FR2757515A1

FR2757515A1 - Formes prodrogues et nouveaux analogues de la camptothecine, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

Info

Publication number: FR2757515A1
Application number: FR9615775A
Authority: FR
Inventors: Dennis Bigg; Olivier Lavergne; Jerry Harnett; Alain Rolland; Anne Marie Liberatore
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1996-12-20
Filing date: 1996-12-20
Publication date: 1998-06-26
Anticipated expiration: 2016-12-20
Also published as: FR2757515B1; ZA9711270B; RU2190613C2

Abstract

L'invention concerne de nouveaux analogues de la camptothécine et en particulier les produits répondant aux formules suivantes: - 8-éthyl-8,9-dihydro-8-hydroxy-1-benzyl-2H,10H,12H-[1,3]oxazino[5,6-<T 160>]oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoléine-10,13(15H)-dione; - 5-éthyl-9,10-difluoro-4,5-dihydro-5-(2-amino-1-oxoéthoxy)-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoléine-3,15(4H,13H)-dione; - 5-éthyl-9,10-difluoro-4,5-dihydro-5-(2-amino-1-oxopropoxy)-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoléine-3,15(4H,13H)-dione. Leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et leur utilisation pour la réalisation de médicaments antitumoraux, antiviraux ou antiparasitaires.

Description

Formes prodrogues et nouveaux analogues
de la camptothécine. leurs procédés de préparation.
leur application comme médicaments
et les compositions pharmaceutiques les contenant
La camptothécine est un composé naturel qui a été isolé pour la première fois des feuilles et de l'écorce de la plante chinoise appelée camptotheca acuminata (voir Wall et ses collaborateurs, J. Amer. Chem. Soc. 88:3888 (1966)). La camptothécine est un composé pentacyclique constitué d'un fragment indolizino[1,2-b]quinoléine (cycles A, B, C et D) fusionné avec une a-hydroxylactone à six chaînons (cycle E). Le carbone en position 20, qui porte le groupe a-hydroxy, est asymétrique et confère à la molécule un pouvoir rotatoire. La forme naturelle de la camptothécine possède la configuration absolue "S" au carbone 20 et répond à la formule suivante:

La camptothécine et ses analogues présentent une activité anti-proliférative dans plusieurs lignées cellulaires cancéreuses, comprenant les lignées cellulaires de tumeurs humaines du colon, du poumon et du sein (Suffness, M. et collaborateurs : The Alkaloids
Chemistry and Pharmacology, Bross, A., ed., Vol. 25, p. 73 (Academic Press, 1985)).

On suggère que l'activité anti-proliférative de la camptothécine est en relation avec son activité inhibitrice de la topoisomérase I de l'ADN.

Par ailleurs, la camptothécine et certains de ses analogues ne sont pas hydrosolubles, ce qui rend difficile leur administration par voie parentérale. I1 a été préparé des dérivés hydrosolubles de la camptothécine où les cycles A et B portent des substituants salifiables (cf., par exemple, US 4,981968, US 5,049668, EP 540,099). Mais ces produits ont révélé une activité antitumorale amoindrie par rapport à celle des dérivés nonhydrosolubles. I1 a également été préparé d'autres dérivés hydrosolubles de la camptothécines où le groupe hydroxyle de la position 20 est estérifié par un acide portant un radical salifiable, tel que par exemple la glycine (cf. les brevets US No. 4,943,579 et
PCT No. WO 96/02546). Ces dérivés sont désignés par l'homme de l'art par le nom de "formes prodrogues" car ils ne sont pas biologiquement actifs en tant que tel, mais seulement après une première étape de métabolisation une fois administré au patient. Les formes prodrogues des analogues a-hydroxylactoniques de la camptothecine ont montré une bonne efficacité anti-tumorale chez l'animal et en clinique, mais accompagnée d'effets secondaires néfastes tels que l'apparition de diarrhées graves qui peuvent mettre en danger la vie du patient. Il est donc nécessaire de développer des analogues hydrosolubles de le camptothécine qui soient plus efficaces et mieux tolérés.

Par ailleurs, il a été indiqué que l'a-hydroxylactone était une exigence absolue à la fois pour l'activité in vivo et in vitre des camptothécines (Camptothecins : New Anticancer
Agents, Putmesil, M., et ses collaborateurs, ed., p. 27 (CRC Press, 1995); Wall, M. et ses collaborateurs, Cancer Res. 55:753 (1995); Hertzberg et ses collaborateurs, J. Med.

Chem. 32:715 (1982) et Crow et ses collaborateurs, J. Med. Chem. 35:4160 (1992)).Cependant, la demanderesse a découvert que les ffhydroxylactones à 7 chaînons ont une activité biologique comparable ou supérieure à celle des a-hydroxylactones (demande PCT non publiée No. FR 96/00980). La présente invention concerne de nouveaux dérivés de cette classe d'analogues de la camptothécine, dans lesquels une
P-hydroxylactone à sept chaînons remplace l'a-hydroxylactone naturelle de la camptothécine. On entend par P-hydroxylactone une lactone qui comporte un atome de carbone supplémentaire entre le carbone du carboxyle et le carbone portant l'hydroxyle dans a-hydroxylactone.

Deux solutions ont été choisies afin d'augmenter l'hydrosolubilité des analogues de la camptothécine: la première consiste à greffer une oxazine sur le cycle A de la molécule, et la seconde à concevoir des formes prodrogues en acétylant la fonction hydroxy de la sshydroxylactone.

Plus précisément, parmi cette nouvelle classe d'analogues de la camptothêcine, les composés selon la présente invention sont soit des analogues modifiés par fixation d'un cycle oxazine sur les carbones 1() et 11, soit des formes prodrogues dans lesquels une P-hydroxylactone remplace l'a-hydroxylactone naturelle de la camptothêcine. Les composes de la présente invention sont donc des p-hydroxylactones analogues de la camptothécine sur lesquelles on a greffé un cycle oxazine ou des prodrogues hydrosolubles et présentent une activité biologique puissante qui est inattendue au regard de l'état de l'art antérieur.

L'invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule (I) ou (Il):

sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes, dans laquelle
R1 représente un alkyle inférieur, un alkényle inférieur, un alkynyl inférieur,
un haloalkyle inférieur, un alkoxy inférieur alkyle inférieur ou un alkylthio
inférieur alkyle inférieur;
R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, H, halo, halo alkyle inférieur, alkyle
inférieur, alkényle inférieur, cyano, cyano alkyle inférieur, nitro, nitro
alkyle inférieur, amido, amido alkyle inférieur, hydrazino, hydrazino
alkyle inférieur, azido, azido alkyle inférieur, (CH2)mNR6R7,
(CH2)mOR6, (CH2)mSR6, (CH2)mCO2R6, (CH2)mNR6C(O)R8,
(CH2)rnC(O)R8, (CH2)rnOC(O)R8, O(CH2)mNR6R7, OC(O)NR6R7,
OC(O)9CH2)mCO2R6, ou (CH2)n[N=X], OC(O)[N=X],
(CH2),nOC(O)[NzX] (dans lequel [N=X], dans cette invention,
représente un groupe hétérocyclique de 4 à 7 chaînons avec l'atome
d'azote N, qui est un membre du groupe hétérocyclique, et X représente
les membrcs restants, nécessaires pour compléter le groupe
hétérocyclîque, sélectionnés parmi le groupe constitué de O, S, CH2, CH,
N, NR9 et COR10). aryle ou aryle alkyle inférieur substitué (c'est-à-dire,
substitué une à quatre fois sur le groupe aryle ou l'hêtérocycle) ou non
substitué, dans lequel le substituant est un alkyle inférieur, halo, nitro,
amino, alkylamino inférieur, haloalkyle inférieur, hydroxy alkyle
inférieur, alkoxy inférieur, ou alkoxy inférieur alkyle inférieur) ou bien R2
et R3 ou R3 et R4 forment ensemble une chaîne à 3 ou 4 chaînons, dans
laquelle les éléments de la chaîne sont sélectionnés parmi le groupe
constitué de CH, CH2, O, S, N ou NR9; Rs représente H, halo, halo alkyle inférieur, alkyle inférieur, alkoxy inférieur,
alkoxy inférieur alkyle inférieur, alkylthio inférieur alkyle inférieur,
cycloalkyle, cycloalkyle alkyle inférieur, cyano, cyano alkyle, alkyle
inférieur sulphonyl alkyle inférieur, hydroxy alkyle inférieur, nitro,
(CH2)mC(O)R8, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mNR6R7,
(CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7, (CH2)mOC(O)R8, (CH2)mOC(O)NR6R7,
(CH2)mS(O)qRl i, (CH2)mP(O)R12R13, (CH2)2P(S)R12R13, ou
(CH2)n[N=X], non substitué ou substitué par un alkyle inférieur
OC(O)[N=X], (CH2)mOC(O)[N=X], aryle ou aryle alkyle inférieur
substitué (c'est-à-dire une à quatre fois sur le groupe aryle ou hétéroaryle)
ou non substitué, dans lequel le substituant est un alkyle inférieur, halo,
nitro, afin, alkyle inférieur afin, halo alkyle inférieur, hydroxy alkyle
inférieur, alkoxy inférieur ou alkoxy inférieur alkyle inférieur;
R6 et R7 représentent, indépendamment, H, un alkyle inférieur, hydroxy alkyle
inférieur, alkyle inférieur amino alkyle inférieur, amino alkyle inférieur,
cycloalkyle, cycloalkyle alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkoxy
inférieur alkyle inférieur, halo alkyle inférieur, ou aryl ou aryle alkyle
inférieur substitué (c'est-à-dire, une à quatre fois sur le groupe aryle) ou
non substitué, dans lequel le substituant est un alkyle inférieur, halo, nitro,
afin, alkyle inférieur afin, halo alkyle inférieur, hydroxy alkyle
inférieur, alkoxy inférieur, ou alkoxy inférieur alkyle inférieur;
R8 représente H, un alkyle inférieur, hydroxy alkyle inférieur, afin, alkyle
inférieur amino, alkyle inférieur arnino alkyle inférieur, amino alkyle
inférieur, cycloalkyle, cycloalkyle alkyle inférieur, alkényle inférieur,
alkoxy inférieur, alkoxy inférieur alkyle inférieur, halo alkyle inférieur,
ou aryl ou aryle alkyle inférieur substitué (c'est-à-dire, une à quatre fois
sur le groupe aryle) ou non substitué, dans lequel le substituant est un
alkyle inférieur, halo, nitro, afin, alkyle inférieur amino, halo alkyle
inférieur, hydroxy alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou alkoxy inférieur
alkyle inférieur; R9 représente H, un alkyle inférieur, halo alkyle inférieur, aryle, ou aryle
substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi le radical alkyle
inférieur, halo, nitro, amino, alkyle inférieur afin, halo alkyle inférieur,
hydroxy alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou alkoxy inférieur alkyle
inférieur;
R10 représente H, un alkyle inférieur, halo alkyle inférieur, alkoxy inférieur,
aryle, ou aryle substitué (c'est-à-dire, présentant un à quatre substituants
sur le groupe aryle) par un ou plusieurs groupes choisis parmi le radical
alkyle inférieur, halo alkyle inférieur, hydroxy alkyle inférieur, ou alkoxy
inférieur alkyle inférieur;
R11 représente un alkyle inférieur, aryle, (CH2)mOR14, (CH2)mSR14,
(CH2)2NR14R15 ou (CH2)m[N=X];
R12 et R13 représentent, indépendamment, un alkyle inférieur, aryle, alkoxy inférieur,
aryloxy ou amino;
R14 et R15 représentent, indépendamment, H, un alkyle inférieur ou aryle;
R16 représente H ou OR21;
R17 représente OR6 ou NR6R7;
R18 et R19 représentent, indépendamment, H, halo, alkyl inférieur, alkoxy inférieur
ou hydroxy;
R20 représente H ou halo;
R21 représente H, un alkyle inférieur, CHO ou C(O)(CH2)mCH3;
Rp représente H ou un groupe facilement clivable choisi de préférence parmi
les groupes répondant à la formule C(O)-(A1)-N-R22-R23, dans lequel A1
représente un radical alkylène linéaire ou ramifié et éventuellement
substitué par un radical choisi parmi les radicaux hydroxy libre, estérifié
ou salifié, halogène, carboxy libre, estérifié ou salifié, amino, mono ou
dialkylamino, tandis que R22 et R23 représentent, indépendamment, H, un
alkyle inférieur, hydroxy alkyle inférieur, alkyle inférieur amino alkyle
inférieur, amino alkyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkyle alkyle inférieur,
alkényle inférieur, alkoxy inférieur alkyle inférieur, halo alkyle inférieur,
ou aryle ou aryle alkyle inférieur substitué (c'est-à-dire, une à quatre fois
sur le groupe aryle) ou non substitué, dans lequel le substituant est un
alkyle inférieur, halo, nitro, amino, alkyle inférieur amino, halo alkyle
inférieur, hydroxy alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou alkoxy inférieur
alkyle inférieur; ou bien R22 et R23 forment ensemble un cycle à 5, 6 ou
7 chaînons éventuellement substitué, comprenant éventuellement un autre
hétéroatome choisi parmi O, N, S; m est un nombre entier compris entre 0 et 6; n est 1 ou 2; et q représente un nombre entier de O à 2; et [N=X] représente un groupe
hétérocyclique de 4 à 7 chaînons, X représentant la chaîne nécessaire pour
compléter ledit groupe hétérocyclique et sélectionnée dans le groupe
constitué de O, S, CH2, CH, N, NR9 et CORlo; étant entendu que lorsque Rp est un atome d'hydrogène, R3 et R4 forment ensemble une chaîne à 3 ou 4 chaînons; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.

Tel qu'il est utilisé ici, le terme inférieur en référence aux groupes alkyle, alkylthio et alkoxy désigne des groupes hydrocarbonés aliphatiques saturés, linéaires, ou ramifiés, comportant de 1 à 6 carbones, comme par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, méthylthio, éthylthio, méthoxy et éthoxy. En référence aux groupes alkényle ou alkynyle, le terme inférieur désigne des groupes comportant 2 à 6 atomes de carbone et une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, comme par exemple les groupes vinyle, allyl, isopropényle, pentènyle, hexanyle, propènyle éthynyle, propynyle et butynyle. Le terme cycloalkyle désigne un cycle de 3 à 7 carbones, comme par exemple les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Le terme aryl désigne un composé hydrocarboné mono-, di ou tricyclique avec au moins un cycle aromatique, chaque cycle contenant au maximum 7 chaînons, comme par exemple phényle, naphtyle, anthracyle, biphényle ou indényle . Le terme halo signifie chloro, bromo, iodo ou fluoro. Les radicaux correspondant aux expressions halo alkyle inférieur, cyano alkyle inférieur, nitro alkyle inférieur, amido alkyle inférieur, hydrazino alkyle inférieur, azido alkyle inférieur, aryle alkyle inférieur, hydroxy alkyle inférieur, alkoxy inférieur alkyle inférieur, alkylthio inférieur alkyle inférieur, et alkyle inférieur sulphonyle alkyle inférieur sont substitués, respectivement, par un à trois groupes halo, cyano, nitro, amido, hydrazino, azido, aryle, hydroxy, alkoxy inférieur, alkylthio inférieur ou sulphonyle inférieur. Le radical alkyle inférieur amino peut contenir un ou deux groupes alkyle inférieur, et représenter par exemple NHCH3, NHCH2CH3, N(CH3)2, ou
N(CH3)(CH2CH3). Le terme hydroxy libre, estérifié, étherifié ou salifié fait référence aux groupes OH, OCOR26, OR27 et au sel de l'alcoolate.

Les composés selon la présente invention ont deux formes énantiomères possibles, c'est-à-dire sous les configurations "R" et "S". La présente invention inclut les deux formes éniantiomères et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges racémiques "RS". Dans un souci de simplicité, lorsqu'aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure, il faut comprendre que les deux formes énantiomères et Icurs mélanges sont représentés.

Pour ce qui concerne les formes prodrogue de l'invention (celles pour lesquelles Rp n'est pas un atome d'hydrogène), on préfère les produits de formule générale I.

Des exemples de camptothécines substituées, utilisées comme produits de départ, peuvent être trouvés dans les brevets américains Nos. 4 473 692, 4 604 463, 4 894 956, 5 162 532, 5 395 939, 5 315 O07, 5 264 579, 5 258 516, 5 254 690, 5 212 317 et 5 341 745, les demandes de brevet PCT
Nos. US91/()8()28, US94/()645 1, US9()/05 172, US92/04611, US93/l0987, US91/09598, EP94/()3()58 et EP95/()0393 et les demandes de brevets europécns
Nos. 325 247, 495 432, 321 122 et 540()99.

Pour les composés comportant un cycle oxazine: - I'on traite avec une amine primaire, dans les conditions de Mannich, un composé B-hydroxylactonique de formule générale D

dans laquelle R3 est un radical hydroxyle, R4 est H, et R1, R2, Rs, R18, R19 et R20 ont la signification indiquée ci-dessus pour obtenir un composé ss-hydroxylactonique de formule générale Ia

dans laquelle R1, R2, Rs, R9, R18, R19 et R20 ont la signification indiquée ci-dessus.

Ce procédé consiste à chauffer à une température de 30 C à 80 C durant un temps allant de 0,5 à 5 heures le produit de départ en présence d'une amine primaire telle que la benzylamine, de formaldehyde dans un solvant acide tel que l'acide acétique ou l'acide propionique. On peut alternativement chauffer à une température de 30 C à 80 C durant un temps allant de 0,5 à 5 heures une suspension du produit de départ dans l'acide acétique par une hexahydrotriazine tri-N-substituée telle que la hexahydro-l,3,5-triméthyl triazîne, la 1,3,5-triéthylhexahydro triazine ou la I ,3,5-tribenzyl hexahydrotriazine.

- l'on ouvre éventuellement en milieu basique la lactone de formule générale Ia pour
donner après neutralisation le composé de formule IIa

dans laquelle R1, R2, Rs, Rg, R17, R18, R19 et R20 ont la signification indiquée ci-dessus; R16 représente OR21 dans lequel R21 représente H ou un alkyl inférieur; et R17 représente OR6 ou NHR6 et R6 représente H, un alkyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkyle alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkoxy inférieur alkyle inférieur, ou aryle ou aryle alkyle inférieur.

- l'on acyle éventuellement ledit composé de formule générale D ou Ia, de préférence avec un dérivé du radical C(O)-A-N-R22R23 comme défini ci-dessus, pour donner le composé -hydroxylactonique de la formule générale Ib, c'est-à-dire I avec Rp différent de H (forme prodrogue de l'invention).

- de la même façon que l'on a ouvert la lactone Ia, on peut ouvrir la lactone Ib pour donner l'hydroxyacide IIb.

Dans le procédé ci-dessus, les groupes R2, R3, R4 et R5 peuvent être protégés si nécessaire selon les méthodes classiques de protection (Greene, T., Protective Groups in
Organic Synthesis 1OR86 (John Wiley & Sons 1981)). Lors de ce procédé, la réduction du composé de formule générale A s'effectue à I'aide d'un agent réducteur dans un solvant approprié comme, par exemple, le borohydrure de sodium dans le méthanol.

L'étape correspondant à la formation du composé C à partir du composé B, est mise en oeuvre dans des conditions oxydantes comme, par exemple, avec le tétraacètate de plomb,
I'acide périodique ou le métapériodate de sodium dans un solvant approprié comme, par exemple, l'acide acétique. Le traitement par un agent alkylant fonctionnalisé peut être mis en oeuvre à l'aide d'un dérivé métallique par exemple de lithium ou de zinc, d'un ester carboxylique dans un solvant aprotique anhydre comme par exemple le tétrahydrofurane.

L'étape de lactonisation qui permet d'obtenir le composé E à partir du composé D se fait généralement dans des conditions acides comme, par exemple, par traitement par l'acide trifluoroacétique ou le gaz chlorhydrique dissout dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane ou le dioxane. L'acylation du groupe hydroxyle porté par le cycle lactonique du composé E peut être effectuée par un traitement avec un acide de formule générale HOOC(CH2)mNR22R23 en présence d'au moins un équivalent de d'un agent
activant de la fonction carboxyle tel que le dicyclohexylcarbodiimide et d'un agent de transfer d'acyl tel que la 4-diméthylaminopyridine dans un solvant aprotique tel que le dichloromethane ou la pyridine à une temperature comprise entre () C et 3() C. Si au moins l'un des groupements R22 ou R23 est H, ou contient au moins une fonction chimiquement incompatible avec le procédé d'acylation telle que, par exemple, une amine primaire ou secondaire, il est alors nécessaire d'avoir recours à un groupe protecteur resistant aux conditions d'acylation. Un groupe protecteur communement employé pour les amines est le tert-butyloxycarbonyl (BOC). La réaction d'acylation est alors effectuée tel que décrit ci-dessus, puis le groupe protecteur est clivé, par exemple par un traitement à l'acide triíluoroacétic dans le cas du BOC, pour donner le composé de formule générale (I) ou (II). L'usage des groupes protecteurs est connu de l'homme de l'art (pour d'autres exemples, on peut se référer à Greene, T., Protectives Groups in Organic Synthesis,
John Wiley & Sons, 1981).

Les composés de formule D sont préparés comme suit: - I'on couple un composé de formule générale M

dans laquelle R1, R18 et R19 ont la signification indiquée ci-dessus et R20 représente l'hydrogène ou un atome d'halogène, avec un 2-halo-3-quinoléine-méthanol de formule générale N

dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont la signification indiquée ci-dessus et X représente un atome d'halogène, pour donner le composé de formule O

dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R18, R19, R20 et X ont la signification indiquée ci-dessus - puis l'on cyclise le composé de formule générale O pour obtenir le composé de formule générale D telle que définie ci-dessus.

Dans le procédé ci-dessus, les groupes R1, R2, R3 et R4 peuvent être protégés si nécessaire selon les méthodes classiques de protection (Greene, T., Protective Groups in
Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). La formation du composé O à partir des composés de formule générale M et N s'effectue par un traitement connu de l'homme de l'art sous le nom de réaction de Mitsunobu (se référer à Mitsunobu, O. et coll. Synthesis, p.l (1981)). Il s'agit de déplacer la fonction hydroxyle du composé N par un nucléophile tel que le composé M, ou un dérivé déprotoné de ce dernier, par un traitement avec une phosphine, par exemple la triphénylphosphine, et un dérivé azodiearboxylate, par exemple l'azodicarboxylate de diéthyle, dans un solvant aprotique tel que, par exemple, le tétrahydrofurane ou le N,N-diméthylformamide. La cyclisation du composé O s'effectue de préférence en présence d'un catalyseur palladié (par exemple le diacétate de palladium) dans des conditions basiques (fournies par exemple par un acétate alcalin éventuellement combiné à un agent de transfert de phase tel que par exemple le bromure de tétrabutylammonium), dans un solvant aprotique tel que l'acétonitrile ou le N,N-diméthylfolmamide, à une température comprise entre 50 C et 1200 C (R. Grill et coll., Tetrahedron 46, page 4003 (1990)).

Les composés de formule générale M peuvent être préparés selon un procédé caractérisé en ce que - I'on protège le carbonyle d'une pyridine de formule générale

dans laquelle R1 et R20 Ont la signification indiquée ci-dessus et R24 représente un atome d'halogène ou un alkoxy inférieur, par une fonction acétal, pour donner le composé de formule générale F

dans laquelle R1, R20 el R24 ont la signification indiquée ci-dessus ct les groupes Z ct Z' représentent, indépendamment, un alkyl inférieur ou forment ensemble une chaîne hydrocarbonée saturée de 2 à 4 carbones; - I'on introduit dans le composé de formule générale F une fonction hydroxyméthyle pour obtenir un composé de formule générale G

dans laquelle R1, R20, R24, Z et Z' ont la signification indiquée ci-dessus, - puis l'on protège la fonction alcoolique du composé de formule générale G pour donner un composé de formule générale H

dans laquelle R1, R20, R24, Z et Z' ont la signification indiquée ci-dessus et R25 représente un groupe protecteur de la fonction alcool, - I'on déprotège l'acétal du composé de formule générale H pour donner le composé de formule générale I'

dans laquelle Rl, R20, R24 et R25 ont la signification indiquée ci-dessus, - I'on traite par un agent alkylant fonctionnalisé le composé de formule I' pour donner un -hydroxyester dc formule générale J

dans laquelle R1, R20, R24 et R25 ont la signification indiquée ci-dessus et R17, Rlx et
R19 sont tels que définis dans la formule générale II - I'on clive le groupe protecteur R25 du composé de formule générale J, pour donner un composé de formule générale K,

dans laquelle R1, R18, R19, R20 et R24 ont la signification indiquée ci-dessus et R17 représente OR6 ou NHR6 et R6 représente H, un alkyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkyle alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkoxy inférieur alkyle inférieur, ou aryl ou aryle alkyle inférieur, - I'on cyclise le composé de formule générale K en composé de formule générale L

dans laquelle R1, R18, R19, R20 et R24 ont la signification indiquée ci-dessus, et enfin - I'on transforme le radical R24 du composé L en carbonyle, pour obtenir le composé de formule générale M

dans laquelle Rl, Rl8, R19 et R20 ont la signification indiquée ci-dessus.

La fonction carbonyle d'une 4-acyl-2-halopyridine (obtenue par exemple selon Lamattina,
J.L. J. Hétérocyclic Chem. 20, p. 553 (1983)) est protégée de préférence par une fonction acétal, de préférence acétal cyclique, selon des condition classiques connues de l'homme de l'art (Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). L'intermédiaire ainsi obtenu est traité par un alcoolate de sodium ou de potassium dans un solvant aprotique (par exemple l'acétonitrile), ou dans l'alcool dont est dérivé l'alcoolate, à une température comprise entre () C et 1(W)O C pour donner le composé de formule générale F. Ce dernier peut être lithié en position 3 par traitement par un aryl- ou alkyl-lithium (par exemple mésityl-lithium) dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane à une température comprise entre -1()() C et ()O C. A l'intermédiaire lithié ainsi obtenu, on ajoute un électrophile formylant tel que le
N,N-diméthylformamide, et l'aldéhyde ainsi obtenu, après hydrolyse, est traité par un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium pour donner le composé de formule générale G. La protection de la fonction alcool du composé G s'effectue selon des conditions classiques connues de l'homme de l'art, pour obtenir un composé de formule générale H. Des exemples de groupes protecteurs de la fonction alcool comprennent ceux qui forment les éthers [c'est-à-dire, méthyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyranyl, 2-méthoxyéthoxy méthyle, benzyloxyméthyle, t-butyl, et benzyl (substitué ou non)j, et les esters (c'est-à-dire formate, acétate et isobutyrate). Pour d'autres exemples de groupes protecteurs d'hydroxyl primaires, on peut se référer à Greene, T., Protectives Groups in
Organic Synthesis, 1OR86 (John Wiley & Sons, 1981). La déprotection du composé de formule générale H pour donner le composé de formule générale I' s'effectue dans des conditions sélectives maintenant l'intéglitd du radical R25, par exemple, par traitement dans des conditions acides (par exemple par l'acide trifluoroacétique). Les conditions sélectives de protection et de déprotection des groupes fonctionnels sont connues de l'homme de l'art (Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). Le traitement du composé I' par un agent alkylant fonctionnalisé pour donner un ss-hydroxyester de formule générale J, peut être réalisée à
I'aide d'un énolate de lithium ou d'un dérivé zincique d'un ester carboxylique dans un solvant aprotique anhydre, par exemple le tétrahydrofurane. Le groupe protecteur R25 du composé de formule générale J, est clivé pour donner un composé de formule générale
K, dans des conditions de déprotection connues de l'homme de l'art. Par exemple, lorsque R25 est un groupe benzyle, on peut soumettre une solution alcoolique du composé de formule générale J additionnée d'un catalyseur palladié à une atmosphère d'hydrogène sous une pression de 0,5 à 10 Bar. La cyclisation du composé de formule générale K ainsi obtenu peut être effectuée dans des conditions acides (par exemple par traitement par l'acide trifluoroacétique, ou le gaz chlorhydrique dissout dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane ou le dioxane) pour donner un cycle sshydoxylactoniqu produit dans un solvant inerte tel que l'acétonitrile en présence d'un sel d'iode ou de brome (par exemple l'iodure de sodium ou le têtrabutylammonium bromure). Une trace d'acide tel que l'acide chlorhydrique concentré peut être nécessaire pour catalyser cette transformation. Les 2-halo-3-quinoléinecarbaldéhydes sont facilement réduits en 2-halo 3-quinoléinemêthanols correspondants de formule générale N, dans des conditions classiques connues de l'homme de l'art telles que le traitement dans un solvant alcoolique (par exemple le méthanol) par du borohydrure de sodium à une température comprise entre 00 C et 40" C.O
Les composés de formule N peuvent également être obtenus selon le procédé suivant: les anilines de formule générale P telles que définies ci-dessus sont acylées par réaction avec un nitrile (tel que le chloroacétonitrile ou le propionitrile) en présence de trichlorure de bore et d'un autre acide de Lewis tel que le trichlorure d'aluminium, le tètrachlorure de titane ou le chlorure de diéthylaluminium dans un solvant aprotique ou un mélange de solvant aprotique, suivie d'une hydrolyse (cf. Sugasawa, T, et coll. J. Arn. Chem. Soc.

100, p. 4842 (1978)). L'intermédiaire ainsi obtenu est ensuite traité par le chlorure d'éthylmalonyle dans un solvant aprotique tel que l'acétonitrile en présence d'une base telle que la triéthylamine, puis traité par un alcoolate alcalin, par exemple le méthylate de sodium dans le méthanol, pour donner un 2-hydroxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle substitué en position 4. Ce dernier est transformé en 2-chloro-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle par un traitement avec de l'oxychlorure de phosphoryle. Lorsque la position 4 de la quinoléine porte un groupe chlorométhyle, on peut effectuer une substitution nucléophile par traitement avec une amine secondaire telle que par exemple la diméthylamine, la N-méthylpipérazine, la morpholine ou la pipéridine. Le 2-chloro3-quinoléinecarhoxylate d'éthyle est ensuite réduit par l'hydrure de diisobutylaluminium dans un solvant aprotique que le dichlorométhane pour donner le 2-chloro 3-quinoléinemccthano1 de formule générale N. Des analogues des composés intermédiaires (N) ont été décrits dans la littérature et en particulier dans la demande
PCT 95/05427.

Certains composés de l'invention peuvent être preparés sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables selon les méthodes usuelles. Des sels acceptables comprennent, à titre d'exemple et de façon non limitative, des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate, bromhydrate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthane sulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate, salicylate, oxalate et stéarate. Entrent également dans le champ d'application de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquemcnt acceptables, on peut se référer à "Phannaccutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1(1977).

Les composés de la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. C'est ainsi que les composés de la présente invention ont une activité inhibitrice de la topoisomérase I et/ou II et une activité anti-tumorale. L'état de la technique suggère que les composés de l'invention présentent une activité anti-parasitique et/ou anti-virale. Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés dans différentes applications thérapeutiques.

On trouvera ci-après, dans la partie expérimentale, une illustration des propriétés pharmacologiques des composés de l'invention.

Les composés peuvent inhiber la topoisomérase, par exemple de type I et/ou II, chez un patient, par exemple un mammifère tel que l'homme, par administration à ce patient d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) ou (II).

Les composés de l'invention possèdent également une activité anti-tumorale. Ils peuvent être utilisés pour le traitement des tumeurs, par exemple des tumeurs exprimant une topoisomérase, chez un patient par administration à ce dernier d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) ou (II). Des exemples de tumeurs ou de cancers comprcnnent les cancers de l'oesophage, de l'estomac, des intestins, du rectum, dc la cavité orale, du pharynx, du larynx, du poumon, du colon, du sein, du cervix uteri, du corpus endométrium, des ovaires, de la prostate, des testicules, de la vessie, des reins, du foie, du pancréas, des os, des tissus conjonctifs, de la peau, des yeux, du cerveau et du système nerveux central, ainsi que le cancer de la thyroïde, la leucémie, la maladie de Hodgkin, les lymphomes autres que ceux de Hodgkin, les myélomes multiples et autres.

Ils peuvent également être utilisés pour le traitement des infections parasitiques par l'inhibition des hémofagcllates (par exemple dans la trypanosomie ou les infections leiskmania) ou par inhibition de la plasmodie (commc par exemple dans la malaria), mais aussi le traitement des infections ou maladies virales.

Ces propriétés rendent les produits de formule (I) ou (II) aptes à une utilisation pharmaceutique. La présente demande a également pour objet, à titre de médicaments, les produits dc formule (I) ou (II) telles que définies ci-dessus, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ou (II), ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.

L'invention conceme ainsi des compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention ou un sel additif d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable suivant le mode d'administration choisie (par exemple orale, intraveineuse, intrapéritonéales, intramusculaires, trans-dermique ou sous-cutance). La composition pharmaceutique (par exemple thérapeutique) peut être sous forme solide, liquide, de liposome ou de micelles lipidiques.

La composition pharmaceutique peut être sous forme solide comme, par exemple, les poudres, pilules, granules, comprimés, liposomes, gélules ou suppositoires. La pilule, le comprimé ou la gélule peuvent être revêtus d'une substance capable de protéger la composition de l'action de l'acide gastrique ou des enzymes dans l'estomac du sujet pendant une période dc temps suffisante pour permettre à cette composition de passer non digérée dans l'intestin grêle de ce dernier. Le composé peut aussi être administré localement, par exemple à l'emplacement même de la tumeur. Le composé peut aussi être administré selon le processus de la libération prolongée (par exemple une composition à libération prolongée ou une pompe d'infusion). Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le carbonate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire. Les compositions phalmacoutiques contenant un composé de l'invention peuvent donc également se présenter sous forme liquide comme, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou une formulation à libération prolongée. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols tel que le polyéthylène glycol, de même que Icurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.

L'invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) ou (II) telle que définie ci-dessus, pour la préparation de médicaments destinés à inhiber la topoisomèrase, et plus particulièrement la topoisomèrase de type I ou dc type II, de médicaments destinés à traiter les tumeurs, de médicaments destinés à traitcr les infections parasitiques, ainsi que de médicaments destinés traiter des infections ou maladies virales.

La dose d'un composé selon la présente invention, à prévoir pour le traitement des maladies ou troubles mentionnés ci-dessus, varie suivant le mode d'administration, l'âge et le poids corporel du sujet à traiter ainsi que l'état de cc dernier, et il cn sera décidé en définitive par le médecin ou le vétérinaire traitant. Une telle quantité déterminée par le médecin ou le vétérinaire traitant est appelée ici "quantité thérapeutiquement efficace".

A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnés ici sont incorporés par référence.

Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.

PARTIE EXPÉRIMENTALE:
Préparation 1: 5-éthyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-1H-oxepino [3',4':6,7]
indolizine [1,2-b] quinoléine-3,15 (4H,13H)-dione 1.a. 4-éthyl-3,4-dihydroxy-lH-pyrano [3',4':6,7] indolizino [1,2-b]
quinoléine-14 (4H,12H)-one
On ajoute par portions du borohydrure de sodium (14 g, 37() mmol) à une suspension de (S)-(+)-camptothécine (14 g, 4() mmol, que l'on peut obtenir de différentes sources commerciales telles que Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI)), dans le méthanol (750 ml) et on chauffe doucement le mélange résultant jusqu'à 550 C afin d'obtenir une solution limpide que l'on agite ensuite pendant 16 heures à la température ambiante. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite, le résidu est repris dans l'eau (250 ml), neutralisé par addition d'acide acétique (21 ml) et laissé au repos 2 heures à 40 C. La suspension résultante est filtrée et lavée successivement avec de l'eau froide, de l'acétone et du diéthyl éther, ce qui permet d'obtenir après séchage sous pression réduite le composé recherché sous forme d'un solide blanc, p.f. 2800 C.

1.b. 8-formyloxyméthyl-7-propionylindolizino [1,2-b] quinoléine
9 (1111)-one
On ajoute goutte à goutte une solution de métapériodate de sodium (14 g, 65 mmol) dans l'eau (140 ml) à une suspension de 4-éthyl-3,4-dihydroxy-lH-pyrano [3', 4':6,7] indolizino [1,2-b] quinoléine-14 (4H,12H)-one (13,4 g, 38 mmol) dans de l'acide acétique glacial (720 ml) et on agite la solution résultante pendant une heure à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans un mélange glace/eau (650 ml) et la suspension résultante est agitée pendant une demi-heure puis filtrée et lavée successivement avec de l'eau, de l'alcool isopropylique et du étherdiéthylique, ce qui permet d'obtenir, après séchage sous pression réduite, le composé recherché (11,5 g) sous forme d'un solide jaune pâle, p.f. > 200" C (d).

1.c. ss-éthyl-ss-hydroxy-ss-(8-hydroxyméthyl-9-oxo (11H)-indolizino
[1,2-b] quinoléine-7-yl)-propionate de tert-butyle
Une suspension de zinc (6,5 g, 1(N) mmol) agitée avec un agitateur magnétique dans du diéthyléther anhydre (50 ml) sous argon, est activée, par addition goutte à goutte de chlorotriméthylsilane (0,75 ml, 5,7 mmol). On agite encore 15 minutes à température ambiante puis on chauffe à reflux. Le bain de chauffage est ensuite enlevé et du bromoacétate de tert-butyle (15 ml, 100 mmol) est ajouté goutte à goutte à une vitesse assurant le maintien au reflux. Le chauffage exteme est remis et poursuivi pendant encore une heure. La solution éthérée résultante du réactif de Reformatsky est laissée à refroidir jusqu'à la température ambiante puis transférée au moyen d'une canule dans une suspension de 8-formyloxyméthyl-7-propionylindolizino [1,2-b] quinoléine-9 (I IH)- one (1,6 g, 4,7 mmol) dans du tétrahydrofuranne anhydre (40 ml) sous argon. Le mélange réactionnel est agité au reflux pendant une heure, puis laissé à refroidir jusqu'à la température ambiante, et la réaction est arrêtée par ajout de chlorure d'ammonium saturé (100 ml) et on extrait avec du chloroforme (3 x 100 ml). Les extraits chloroformiques combinés sont séchés sur sulfate de sodium, évaporés, et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (1-2 % MeOH/CH2Cl2), ce qui permet d'obtenir 0,64 g du composé recherché (31 %) sous forme d'un solide jaune pâle, p.f. 146-149 C.

RMN-1H (CDC13) : (),93 (t, 3H); 1,37 (s, 9H); 1,99 (m, 2H); 2,97 (dd, 2H); 3,5 (se, 1H); 5,10 (s, 2H); 5,24 (s, 2H); 7.40 (s, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,83 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,34 (s, 1H).

RMN-C13 (CDC13) : 8,18 ; 27,90 ; 34,59 ; 45,34 ; 49,91; 58,55 ; 77,39 ; 82,42 100,52; 127,67; 127,97; 128,10; 128,64; 129,44; 129,79; 130,42; 130,99; 142,86 ; 148,69 ; 152,75 ; 155,16 ; 162,38 ; 172,24.

IR (KBr) : 764; 1016; ; 1157 ; 158(); 1651; 1726.

1.d. 5-éthyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-1H-oxepino [3'4':6,7]-indolizine
[1,2-b] quinoléine-3,15 (4H,13H)-dione
Du ss-éthyl-ss-hydroxy-ss-(8-hydroxyméthyl-9-oxo (11H)-indolizino-[1,2-b] quinoléine7-yl) propionate dc tert-butyle (1,45 g, 3,32 mmol) est dissous dans du dichlorométhane anhydre (25 ml) et traité avec une solution saturée de chlorure d'hydrogène dans le dichlorométhanc (100 ml). Le mélange résultant est maintenu à -20 C pendant 16 heures. Le précipité est filtré, lavé avec du méthanol et séché sous pression réduite, ce qui permet d'obtenir 662 mg (55 %) du composé recherché sous forme d'un solide jaune, p.f. > 300 C.

RMN-1H (DMSO): 0,90 (t, 3H); 1,2() (q, 2H); 3,27 (dd, 2H); 5,29 (s, 2H); 5,49 (dd, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,73 (t, 1H); 7,90 (t, 1H); 8,16 (t, 2H); 8,71 (s, 1H).

RMN-C13 (DMSO): 8,45 ; 36,48 ; 42,54 ; 50,68 ; 61,44 ; 73,34 ; 99,78 ; 122,71; 127,83 ; 128,15 ; 128,75 ; 129,08 ; 130,07 ; 130,61; 131,81; 144,66 ; 148,04; 152,80; 155,91; 159,26; 172,08.

IR (KBr) : 761; 1127; 1204; 1285; 158(); 1653; 1757.

Préparation 2 : résolution de la 5-éthyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-1H-
oxepino [3',4':6,7]-indolizine [1,2-b] quinoléine
3,15 (4H,13H)-dione
On porte à ébullition un mélange d'acide ss-éthyl-ss-hydroxy-(8-hydroxyméthylindolizino [1,2-b] quinoléino-9-(11H)-one-7-yl)-propionique (19,5 g, 51 mmol) et de
L-(-)-a-méthylbenzylamine (12,12 g, 100 mmol) dans de méthanol absolu (1 1), on filtre à chaud et on laisse reposer 68 h. On filtre le précipité et on lave à méthanol et à l'éther pour donner 9,8 g d'un solide blanc. Une analyse par chromatographie liquide à haute pression sur phase stationnaire chirale ("HPLC chirale" sur colonne Chiral-AGP (Chromtech, Stockholm, Suède) 100 x 4 mm, éluant acétonitrile 2 % dans tampon phosphate 10 mM à pH 6,9, pics gluant à 4,5 et 7,5 min) révèle deux pics intégrant respectivement pour 24 % et 76 % de la surface totale des deux pics. On reprend le solide dans de méthanol à 93 % (350 ml) au reflux, puis on laisse reposer 48 h. On filtre le précipité puis on lave à l'éthanol et à l'éther pour obtenir 4,8 g d'un solide blanc donnant deux pics intégrant respectivement pour 9 % et 91 % de la surface totale des deux pics par HPLC chirale. On reprend le solide dans de méthanol à 5() % (48 ml) au reflux puis on laisse reposer 4X h. On filtre le précipité puis on lave à l'éthanol et à l'éther pour donner 2,7 g d'un solide blanc donnant deux pics intégrant respectivement pour 3 % et 97 % de la surface totale des deux pics par HPLC chirale. On reprend le solide dans de l'méthanol à 50 % (22 ml) au reflux puis on laisse reposer 48 h. On filtre le précipité puis on lave à l'méthanol et à l'éther pour obtenir 1,6 g d'un solide blanc donnant deux pics intégrant respectivement pour 1 % et 99 % de la surface totale des deux pics par HPLC chirale. On traite le sel résultant, diastéréoisomeliquement enrichi, repris dans de l'eau distillée (20 ml), par de l'acide acétique (0,35 ml, 6,4 mmol) pendant 15 min. On filtre le précipité obtenu, on lave à l'eau, á l'acétone et à l'éther puis on sèche sous vide à 80 C pour obtenir 1,1 g d'un solide blanc. On reprend ce dernier dans de l'éthanol absolu (55 ml) additionné d'acide chlorhydrique concentré (11,5 N,
Il ml) pour obtenir une solution jaune qui est maintenue sous agitation à température ambiante 68 h. On filtre le précipité ainsi obtenu et on lave à l'eau, à l'méthanol et à l'éther, puis on sèche sous vide à 80 C pour obtenir 770 mg de 5-éthyl-4,5-dihydro 5-hydroxy-1H-oxepino[3',4',:6,7]-indolizine [1,2-b] quinoléine-3,15 (4H,13H)-dione énantiomériquement enrichie. Une analyse par HPLC chirale (colonne Chiral-AGP, éluée par un gradient de 2 à 5 % d'acétonitrile dans tampon phosphate 10 mM à pH 6,9, pics éluant à 15 et 20 min) révèle un excès enantiomérique de 98 %. On reprend la procédure décrite ci-dessus en remplaçant la L-(-)-a-méthylbenzylamine par la D-(+) o:-méthylbenzylamine. On obtient ainsi l'autre énantiomère du 5-éthyl-4,5-dihydro5-hydroxy-1H-oxepino [3',4':6,7]-indolizine [1,2-b] quinoléine-3,15 (4H,13H)-dione.

Préparation 3 : 5,12-diéthyl-4,5-dihydro-5-hydroxy- lH-oxepino
[3',4':6,7]-indolizino [1,2-b] quinoléine-3,15 (4H,13H)-dione
Ce composé est préparé d'une manière analogue à l'exemple 1, excepté que dans l'étape l.a., la 7-éthyl camptothécine (Sawada et ses collaborateurs, Chem. Pharm.

Bull. 39:2574 (1991)) est ulilisée à la place de la camptothécine. On obtient le composé recherché sous la forme d'un solide jaune vif, p.f. > 270 C.

RMN-1H (DMSO): (),92 (t, 3H); 1,39 (t, 3H); 1,93 (q, 2H); 3,()8 (d, 2H); 3,25 (q, 2H); 3,51 (d, 2H) ; 5,32 (s, 2H); 5,52 (dd, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,76 (t, 1H); 7,89 (t, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,32 (d, 1H).

RMN-C13 (DMSO): 8,46 ; 14,15 ; 22,42 ; 36,50; 42,54; 49,95 ; 61,45 ; 73,35 99,68 ; 122,61; 124,27 ; 126,76 ; 127,70; 128,27 ; 129,92 ; 13(),18 ; 145,17 145,82; 148,57 ; 152,15; 155,89; 159,26; 172,08.

Préparation 4 : 5-éthyl-9,10-difluoro-4,5-dihydro-5-hydroxy-1H- oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoléine-
3,15(4H,13H)-dione 4.a. 2-éthyl-2-(2-méthoxy-4-pyridyl)-1,3-dioxolane
On distille de l'eau de manière azéotropique (une nuit entière) avec un appareil Dean Stark à partir d'un mélange de 2-chloro-4-propionylpyridine (10 g, 59 mmol) obtenue comme dans Lamaltina, J.L. J. Hétérocyclic Chem. 20, p. 553 (1983)), d'éthylène glycol (20 ml) et d'acide p-toluènesulfonique (250 mg) dans le toluène (15() ml). Le solvant est ensuite éliminé sous pression réduite, l'acide est neutralisé avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé (1()() ml) et le produit est extrait à l'éther. Les extraits éthérés combinés sont lavés avec de la saumure, séchés sur sulfate de sodium et évaporés, ce qui donne 13,3 g (96 %) de produit brut protégé par le groupe carbonyle qui est porté au reflux avec 3 équivalents de méthoxyde de sodium dans l'acétonitrile jusqu'à la fin de la réaction (contrôle par chromatographie sur couche mince : SiO2, oxyde de tert-butyle méthyle/ hexane (TBMO/HX) 50/50). La solution d'acétonitrile est ensuite filtrée et évaporée. Le résidu est repris dans l'éther, lavé avec de l'eau et de la saumure, séché sur sulfate de sodium et évaporé, ce qui donne une huile marron qui est distillée (70-75 C, 0,04 mbar) ; on récupère 1(),7 g (rendement global 81 %) de produit (F) sous forme d'une huile limpide.

4.b. 2-éthyl-2-(3-hydroxyméthyl-2-méthoxy-4-pyridyl)-1,3-dioxolane
On ajoute goutte à goutte au moyen d'une canule du tert-butyllithium (1,7 M dans le pentane, 100 ml, 170 mmol) à une solution de bromomésitylène (13 ml, 85 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (300 ml) à -780 C et sous argon. Le précipité blanc résultant est agité à -78 C pendant une heure puis du 2-éthyl-2-(2-méthoxy-4-pyridyl)1,3-dioxolane (10 g, 44,8 mmol) est ajouté et le mélange réactionnel est agité 15 minutes à -78 C, une heure à 0o C et une heure à la température ambiante. Après un nouveau refroidissement à -78 C, de la N,N-diméthylformamide anhydre (100 mmol) est ajoutée et le mélange réactionnel est laissé se réchauffer jusqu'à la température ambiante puis est agité pendant 16 heures, après quoi une analyse par chromatographie sur couche mince (SiO2, TBMO/HX:50/50) fait apparaître la consommation complète du produit de départ. La réaction est arrêtée avec du chlorure d'ammonium saturé et le mélange réactionnel extrait avec du diéthyl éther (200 ml, 50 ml, 50 ml). Les extraits combinés sont séchés sur sulfate de sodium et évaporés, ce qui donne une huile jaune qui est purifiée par chromatographie sur colonne (SiO2, TBMO/HX: 0/1()() à 5/95 pour éluer les dérivés mésytylène puis 20/80 à 50/50 pour éluer le produit) pour obtenir l'aldéhyde intermédiaire (7 g). L'aldéhyde est dissous dans le méthanol (1()0 ml) et traité avec du borohydrure de sodium (5 g, 132 mmol) et le mélange résultant est agité jusqu'à consommation complète de l'aldéhyde intermédiaire (environ I heure) avec contrôle analytique par chromatographic sur couche mince. Le solvant est ensuite évaporé, le résidu est repris dans l'éther, lavé avec de l'eau et de la saumure, séché, et le solvant est évaporé. La chromatographie sur colonne (SiO2, TBMO/HX: 10/90 à 50/50) du résidu donne 7 g (rendement global 62 %) de produit (G) sous forme d'une huile jaune.

4.c. 2-(3-benzyloxyméthyl-2-méthoxy-4-pyridyl)-2-éthyl
1,3-dioxolane
On ajoute goutte à goutte une solution de 2-éthyl-2-(3-hydroxyméthyl-2-méthoxy- 4-pyridyl)-1,3-dioxolanc (7 g, 30 mmol) et de chlorure de benzylc (5 ml, 45 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (50 ml) à une suspension d'hydrure de sodium (80 % dans l'huile minérale, 1,85 g, 61 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (100 ml) et on maintient au reflux le mélange réactionnel pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est ensuite laissé à refroidir jusqu'à la température ambiante, la réaction est arrêtée avec de
I'eau (50 ml) et le mélange réactionnel concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans du diéthyl éther (150 ml) et lavé avec de l'eau et de la saumure, séché et évaporé. Une purification par chromatographie sur colonne (SiO2, TBMO/HX: 5/95 à 20/80) donne le produit protégé par le benzyle (H), 9 g, (87 %) sous forme d'une huile limpide.

4.d. 1-(3-benzyloxyméthyl-2-méthoxy-4-pyridyl)-propane-1-one
On traite du 2-(3-benzyloxyméthyl-2-méthoxy-4-pyridyl)-2-éthyl-1,3-dioxolane (9 g, 27 mmol) avec de l'acide trifluoracétique (1() ml) et de l'eau (5 ml) à une température de bain de 1200 C pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et les traces résiduelles d'acides sont neutralisées par l'addition de bicarbonate de sodium aqueux saturé. L'extraction avec de l'éther suivie d'une chromatographie sur colonne (SiO2, TBMO/HX: 1()/9()) donne 5,5 g (70 %) de produit (I).

4.e. ss-éthyl-ss-hydroxy-,B-(3-benzyloxyméthyl-2-méthoxy-4-pyridyl)
propionate de tert-butyle
On ajoute goutte à goutte du bromoacétate de tert-butyle (13 ml, 80 mmol) à une suspension de zinc (5,3 g, 80 mmol activée par traitement avec HCl 6 N en 1() secondes, puis lavée successivement avec de l'eau jusqu'à pH neutre, de l'acétone et du diéthyl éther) dans le tétrahydrofurane anhydre (6() ml) au reflux. Le milieu réactionnel est maintenu au reflux pendant encore 10 minutes après que l'addition soit terminée. Ensuite, on ajoute une solution de 1-(3-benzyloxyméthyl-2-méthoxy- 4-pyridyl)-propane-l-one (5,8 g, 20 mmol) dans le tétrahydrofurane anhydre (20 ml) et on agite le mélange réactionnel sous reflux pendant une heure supplémentaire. La réaction est arrêtée à < )O C avec du chlorure d'ammonium aqueux saturé (100 ml) et le mélange réactionnel extrait avec du diéthyl éther. Les extraits combinés sont séchés sur sulfate de sodium et évaporés, ce qui donne une huile jaune qui est purifiée par chromatographie sur colonne (SiO2, TBMO/HX: 5/95 à 1()/9()) pour obtenir l'ester de tert-butyle (J) (7 g, 95 %) sous forme d'une huile limpide.

4.f. ss-éthyl-ss-hydroxy-,B-(3-hydroxyméthyl-2-méthoxy-4-pyridyl)
propionate de tert-butyle
On hydrogénolyse du -éthyl-P-hydroxy--(3-benzyloxymêthyl-2-méthoxy-4-pyridyl) propionate de tert-hutyle (1 g, 2,5 mmol) à la pression atmosphérique et à la température ambiante en utilisant 5 i, de palladium sur charbon comme catalyseur (50 mg) et de méthanol absolu comme solvant (I() ml). Une fois la réaction terminée (6 heures), le catalyseur est séparé par filtration et le solvant est évaporé, ce qui laisse (),7 g (9() %) de produit (K) d'une pureté suffisante pour une utilisation synthétique ultérieure.

4.g. 5-éthyl-1,5-dihydro-5-hydroxy-9-méthoxy-oxepino[3,4-c]
pyridine-3(4H)-one
Du P-éthyl--hydroxy-P-(3-hydroxyméthyl-2-mêthoxy-4-pyridyl) propionate de tert-butyle (8,8 g, 28 mmol) est traité avec de l'acide trifluoracétique (3() ml) pendant 3 heures à la température ambiante. Les composants volatils sont évaporés et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (SiO2, CH2Cl2/MeOH: 100/0 à 98/2), ce qui donne une huile limpide qui, après traitement avec du toluène, donne 5,9 g de produit (L) (89 %) sous forme de cristaux blancs, p.f. 97-98 C.

4.h. 5-éthyl- 1,5-dihydro-5-hydroxy-oxepino[3,4-c]pyridine
3,9(4H,8H)-dione
On chauffe au reflux pendant 9 heures dans de l'acide chlorhydrique I N (2() ml) de la 5-éthyl- 1 ,5-dihydro-5-hydroxy-9-méthoxy-oxepino [3,4-c] pyridine-3 (4H)-one (0,5 g, 2,1 mmol). Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est encore séché par addition et évaporation du toluène, par deux fois, puis laissé une nuit entière sous pression réduite en présence de pentoxyde de phosphore. L'huile résultante est dissoute dans l'acétonitrile anhydre (5 ml) et agitée sous argon pendant 24 heures.

Le précipité est filtré et séché, ce qui donne 0,23 g (49 %) d'un solide blanc (M), p.f. 118-119 C.

4. i. 2-chloro-6,7-difluoro-3-quinoléine-méthanol
La procédure décrite par Meth-Cohn et ses collaborateurs, J. Chem. Soc. Pcrkin Trans.

I, p. 152O (1981); Meth -Cohn, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, p. 2509 (1981) est employée. De la 3,4-ditluoroacétanilide (38 g, 22 mmol) est ajoutée au réactif de
Vilsmeyer obtenu par addition goutte à goutte d'oxychlorure de phosphoryle (103 ml, 1,1 mol) à du diméthylformamide anhydre (34 ml, 44 mmol), refroidi avec un bain eau / glace et agitée pendant (),5 heure sous atmosphère d'argon. Lc mélange résultant est chauffé à 7()" C pendant 16 heures. Après refroidissement à la température ambiante, le mélange réactionnel est ajouté à un mélange de glace et d'eau (4(K) ml) qui est maitenu sous agitation pendant 2 heures, puis filtré et lavé sucessivement à l'eau, à l'étanol et à l'éther pour donner 9 g de 2-chloro-6,7-difluoroquinoléine-3-carbaldéhyde sous forme d'un solide jaune, p.f. 222-224 C. Cet intermédiaire est traité avec du borohydrure de sodium (2 g, 52 mmol) dans le méthanol (4OO ml) à température ambiante pendant 0,5 heure puis l'exces de réatif est détruit par addition d'acide acétique (2 ml). Le solvant est éliminé sous pression réduite, le résidu est mis en solution dans de l'acétate d'éthyle et lavé successivement au bicarbonate de soudium dilué, à l'eau et avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchéé sur sulfate de sodium, filtréé et concentréé. Le solide résultant est recristallisé dans le 1,2dichloroethane pour donner 8 g de 2-chloro-6,7-difluoro-3-quinoléine-méthanol sous forme d'un solide beige.

4.j. 5-éthyl-8-(2-chloro-6,7-difluoro-3-quinoléineméthyl)
1,5-dihydro-5-hydroxy-oxepino [3,4-c] pyridine-3,9(4H,8H)
dione
On ajoute goutte à goutte pendant 5 minutes de l'azodicarboxylate de diéthyle (570 l, 3,6 mmol) à une solution de 5-élhyl-1,5-dihydro-5-hydroxy-oxepino[3,4-c]pyridine 3,9(4H,8H)-dione (4()0 mg, 1,79 mmol), du composé obtenu à l'étape précédente 4.i.

(770 mg, 2,23 mmol) et de triphénylphosphine (934 mg, 3,58 mmol) dans du N,Ndiméthylformamide anhydre (45 ml) et on agite le mélange résultant sous argon à la température ambiante pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu est dissous dans de l'éther (1()() ml). La solution résultante est lavée avec de la saumure (4 x 5() ml), séchée sur sulfate de sodium et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (SiO2, CH2C12/MeOH: 99/1 à 98/2), ce qui donne 650 mg (66 %) du produit (O) sous forme d'un solide blanc, p.f. 165-1670 C.

4.k. 5-éthyl-9,10-difluoro-4,5-dihydro-5"hydroxy-1H-
oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoléine-3,15(4H,13H)
dione
De la 5-éthyl-8-(2-chloro-6,7-difluoro-3-quinoléineméthyl)-1,5-dihydro-5-hydroxyoxepino[3,4-c]pyridine-3,9(4H,8H)-dione (600 mg, 1,1 mmol), du bromure de tétrabutyl-ammonium (352 mg, 1,1 mmol), de l'acétate de sodium (359 mg, 4,4 mmol) et de l'acétate de palladium II (98 mg, 0,43 mmol) sont dissous dans de l'acétonitrile anhydre (4() ml) et cbauffès à 9() C sous argon pendant 16 heures. Après refroidissement à la température ambiante, un précipité blanc est séparé de la solution rougeâtre. Ce précipité est filtré ct séché sous pression réduite. Le produit brut est mis en suspension dans l'eau, filtré ct séché sous pression réduite sur du pentoxyde de phosphore, ce qui donne 250 mg du composé recherché sous forme d'un solide beige, p.f. > 250" C.

RMN-1H (DMSO): 0,91 (t, 3H); 1,87 (m, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,51 (d, 1H); 4,45 (s, 4H); 5,19 (s, 2H); 5,47 (dd, 2H); 6,02 (se, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,54 (s,lH) ; 7,55 (s, 1H); 8,43 (s, 1H).

RMN-C13 (DMSO): 8,43 ; 36,47 ; 42,54; ; 50,52 ; 61,43 ; 64,43 (2C) ; 73,31; 99,07 ; 112,27 ; 113,14; 122,00; ; 124,24 ; 128,18 ; 129,74 ; 144,59 ; 145,()1; 145,33; 147,63; 150,88; 155,88; 159,23; 172,07.

Préparation 5: 5-éthyl-4,5-dihydro-5,10-dihydroxy-1H-oxepino
[3',4':6,7]-indolizino [1,2-b]quinoléine-3,15 (4H,13H)
dione
La 10-benzyloxy-5-éthyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-1H-oxepino[3',4';6,7]-indolizino[1,2b] quinoléine-3,15 (4H,13H)-dione (370 mg. 0,79 mmol) est traitée par hydrogène à la pression atmosphérique et à température ambiante en utilisant du palladium à 1() % sur du charbon comme catalyseur (60 mg) et de l'acide trifluoroacétique comme solvant (15 ml). Une fois la réaction terminée (16 heures), du dichiorométhane (5() ml) et du méthanol (50 ml) sont ajoutés au mélange réactionnel, le catalyseur est filtré et les composants volatils sont évaporés sous pression réduite, ce qui permet d'obtenir le composé recherché brut contenant des traces d'acide trifluoroacétique. Ces traces sont éliminées par co-distillation avec du 1,4-dioxane. On obtient le produit sous forme d'un solide orange, p.f. 150 C (d), d'une pureté suffisante pour une utilisation synthétique ultérieure.

RMN-1H (DMSO): 0,89 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,02 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,19 (s, 2H); 5,37 (d, 1H); 5,50 (d, 1H); 5,98 (se, 1H); 7,26 (s 1H); 7,31 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,42 (s, 1H); 10,32 (s, 1H).

RMN-C13 (DMSO): 8,47 ; 36,50 ; 42,61; 50,57 ; 61,46 ; 73,35 ; 98,84 ; 109,02 121,83; 123,18; 129,50; 129,85; 130,12; 130,80; 143,39; 145,10; 149,69; 155,97; 156,82; 159,30; 172,11.

Préparation 6: 5-éthyl-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-méthoxy
1H-oxepino[3',4',:6,7]indolizino[1,2-b]quinoléine
3,15(4H,13H)-dione
Ce composé est obtenu à partir de la 3-fluoro-4-méthoxyaniline selon la méthode illustrée par les étapes 4i, 4j et 4k de la préparation 4. Solide jaune, p.f. > 250 C.

RMN-1H (DMSO): 0,89 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 4,00 (s, 3H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d,1H); 6,00 (s, 1H); 7,32 (s, 1H) ; 7,72 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,58 (s, 1H).

RMN-C13 (DMSO): 8,43 ; 36,48 ; 42,51; 50,68 ; 56,60 ; 61,42 ; 73,29 ; 99,25 108,68; 113,52; 122,23; 126,33; 129,88; 130,30; 143,79; 144.70; 148,42 151,18; 153,19; 155,81; 159,20; 172,06.

IR (KBr); 1259; 1503; 1602; 1737.

Préparation 7 : 9-chloro-5-éthyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-méthyl-lH-
oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoléine
3,15(4H,13H)-dione
Ce composé est oblenu à partir de la 3-chloro-4-méthoxyaniline selon la méthode illustrée par les étapes 4i, 4j et 4k de la préparation 4. Solide jaune ; p.f. > 250 C.

RMN-1H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,55 (s, 3H); 3,()7 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,1() (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,60 (s, 1H).

RMN-C13 (DMSO): 8,43 ; 20,20; 36,47 ; 42,49 ; 50,67 ; 61,41; 73,28 ; 99,87 122,82; 126,98 ; 127,99; 129,60; 130,53; 131,08; 135,64; 136,56; 144,39; 147,11; 153,10 ; 155,85 ; 159,18 ; 172,03.

IR (KBr); 1208; 1479; 1606; 1656; 1724.

Préparation 8 : 8-éthyl-2,3,8,9-tétrahydro-8-hydroxy-1OH,1211-[1 ,4]
dioxino [2,3-g] oxepino [3',4':6,7] indolizino [1,2-b]
quinoléine-10,13 (1SH)-dione
Ce composé est obtenu à partir de la 3,4-ethylènedioxyaniline selon la méthode illustrée par les étapes 4i, 4j et 4k de la préparation 4. Solide jaune ; p.f. > 250 C.

RMN-1H (DMSO): 0,85(t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,15 (q, 1H); 8,25 (q, 1H); 8,68 (s, 1H).

RMN-C13 (DMSO): 8,41; 36,45 ; 42,48 ; 50,68 ; 61,40 ; 73,25 ; 99,92 ; 114,44 115,42; 115,58; 122,96; 125,52; 130,56; 131,46; 144,21; 145,25; 142,36 153,41; 155,85; 159,15; 172,00.

IR (KBr); 1266; 1512; 1583; 1618; 1751.

Préparation 9 : 6-éthyl-7,8-dihydro-7-hydroxy-9H,11H-[1,3] dioxolo
[4,5-g] oxepino [3',4':6,7] indolizino [1,2-b]
quinoléine-9,12[14H]-dione
Ce composé est obtenu à partir de la 3,4-méthylènedioxyaniline selon la méthode illustrée par les étapes 4i, 4j et 4k de la préparation 4. Solide crème ; p.f. > 2500 C.

RMN-1H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,00 (s, 1H); 6,30 (s, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,49 (d, 2H); 8,45 (s, 1H).

RMN-C13 (DMSO): 8,43 ; 36,49 ; 42,56 ; 50,58 ; 61,42 ; 73,31; 98,87 ; 102,75 103,33; 104,92; 121,76; 125,74; 128,59; 130,33; 145,08; 146,69; 148,78; 150,19; 151,49; 155,9(); 159,24; 172,08.

IR (KBr): 1248; 1459; 1606 ;1731.

Préparation 10 : 9-chloro-5-éthyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-méthoxy
1H-oxepino [3',4':6,7] indolizino [1,2-b] quinoléine 3,15(4H,13H)-dione
Ce composé est obtenu à partir de la 3-chloro-4-méthoxyaniline selon la méthode illustrée par les étapes 4i, 4j et 4k de la préparation 4. Solide blanc ; p.f. > 250 C.

RMN-1H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 4,01 (s, 3H); 5,22 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,68 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,55 (s, 1H).

RMN-C13 (CMSO): 8,22; 36,27; 42,30; 50,48; 56,69; 61,23; 73,08; 99,16 107,44; 122,16 ; 127,12 ; 128,12 ; 129,25 ; 130,02; 130,53 ; 143,29 144,37 151,12 ; 153,29 ; 155,71; 158,98 ; 171,84.

IR (KBr): 1056; 1256; 1483; 1592; 1657 ; 1747.

Préparation 11 : 5-éthyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-méthoxy-1H
oxepino [3',4':6,7] indolizino [1,2-b] quinoléine
3,15(4H,13H)-dione
Ce composé est obtenu à partir de la 4-méthoxyaniline selon la méthode illustrée par les étapes 4.i., 4.j. et 4.k. de la préparation 4. Solide jaune ; p.f. > 250 C.

RMN-1H (DMSO); (),85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 3,95 (s, 3H); 5,28 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,00 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,51 (d, 2H); 8,07 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).

RMN-C13 (CMS0): 8,45; 36,48; 42,51; 50,64; 55,92; 61,42; 73,33; 99,01; 106,49; 122,02; 123,19; 129,59; 130,20; 130,43; 144,17; 144,94; 150,40; 155,92; 158,31; 159,26; 172,07.

IR (KBr) ; 1251; 1604; 1655 ; 1735.

Préparation 12 : 9,11-dichloro-5-éthyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-1H oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoléine-
3,15(4H,13H)-dione
Ce composé est obtenu à partir de la 3,5-dichloroaniline selon la méthode illustrée par les étapes 4.i., 4.j. et 4.k. de la préparation 4. Solide jaune; p.f. > 250 C.

RMN-1H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,()7 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,30 (s, 2H); 5,41 (d, 1H); 5,55 (d, 1H); 6,08 (s, 1H); 7,41 (s, 1H) ; 8,05 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,91 (s, 1H).

RMN-C13 (DMSO): 8,39 ; 36,45 ; 42,51; 51,03 ; 61,39 ; 73,25 ; 100,62 123,55 ; 124,63 ; 127,60 ; 128,08 ; 128,56 ; 132,06 ; 132,19 ; 134,53 ; 143,77 148,80; 154,88; 155,82; 159,13; 171,98.

IR (KBr) :1064 ; 1275 ; 1586 ; 1651; 1743.

Préparation 13 : 5-éthyl-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroxy- 10-méthyl-1H-
oxepino [3',4':6,7] indolizino [1,2-b]quinoléine
3,15(4H,13H)-dione
Ce composé est obtenu à partir de la 3-fluoro-4-méthylaniline selon la méthode illustrée par les étapes 4.i., 4.j. et 4.k. de la préparation 4. Solide jaune ; p.f. > 2500 C.

RMN-1H (DMSO): 0,89 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,49 (s, 3H); 3,()8 (d, 1H); 3,49(d, 1H); 5,21 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d,lH); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,()5 (d, 1H); 8,61 (s, 1H).

RMN-C13 (DMSO): 8,40; 15,14 ; 36,45 ; 42,52 ; 50,60; 61,41; 73,28 ; 99,71; 112,00; 122,66; 125,38; 127,66; 129,59; 130,28; 144,49; 147,88; 152,88 155,85; 159,18; 162,25; 172,02.

IR (KBr) : 1054; 1580; 1651; 1760.

Préparation 14 : 5-éthyl-10-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroxy-1H-oxepino
[3',4';6,7] indolizino[1,2-b]quinoléine-3,15(4H,13H)
dione
Ce composé est obtenu à partir de la 4-fluoroaniline selon la méthode illustrée par les étapes 4.i., 4.j. ct 4.k. de la préparation 4. Solide blanc ; p.f. > 250 C.

RMN-1H (DMSO): (),85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,29 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,55 (d, 1H); 6,30 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,80 (q, 1H); 7,99 (q, 1H); 8,23 (q, 1H) ;8,68 (s, 1H).

RMN-C13 (DMSO): 8,40; 36,46; 42,48; 50,66; 61,41; 73,31; 99,68; 111,83; 122,75; 128,93; 130,93; 131,22; 131,93; 144,46; 145,27; 152,60; 155,89; 159,21; 172,04.

IR (KBr) : 1209; 1589; 1659 ; 1739.

Préparation 15 : 10-chloro-5-éthyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-1H-oxepino
[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoléine-3,15(4H,13H)
dione
Ce composé est obtenu à partir de la 4-chloroaniline selon la méthode illustrée par les étapes 4.i., 4.j. ct 4.k. de la préparation 4. Solide jaune. p.f. > 2500 C.

RMN-1H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,()7 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,()5 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,89 (d, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,67 (s, 1H).

RMN-C13 (DMSO): 8,40 ; 36,46 ; 42,47 ; 50,70; 61,42 ; 73,31; 100,00 ; 122,96 127,31; 127,42; 128,87 ; 131,11; 132,12; 144,34; 146,53 ; 153,38 ; 155,88; 159,20; 172,()4.

IR (KBr) : 1()69 ;1483 ; 1606 ; 1741.

Préparation 16 : 9-chloro-5-éthyl- 10-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroxy- lH-
oxepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoléine-
3,15(4H,13H)-dione
Ce composé est obtenu à partir de la 4-chloro-3-fluoroaniline selon la méthode illustrée par les étapes 4.i., 4.j. et 4.k. de la préparation 4. Solide jaune. p.f. > 250 C
RMN-1H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d. 1H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,()5 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 8,21) (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,68 (s, 1H).

RMN-C13 (DMSO): 8,38 ; 36,47 ; 42,58 ; 50,71; 61,4(); 73,26 ; 99,99 ; 113,59 123,09; 124,28; 127,74; 130,64; 131,31; 144,13; 145,08; 153,57; 154,13; 155,84 ; 156,61; 159,14 ; 172,()().

IR (KBr): 1488; 1583; 1655; 1743.

Préparation 17: 5,12-diéthyl-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroxy
10-méthoxy-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]
quinoléine-3,15(4H,13H)-dione 17. a. 5-fluoro-4-méthoxy-2-propionylaniline (Ce produit est obtenu selon Sugasawa T; Toyoda T; Adachi M; Sasakura K, J. Am.

Chem. Soc., 100 (1978), p4842-4852). A une solution de 3-fluoro-4-méthoxy-aniline (20 g, 142 mmol) dans du dichlorométhane anhydre (200 ml), sous atmosphère d'argon et à 0 C, est ajouté goutte à goutte du trichlorure de bore (1M dans l'heptane, 156 ml, 156 mmol). La suspension rose ainsi obtenue est maintenue sous agitation 5 min puis sont ajoutés goutte à goutte du propionitrile (33 ml, 420 mmol) suivi de chlorure d'aluminium (20,8 g, 156 mmol) par petites portions. Le milieu réactionel est chauffé au reflux pendant 3 h, refroidi à 0 C, hydrolysé en ajoutant avec précaution de l'acide chlorhydrique 2N (10() ml), puis porté au reflux 45 min. Après refroidissement à () C, on obtient un précipité qui est filtré, lavé au dichloromethane, puis repris dans de l'eau (300 ml). La phase aqueuse est basifiée jusqu'à pH alcalin, extraite au dichlorométhane puis à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée (MgSO4) puis évaporée pour donner un produit brut qui est purifié par chromatographie sur colonne (SiO2, AcOEt/Hpt: 1/99 à 20/8()). On obtient 15,3 g d'un solide jaune.

RMN-IH (CDC13) : 1,20 (t, 3H); 2,92 (q, 2H); 3,83 (s, 3H); 6,2 (s, 2H); 6,40 (d, 2H); 7,32 (d, 2H).

IR (KBr) : 857 ; 1148 ; 1240; 1561; 1583; 1662.

17. b. 4-éthyl-7-fluoro-2-hydroxy-6-méthoxy-3-quinoléinecarboxylate
d 'éthyle
A une solution de 5-fluoro-4-méthoxy-2-propionylaniline (15,3 g, 77,5 mmol) et de triéthylamine (13,9 ml, 1OO mmol) dans de l'acétonitrile anhydre (110 ml), sous argon et à 0 C, est ajoutée goutte à goutte une solution de chlorure d'éthylmalonyle (12,9 ml, 1(N) mmol) dans de l'acétonitrile anhydre (3() ml). On laisse le milieu réactionel revenir à température ambiante, on canule goutte à goutte et sous argon une solution d'éthylate de sodium (obtenue par 1,8 g, 78 mmol, de sodium dans 80 ml d'éthanol), puis on laisse sous agitation 12 h à température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée (100 ml) et on agite deux heures, puis on filtre le précipité qui est lavé à l'eau, à l'éthanol et à l'éther. On obticnt 19,4 g d'un solide blanc.

RMN-1H (DMSO) : 1,25 (m, 6H); 2,78 (q, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,30 (q, 2H); 7,15 (d, 2H); 7,40 (d, 2H); 11,93 (s, 1H).

IR (KBr) : 786; 1083 ; 141(); 1521; 1644; 1725.

17.c. 2-chloro-4-éthyl-7-fluoro-6-méthoxy-3-quinoléinecarboxylate
d'éthyle
On porte au reflux pendant 6 h une suspension de 4-éthyl-7-fluoro-2-hydroxy6-méthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle (19,4 g, 0,066 mol) dans du chlorure de phosphoryle (243 ml). On distille le chlorure de phosphoryle. On transvase Ic mélange réactionnel dans de l'eau glacée. On reprend au dichlorométhane pour solubiliser. On lave la phase organique à l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On suspend le résidu dans de l'éther et filtre du produit de départ non converti (4 g). On évapore le filtrat et purifie le résidu par chromatographie sur colonne (SiO2, AcOEt/Hpt: 5/95 à 20/80). On obtient 10,9 g d'un solide blanc.

RMN-1H (DMSO): 1,30 (t, 3H); 1,39 (t, 3H); 3,08 (q, 2H); 4,09 (s, 3H); 4,49 (q, 2H); 7,64 (d, 2H); 7,86 (d, 2H).

IR (KBr) : 865; 1016; 1082; 1190; 1224; 1253 ; 1272; 15()8; 1571; 1732.

17. d. 2-chloro-4-éthyl-7-fluoro-6-méthoxy-3-quinoléineméthanol
Une solution de 2-chloro-4-éthyl-7-fluoro-6-méthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle (10,8 g, 35 mmol) dans du dichlorométhane anhydre (200 ml) est traitée goutte à goutte à température ambiante sous atmosphère inerte par de l'hydrure de diisobutylaluminium (1M dans du dichlorométhane, 65 ml, 65 mmol), puis chauffée à 40 C pendant 4 h.

On refroidit à 0 C, on ajoute avec précaution une solution aqueuse de sel de Rochelle à 20 % (105 ml) et du dichlorométhane (200 ml) et on maintient sous agitation pendant 1 h. On décante, on lave trois fois à l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (SiO2, AcOEt/Hpt: 5/95 à 50/50). On obtient 6 g d'un solide blanc.

RMN-1H (DMSO): 1,28 (t, 3H); 3,25 (q, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,77 (d, 2H); 5,27 (t, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,73 (d, 2H).

IR (KBr): 840; 864; 1()23; 1232; 1267; 1317; 1444; 1511; 1569.

17.e. 5,12-diéthyl-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-méthoxy-lH- oxepino[3',41:6,7]indolizino[1,2-b]quinoléine-3,15(411,13H)-
dione
Le 2-chloro-4-éthyl-7-fluoro-6-mélhoxy-3-quinoléineméthanol est couplé au composé (M) comme décrit dans l'étape 4.j. de la préparation 4. Le produit de couplage résultant est cyclisé selon la procédure de l'étape 4.k. On obtient un solide jaune, p.f. > 275 C.

RMN-1H (CF3COOD) : 1,07 (m, 3H); 1,62 (m, 3H); 2,27 (m,2H) ; 3,44 (d, 1H); 3,54 (m, 2H); 3,91 (d, 1H); 4,25 (s, 3H); 5,60 (d, 1H); 5,74 (s, 2H); 5,98 (d, 1H); 7,85 (m, 1H); 8,16 (m, 1H); 8,31 (s, 1H).

RMN-C13 (CF3COOD) : 9,03 ; 14,20; 26,68 ; 38,77 ; 43,98 ; 53,79 ; 58,27 64,73 ; 77,93 ; 106,85; 109,24; 110,15 ; 128,99; 129,20; 131,61; 137,32 141,23 ; 144,13 ; 154,79; 158,32; 160,25 ; 160,81; 179,30.

IR (KBr) : 1()13 ; 1068 ; 1265 ; 1466 ; 1514; 16()1; 1655 ; 1748.

Préparation 18: 5-éthyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-méthyl-1H-oxepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoléine-3,15(4H,13H)-
dione
On applique à la 2-acétylaniline la procédure décrite par les exemples 19.b., 19.c. et 19.d. pour donner du 2-chloro-4-méthyl-3-quinoléineméthanol. Ce dernier est couplé au composé (M) comme décrit dans l'étape 4.j. de la préparation 4. Le produit de couplage résultant est cyclisé selon la procédure de l'étape 4.k. On obtient un solide jaune, p.f. > 2600 C.

RMN 1H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 2,78 (s, 3H); 2,80 (d, 1H); 3,55 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 5,42 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,88 (t, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,25 (d, 1H).

RMN-C13 (DMSO): 8,23 ; 36,26; 42,36 ; 62,00; 73,11; 78,65 ; 79,13 ; 79,25 99,52; 122,36 ; 124,30; 127,67 ; 129,54; 129,55 ; 129,56 ; 140,11; 145,06; 148,07; 152,00 ; 155,79; 159,09; 171,89.

IR (KBr); 1649; 1751; 34()4.

Préparation 19 : 10-benzyloxy-5-éthyl-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroxy-
1H-oxepino [3',4':6,7] indolizino [1,2-b] quinoléine
3,15(4H,13H)-dione
On applique au 3-fluoro-4-methoxy-acétanilide la procédure exemplifiée dans l'étape 4.i. pour obtenir le 2-chloro-7-fluoro-6-methoxy-quinoléine-3-carbaldéhyde que l'on traite par un excès de tri bromure de bore dans le dichlorométhane à température ambiante pendant 24 heures. On obtient du 2-chloro-7-fluoro-6-hydroxy-quinoléine-3- carbaldéhyde, qui est O-benzylé dans le diméthylformamide en présence de bromure de benzyle et de carbonate de potassium pour donner du 6-benzyloxy-2-chloro-7-fluoro quinolcine-3-carbaldehyde qui est réduit par du borohydrure de sodium dans le méthanol pour donner le quinoléineméthanol correspondant. Ce dernier est couplé au composé (M) comme décrit dans l'étape 4.j. de la préparation 4. Le produit de couplage résultant est cyclisé selon la procédure dc l'étape 4.k. On obtient un solide jaune, p.f. > 2750 C.

RMN-1H (DMSO): (),86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,37 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6,()5 (s, 1H); 7,4-7,6 (m, 5H); 7,88 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,56 (s, 1H).

Préparation 20: 5-éthyl-9-fluoro-4,5-dihydro-5,10-dihydroxy-1H
oxepino [3',4':6,7] indolizino [1,2-b] quinoléine
3,15(4H,13H)-dione
On traite le composé de la préparation 19 (0,79 mmol) dissous dans de l'acide trifluoroacétique (15 ml) avec de l'hydrogène en utilisant du palladium à 10 % sur charbon (60 mg). On obtient un solide jaune, p.f. > 2750 C.

RMN-1H (DMSO) 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,37 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,9O (d, 1H); 8,56 (s, 1H)
Les préparations ci-dessus serviront de hase pour l'illustration de l'invention par les exemples qui suivent.

EXEMPLE 1: 5-éthyl-9,10-difluoro-4,5-dihydro-5-(2-amino-1-oxoéthoxy)-lH- oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoléine-3,15(4H,13H)-dione a. 5-éthyl-9,10-difluoro-4,5-dihydro-5-(2-(t-butyloxycarbonyl
amino)-1-oxoéthoxy)-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2
b]quinoléine-3,15(4H,13H)-dione, chlorhydrate
Un méla b. 5-éthyI-9,1()-difluoro-4,5-dihydro-5-(2-amino-1-oxoéthoxy)-1H- oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoléine-3,15(411,1311)-
dione, chlorhydrate
A l'intermédiaire obtenu ci-dessus (40 mg, 0,O72 mmol) en solution dans du dichlorométhane (10 ml) et maintenu à 0 C est ajouté goutte à goutte du dioxane saturé en chlorure d'hydrogène (8 ml). La suspension jaune ainsi formée est maitenue sous agitation pendant 2 heures, puis les volatiles sont chassés sous vide. Le résidu, repris dans de l'eau (5 ml), est lavé au dichlorométane (3 x 30 ml). La phase aqueuse est congelée et lyophilisée pour donner le sel attendu, un solide jaune hygroscopique (20 mg, 50 ,).

RMN-1H (CDC13) : 1,00 (t, 3H); 2,15 (m, 1H); 2,30 (m, 1H); 3,60 (d, 1H); 3,90 (d, 1H); 4,15 (s, 2H); 5,10 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,70 (d, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,80 (m, 2H); 8,50 (s, 1H).

EXEMPLE 2: 5-éthyl-9,10-difluoro-4,5-dihydro-5-(2-amino-1 -oxopropoxy)-lH- oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoléine-3,15(4H,13H)-dione
On applique le procédé de l'exemple 1 à la 5-éthyl-9,10-difluoro-4,5-dihydro5-hydroxy-1H-oxepino[3',4';6,7] indolizino[1,2-b]quinoléine-3,15(4H,13H)-dione en utilisant la N-Boc-b-alanine au lieu de la N-Boc-glycine, puis on clive le Boc protecteur de l'intermédiaire ainsi obtenu par un traitement par l'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane. On évapore les volatiles sous vide, on reprend le résidu dans le dichlorométhane. La solution resultante est lavée au bicarbonate dilué, séchée et évaporée. On obtient un solide jaune.

En appliquant la méthode des exemples 1 et 2 à d'autres composés, on obtient des résultats analogues. On a ainsi accès à toute une classe d'analogues de la camptothécine sous forme "prodrogue".

EXEMPLE 3: 1,8-diéthyl-8,9-dihydro-8-hydroxy-2H,10H,12H [1,3]oxazino[5,6-f]oxepino[31,41:6,7]indolizino[1,2-b]quinoléine- 10,13(15H)-dione :
Une suspension de 5-éthyl-4,5-dihydro-5,10-dihydroxy-1H- oxepino[3',4':6,7]indolizino[ 1,2-b] quinoléine-3,15 (4H,13H)-dionc (84 mg obtenus selon la préparation 5) dans de l'acide acétique (2,5 ml) est traitéé par de la 1,3,5-triéthylhexahydrotriazine ((),5 ml). Le mélange réactionnel est agité à 70 C pendant 30 min, puis évaporé sous vide. Le résidu est repris à méthanol, filtré et lavé à l'éther. On obtient un solide, p.f. > 275a C.

RMN-1H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,50 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,77 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 4,37 (s, 2H); 5,00 (s, 2H); 5,22 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6,00 (s, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,93 (d, 1H); 8,53 (s, 1H).

RMN-C13 (DMSO): 8,46; 13,48 ; 36,46; 42,49; 45,49; 46,44; 50,75 ; 61,43 73,33 ; 82,06 ; 99,02 ; 112,90; 122,00; 122,98 ; 125,42; 127,()4; 129,04; 130,20; 144,09; 144,97; 149,87; 152,92; 155,98; 172,07.

IR (KBr) : 1045 ; 1215 ; 1502; 1604; 1657 ; 1722.

EXEMPLE 4: 8-éthyl-8,9-dihydro-8-hydroxy-1-méthyl-2H,10H,12H [1,3]oxazino[5,6-f]oxepino[3',4';6,7]indolizino[1,2-b]quinoléine10,13(15H)-dione :
Une suspension de 5-éthyl-4,5-dihydro-5,10-dihydroxy-1H oxepino[3',4]:6,7]indolizino[1,2-b]quinoléine-3,15 (4H,13H)-dione (200 mg obtenus selon la préparation 5) dans de l'acide acétique (5 ml) est traité par de la hexahydro1,3,5-triméthyltriazine (I lOmg). Le mélange réactionnel est agité à 7() C pendant 30 min, puis évaporé sous vide. Le résidu est repris à l'éthanol, filtré et lavé à l'éther.

On obticnt un solide, p.f. > 275 C.

RMN-1H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,04 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,33 (s, 2H); 4,93 (s, 2H); 5,28 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6,01 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,94 (d, 1H); 8,49 (s, 1H).

RMN-C13 (DMSO): 8,46 ; 36,43 ; 37,85 ; 42,55 ; 48,68 ; 50,79 ; 61,43 ; 73,35 83,82; 99,04; 112,49; 122,04; 123,00; 125,46; 127,14; 129,07; 130,27; 144,99; 149,95 ; 152,46; 155,99; 172,09
IR (KBr) : 1047 ; 1058; 1219; 1246; 1295; 1439 ; 15()4 ; 1604 ; 1655 ; 1735.

EXEMPLE 5: 8-éthyl-8,9-dihydro-8-hydroxy-1-benzyl-2H,lOH,12H- [1,3]oxazino[5,6-f]oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoléine10,13(15H)-dione :
Une suspension de 5-éthyl-4,5-dihydro-5,10-dihydroxy-1H- oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoléine-3,15 (4H,13H)-dione (200 mg obtenus selon la préparation 5) dans de l'acide acétique (5 ml) est traitée par de la 1,3,5-tribenzylhexahydrotriazine (285 mg). Le mélange réactionnel est agité à 7() C pendant 30 min, puis évaporé sous vide. Le résidu est repris à l'éthanol, filtré et lavé à l'éther. On obtient un solide, p.f. > 2750 C.

RMN-1H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 3,96 (s, 2H); 4,33 (s, 2H); 5,04 (s, 2H); 5,17 (s, 2H); 5,44 (dd, 2H); 6,O1 (s, 1H); 7,38 (m, 6H); 7,42 (d, 1H); 7,97 (d, 1H); 8,42 (s, 1H).

RMN-C13 (DMSO): 8,42 ; 19,96 ; 36,45 ; 42,51; 46,36 ; 50,78 ; 55,38 ; 61,39 73,31; 99,00; 112,55 ; 122,01; 123,08; 125,38 ; 127,09; 127,47 ; 128,70; 129,14; 130,35; 128,40; 139,19; 144,18 ; 149,99; 152,84; 155,92; 159,24; 172,05.

IR (KBr) : 1056; 1205 ; 1225; 1248; 1504; 1535; 1599; 1655 ; 1726.

EXEMPLE 6: 8-éthyl-8,9-dihydro-4-fluoro-8-hydroxy-1-benzyl-2H,10H,12H [1,3]oxazino[5,6-f]oxepino[3',4' :6,7]indolizino[1,2-b]quinoléine- 10,13(15H)-dione :
Une suspension de 5-éthyl-9-fluoro-4,5-dihydro-5,10-dihydroxy-1H- oxepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]quinoléine-3,15 (4H,13H)-dione (200 mg, obtenus selon la préparation 20) dans de l'acide acétique (5 ml) est traitéé par de la 1,3,5-tribenzylhexahydrotriazine (285 mg). Le mélange réactionnel est agité à 700 C pendant 30 min, puis évaporé sous vide. Le résidu est repris à méthanol, filtré et lavé à l'éther. On obtient un solide, p.f. > 250 C.

RMN-1H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 3,95 (s, 2H); 4,45 (s, 2H); 5,20 (s, 4H); 5,45 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,40 (s, 7H); 7,90 (d, 1H); 8.45 (s, 1H).

IR (KBr) :1248 ; 1451; 15001; ; 1598; 1657 ; 1727.

Etude pharmacologique des produits de l'invention 1. Test sur l'activité de relaxation de I'ADN induite par la
topoisomérase 1.

Toutes les réactions sont effectuées dans un tampon de réaction de 20 RI constitué de 50 mM de Tris-HCl (pH 7,5), 50 mM de KCI, 0,5 mM de dithiothreitol, 10 mM de
MgCl2, 0,1 mM d'acidc éthyldiamine tétraacétique (EDTA), 30 zg/ml d'albumine de sérum de bovin et 300 ng de pUC19 surenroulé (Pharmacia Biotech, Orsay, France) avec ou sans composés à tester à des concentralions définies. Tous les composés à tester sont dissous initialement dans le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou dans l'eau pour les composés hydrosolubles, les autres dilutions ayant été faites dans l'eau distillée. La concentration en DMSO finale ne dépasse pas 1 % (v/v). La réaction est initiée par l'addition de topoisomérase 1 d'ADN de thymus de veau purifiée (Life technologies/Gibco-BRL, Paisley, Royaume-Uni) telle que la réaction soit complète en 15 minutes à 37 C. Les réactions sont arrêtées par addition de 3 RI d'un mélange contenant du sulfate de dodécyl sodium à 1 %, 20 mM d'EDTA et 5()() g/ml de protéinase K (Boehringer Mannheim, Meylan, France). Après une période d'incubation supplémentaire de 30 minutes à 37 C, 2 Cil d'un tampon de chargement contenant 10 mM de Na2HPO4, du bleu de bromophénol à 0,3 % et du Ficoll à 16 % sont ajoutés aux échantillons qui sont soumis à une électrophorèse dans des gels d'agarose à 1,2 % à 1 V/cm pendant 20 heures dans un tampon contenant 36 mM de Tris-HCl pH 7,8, 30 mM de NaH2PO4, 1 mM d'EDTA et 2 zg/ml de chloroquine. Les gels sont colorés avec 2 llg/ml de bromure d'éthidium, photographiés sous lumière UV à 312 nm avec une caméra charge coupled device (ccd) et l'intensité fluorescente est mesurée à l'aide d'un analyseur d'image bioProfil (Vilber Lourmat, Lyon, France) en vue de déterminer le pourcentage d'ADN relaxé.

*Dans chaque expérimentation. de l'ADN plasmidique surenroulé est incubé seul ou avec la topoisomérase 1. La réaction est complète en l'espace de 15 minutes. Pour chaque composé à tester ou témoin (on appelle témoin le véhicule seul), l'ADN plasmidique surenroulé est incubé en présence de la concentration maximale choisie pour l'expérience du composé à tester ou du témoin sans enzyme ou bien en présence du composé à tester, à des concentrations allant de 1 tiM à 200 M ou du témoin et en présence d'enzymes.

Comme il est indiqué dans le Tableau I, les exemples 3 à 6 inhibent l'activité de relaxation favorisée par la topoisomérase 1 d'une manière dépendant de la concentralion.

TABLEAU I

<tb> <SEP> Concentration <SEP> micromol <SEP> aire <SEP>
<tb> <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 200
<tb> <SEP> Exemples
<tb> Camptothécine <SEP> 88,7 <SEP> 62,4 <SEP> 52,9 <SEP> 46,9
<tb> <SEP> 3 <SEP> 7,7 <SEP> 46,9 <SEP> 33,5 <SEP> 23,2
<tb> <SEP> 4 <SEP> X6,2 <SEP> 32,7 <SEP> 35,1 <SEP> 32,1 <SEP>
<tb> <SEP> 5 <SEP> 56,2 <SEP> 30,4 <SEP> - <SEP> 8,0 <SEP> 24,2
<tb> <SEP> 6 <SEP> 55,6 <SEP> 39,9 <SEP> 38,9) <SEP> 30,0
<tb>

Claims

REVENDICATIONS 1. Un analogue de la camptothécine pour lequel l'hydroxy lactone de la camptothécine est uness-hydroxy lactone ou le ss-hydroxy acide correspondant résultant de l'ouverture de cette lactone, caractérisé en ce que ledit analogue comporte un cycle oxazine éventuellement substitué, greffé en positions 1() et 11 sur le cycle A.
2. Un analogue de la camptothécine caractérisé en ce que l'hydroxy lactone de la camptothécine est remplacée par une ss-hydroxy lactone protégée par un groupe facilement clivable ou le ss-hydroxy acide correspondant résultant de l'ouverture de cette lactone.
3. Un composé caractérisé en ce que ledit composé est de formule (I) ou de formule (II),

sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes, dans laquelle

R1 représente un alkyle inférieur, un alkényle inférieur, un alkynyl inférieur,

un haloalkyle inférieur, un alkoxy inférieur alkyle inférieur ou un alkylthio

inférieur alkyle inférieur;

R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, H, halo, halo alkyle inférieur, alkyle

inférieur, alkényle inférieur, cyano, cyano alkyle inférieur, nitro, nitro

alkyle inférieur, amido, amido alkyle inférieur, hydrazino, hydrazino

alkyle inférieur, azido, azido alkyle inférieur, (CH2)mNR6R7,

(CH2)mOR6, (CH2)mSR6, (CH2)mCO2R6, (CH2)mNR6C(O)R8,

(CH2)rnC(O)R8, (CH2)1nOC(O)R8, 0(CH2)mNR6R7, OC(O)NR6R7,

OC(O)(CH2),nCO2R6, ou (CH2)n[N=X], OC(O)[N=X],

(CH2)mOC(O)[N=X] (dans lequel [N=X], dans cette invention,

représente un groupe hêtérocyclique de 4 à 7 chaînons avec l'atome

d'azotc N, qui est un membre du groupe hétérocyclique, et X représente

les membres rcstants, nécessaires pour compléter le groupe

hétérocyclique, sélectionnés parmi le groupe constitué de O, S, CH2, CH,

N, NR9 et COR10), aryle ou aryle alkyle inférieur substitué (c'est-à-dire,

substitué une à quatre fois sur le groupe aryle ou l'hétérocyclc) ou non

substitué, dans lequel le substituant est un alkyle inférieur, halo, nitro,

amino, alkylamino inférieur, haloalkyle inférieur, hydroxy alkyle

intérieur, alkoxy inférieur, ou alkoxy inférieur alkyle inférieur) ou bien R3

et R4 forment ensemble une chaîne à 3 ou 4 chaînons, dans laquelle les

éléments de la chaîne sont sélectionnés parmi le groupe constitué de CH,

CH2, O, S, N ou NR9;

R5 représente H, halo, halo alkyle inférieur, alkyle inférieur, alkoxy inférieur,

alkoxy inférieur alkyle inférieur, alkylthio inférieur alkyle inférieur,

cycloalkyle, cycloalkyle alkyle inférieur, cyano, cyano alkyle, alkyle

inférieur sulphonyl alkyle inférieur, hydroxy alkyle inférieur, nitro, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mNR6R7,

(CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7, (CH2)mOC(O)R8, (CH2)mOC(O)NR6R7,

(CH2)mS(O)qRî 1 (CH2)mP(O)R12R13, (CH2)2P(S)R12R13, ou

(CH2)"[N-X], OC(O)[N=X], (CH2)mOC(O)[N=X], aryle ou aryle alkyle

inférieur substitué (c'est-à-dire une à quatre fois sur le groupe aryle ou

hétéroaryle) ou non substitué, dans lequel le substituant est un aîkyle

inférieur, halo, nitro, amino, alkyle inférieur amino, halo alkyle inférieur,

hydroxy alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou alkoxy inférieur alkyle

inférieur;

R6 et R7 représentent, indépendamment. H, un alkyle inférieur, hydroxy alkyle

inférieur, alkyle inférieur amino alkylc inférieur, amino alkyle inférieur,

cycloalkyle, cycloalkylc alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkoxy

inférieur alkyle inférieur, halo alkyle inférieur, ou aryl ou aryle alkyle

inférieur substitué (c'est-à-dire, une à quatre fois sur le groupe arylc) ou

non substitué, dans lequel le substituant est un alkyle inférieur, halo, nitro,

amino, alkyle inférieur amino, halo alkyle inférieur, hydroxy alkyle

inférieur, alkoxy inférieur, ou alkoxy inférieur alkyle inférieur;

R8 représente H, un alkyle inférieur, hydroxy alkyle inférieur, amino, alkyle

inférieur amino, alkyle inférieur amino alkyle inférieur, amino alkyle

inférieur, cycloalkyle, cycloalkylc alkyle inférieur, alkényle inférieur,

alkoxy inférieur, alkoxy inférieur alkyle inférieur, halo alkyle inférieur,

ou aryl ou aryle alkyle inférieur substitué (c'est-à-dire, une à quatre fois

sur le groupe aryle) ou non substitué, dans lequel le substituant est un

alkyle inférieur, halo, nitro, amino, alkyle inférieur amino, halo alkyle

inférieur, hydroxy alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou alkoxy inférieur

alkyle inférieur; R9 représente H, un alkyle inférieur, halo alkyle inférieur, aryle, ou aryle

substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi le radical alkyle

inférieur, halo, nitro, amino, alkyle inférieur amino, halo alkyle inférieur,

hydroxy alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou alkoxy inférieur alkyle

inférieur;

R10 représente H, un alkyle inférieur, halo alkyle inférieur, alkoxy inférieur,

aryle, ou aryle substitué (c'est-à-dire, présentant un à quatre substituants

sur le groupe aryle) par un ou plusieurs groupes choisis parmi le radical

alkyle inférieur, halo alkyle inférieur, hydroxy alkyle inférieur, ou alkoxy

inférieur alkyle inférieur;

R11 représente un alkyle inférieur, aryle, (CH2)mORl4, (CH2)mSRl4,

(CH2)2NR14R15 ou (CH2)m[N=X];

R12 et R13 représentent, indépendamment, un alkyle inférieur, aryle, alkoxy inférieur,

aryloxy ou amino;

R14 et R15 représentent, indépendamment, H, un alkyle inférieur ou aryle;

R16 représente H ou OR21;

R17 représente OR6 ou NR6R7;

R18 et R19 représentent, indépendamment, H, halo, alkyl inférieur, alkoxy inférieur

ou hydroxy;

R20 représente H ou halo;

R21 représente H, un alkyle inférieur, CHO ou C(O)(CH2)mCH3;

Rp représente H ou un groupe facilement clivable choisi dc préférence parmi

les groupes répondant à la formule -C(O)-A-NR22R23, dans lequel A

représente un radical alkylène linéaire ou ramifié et éventuellement

substitué par un radical choisi parmi les radicaux hydroxy libre, estérifié

ou salifié, halogène, carhoxy libre, estérifié ou salifié, amino, mono ou

dialkylamino, tandis que R22 et R23 représentent, indépendamment, H, un

alkyle inférieur, hydroxy alkyle inférieur, alkyle inférieur amino alkyle

inférieur, amino alkyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkyle alkyle inférieur,

alkényle inférieur, alkoxy inférieur alkyle inférieur, halo alkyle inférieur,

ou aryle ou aryle alkyle inférieur substitué (c'est-à-dirc, une à quatre fois

sur le groupe aryle) ou non substitué, dans lequel le substituant est un

alkyle inférieur, halo, nitro, amino, alkyle inférieur amino, halo alkyle

inférieur, hydroxy alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou alkoxy inférieur

alkyle inférieur ou bien R22 et R23 forment ensemble un cycle à 5, 6 ou

7 chaînons éventuellement substitué, comprenant éventuellement un autre

hétéroatome choisi parmi O, N, S m est un nombre entier compiis entre 0 et 6; n est 1 ou 2; et q représente un nombre entier de 0 à 2; et [N=X] représente un groupe

hétérocyclique de 4 à 7 chaînons, X représentant la chaîne nécessaire pour

compléter ledit groupe hétérocyclique et sélectionnée dans le groupe

constitué de O, S, CH2, CH, N, NR9 et COR10; étant entendu que lorsque Rp est un atome d'hydrogène, R3 et R4 forment ensemble une chaîne à 3 ou 4 chaînons; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
4. Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R1 représente le groupe éthyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
5. Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R5 représente H, un alkyle inférieur ou (CH2),nNR6R7 ou (CH2)n[N#X] non substitué ou substitué par un alkyle inférieur; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
6. Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R3 et R4 forment un cycle oxazine éventuellement substitué; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
7. Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que Rp est un groupe facilement clivable; ou un sel phaimaceutiquement acceptable de ce dernier.
8. Un composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que Rp représente le groupe

C(O)-(A1)-N-R22-R23 dans lequel Al représente CH2rn ou un radical alkylène inférieur ramifié et m représente un nombre entier entre 0 et 6; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
9. Un composé selon la revendication 6, caractérisé en ce ledit composé est choisi parmi les composés répondant aux formules suivantes: - 1,8-diéthyl-8,9-dihydro-8-hydroxy-2H,10,12H [1,3]oxazino[5,6-f]oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoléine-10,13(15H)-dione - 8-éthyl-8,9-dihydro-8-hydroxy- 1 -méthyl-2H, 1 OH, 12H- [1,3]oxazino[5,6-f]oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoléine-10,13(15H)-dione -8-éthyl-8,9-dihydro-8-hydroxy-1-benzyl-2H,10H,12H [1,3]oxazino[5,6-f]oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoléine-10,13(15H)-dione -8-éthyl-8,9-dihydro-4-fluoro-8-hydroxy-1-benzyl-2H,10H,12H [1 ,3]oxazino[5,6-/]oxepino[3',4':6,7] indolizino[ 1 2-biquinoléine- 1 0,13(1 5H)-dione ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
10. Un composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que ledit composé est choisi parmi les composés répondant aux formules suivantes: - 5-éthyl-9,10-difluoro-4,5-dihydro-5-(2-amino-1-oxoéthoxy)-1H oxepino[3',4':6,7]i ndolizino[l,2-b]qu inoléine-3, 15(4H, 13H)-dione ; -5-éthyl-9, lO-dilluoro-4,5-dihydro-5-(2-amino- 1 -oxopropoxy)- 1Hoxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoléine-3,15(4H,13H)-dione; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
11. A titre de médicament, un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
12. Composition pharmaceutique contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10.
13. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la préparation de médicaments antitumoraux.
14. Procédé de préparation de composés de formule la correspondant aux produits de formule I dans laquelle R3 et R4 forment un cycle oxazine selon l'une quelconque des revendications 1, 6 ou 9, caractérisé en ce que: - I'on traite avec une amine primaire, dans les conditions de Mannich, un composé ss-hydroxylactonique de formule générale D

dans laquelle R3 est un radical hydroxyle, R4 est H, et R1, R2, R5, R18, R19 et R20 ont la signification indiquée ci-dessus pour obtenir un composé ss-hydroxylactonique de formule générale Ia

dans laquelle R1, R2, R5, R9, R18, R19 et R20 ont la signification indiquée ci-dessus.
15. Procédé de préparation de composés de formule Ib correspondant aux produits de formule I dans laquelle Rp n'est pas un atome d'hydrogène, selon l'une quelconque des revendications 2 à 10, caractérisé en ce que: - l'on acyle le composé de formule générale D

de préférence avec un dérivé du radical C(O)-A-N-R22R23 comme défini dans la revendication 3, pour donner le composé ss-hydroxylactonique de formule générale I avec Rp différent de H.
16. Procédé de préparation de composés de formule II selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que: - l'on ouvre en milieu basique la lactone de formule générale I pour donner après neutralisation le composé de formule II

dans laquelle R1, R2, R3, R4, Rg, R18, R19, R20, Rp ont la signification indiquée ci-dessus; R16 représente OR21 dans lequel R21 représente H ou un alkyl inférieur; et R17 représente OR6 ou NHR6 et R6 représente H, un alkyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkyle alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkoxy inférieur alkyle inférieur, ou aryl ou aryle alkyle inférieur.