc, 1979, 101, 3129), LiAlH4-DBP-EtOH (se K. Yamamoto, J. Chem. Soc, Chem. Comm. 1984, 1490), LiAlHA-MEP-NEA (se K. J. Koga, J. Chem. Soc, Chem. Comm. 1980, 1026), LiAlHA-MEP-EAP (se S. Terashima, Chem. Letters 1984, 239), TBADH (thermoanaerobium brockii alcohol-dehydrogenase,
Sigma Chem. Co.).
Den ikke-racemiske forbindelse II kan alternativt oppnås fra ketonet III ved å løse det opp i en kraftig omrørt fermenterende oppslemming av gjær, vann og et karbohydrat; (b) tilsetning av mer karbohydrat og gjær for å gi kontinuerlig kraftig fermentering for å danne den ønskede chirale forbindelse med den generelle formel II; (c) fortsette fermenteringen inntil dannelse av forbindelsen med den generelle formel II opphører og
(d) isolere forbindelsen med den generelle formel II.
De etterfølgende eksempler beskriver fremstillingen av ketonet III: Rx = 4-klorfenyl, R2 = H, R3 = CH3, fra den korresponderende racemiske alkohol II (Eksempel 1), fremstillingen av den korresponderende ikke-racemiske alkohol II fra ketonet III (Eksempel 2), og fremstillingen av det korresponderende ikke-racemiske furo[3,4-c]pyridin-derivat I: Rx = 4-klorfenyl, R2 = H, R3 = CH3, fra den ikke-racemiske alkohol II etter fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen (eksempel 3).
Eksempel 1
Syntese av keton III ved oksydasion av racemisk 2. 2. 8- trimetyl- 5- ( 4- klor- a- hydroksvbenzvl) - pyridor4 , 3- e~| -
1. 3- dioksan
2,16 g (6,7 mmol) racemisk 2,2,8-trimetyl-5-(4-klor-a-hydroksybenzyl)-pyrido[4,3-e]-l,3-dioksan ble helt over i en Erlenmeyerkolbe og oppløst i 150 ml aceton. Jones reagens (Cr03/H2S04/H20) ble dråpevis tilsatt den omrørte oppløsningen inntil utgangsmaterialet ifølge TLC (tynnskiktkromatografi) var fullstendig konsumert. Overskuddet av oksydasjonsmiddel ble ødelagt i isopropanol. Reaksjonsblandingen ble helt over i iskaldt vann og faststoffet som oppsto, ble frafiltrert. Reaksjonsblandingen ble vasket flere ganger med vann.
Råproduktet ble oppløst i metanol og satt tilside for krystallisasjon. To fraksjoner av skiveformede krystaller ble oppsamlet (1,7 g) og grundig tørket under nitrogen. Sluttproduktet var ifølge TLC (diklormetan:metanol, 10:1 volumdeler, Rf = 0,8) og HPLC, homogent.
Eksempel 2
Syntese av (+.)- 2, 2, 8- trimetyl- 5-( 4- klor- a- hvdroksybenzyl)-pyridoC4, 3- e]- 1, 3- dioksan
1,1 g (3,5 mmol) av ketonet fremstillet i Eksempel 1 ble helt over i en 50 ml rundkolbe og oppløst i 35 ml tørr THF (tetrahydrofuran). Kolben ble påsatt et septum, satt under nitrogenatmosfære og anbragt i et tørris/aceton-bad. [1S]-N,B-EnantrideR (13,3 ml, 6,65 mmol) ble deretter tilsatt i én porsjon og reduksjonshastigheten fulgt ved HPLC (høytrykks væskekromatografi) ved T = 0, T = 1 og T = 2 timer. Det meste av ketonet ble redusert til (+)-2,2,8-trimetyl-5-(4-klor-a-hydroksybenzyl)-pyrido[4,3-e]-1,3-dioksan etter 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet på en rotasjons-fordamper, residuet løst opp igjen i diklormetan,. anbragt på toppen av en silikagelkolonne (42 g) og eluert med diklormetan. Separasjonen ble fulgt ved TLC og fraksjonene nr. 131-160 ble kombinert. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved rotasjonsinndampning, og residuet (1,05 g) ble løst opp igjen i 12 ml etylacetat. Etter avkjøling utfeltes en fraksjon luftige hvite krystaller som ble oppsamlet (0,25 g). Disse var ifølge TLC (diklormetan:metanol, 10:1 volumdeler) og HPLC, homogene, og ga (+)-2,2,8-trimetyl-5-(4-klor-a-hydroksy-benzyl)-pyrido[4,3-e]-1,3-dioksan med høy enantiomer-anrikning (>86%).
Eksempel 3
Avblokkering/ cyklodehydratisering av (+)- 2. 2. 8- trimetyl- 5-( 4-klor- g- hydroksvbenzyl)- pyridor4. 3- el- 1, 3- dioksan til (+)- 3-( 4- klorfenvl)- 1. 3- dihydro- 7- hvdroksy- 6- metylfuro-f 3, 4- cl- pyridin
317 mg (1 mmol) (+)-2,2,8-trimetyl-5-(4-klor-a-hydroksy-
benzyl)-pyrido[4,3-e]-1,3-dioksan, fremstillet som beskrevet i Eksempel 2, ble helt over i en 100 ml rundkolbe og oppløst i 60 ml benzen. To dråper konsentrert svovelsyre ble tilsatt, en Dean-Stark-felle påsatt og reaksjonsblandingen tilbakeløps-behandlet i 2 timer. Benzenoppløsningen (som inneholdt uomsatt utgangsmateriale) ble avdekantert fra det gulgrønne faststoffet som oppsto på bunnen av kolben. Det uoppløselige materialet ble oppløst i metanol, avsatt på en 2000 n silikagel TLC-plate og eluert med diklormetan:metanol, 7:1 volumdeler.
Det mest fremtredende UV-synlige bånd som eluertes sammen med en flekk av kjent (+)-3-(4-klorfenyl)-1,3-dihydro-7-hydroksy-6-metyl-furo[3,4-c]pyridin ble skrapet av fra platen og det organiske materialet vasket ut av kiselgelen med metanol. Fjerning av metanol ved rotasjonsinndampning ga et fast produkt som viste seg å være (+)-3-(4-klorfenyl)-1,3-dihydro-7-hydroksy-6-metylfuro[3,4-c]pyridin ved spektroskopisk og kromatografisk sammenligning med en autentisk prøve.
Chiralfase-HPLC av det isolerte produkt viste at det var en blanding av (-) og (+)-3-(4-klorfenyl)-1,3-dihydro-7-hydroksy-6-metylfuro[3,4-c]pyridin i et forhold som var identisk med forholdet mellom isomerene i utgangsmaterialet (+)-2,2,8-trimetyl-5-(4-klor-a-hydroksybenzyl)-pyrido[4, 3-e]-1,3-dioksanet.
Furo[3,4-c]pyridin-derivatene oppnådd i henhold til foreliggende oppfinnelse, er anvendelige på forskjellige farmasøytiske områder beskrevet i Britisk patent 2.092.586, 2.137.618, 2.148.292, 2.149.782, 2.153.824 og 2.166.136. Forbindelsene kan følgelig inngå i terapeutiske preparater med et virkestoff hvor en enantiomer eller en blanding av enantiomerer hvor den ene enantiomer er dominerende, inngår.
Passende administrasjonsmåter er beskrevet i de ovennevnte patenter, men den nødvendige dosering er lavere som følge av den økede aktivitet av de valgte enantiomerer eller enantiomer-blandinger, hvor nevnte enantiomer er den dominerende.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for fremstilling i ikke-racemisk form (dvs. en enkelt enantiomer eller en enantiomer-blanding, hvor den ene enantiomer dominerer) av en forbindelse med den generelle formel I
hvor R-l utgjør en fenylgruppe som eventuelt er substituert med ett eller flere klor-, brom- eller fluoratomer;
R2 utgjør et hydrogen- eller halogenatom; og
R3 utgjør en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som har opp til 6 karbonatomer,
karakterisert ved tilsetning av konsentrert svovelsyre eller perklorsyre til en oppløsning av en ikke-racemisk forbindelse med den generelle formel II hvor R1# R2 og R3 er som definert ovenfor, i en mengde som er tilstrekkelig til å katalysere en avblokkerings/- dehydratiserings-reaksjon, og isolering av den ønskede forbindelse I fra reaksjonsblandingen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at oppløsningen av forbindelse II er en oppløsning i et oppløsningsmiddel som danner en azeotrop med vann.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at oppløsningsmidlet er benzen, toluen, etylacetat eller kloroform.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at forbindelse II som anvendes, er renset ved krystallisasjon fra en alkohol eller fra etylacetat før oppløsning.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelse I isoleres ved avdekantering av overskytende oppløsning, innbefattet eventuelt uomsatt forbindelse II, fra et residuum dannet ved cyklodehydratiserings-reaksjonen, oppløsning av residuet i en alkohol for å gi en blanding, bestemmelse av hvilken del av alkoholblandingen som er forbindelse I og isolering av denne fra alkoholblandingen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898917168A GB8917168D0 (en) | 1989-07-27 | 1989-07-27 | Asymmetric synthesis of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO903329D0 NO903329D0 (no) | 1990-07-26 |
| NO903329L NO903329L (no) | 1991-01-28 |
| NO174150B true NO174150B (no) | 1993-12-13 |
| NO174150C NO174150C (no) | 1994-03-23 |
Family
ID=10660707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO903329A NO174150C (no) | 1989-07-27 | 1990-07-26 | Fremgangsmåte for fremstilling av furo-(3,4-c)pyridin-derivater i ikke-racemisk form |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5043448A (no) |
| JP (1) | JP2705840B2 (no) |
| KR (1) | KR910002859A (no) |
| AT (1) | AT399151B (no) |
| AU (1) | AU633122B2 (no) |
| BE (1) | BE1004520A3 (no) |
| CA (1) | CA2021737C (no) |
| CH (1) | CH681983A5 (no) |
| DE (1) | DE4023980C2 (no) |
| DK (1) | DK177790A (no) |
| DZ (1) | DZ1435A1 (no) |
| ES (1) | ES2023758A6 (no) |
| FI (1) | FI96422C (no) |
| FR (1) | FR2650278B1 (no) |
| GB (2) | GB8917168D0 (no) |
| GR (1) | GR1000880B (no) |
| HK (1) | HK57893A (no) |
| IE (1) | IE64439B1 (no) |
| IN (1) | IN175580B (no) |
| IT (1) | IT1243375B (no) |
| LU (1) | LU87776A1 (no) |
| MA (1) | MA21919A1 (no) |
| MY (1) | MY106738A (no) |
| NL (1) | NL9001612A (no) |
| NO (1) | NO174150C (no) |
| NZ (1) | NZ234568A (no) |
| OA (1) | OA09221A (no) |
| PT (1) | PT94836B (no) |
| SE (1) | SE509680C2 (no) |
| SG (1) | SG57593G (no) |
| TN (1) | TNSN90108A1 (no) |
| ZA (1) | ZA905777B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5130252A (en) * | 1990-05-14 | 1992-07-14 | Synthetech, Inc. | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
| GB0221494D0 (en) * | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Generics Uk Ltd | Novel processes for the preparation of 1.3-dihydro-6-methylfuro (3,4-c) pyndin derivatives |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2008582B (en) * | 1977-11-25 | 1982-04-28 | Scras | Pyridine derivative |
| IN156817B (no) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras | |
| IN160104B (no) * | 1983-04-05 | 1987-06-27 | Scras | |
| GB8327817D0 (en) * | 1983-10-18 | 1983-11-16 | Scras | 4-halo-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8330517D0 (en) * | 1983-11-16 | 1983-12-21 | Scras | 6-vinyl-furo-(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB2153824B (en) * | 1984-02-02 | 1987-04-01 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
-
1989
- 1989-07-27 GB GB898917168A patent/GB8917168D0/en active Pending
-
1990
- 1990-07-16 NL NL9001612A patent/NL9001612A/nl active Search and Examination
- 1990-07-18 IN IN727DE1990 patent/IN175580B/en unknown
- 1990-07-18 GR GR900100556A patent/GR1000880B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-07-19 NZ NZ234568A patent/NZ234568A/xx unknown
- 1990-07-23 AT AT0154490A patent/AT399151B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-23 ZA ZA905777A patent/ZA905777B/xx unknown
- 1990-07-23 GB GB9016126A patent/GB2234244B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-23 CA CA002021737A patent/CA2021737C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-25 DZ DZ900136A patent/DZ1435A1/fr active
- 1990-07-26 DK DK177790A patent/DK177790A/da not_active Application Discontinuation
- 1990-07-26 FI FI903735A patent/FI96422C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-07-26 JP JP2196391A patent/JP2705840B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-26 SE SE9002508A patent/SE509680C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-07-26 AU AU59813/90A patent/AU633122B2/en not_active Ceased
- 1990-07-26 ES ES9002020A patent/ES2023758A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-26 KR KR1019900011369A patent/KR910002859A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-07-26 MA MA22189A patent/MA21919A1/fr unknown
- 1990-07-26 NO NO903329A patent/NO174150C/no unknown
- 1990-07-26 IE IE271990A patent/IE64439B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-26 LU LU87776A patent/LU87776A1/fr unknown
- 1990-07-26 US US07/557,975 patent/US5043448A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-26 CH CH2482/90A patent/CH681983A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 IT IT02109390A patent/IT1243375B/it active IP Right Grant
- 1990-07-27 PT PT94836A patent/PT94836B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 BE BE9000751A patent/BE1004520A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 OA OA59825A patent/OA09221A/xx unknown
- 1990-07-27 DE DE4023980A patent/DE4023980C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-27 FR FR909009597A patent/FR2650278B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-27 TN TNTNSN90108A patent/TNSN90108A1/fr unknown
- 1990-07-27 MY MYPI90001266A patent/MY106738A/en unknown
-
1993
- 1993-05-04 SG SG575/93A patent/SG57593G/en unknown
- 1993-06-17 HK HK578/93A patent/HK57893A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Scheffler et al. | An enantiospecific synthesis of the potent immunosuppressant FR901483 | |
| EP0281459B1 (fr) | Enantiomère dextrogyre de l'alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant | |
| EP1726304A1 (en) | Solifenacin-containing composition | |
| US5202243A (en) | Method of hydroxylating 3-[2-(benzoxazol-2-yl)ethyl]-5-ethyl-6-methyl-2-(1H)-pyridinone by incubation with liver slices | |
| NO317156B1 (no) | Substituerte tetracykliske tetrahydrofuranderivater | |
| IL116769A (en) | Purion-6-On-Transformed Compositions 2.9, Preparation of Pharmaceutical Preparations Containing Them | |
| KR20210034082A (ko) | 2,6-디아미노 피리딘 화합물 | |
| EP3947392B1 (en) | Isothiazolidine 1,1-dioxide and 1,4-butan sultone containing rapamycin derivatives and uses thereof | |
| KR970005308B1 (ko) | 푸로[3,4-c]피리딘 에난티오머의 입체특이적 제조방법, 이와 같이 제조된 화합물 및 그의 제약 조성물 | |
| De Amici et al. | Face selectivity of the nitrile oxide cycloaddition to unsaturated sugars | |
| CH661046A5 (fr) | Derives de benzodioxinopyrrole et procedes de preparation. | |
| NO174150B (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av furo-(3,4-c)pyridin-derivater i ikke-racemisk form | |
| Ohno et al. | NAD (P)+-NAD (P) H Models. 87. Nonsteric Stereochemistry Controlled by a Carbonyl Dipole. | |
| KR860000915B1 (ko) | 히단토인 유도체의 제조방법 | |
| EP0240263B1 (en) | Indenopyrimidine derivatives | |
| Tong et al. | Identification of new bisabosqual-type meroterpenoids reveals non-enzymatic conversion of bisabosquals into seco-bisabosquals | |
| EP0170549B1 (fr) | Dérivés de tétrahydro-4,5,6,7 furo ou 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine, leur préparation et leur application en therapeutique | |
| Battersby et al. | Biosynthesis of porphyrins and related macrocycles. Part 12. Vitamin B 12: studies with 1-methylbilanes | |
| Harders et al. | Product Analysis in the Iodine (III)‐Promoted Oxidation of Carbohydrate‐Derived Cyclic Enol Ethers: A Mechanistic Study | |
| Oda et al. | Microbial transformation of (+)-and (-)-2'-demethoxydehydrogriseofulvin by Streptomyces cinereocrocatus | |
| WO1994018225A1 (en) | 15-oxasterols as hypocholesterolemics | |
| US5200329A (en) | Method of hydroxylating 3-[(4,7-dichlorobenzoxazol-2-yl)methyl]amino-5-ethyl-6-methyl-2-(1H)-pyridinone by incubation with liver slices | |
| NZ232121A (en) | 8,9-annelated-1,2,3,4-tetrahydro-alpha-carboline derivatives; pharmaceutical compositions and preparatory processes | |
| Leete | Aberrant syntheses in higher plants. 4. Aberrant biosynthesis of 5-fluoroanabasine from 5-fluoro [5, 6-14C, 13C2] nicotinic acid, established by means of carbon-13 nuclear magnetic resonance | |
| Lunnon et al. | Terpenoids. Part 7. Diequatorial opening of 2, 3-epoxides of ent-kauranes and ent-gibberellanes |