NL9001612A - Asymmetrische synthese van furo3,4-c pyridinederivaten en farmaceutische preparaten die de niet-racemische, farmaceutisch actieve derivaten bevatten. - Google Patents

Description

ASYMMETRISCHE SYNTHESE VAN FÜROr3.4-Cl PYRIDINEDERIVATEN ENFARMACEUTISCHE PREPARATEN DIE DE NIET-RACEMISCHE» FARMACEU¬TISCH ACTIEVE DERIVATEN BEVATTEN

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijzevoor het bereiden van niet-racemische furo [3, 4-c] pyridi-nederivaten.

In deze beschrijving wordt de aanduiding "niet-racemisch" gebruikt om een enkel enantiomeer of een mengselvan enantiomeren waarin één enantiomeer overheerst, aan tegeven.

Het wordt nu algemeen aanvaard dat twee enantiome¬ren van een geneesmiddelmolecuul, gebracht in een biolo¬gisch milieu, zich gedragen alsof ze verschillende che¬mische materialen zijn. Deze variaties kunnen wordenaangetoond als verschillen in: 1. eiwitbinding, 2. metabolisme, 3. farmacokinetica, 4. weefselverdeling, 5. receptorbinding , en 6. enzymremming; en worden veroorzaakt door een verschil in stereoconfigura-tie. De twee enantiomeren worden in het algemeen aangeduidals R of S of (-) of (+) teneinde ze te onderscheiden.

In vivo wordt elk racemisch mengsel voortdurendonderworpen aan stereodifferentiatie door contact metchirale omgevingen, zowel in oplossing als gebonden aanvaste fase-structuren (celreceptoren enz.). Als gevolg vandeze stereodifferentiatie, kunnen enantiomeren niet alleenin therapeutische werking verschillen, doch zich antagonis¬tisch gedragen. Het is dientengevolge voor een regulatore goedkeuring in toenemende mate noodzakelijk gewordenwaarden wat betreft de toxiciteit, farmacologie, dispositieen activiteit voor elk afzonderlijk isomeer alsmede voorhet geneesmiddelracemaat (dat wil zeggen een 1:1 mengselvan stereoisomeren) te verschaffen. Dit vereist dat metho¬den beschikbaar zijn voor de vorming van optisch zuiveregeneesmiddel-enantiomeren. In het algemeen kunnen driestrategiën worden toegepast voor het bereiden van zuivereisomere produkten: 1. bereiding van een racemaat van de gewensteverbinding en het scheiden van het racemaat inde enantiomeren ervan, 2. bereiding van een racemaat van de gewensteverbinding, omzetting van het racemaat in eenracemisch derivaat, scheiding van het racemi-sche derivaat in de enantiomeren ervan en weeromzetting van elk afzonderlijk enantiomeer ineen enantiomeer van de gewenste verbinding, en 3. asymmetrische synthese van afzonderlijkeenantiomeren van de gewenste verbinding.

Bij typerende organische synthesen worden enantio-mere produkten verkregen zonder dat de verhouding van hetene type stereoisomeer ten opzichte van het andere wordtgeregeld en statistisch worden deze verschillende enantio¬meren in een verhouding van 1:1 in de vorm van een race¬misch mengsel verkregen.

De uitvinding is vooral gericht op de omzettingvan een niet-racemische verbinding met de algemene formuleII, waarin R, een al of niet verzadigde koolwaterstofgroepmet rechte keten en 1-5 koolstofatomen, een heterocyclischegroep met maximaal 6 atomen in de ring, een carbomonocycli-sche groep, een fenylgroep, een fenylalkylgroep of eenfenylalkenylgroep, waarin elk van de genoemde groependesgewenst gesubstitueerd is door één of een aantal halo-geenatomen, trifluormethylgroepen, alkylgroepen met 1-5koolstofatomen, alkoxygroepen met 1-5 koolstofatomen, alkylthiogroepen met 1-5 koolstofatomen, dialkylaminogroe-pen, waarin elk van de twee alkylgroepen 1-5 koolstofatomenheeft, dialkylaminoalkoxygroepen, waarin elk van de tweealkylgroepen en de alkoxygroep 1-5 koolstofatomen bezit ofeen a- of -/3-alkoxy-N-pyrrolidinylgroep waarin de alkoxy¬groep 1-5 koolstofatomen heeft, voorstelt, R2 een waterstof- of halogeenatoom weergeeft, enR3 een alkyl- of alkenylgroep met rechte of ver¬takte keten en maximaal 6 koolstofatomen, desgewenstgesubstitueerd door een hydroxylgroep, cyaangroep, amino-groep of gesubstitueerde aminogroep of door een alkyl- ofalkenylgroep met maximaal 4 koolstofatomen is, in het overeenkomstige, niet racemische furo [3,4-c] pyridinederivaat met de algemene formule I, waarin R,,, R2en R3 de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben. Vooreen dergelijke omzetting is een weg bekend, doch deze isomslachtig en omvat 5 stappen, zoals uit het op het formu¬leblad weergegeven reactieschema A blijkt.

Eerst moet de hydroxylgroep worden beschermd.Daarna kan de acetonide blokkerende groep worden verwijderden de verkregen 4-hydroxymethylgroep wordt daarna getosy-leerd teneinde daarna een gemakkelijkere SN2 vervangingsre-actie te verkrijgen. Vervolgens wordt de acetoxy bescher¬mende groep verwijderd en verschaft een door een basegekatalyseerde ringsluitingsreactie de gewenste verbinding.

De uitvinding verschaft een werkwijze voor hetomzetten van een niet-racemische verbinding met de algemeneformule II, zoals hiervoor gedefinieerd, in het overeen¬komstige, niet-racemische furo [3,4-c] pyridinederivaat metde algemene formule I, zoals hierin gedefinieerd, welkemethode omvat het toevoegen van een geconcentreerd sterkzuur aan een oplossing van de verbinding met formule II ineen hoeveelheid die voldoende is om de afsplitsing van debeschermende groep-cyclodehydratiereactie te katalyseren.Aldus wordt dus in één enkele stap bereikt waarvoor tot nutoe vijf stappen nodig waren.

Bij voorkeur wordt de niet-racemische verbinding II opgelost in een oplosmiddel dat een azeotroop met watervormt. Van de vele geschikte oplosmiddelen kan benzeen,tolueen, ethylacetaat en chloroform worden genoemd.

Het geconcentreerde, sterke zuur kan waterstof-chloride, zwavelzuur, perchloorzuur of trifluorazijnzuurzijn.

Volgens een aanbevolen uitvoeringsvorm wordt hetuitgangsmateriaal met formule II eerst gezuiverd doorkristallisatie uit een alkanol of ethylacetaat, alvorenshet in het oplosmiddel wordt opgelost. Indien het uitgangs¬materiaal met de algemene formule II optisch verrijkt is,dat wil zeggen 80/20, kan kristallisatie uit ethylacetaateen produkt kan verschaffen dat typerend meer dan 85%optisch zuiver is.

Het niet-racemische furo[3,4-c] pyridinederivaatkan worden gewonnen door de overmaat oplossing, waaronderde niet-gereageerde verbinding met de algemene formule IIvan een residu verkregen door de cyclodehydratatiereactie,af te decanteren, het residu op te lossen in een alkanolter verkrijging van een mengsel, bepaling welk gedeelte vanhet alkoholmengsel een verbinding met de algemene formule Iis en deze van het alkoholmengsel af te scheiden.

De niet-racemische verbinding met formule II diehet uitgangsmateriaal voor de werkwijze volgens de uitvin¬ding is kan worden verkregen uit de overeenkomstige,racemische verbinding door oxydatie tot een keton met dealgemene formule III, waarin R1f R2 en R3 de hiervoorgedefinieerde betekenissen hebben, gevolgd door stereospecifieke reductie van het keton.

Meer in het bijzonder omvat deze methode: (a) het oplossen van de racemische vorm van deverbinding met de algemene formule II in een organischoplosmiddel, ter vorming van een oplossing, (b) toedruppelen van een oxydatiemiddel aan degenoemde oplossing, in een voldoende hoeveelheid om volle¬dig met de gehele hoeveelheid van de racematen met dealgemene formule II te reageren, (c) het afschrikken van de overmaat oxydatiemiddelmet een alkohol, (d) het afkoelen van de vloeistof ter verkrijgingvan een neerslag van een vaste verbinding, (e) het oplossen van de genoemde vaste kristallenin tetrahydrofuran ter verkrijging van een mengsel, (f) het toevoegen van een chiraal reductiemiddelaan het genoemde mengsel teneinde de genoemde vaste verbin¬ding te reduceren tot de gewenste niet-racemische verbin¬ding met de algemene formule II, en (g) het isoleren van de niet-racemische verbindingmet de algemene formule II en oplossen van deze verbindingin een oplosmiddel.

Het organische oplosmiddel kan aceton zijn. Eengeschikt oxydatiemiddel is het Jones-reagens (Cr03H2/H2S04/-H20). De voor het afschrikken gebruikte alkohol is geschiktisopropanol.

De stereogeregelde beginstap van het toevoegen vaneen hydride van een chiraal metaalhydride of boriumhydridereagentia aan acyclische ketonen is op grote schaal toege¬past voor het bereiden van optisch actieve secundairealkoholen, zie bijvoorbeeld Brown, H.C., en med., J.Orq.-Chem, 52: 5406 - 12 (1987).

Het chirale reductiemiddel kan N,B-Enantride™(Aldrich Chemical Co.) of MDBH2 (Expansia, Europees oc-trooischrift 0.061.408) in tetrahydrofuran (THF) zijn.Dergelijke reductiemiddelen worden verkregen door chiralemodificaties van complexe metaalhydriden, evenals boriumhy-driden (Brown, H.C., en med., J.Ora.Chem., 52: 5406-12 (1987).

N,B-EnantrideR is lithiumhydrido (9-BBN-nopolben-zyletheradduct) in een 0,5M oplossing in THF. De volgendereagentia zijn alle geschikt om bij de onderhavige uitvin¬ding te worden toegepast: B-lpc-9-BBN (Alpine - boraan, Aldrich), N,B -Entrane (Aldrich), Ipc2BCl (Aldrich), BM3-ANDPB (2:1) (zieS.Itsuno, J. Chem.Soc., Chem.Comm.1981, 315), (R,R)-2,5- dimethylborolaan (zie S.Masamune, J.Am Chem.Soc.1986, 108,7402), N,B - Enantride (Aldrich), LiBH4-DBC-t- BuOH (zieK.Soal, J.Chem.Soc., Chem.Com. 1984, 413), NaBH4-IBA-DIPGF(zie S.Itsuno, J.Chem.Soc., Perkin Trans.1, 1981, 900), K-Glucoride (zie H.C. Brown, J.Org.Chem. 1986, 51, 1934),LiAlH4-Darvon Alc (zie H.Mosher, J.Am.Chem.Soc., 1972, 94,9254) LiAlH4-MEP-ArOH (zie J.P. Vigneron, Tetrahedron 197632, 939), LiAlH4-diamine (zie M.Asami, Heterocycles, 1979,12, 499), LiAlH4-aminobutanol (zie T.Sato, Tet.Letters1982, 23, 4111), Binal H (zie R.Noyori, J.Am.Chem.Soc.1979, 101, 3129), LiAlH4-DBP-EtOH (zie K.Yamamoto, J.Chem.-Soc., Chem.Comm. 1984, 1490), LiAlH4-MEP-NEA (zie K.J.Koga,J. Chem. Soc., Chem.Comm. 1980, 1026), LiAlH4-MEP-EAP (zie S.Terashima, Chem.Letters 1984, 239), TBADH (thermoanaero-bium brockii alkohol dehydrogenase, Sigma Chem.Co.)

Het is ook mogelijk de niet-racemische verbindingmet formule II uit het keton met formule III te verkrijgendoor het in een krachtig geroerde fermenteersuspensie vangist, water en een koolhydraat op te lossen; (b) extra koolhydraat en gist toe te voegen terverkrijging van een contine, krachtige fermentatie tervorming van de gewenste chirale verbinding met de algemeneformule II, (c) deze fermentatie voort te zetten tot dat devorming van de verbinding met de algemene formule IIophoudt, en (d) de verbinding met de algemene formule II te isoleren.

De volgende voorbeelden beschrijven de bereidingvan keton III: R1 is de 4-chloorfenylgroep, R2 = H, R3 =CH3) uit de overeenkomstige, racemische alkohol II (voor¬beeld 1), de bereiding van de overeenkomstige, niet-racemi-sche alkohol met formule II uit het keton met formule III(voorbeeld 2) en de bereiding van het overeenkomstige niet-racemische furo [3,4-c] pyridinederivaat I : R, = 4-chloor-fenyl, R2 = H, R3 = CH3) uit de niet-racemische alkohol metformule II volgens de methode van de uitvinding.

VOORBEELD 1

Synthese van keton III door oxvdatie van racemisch 2.2.8-trimethvl-5-(4-chloor-a-hvdroxvbenzvD-pvrido-Γ4.3-el-l.3-dioxaan

Men bracht 2,16 g (6,7 m.mol) racemisch 2,2,8-trimethyl-5-(4-chloor-a-hydroxybenzyl)-pyrido- [4,3-e] 1.3- dioxaan in een Erlenmeyerkolf en loste dit op in 150 mlaceton. Daarna druppelde men Jones-reagens (Cr03/H2S04/H20)aan de geroerde oplosing toe totdat het uitgangsmateriaalgeheel was gebruikt, bepaald met dunnelaagchromatografie.De overmaat van het oxydatiemiddel werd weggenomen inisopropanol. Vervolgens werd het reactiemengsel uitgegotenin een mengsel van ijs en water en het vaste produkt datwas gevormd werd afgefiltreerd. Het reactiemengsel werd eenaantal malen gewassen met water. Het ruwe produkt werdopgelost in methanol en apart gezet om te kristalliseren.Men verzamelde twee fracties van plaatachtige kristallen(1,7 g) en droogde goed in een stikstof atmosfeer. Heteindprodukt was volgens dunnelaagchromatografie (eenmengsel van dichloormethaan en methanol 10:1, vol., Rf=0,8)en HPLC homogeen.

VOORBEELD 2

Synthese van (+) -2, 2. 8-triroethvl-5-(4-chloor-a-hvdroxv-benzvl)-pvrido-Γ4.3-e]-1.3-dioxaanMen bracht 1,1 g (3,6 m.mol) van het keton verkre¬gen volgens voorbeeld 1 in een rondbodemkolf van 50 ml enloste dit op in 35 ml droge THF (tetrahydrofuran). De kolfwerd afgesloten met een septum, gebracht in een stikstofat¬mosfeer en geplaatst in een bad van droogijs en aceton.Daarna voegde men in één portie 13,3 ml (6,65 m.mol) [1S]-N,B-EnantrideR toe en volgde de reductiesnelheid met HPLC(onder hoge druk uitgevoerde vloeistofchromatografie) bijT - 0, T - 1 uur en T - 2 uur. Typerend was na 2 uur hetgrootste gedeelte van het keton was gereduceerd tot (+)-2,2,8-trimethyl-5(4-chloor-a-hydroxybenzyl)-pyrido-[4,3-e]- 1.3- dioxaan. Het reactiemengsel werd met een roterende verdampingsinrichting drooggedampt en het residu werd weeropgelost in dichloormethaan, gebracht op het boveneinde vaneen silicagelkolom (42 g) en geëlueerd met dichloormethaan.Het scheiden werd dunnelaagchromatografisch gevolgd en defracties met de nr's. 131-160 werden gecombineerd. Hetoplosmiddel werd met een roterende verdampingsinrichtingverwijderd en het residu (1,05 g) werd weer opgelost in 12ml ethylacetaat. Bij afkoelen sloeg een fractie van vlokki¬ge, witte kristallen neer en dit werd verzameld (0,25 g).Dit monster was volgens dunnelaagchromatografie (eenmengsel van dichloormethaan en methanol 10:1, vol) en HPLChomogeen en gaf (+)-2,2,8-trimethyl-5-(4-chloor-a-hydroxy-benzyl)-pyrido-[4,3-e]-l,3-dioxaan dat erg verrijkt was metenantiomeer (> 86%).

VOORBEELD 3

Verwijdering van de beschermende groep en cvclodehvdratatievan (+)-2.2.8-trimethvl-5-(4-chloor-g-hvdroxvbenzvl)-pvrido-r4,3-e1-1.3-dioxaan tot f-H-3-M-chloor-fenvll-1,3-dihvdro-7-hvdroxv-6-methvlfuro-Γ3,4-cl-pvridine

Men bracht 317 mg (1 m.mol) (+)-2,2,8-trimethyl-5-(4-chloor-a-hydroxybenzyl) -pyrido- [4,3-3] -l, 3-doxaan,bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld 2, in eenrondbodemkolf van 100 ml en loste deze verbinding op in 60ml benzeen. Daarna voegde men 2 druppels geconcentreerdzwavelzuur toe, bracht een Dean-Stark opzet aan en verhittehet reactiemengsel 2 uur onder terugvloeien. Vervolgensgoot men de benzeenoplossing (die niet-gereageerd uitgangs¬materiaal bevatte) van het geel-groene, vaste produkt datzich op de bodem van de kolf had gevormd, af. Het onoplos¬bare materiaal werd opgelost in methanol en aangetoond opeen dunnelaagchromatografieplaat van 2000 μ silicagel enwerd geëlueerd met een mengsel van dichloormethaan enmethanol, 7:1, vol.

De belangrijkste, in ü.V. licht zichtbare band dietezamen met een vlek van het bekende (+)-3-(4-chloorfenyl)- 1,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro[3,4-c]-pyridine wasgeëlueerd, werd uit de plaat gesneden en het organischemateriaal werd van het siliciumdioxyde gewassen met metha¬nol. Door verwijderen van de methanol met een roterendeverdampingsinrichting verkreeg men een vast produkt, datspectroscopisch en chromatografisch vergeleken met eenauthentiek monster, (+)-3-(4-chloorfenyl)-1,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro-[3,4-c]-pyridine bleek te zijn.

Chirale fase HPLC van het geïsoleerde produkttoonde aan dat dit een mengsel van (-) en (+)-3-(4-chloor-fenyl)-1,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro-[3,4-c] pyridinewas, in een verhouding die identiek was met die van hetuitgangs (+)-2,2,8-trimethyl-5-(4-chloor-a-hydroxybenzyl)-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioxaan.

De furo [3,4-c] pyridinederivaatverbindingenverkregen volgens deze uitvinding zijn bruikbaar op velefarmaceutische gebieden, beschreven in de Britse octrooi-schriften 2.092.586, 2.137.618, 2.148.292, 2.149.782, 2.153.824 en 2.166.136. Daarom heeft deze uitvindingeveneen betrekking op therapeutische preparaten, waarvanéén actief bestanddeel een enantiomeer of een mengsel vanenantiomeren is, waarin één enantiomeer sterk overheerst.

De geschikte toedieningsvormen zijn beschreven inde hiervoor genoemde octrooischriften, doch de vereistedosering is lager, ten gevolge van de grotere activiteitvan het gekozen enantiomeer of van de enantiomeermengsels,waarin het genoemde enantiomeer overheerst.

PRESENTATIE

De aanbevolen wijze van toedienen is via tablettenen capsules. Voor tabletten bevat elke doseringseenheid 5-100 mg of, bij voorkeur, 10-25 mg, actief bestanddeel,desgewenst tezamen met een geschikte, inerte drager, zoalszetmeel.

POSOLOGIE

Bij de humane therapie liggen de toe te passen doses tussen 50 en 150 mg per dag gedurende minstens eenweek en bij voorkeur gedurende langere tijdsperioden.

Claims (12)

1. Werkwijze voor het bereiden van een verbindingmet de algemene formule I in niet-racemische vorm (dat wilzeggen als enkel enantiomeer of als een mengsel van enanti-omeren waarin één enantiomeer overweegt), waarin R, een al of niet verzadigde koolwaterstofgroepmet rechte keten en 1-5 koolstofatomen, een heterocyclischegroep met maximaal 6 atomen in de ring, een carbomonocycli-sche groep, een fenylgroep, een fenylalkylgroep ofeen fenylalkenylgroep, waarbij elk van deze groependesgewenst gesubstitueerd is door één of een aantal halo-geenatomen, trifluormethylgroep, alkylgroepen met 1-5koolstofatomen, alkoxygroepen met 1-5 koolstofatomen,alkylthiogroepen met 1-5 koolstofatomen, dialkylamino-groepen, waarin elk van de twee alkylgroepen 1-5 koolstof-atomen heeft, dialkylaminoalkoxygroepen, waarin elk van detwee alkylgroepen en de alkoxygroep 1-5 koolstofatomenbezit of een a- of -/3-alkoxy-N-pyrrolidinylgroep, waarin dealkoxy groep 1-5 koolstofatomen bezit, R2 een waterstof- of halogeenatoom, en R3 een alkyl- of alkenylgroep met rechte of vertakte keten en maximaal 6 koolstofatomen, desgewenstgesubstitueerd door een hydroxylgroep, cyaangroep, aminogroep of gesubstitueerde aminogroep of door een alkyl- ofalkenylgroep met maximaal 4 koolstofatomen, voorstellen,welke methode omvat het toevoegen van een geconcentreerdsterk zuur aan een oplossing van een niet-racemischeverbinding met de algemene formule II, waarin R.,, R2 en R3de in deze conclusie gedefinieerde betekenissen hebben, ineen voldoende hoeveelheid om een reactie voor het verwijde¬ren van de beschermende groep-cyclodehydrateringsreactie tekatalyseren.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het ken¬merk, dat de oplossing van de verbinding met formule II een oplossing in een oplosmiddel dat een azeotroop met watervormt is.

3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het ken¬merk, dat het oplosmiddel benzeen, tolueen, ethylacetaat ofchloroform is.

4. Werkwijze volgens één der voorgaande conclu¬sies, met het kenmerk, dat het sterke zuur waterstofchlori¬de, zwavelzuur, perchloorzuur of trifluorazijnzuur is.

5. Werkwijze volgens één der voorgaande conclu¬sies, met het kenmerk, dat de verbinding met formule IIalvorens op te lossen wordt gezuiverd door kristalliserenuit een alkohol of uit ethylacetaat.

6. Werkwijze volgens één der voorgaande conclu¬sies, met het kenmerk, dat men de verbinding met formule Iuit het reactiemengsel wint.

7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het ken¬merk, dat men de verbinding met formule I wint door deovermaat oplossing waaronder eventueel niet-gereageerdeverbinding met formule II, van een residu verkregen door decyclodehydratatiereactie, te decanteren, het residu op telossen in een alkanol ter verkrijging van een mengsel,bepaling welk deel van het alkoholmengsel de verbinding Iis en deze verbinding uit het alkoholmengsel te isoleren.

8. Werkwijze volgens één der voorgaande conclu¬sies, met het kenmerk, dat de oplossing van de niet-racemi-sche verbinding met formule II wordt bereid door de racemische vorm van de verbinding met formuleII op te lossen in een organisch oplosmiddel onder vormingvan een oplossing, een oxydatiemiddel aan de genoemde oplossing toete druppelen, in een voldoende hoeveelheid om het verbin¬ding II racemaat geheel te doen reageren, de overmaat van het oxydatiemiddel weg te nemenmet een alkohol, de vloeistof af te koelen teneinde een vasteverbinding neer te slaan, de vaste verbinding op te lossen in tetrahydrofu- ran onder vorming van een mengsel, toevoegen van een chiraal reductiemiddel aan hetmengsel teneinde de vaste verbinding te reduceren tot degewenste, niet-racemische, verbinding met formule II, en isolatie van de niet-racemische verbinding metformule II en oplossen van deze verbinding in een oplosmid¬del.

9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het ken¬merk, dat het organische oplosmiddel aceton, het oxydatie-middel Jones reagens, de alkanol isopropanol en het chiralereductiemiddel lithiumhydrido (9-BBN-nopolbenzyletherad-duct) is.

10. Werkwijze volgens één der conclusies 1-7, methet kenmerk, dat de oplossing van de niet-racemischeverbinding met formule II wordt bereid door oplossen van een verbinding met formule III,waarin R1f R2 en R3 de in conclusie 1 gedefinieerde beteke¬nissen hebben, in een krachtig geroerde fermenteersuspensieof gist, water en een koolhydraat, toevoeging van extra koolhydraat en gist terverkrijging van een voortgezette, krachtige fermentatieonder vorming van de gewenste, niet-racemische verbindingmet formule II, voortzetting van deze fermentatie totdat devorming van de niet-racemische verbinding met formule IIophoudt, en isolatie van de niet-racemische verbinding metformuel II en oplossen van deze verbinding in een oplosmid¬del.

11. Een farmaceutisch preparaat dat een niet-racemische verbinding met de algemene formule I, bereidvolgens een voorgaande conclusie, desgewenst gemengd meteen farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel en/ofdrager, bevat.

12. Verbindingen en werkwijze als beschreven in debeschrijving en/of voorbeelden.