WO2001079205A1 - Imino-ethers de benzo[h][1,6]naphtyridines et d'azepino[3,2-c]quinoleines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Imino-ethers de benzo[h][1,6]naphtyridines et d'azepino[3,2-c]quinoleines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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WO2001079205A1 PCT/FR2001/001114 FR0101114W WO0179205A1 WO 2001079205 A1 WO2001079205 A1 WO 2001079205A1 FR 0101114 W FR0101114 W FR 0101114W WO 0179205 A1 WO0179205 A1 WO 0179205A1
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group
salts
compounds
mmol
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PCT/FR2001/001114
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Sylvain Rault
Antoine Hinschberger
François Dauphin
Michel Boulouard
Aline Dumuis
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Universite De Caen Basse-Normandie
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the subject of the present invention is ether derivatives of benzo [ ⁇ ] [1,6] naphthyridines and azepino [3,2-c] quinolines in which the benzene ring may or may not be substituted, as well as their salts; it also relates to a process for the preparation of said derivatives and salts and the application of these derivatives and salts in human or animal therapy.
  • n is zero or 1; - R and R 'independently of one another represent a hydrogen atom or a halogen atom;
  • R represents a hydrogen atom, a phenyl group or a phenyl group substituted by a halogen atom, a C r C 4 al yl group or a C 1 -C 4 alkoxy group;
  • R 2 represents a group of formula NR 3 R 4 in which R 3 and R 4 , which are identical or different, each represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group; or a heterocyclic group of formula:
  • m and m ' are, independently of one another, 0, 1 or 2 with m + m' ⁇ l and Rj represents a hydrogen atom or an alkyl group in -, alkenyl in C 2 -C 6, phenyl or benzyl, said phenyl or the phenyl ring of said benzyl may be substituted by a halogen atom or an alkyl C, -C 4 alkoxy or C, -C 4 alkyl; and the fragment of formula represents a group of formula:
  • R represents a hydrogen or halogen atom
  • R ⁇ represents a C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, benzyl group or benzyl substituted with a halogen atom, and their salts;
  • the present invention also encompasses in its field of protection all the possible isomers and mixtures of possible isomers of the compounds of formula (I), as well as the metabolites and metabolic precursors of the compounds of formula (I), that is to say say compounds having a formula different from formula (I) but which, by administration to a living being, human or animal, are converted directly or indirectly in vivo into compounds of formula (I).
  • the salts of the compounds of the invention include the addition salts of a mineral acid, for example nitric, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, perchloric or phosphoric acid, or of an organic acid, for example acetic acid , propionic, glycolic, lactic, oxalic, malonic, malic, fumaric, maleic, tartaric, citric, benzoic, cinnamic, mandelic or salicylic.
  • the present invention further comprises a process for the preparation of the compounds of formula (I). This process comprises: the formation of an alcoholate from the alcohol of formula:
  • n, R, and R 2 have the same meanings as in formula (I), and the reaction with the above-mentioned alcoholate of a compound of formula:
  • Het, R and R ' have the same meaning as in formula (I) and Z represents a group capable of being substituted by a nucleophilic substitution reaction, such as a halogen (in particular chlorine).
  • a nucleophilic substitution reaction such as a halogen (in particular chlorine).
  • the abovementioned formation of the alcoholate is preferably carried out by reaction of the alcohol (II) with a metal hydride, in particular an alkali metal hydride such as
  • this reaction is advantageously carried out in the presence of a solvent which has no harmful influence on said reaction, for example DMF or toluene and under hot conditions (preferably 80 ° - 100 ° C) and in an inert atmosphere (argon or nitrogen for example).
  • a solvent which has no harmful influence on said reaction for example DMF or toluene and under hot conditions (preferably 80 ° - 100 ° C) and in an inert atmosphere (argon or nitrogen for example).
  • the reaction of the alcoholate with the compound of formula (III) can be carried out in a solvent (toluene or DMF for example) and hot (reflux of the solvent for example) or under pressure [5 to 6 bars (5-6.10 5 Pa), 220 ° - 240 ° C for example].
  • a solvent toluene or DMF for example
  • hot reflux of the solvent for example
  • pressure [5 to 6 bars (5-6.10 5 Pa), 220 ° - 240 ° C for example].
  • the salification of the compounds of formula (I) is carried out by reaction with a mineral or organic acid, preferably in a suitable solvent and under hot conditions, followed by crystallization of the salt by using an ice bath.
  • the alcohols of formula (II) are known and described in the literature or can be obtained by known methods.
  • the hydroxylated N-alkyl-piperidines are synthesized by N-alkylation of the appropriate piperidine esters then reduction of the ester function to the hydroxyl group by means of LiAlH 4 (J. Med.Chem., 23, pp 848-851, 1980 and J. Med. Chem., 36, PP 4121-4123, 1993).
  • the organic phase is washed three times with water, dried over MgSO 4 , purified on vegetable charcoal, filtered and evaporated under reduced pressure.
  • the salt (1) is obtained with a yield of 19% (0.5 g, white powder).
  • the salt (2) is obtained with a yield of 14% (0.28 g, white powder).
  • the oil obtained is diluted in isopropanol, and 0.2 g (1.7 mmol, 1.3 eq.) Of fumaric acid is added to obtain the salt.
  • the salt (4) is obtained with a yield of 14% (0.3 g, white powder).
  • the oil obtained is diluted in isopropanol and 0.17 g (1.5 mmol, 1.3 eq.) Of fumaric acid is added to obtain the salt.
  • the salt (5) is obtained with a yield of 23% (0.5 g, white powder).
  • IR (KBr) v crn 1 3300 (NH); 3057; 2953; 2930; 2856; 1618 (OO); 1595; 1573; 1539; 1416; 1366; 1318.
  • the powder obtained is diluted in an isopropanol / acetone mixture and 0.19 g (1.6 mmol, 1.3 eq.) Of fumaric acid is added to obtain the salt.
  • the salt (6) is obtained with a yield of 12% (0.23 g, white powder).
  • IR (KBr) v cm "1 3279 (NH); 3058; 2957; 2938; 1594; 1571; 1538; 1420; 1354; 1304; 1179; 1144.
  • Example 8 5 - [(1-Phenyl-N, N-dimethylamino) -ethoxy] -1,2,3,4-tetrahydro-benzo [/ j] [1,6] naphthyridine, fumarate (8)
  • the oil obtained is diluted in isopropanol and 0.12 g (1 mmol, 1.3 eq.) Of fumaric acid is added to obtain the salt.
  • the salt (8) is obtained with a yield of 5% (0.1 g, pale brown powder).
  • the salt (9) is obtained with a yield of 13% (0.39 g, yellow powder).
  • IR (KBr) v cm 1 3417 ( ⁇ H); 2931; 2857; 1692 (C ⁇ O); 1591; 1571; 1523; 1416; 1358; 1320; 1225; 1132.
  • the oil obtained after purification on a column is diluted in isopropanol and 0.61 g (5.3 mmol, 1.3 eq.) Of fumaric acid is added to obtain the salt.
  • the salt (11) is obtained with a yield of 5.5% (0.23 g, powder).
  • the oil obtained after purification on a column is diluted in isopropanol and 0.22 g (1.9 mmol, 1.3 eq.) Of fumaric acid is added to obtain the salt.
  • the salt (11) is obtained with a yield of 3% (0.06 g, powder).
  • Example 2 By substantially following the procedure of Example 1, 0.77 g (4.5 mmol, 1.5 eq.) Of l-butyl-4-hydroxymethyl-piperidene, diluted in 20 ml of toluene, is used. 0.47 g (15.7 mmol, 3.5 eq.) Sodium hydride and 0.8 g (3 mmol, 1 eq.) 6,10-dichloro-2,3,4,5-tetrahydro-azepino [3,2-c] quinoline. The reaction mixture is brought to toluene reflux for 1 hour 30 minutes.
  • the salt (14) is obtained with a yield of 5% (0.07 g, white powder).
  • the oil obtained is diluted in isopropanol and 0.13 g (1.1 mmol, 1.3 eq.) Of fumaric acid is added to obtain the salt.
  • the salt (15) is obtained with a yield of 26% (0.2 g, yellow powder).
  • Example 2 By substantially following the procedure of Example 1, 0.19 g (1.3 mmol, 1.5 eq.) Of 1-ethyl-4-hydroxymethyl-piperidine, diluted in 5 ml of toluene, is used. 0.14 g (4.7 mmol, 3.5 eq.) Sodium hydride and 0.21 g (0.8 mmol, 1 eq.) 3,5-dichloro-benzo [ ⁇ ] [l, 6] naphthyridine. The reaction mixture is brought to toluene reflux for 4 hours. The solid obtained is diluted in isopropanol and 0.1 g (0.8 mmol, 1.3 eq.) Of fumaric acid is added to obtain the salt. The salt (16) is obtained with a yield of 70% (0.28 g, white powder).
  • the solid obtained is diluted in isopropanol and 0.38 g (3.3 mmol, 1.3 eq.) Of fumaric acid is added to obtain the salt.
  • the salt (17) is obtained with a yield of 51% (1 g, white powder).
  • the residue obtained is diluted in isopropanol and 0.11 g (0.9 mmol, 1.3 eq.) Of fumaric acid is added to obtain the salt.
  • the salt (18) is obtained with a yield of 30% (0.18 g, white powder).
  • the compounds of formula (I) and their acceptable pharmacological salts have been studied in vitro and in vivo and have shown pharmaceutical activities. Thus, they notably demonstrated a strong affinity for 5-HT 4 receptors, an antidepressant activity and a profile of antagonists vis-à-vis the response produced by serotonin, as illustrated below. after.
  • the binding of the compounds and salts of the invention to the 5-HT 4 receptors was determined by measuring the competitive characteristics of the said compounds and salts with respect to the binding of [ 3 H] GR113808 (a specific ligand for the 5-HT receptors 4 ) in membrane preparations of guinea pig striatum.
  • Example B In vivo pharmacological study
  • I - Principle Changes in serotonergic transmission are implicated in certain pathologies such as affective and neurodegenerative disorders such as psychoses, sleep disorders and migraine.
  • the molecules that interact with one or other of the subtypes of serotonin receptors represent potential therapeutic agents in the treatment of such pathologies.
  • Concerning more particularly the 5-HT 4 receptors, their central distribution and their cellular action mechanism suggest a potential role for their specific agonists and / or antagonists in the treatment of certain memory and psychiatric disorders, but also in that of pain. .
  • the compounds and salts of the present invention were therefore tested on the one hand on their capacity to abolish visceral pain and on the other hand in a model of depression in mice.
  • Example compounds of Examples 2 and 4.
  • the two compounds showed an antinociceptive activity comparable to that of aspirin at 15 mg / kg. These compounds therefore have potential as an analgesic.
  • Example C Study of the effect of compound 3 on the 5-HT ⁇ receptor
  • the COS-7 cell line is used which is cultured in DMEM medium (Dulbecco's Eagle's Medium) supplemented with 10% dialysis serum (to avoid all traces of 5-HT).
  • DMEM medium Dulbecco's Eagle's Medium
  • dialysis serum to avoid all traces of 5-HT.
  • the cells are maintained in a humid atmosphere 5% CO 2 /95% air at 37 ° C, this until they are at 70% confluence.
  • the cDNA coding for each of our splicing variants is introduced into the cells by electroporation; transient pores are created in the outer membrane of the suspended cells.
  • the electroporation is carried out in a total volume of 300 ml with 500 ng of plasmid containing the cDNA of one or the other of the isoforms and 10 million cells.
  • the Geneuterer apparatus is used (100 mF, 280 V). The cells thus electroporated are returned to their respective culture medium and distributed in culture dishes 15 cm in diameter for the preparation of membranes or in 12-well dishes for the determination of intracellular cAMP.
  • the cells are incubated in their culture medium without serum + 2 mCi / ml of [ 3 H] - adenine (30Ci / mmol) for 18 hours.
  • the pool of [ 3 H] -ATP, formed, will make it possible to follow the conversion of [ 3 H] -ATP into [ 3 H] - cAMP and to determine the levels of intracellular cAMP.
  • the test compound mainly has an antagonist profile with respect to the response produced by serotonin. Furthermore, the compounds have a therapeutic index such that their use in humans or animals is safe at active doses.
  • compositions may take the form of tablets, dragees or capsules prepared by the usual techniques using known carriers and excipients such as binding agents (for example, starches, gelatin, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone), diluents (for example, lactose, dextrose, sucrose), lubricants (for example, silica, talc, stearic acid, magnesium or calcium stearate) and disintegrants (for example, alginic acid, alginates).
  • binding agents for example, starches, gelatin, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone
  • diluents for example, lactose, dextrose, sucrose
  • lubricants for example, silica, talc, stearic acid, magnesium or calcium stearate
  • disintegrants for example, alginic acid, alginates.
  • the syrups may contain, as a carrier, for example, sucrose or sucrose with glycerol and / or mannitol and or sorbitol.
  • the suspensions can contain, as support, for example, a natural gum, agar, sodium alginate, pectin, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, or polyvinyl alcohol.
  • compositions according to the invention may take the form of injectable solutions or suspensions comprising, jointly with the active compound, a pharmaceutically acceptable carrier, for example sterile water, oil of olive, ethyl oleate, glycols, for example, propylene glycol, and, if desired, an appropriate amount of lidocaine hydrochloride.
  • a pharmaceutically acceptable carrier for example sterile water, oil of olive, ethyl oleate, glycols, for example, propylene glycol, and, if desired, an appropriate amount of lidocaine hydrochloride.
  • compositions may take the form of a suppository comprising the usual bases for suppositories (for example, cocoa butter, polyethylene glycol).

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Abstract

La présente invention a pour objet des imino-éthers de benzo[h][1,6]naphtyridines et d'azépino[3,2-c] quinoléines, ainsi que leurs sels et éventuels isomères et mélanges d'isomères. Elle a également pour objet l'application thérapeutique de ces dérivés et sels, notamment en tant que médicament antagoniste vis-à-vis de la réponse produite par la sérotonine et de médicament antidépresseur ou destiné aux traitements des troubles mnésiques.

Description

Imino-éthers de benzo|7?ïïl.6"|naphtyridines et d'azépino[3.2-c|quinoléines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
La présente invention a pour objet des dérivés éthers de benzo[Λ][l,6]naphtyridines et d'azépino[3,2-c]quinoléines dont le cycle benzénique peut être substitué ou non, ainsi que leurs sels ; elle concerne également un procédé de préparation desdits dérivés et sels et l'application de ces dérivés et sels en thérapeutique humaine ou animale.
Plus précisément, selon la présente invention, il est proposé des composés de formule :
Figure imgf000002_0001
dans laquelle :
n est égal à zéro ou 1 ; - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ;
R, représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle ou un groupe phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe al yle en CrC4 ou un groupe alkoxy en C,-C4 ;
R2 représente un groupe de formule NR3R4 dans laquelle R3 et R4, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C,-C4 ; ou un groupe hétérocyclique de formule :
Figure imgf000002_0002
dans laquelle m et m' valent, indépendamment l'un de l'autre, 0, 1 ou 2 avec m+m'≥l et Rj représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en - , alcényle en C2-C6, phényle ou benzyle, ledit groupe phényle ou le noyau phényle dudit groupe benzyle pouvant être substitué par un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C,-C4 ou alkoxy en C,-C4 ; et le fragment de formule
Figure imgf000003_0001
représente un groupe de formule :
Figure imgf000003_0002
où R" représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ;
ainsi que les sels des composés ci-dessus, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les composés et sels susmentionnés, on peut citer en particulier :
(a) ceux de formule ( I ) dans laquelle n = 0,1, et leurs sels ;
(b) ceux de formule ( I ) dans laquelle, parmi R et R', l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un atome d'halogène, et leurs sels ;
(c) ceux de formule (I) dans laquelle R=R -H, et leurs sels ; (d) ceux de formule ( I ) dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, et leurs sels ;
(e) ceux de formule ( I ) dans laquelle R2 représente un groupe diméthylamino, et leurs sels ;
(f) ceux de formule ( I ) dans laquelle R2 représente un groupe de formule
Figure imgf000003_0003
où le couple (m, m') = (0,1) ou (0,2) ou (1,1) et R^ représente un groupe alkyle en C,-C6, alcényle en C2-C6, benzyle ou benzyle substitué par un atome d'halogène, et leurs sels ;
Figure imgf000004_0001
(g) ceux de formule (I) dans laquelle représente un groupe de formule (A) où R" est un atome d'halogène ou (B) ou (C), et leurs sels. Par ailleurs, parmi les composés et sels selon l'invention, préférence est actuellement donnée à :
(h) ceux de formule ( I ) dans laquelle n=0 ; R,=H ; R2 représente un groupe de formule
Figure imgf000004_0002
où le couple (m,m') = (1,1) et R5 représente un groupe alkyle en Cr
C '5< '
Figure imgf000004_0003
représente un groupe de formule (A) où R" = Cl, (B) ou (C) ; et le couple (R,R') - (H,H), (H,C1) ou (C1,H) et leurs sels ; et (i) ceux de formule ( I ) dans laquelle n = 1 ; R, = phényle ; R2 est un groupe NR3R4 où R3 = R4 = alkyle en C,-C4 ;
Figure imgf000004_0004
représente un groupe de formule (A) où R" Cl, (B) ou (C) ; et le couple (R,R') = (H,H) ; et leurs sels.
La présente invention englobe également dans son domaine de protection tous les isomères possibles et mélanges d'isomères possibles des composés de formule ( I ), ainsi que les métabolites et les précurseurs métaboliques des composés de formule ( I ), c'est-à- dire des composés possédant une formule différente de la formule ( I ) mais qui, par administration à un être vivant, humain ou animal, sont convertis directement ou indirectement in vivo en composés de formule ( I ).
Les sels des composés de l'invention comprennent les sels d'addition d'un acide minéral, par exemple l'acide nitrique, chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, perchlorique ou phosphorique, ou d'un acide organique, par exemple l'acide acétique, propionique, glycolique, lactique, oxalique, malonique, malique, fumarique, maléique, tartrique, citrique, benzoïque, cinnamique, mandélique ou salicylique. La présente invention comprend en outre un procédé de préparation des composés de formule (I) . Ce procédé comprend : la formation d'un alcoolate à partir de l'alcool de formule :
Figure imgf000005_0001
où n, R, et R2 ont les mêmes significations que dans la formule ( I ), et la réaction avec l'alcoolate susmentionnée d'un composé de formule :
Figure imgf000005_0002
dans laquelle Het, R et R' ont la même signification que dans la formule ( I ) et Z représente un groupe apte à être substitué par une réaction de substitution nucléophile, tel qu'un halogène (notamment le chlore).
La formation susvisée de l'alcoolate est de préférence effectuée par réaction de l'alcool (II) avec un hydrure métallique, en particulier un hydrure de métal alcalin tel que
NaH par exemple ; cette réaction est avantageusement effectuée en présence d'un solvant n'ayant pas d'influence néfaste sur ladite réaction, par exemple du DMF ou du toluène et à chaud (de préférence 80°- 100°C) et en atmosphère inerte (argon ou azote par exemple).
La réaction de l'alcoolate avec le composé de formule (III) peut être effectuée dans un solvant (toluène ou DMF par exemple) et à chaud (reflux du solvant par exemple) ou sous pression [5 à 6 bars(5-6.105Pa), 220° - 240°C par exemple].
La salification des composés de formule (I) est réalisée par réaction avec un acide minéral ou organique, de préférence dans un solvant approprié et à chaud, suivie d'une cristallisation du sel par utilisation d'un bain glacé.
Les alcools de formule (II) sont connus et décrits dans la littérature ou peuvent être obtenus par des procédés connus. Ainsi, par exemple les N-alkyl-pipéridines hydroxylées sont synthétisées par N-alkylation des esters pipéridines appropriées puis réduction de la fonction ester en groupe hydroxyle au moyen de LiAlH4 (J.Med.Chem., 23, pp 848-851, 1980 et J.Med.Chem., 36, PP 4121-4123, 1993).
De même, les composés de formule (ni) sont connus ou peuvent être préparés par des procédés connus. Ainsi, La synthèse des dérivés chlorotétrahydrobenzo[A][ 1 ,6]naphtyridines et chlorotétrahydro- lH-azéρino[3,2- cjquinoléines peut être réalisée respectivement par condensation de l'anhydride isatoïque
(IV) avec la L-proline [(V),p = 1] ou de l'anhydride isatoïque (IV) avec l'acide D,L- pipécolinique [(V), p= 2], suivie d'une réaction de réarrangement obtenue en présence d'oxychlorure de phospore (POCl3) de préférence dans la pyridine et au reflux :
Figure imgf000006_0001
(IV) (V) (III)
La synthèse de la dichlorobenzo[/z][l,6]naphtyridine peut quant à elle être effectuée par condensation de l'anhydride isatoïque (IV) avec la trans-4-hydroxyproline (VI) pour obtenir un composé hydroxylé (VII), suivie de l'oxydation du groupement hydroxylé dudit composé (VII), notamment par un mélange CrO3 / H3PO4, dans l'acétone, pour obtenir le composé (VIII) qui est pour sa part soumis à une réaction de réarrangement en présence de POCl3 de préférence dans la pyridine et au reflux :
DMF, reflux
Figure imgf000006_0002
(IV) (VI)
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000006_0004
Les méthodes de synthèse des composés cités ci-dessus sont notamment décrites dans les documents suivants : Chem. Rev., 94, pp 433-465, 1994 ; Tetrahedron. Lett., 30, pp 6221- 6222, 1989 ; Tetrahedron. Lett, 36, PP 6673-6674, 1995 ; Tetrahedron Lett., 38, 2271- 2274, 1997 ; et Acta Cryst, C55, part 4, IUC 9900022, 1999.
Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention
Exemple 1 : 5-[(N-méthylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-l ,2,3,4-tétrahydro- benzo[Λ][l,6]naphthyridine, fumarate (1)
Figure imgf000007_0001
Par mélange de 1,2 g (9 mmoles, 1,5 éq.) de l-méthyl-4-hydroxyméthyl- pipéridine, dilué dans 25 ml de DMF anhydre et de 0,95 g (31,6 mmoles, 3,5 éq.) d'hydrure de sodium (dispersion à 80 % dans une huile minérale), on obtient une suspension qui est agitée sous atmosphère inerte et chauffée à 80-100°C pendant 45 minutes.
On ajoute ensuite 1,32 g (6 mmoles, 1 éq.) de 5-chloro-l,2,3,4-tétrahydro- benzo[/z][l,6]naphtyridine dilué dans 10 ml de DMF anhydre et le mélange réactionnel est transféré dans un autoclave en acier inoxydable puis porté à une pression de 6 bars (6.105 Pa) à 230-240°C pendant 1 à 2 heures.
Après refroidissement, la suspension est filtrée et évaporée sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau et extrait avec de l'éther éthylique.
La phase organique est lavée trois fois à l'eau, séchée sur MgSO4, purifiée sur charbon végétal, filtrée et évaporée sous pression réduite.
On obtient une huile orangée constituée par le composé recherché. Celui-ci est purifié sur gel de silice avec un mélange chloroforme/méthanol comme éluant (v/v, 90/10).
L'huile susmentionnée est dissoute dans de l'isopropanol qui est porté au reflux, puis on ajoute 0,22 g (1,8 mmole, 1,3 éq.) d'acide fumarique. La solution est maintenue au reflux pendant une dizaine de minutes. Après refroidissement, le ballon de réaction est plongé dans un bain de glace ; le sel formé (fumarate) est alors filtré sur fritte, essoré avec de l'éther éthylique et séché en étuve.
On obtient le sel (1) avec un rendement de 19% (0,5 g, poudre blanche).
RMN 'H (DMSO-d6) : δ ppm = 7.90 (d, l0W = 8.1 Hz, 1H, H10) ; 7.51 (d, 3JH7H8 = 8.1 Hz, 1H, H7) ; 7.45 (t, 3J = 6.7 Hz, 1H, H8) ; 7.22 (t, 3J = 7.1 Hz, 1H, H,) ; 7.06 (s, 1H, NH) ; 6.53 (s, 2H, CH=CH) ; 4.21 (d, 3JH5,H6, = 5.4 Hz, 2H, H5.) ; 3.34 (m, 2H, H2) ; 3.14 (d, 2JH8.H8, = 2JH9Η9. = 11.1 Hz, 2H, Hg-H,.) ; 2.62 (m, 2H, H4) ; 2.50 (m, 2H, H8H9.) ; 2.47 (s, 3H, H„.) ; 1.84 (m, 5H, H6,H7.H10.) ; 1.53 (m, 2H, H3).
Point de fusion = 125°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3358 (NH) ; 2944 ;1636 (C=O) ; 1592 ; 1355 ; 1322 ; 1269 ; 1206 ; 1158 ; 974.
Analyse (C23H29N3O5) Exemple 2 : 5-[(N-éthylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-l,2,3,4-tétrahydro- benzo[/z][l,6]naphtyridine, fumarate (2)
Figure imgf000008_0001
Selon le même mode opératoire que dans l'exemple 1, on met en oeuvre 0,98 g (6,8 mmoles, 1,5 éq.) de l-éthyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine, dilué dans 25 ml de DMF anhydre, 0,71 g (23,6 mmoles, 3,5 éq.) d'hydrure de sodium et 1 g (4,6 mmoles, 1 éq.) de 5 -chloro- 1 ,2,3 ,4-tétrahydro-benzo[Λ] [ 1 ,6]naphtyridine.
Après purification sur gel de silice, l'huile obtenue est diluée dans de l'isopropanol auquel on ajoute 0,19 g (1,6 mmole, 1,3 éq.) d'acide fumarique pour obtenir le sel recherché.
Le sel (2) est obtenu avec un rendement de 14% (0,28 g, poudre blanche).
RMΝ 'H (DMSO-d6) : δ ppm = 7.90 (d, 3JH10H9 = 7.9 Hz, 1H, H10) ; 7.51 (d, 3JH7H8 = 7.6 Hz, 1H, H7) ; 7.45 (t, 3J = 7.2 Hz, 1H, H8) ; 7.22 (t, 3J = 7.2 Hz, 1H, H9) ; 7.07 (s, 1H, ΝH) ; 6.51 (s, 2H, CH=CH) ; 4.21 (d, ^, = 5.9 Hz, 2H, H5.) ; 3.34 (m, 2H, H2) ; 3.23 (d, 2JH8Η8, = 2JH9Η9- = 11-6 Hz, 2H, Hg-H,.) ; 2.74 (m, 2H, H...H,,) ; 2.62 (t, 2H, H4) ; 2.47 (m, 2H, H,,,) ; 1.86 (m, 5H, H6,H7,H10,) ; 1.56 (m, 2H, H3) ; 1.12 (t, 3JH12Ηir = 7.2 Hz, 3H, H12,).
Point de fusion = 220°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3378 (ΝH) ; 3054 ; 2934 ; 2858 ; 1690 (C=O) ; 1637 ; 1594 ; 1573 ; 1531 ; 1420 ; 1359 ; 1318 ; 1195.
Masse : El (m/z) : 325 (M+) ; 201 ; 125 ; 110 ; 97 ; 84.
Analyse (C24H31Ν3O5)
Exemple 3 : 5-[(N-propylpipéridin-4-yl)-méthoxy]- 1 ,2,3 ,4-tétrahydro- benzo[Λ][l,6]naphtyridine, fumarate (3)
Figure imgf000008_0002
Selon le même mode opératoire que dans l'exemple 1, on met en oeuvre 5,4 g (34,4 mmoles, 1,5 éq.) de l-propyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine, dilué dans 70 ml de DMF anhydre, 3,6 g (0,12 mole, 3,5 éq.) d'hydrure de sodium et 5 g (22,8 mmoles, léq.) de 5-chloro- 1 ,2,3,4-tétrahydro-benzo[/z] [ 1 ,6]naphtyridine.
Après purification sur gel de silice, 0,71 g (6,1 mmoles, 1,3 éq.) d'acide fumarique est ajouté à l'huile obtenue, diluée dans l'isopropanol, pour obtenir le sel. Le sel (3) est isolé avec un rendement de 11% (1,1 g, poudre jaune).
RMN 'H (DMSO-d6) : δ ppm = 7.90 (d, 3JHI0H9 = 8.1 Hz, 1H, H10) ; 7.51 (d, 3JH7H8 = 8.0 Hz, 1H, H7) ; 7.45 (t, 3J = 7.2 Hz, 1H, H„) ; 7.22 (t, 3J = 7.2 Hz, 1H, H9) ; 7.05 (s, 1H, NH) ; 6.53 (s, 2H, CH=CH) ; 4.19 (d, 3JH5,H6. = 5.7 Hz, 2H, H5.) ; 3.34 (m, 2H, H2) ; 3.12 (d, 2JH8Η8. = 2JH9 = 11-1 Hz, 2H, H8.H9.) ; 2.62 (t, 2H, H4) ; 2.50 (m, 2H, H8H9.) ; 2.31 (m, 2H, H„.) ; 1.82 (m, 5H, H6.H7.H10.) ; 1.51 (m, 4H, H3H12.) ; 0.86 (t, 3JH13,H12, = 7.3 Hz, 3H, H13.).
Point de fusion = 200°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3379 (NH) ; 2964 ; 2927 ; 1705 (C=O) ; 1595 ; 1573 ; 1534 ; 1419 ; 1349 ; 1319 ; 1280 ; 1771.
Masse : El (m/z) : 339 (M+) ; 200 ; 185 ; 139 ; 124 ; 111 ; 81 ; 69.
Analyse (C25H33N3O5)
Exemple 4 : 5-|"("N-butvlpipéridin-4-vlVméthoxvl-1.2.3.4-tétrahvdro- benzo[/ι][l,6]naphtyridme, fumarate (4)
Figure imgf000009_0001
Suivant le même protocole que dans l'exemple 1, on met en oeuvre 1,2 g (8 mmoles, 1,5 éq.) de l-butyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine, dilué dans 25 ml de DMF anhydre, 0,71 g (23,7 mmoles, 3,5 éq.) d'hydrure de sodium et 1 g (4,6 mmoles, 1 éq.) de 5-chloro- 1 ,2,3,4-tétrahydro-benzo[A][ 1 ,6]naphtyridine.
Après purification sur gel de silice, l'huile obtenue est diluée dans de l'isopropanol, et on ajoute 0,2 g (1,7 mmole, 1,3 éq.) d'acide fumarique pour obtenir le sel. Le sel (4) est obtenu avec un rendement de 14% (0,3 g, poudre blanche).
RMΝ 'H (DMSO-d6) : δ ppm = 7.90 (d, i0m = 8.4 Hz, 1H, H10) ; 7.51 (d, 3JH7H8 = 8.2 Hz, 1H, H7) ; 7.45 (t, 3J = 7.1 Hz, 1H, H8) ; 7.22 (t, 3J = 7.1 Hz, 1H, H9) ; 7.06 (s, 1H, ΝH) ; 6.53 (s, 2H, CH=CH) ; 4.20 (d, Jm.m, = 5.8 Hz, 2H, H5.) ; 3.34 (m, 2H, H2) ; 3.18 (d, 2JH8.H8- = 9-w = H-5 Hz, 2H, H..H,.) ; 2.61 (m, 4H, H4H8.H,.) ; 2.39 (t, 2H, Hπ.) ; 1.83 (m, 5H, H6.H7.H10.) ; 1.51 (m, 4H, H3H12.) ; 1.29 (sext, 3JH12.H13. = 3JHI3.H14. = 7.3 Hz, 2H, H13.) ; 0.88 (t, 3JH14.H13. = 7.3 Hz, 3H, H14.). Point de fusion = 210°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3302 (NH) ; 2960 ; 1698 (C=O) ; 1639 ; 1953 ; 1572 ; 1540 ; 1418 ; 1317 ; 1193 ; 1139.
Masse : El (m/z) : 353 (M+ ) ; 201 ; 153 ; 125 ; 110.
Analyse (C26H35N3O5)
Exemple 5 : 5-[(N-pentylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-l ,2,3,4-tétrahydro- benzo[/z][l,6]naphtyridine, fumarate (5)
Figure imgf000010_0001
En suivant le protocole de l'exemple 1, on met en oeuvre 1,3 g (6,8 mmoles, 1,5 éq.) de l-pentyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine, dilué dans 30 ml de DMF anhydre, 0,72 g (24 mmoles, 3,5 éq.) d'hydrure de sodium et 1 g (4,6 mmoles, 1 éq.) de 5-chloro-tétrahydro-benzo[/z] [ 1 ,6]naphtyridine.
Après purification sur colonne, l'huile obtenue est diluée dans de l'isopropanol et 0,17 g (1,5 mmole, 1,3 éq.) d'acide fumarique est ajouté pour obtenir le sel. Le sel (5) est obtenu avec un rendement de 23% (0,5 g, poudre blanche).
RMN 'H (DMSO-d6) : δ ppm = 7.89 (d, 3JH10H9 = 8.2 Hz, IH, H10) ; 7.51 (d, 3JH7H8 = 8.3 Hz, IH, H7) ; 7.44 (t, 3J = 7.2 Hz, IH, H8) ; 7.21 (t, 3J = 7.1 Hz, IH, H,) ; 7.03 (s, IH, NH) ; 6.50 (s, 2H, CH=CH) ; 4.19 (d, 3Jœ^6. = 5.5 Hz, 2H, H5.) ; 3.34 (m, 2H, H2) ; 3.05 (d, 2JH8Η8' = H9Η9' = 10.3 Hz, 2H, H8.H,) ; 2.62 (m, 2H, H4) ; 2.45 (t, 3JH11,H12, = 7.6 Hz, 2H, H„.) ; 1.83 (m, 2H, Hg.H,,) ; 1.81 (m, 5H, H6,H7,H10.) ; 1.46 (m, 4H, H3H12.) ; 1.27 (m, 4H, HI3,H14.) ; 0.87 (t, 3JH15.H14, = 6.9 Hz, 3H, H15.).
Point de fusion = 212°C.
IR (KBr) v crn 1 = 3300 (NH) ; 3057 ; 2953 ; 2930 ; 2856 ; 1618 (OO) ; 1595 ; 1573 ; 1539 ; 1416 ; 1366 ; 1318.
Masse : El (m/z) : 367 (M+) ; 226 ; 200 ; 167; 139, 126, 110.
Analyse (C27H37FN3O5)
Exemple 6 : 9-Chloro-5-[(N-propylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-l,2,3,4-tétrahydro- benzo[Λ][l,6]naphtyridine, fumarate (6)
Figure imgf000011_0001
En suivant le même protocole que dans l'exemple 1, on met en oeuvre 0,9 g (5,9 mmoles, 1,5 éq.) de l-propyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine, dilué dans 30 ml de toluène, 0,62 g (20,6 mmoles, 3,5 éq.) d'hydrure de sodium et 1 g (3,9 mmoles, 1 éq.) de 5,9- dichloro-l,2,3,4-tétrahydro-benzo[A][l,6]naphtyridine.
Après purification sur colonne, la poudre obtenue est diluée dans un mélange isopropanol/acétone et 0,19 g (1,6 mmole, 1,3 éq.) d'acide fumarique est ajouté pour obtenir le sel. Le sel (6) est obtenu avec un rendement de 12% (0,23 g, poudre blanche).
RMN 'H (DMSO-d6) : δ ppm = 8.03 (s, IH, H10) ; 7.52 (d, 3JH7H8 = 8.8 Hz, IH, H7) ; 7.44 (d, 3JH8H7 = 8.7 Hz, IH, Hg) ; 7.14 (s, IH, NH) ; 6.51 (s, 2H, CH=CH) ; 4.18 (d, 3J, H5Η6'
5.5 Hz, 2H, Hs.) ; 3.33 (m, 2H, H2) ; 3.05 (d, 2JH8.H = 2JH9Η9' = 10.7 Hz, 2H, H8H9,) ; 2.61 (t, H4H3 = 5.8 Hz, 2H, H4) ; 2.43 (m, 2H, H8.H9.) ; 2.18 (m, 2H, H„.) ; 1.80 (m, 5H, H6,H7H10.) ; 1.49 (m, 4H, H3H12.) ; 0.86 (t, 3JH13.H12, = 7.2 Hz, 3H, H13.).
Point de fusion = 230°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3271 (NH) ; 3058 ; 2955 ; 1594 ; 1571 ; 1537 ; 1420 ; 1355 ; 1303 ; 1179 ; 1144. Masse : El (m/z) : 373.5 (M+ ) ; 139 ; 111 ; 98.
Analyse (C25H32N3O5Cl)
Exemple 7 : 9-Chloro-5-[(N-butylpipéridin-4-yl)-méthoxy]- 1 ,2,3 ,4-tétrahydro- benzo[/z][l,6]naphtyridine, fumarate (7)
Figure imgf000011_0002
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on met en oeuvre 1 g (5,9 mmoles,
1,5 éq.) de l-butyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine, dilué dans 30 ml de toluène, 0,62 g (20,6 mmoles, 3,5 éq.) d'hydrure de sodium et 1 g (3,9 mmoles, 1 éq.) de 5,9-dichloro-l, 2,3,4- tétrahydro-benzo[Λ] [ 1 ,6]naphtyridine. Après purification sur colonne, l'huile obtenue est diluée dans de l'isopropanol et
0,16 g (1,4 mmole, 1,3 éq.) d'acide fumarique est ajouté pour obtenir le sel. Le sel (7) est obtenu avec un rendement de 8% (0,15 g, poudre jaune pâle).
RMN 'H (DMSO-d6) : δ ppm = 8.04 (s, IH, H10) ; 7.52 (d, 3JH7H8 - 8.9 Hz, IH, H7) ; 7.44 (d, 3JH8H7 = 8.4 Hz, IH, H8) ; 7.15 (s, IH, NH) ; 6.51 (s, 2H, CH=CH) ; 4.18 (d, 3JH5,H6, = 5.5 Hz, 2H, H5.) ; 3.33 (m, 2H, H2) ; 3.05 (d, 2JH8,H8, = 2JH9,H9, = 9.6 Hz, 2H, H8,H9,) ; 2.61 (t, 3JH4H3 = 5.9 Hz, 2H, H4) ; 2.48 (m, 2H, H8.H9.) ; 2.18 (m, 2H, H„.) ; 1.80 (m, 5H, H6,H7H10.), 1.45 (m, 4H, H3H12.) ; 1.28 (m, 2H, H13.) ; 0.88 (t, 3JH14,H13, = 7.2 Hz, 3H, H14,).
Point de fusion = 218°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3279 (NH) ; 3058 ; 2957 ; 2938 ; 1594 ; 1571 ; 1538 ; 1420 ; 1354 ; 1304 ; 1179 ; 1144.
Analyse (C26H34N3O5Cl)
Exemple 8 : 5-[(l-Phényl-N,N-diméthylamino)-éthoxy]-l,2,3,4-tétrahydro- benzo[/j][l,6]naphtyridine, fumarate (8)
Figure imgf000012_0001
Selon le mode opératoire de l'exemple 1, on met en oeuvre 1,13 g (6,8 mmole, 1,5 éq.) de l-phényl-N,N-diméthylaminoéthanol, dilué dans 25 ml de DMF anhydre, 0,71g (23,7 mmoles, 3,5 éq.) d'hydrure de sodium et 1 g (4,6 mmoles, 1 éq.) de 5-chloro- 1 ,2,3 ,4-tétrahydro-benzo[/z] [ 1 ,6]naphtyridine.
Après purification sur colonne, l'huile obtenue est diluée dans de l'isopropanol et 0,12 g (1 mmole, 1,3 éq.) d'acide fumarique est ajouté pour obtenir le sel. Le sel (8) est obtenu avec un rendement de 5% (0,1 g, poudre brun pâle).
RMΝ 'H (DMSO-d6) : δ ppm = 10.7 (s, IH, ΝH+) ; 7.77 (d, 3JH10H9 = 8.0 Hz, IH, H10) ; 7.32 (m, 5H, Ph) ; 7.18 (d, 3JH7H8 = 8.0 Hz, IH, H7) ; 7.07 (t, 3J= 7.2 Hz, IH, H8) ; 6.91 (m, IH, H9) ; 6.60 (s, 2H, CH=CH) ; 5.98 (m, IH, H5.) ; 3.30 (m, 2H, H2) ; 3.02 (m, IH, H6.) ; 2.71 (m, IH, H6.) ; 2.50 (s, 6H, H8.H7.) ; 2.34 (m, 2H, H4) ; 1.79 (m, 2H, H3).
Point de fusion = 150°C.
IR (KBr) v cm 1 = 3429 (NH+) ; 2963 ; 2918 ; 1732 (C=O) ; 1687 ; 1662 ; 1603 ; 1533 ; 1419 ; 1388 ; 1277 ; 1156.
Analyse (C26H29N3O5) Exemple 9 : 6-[N-éthylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-2,3,4,5-tétrahydro-lH-azépino[3,2- cjquinoléine, fumarate (9)
Figure imgf000013_0001
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on met en oeuvre 1,4 g (9,6 mmoles, 1,5 éq.) de l-éthyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine, dilué dans 35 ml de DMF anhydre, 1 g (33,3 mmoles, 3,5 éq.) d'hydrure de sodium et 1,5 g (6,4 mmoles, 1 éq.) de 6-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-lH-azépino[3,2-c]quinoléine.
Après purification sur gel de silice, l'huile obtenue est diluée dans de l'isopropanol et 0,21 g (1,8 mmole, 1,3 éq.) d'acide fumarique est ajouté pour obtenir le sel.
Le sel (9) est obtenu avec un rendement de 13% (0,39 g, poudre jaune).
RMΝ Η (DMSO-d6) : δ ppm = 8.02 (d, 3JΗUΗ1o = 8.3 Hz, IH, H„) ; 7.54 (d, 3JH8H9 = 8.2 Hz, IH, H„) ; 7.46 (t, 3J = 7.2 Hz, IH, H,) ; 7.24 (t, 3J = 8.2 Hz, IH, H10) ; 6.61 (s, IH, ΝH) ; 6.50 (s, 2H, CH≈CH) ; 4.19 (d, 3JH6Η7. = 5.6 Hz, 2H, H6.) ; 3.42 (m, 2H, H2) ; 3.16 (d, 2JH9.H9, = 2JHwmo. = H.l Hz, 2H, H9,H10.) ; 2.88 (m, 2H, Hs) ; 2.66 (m, 2H, H,,HI0.) ; 2.35 (m, 2H, H12.) ; 1.83 (m, 7H, H3H7,H8,HU,) ; 1.51 (m, 2H, H4) ; 1.10 (t, 3JH13,H12. = 7.1 Hz, 3H, H13,).
Point de fusion = 126°C.
IR (KBr) v cm 1 = 3417 (ΝH) ; 2931 ; 2857 ; 1692 (C≈O) ; 1591 ; 1571 ;1523 ; 1416 ; 1358 ; 1320 ; 1225 ; 1132.
Analyse (C25H33Ν3O5)
Exemple 10 : 6-fN-propvlpipéridin-4-vl)-méthoxvl-2,3,4,5-tétrahydro-lH-azépino[3,2- cjquinoléine, fumarate (10)
Figure imgf000013_0002
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on met en oeuvre 2 g (12,7 mmoles, 1,5 éq.) de l-propyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine, dilué dans 40 ml de DMF anhydre, 1,33 g (44,6 mmoles, 3,5 éq.) d'hydrure de sodium et 2 g (8,6 mmoles, 1 éq.) de 6-chloro- 2,3,4,5-tétrahydro-lH-azépino[3,2-c]quinoléine. Après purification sur gel de silice, l'huile obtenue est diluée dans de l'isopropanol et 0,51 g (4,4 mmoles, 1,3 éq.) d'acide fumarique est ajouté pour obtenir le sel. Le sel (10) est obtenu avec un rendement de 4 % (0,17 g, poudre).
RMN Η (DMSO-d6) : δ ppm = 8.09 (d, 3JΗUΗ10 = 8.5 Hz, IH, H„) ; 7.61 (d, 3JH8H9 = 8.3 Hz, IH, Hg) ; 7.53 (t, 3J = 7.5 Hz, IH, H9) ; 7.31 (t, 3J = 7.2 Hz, IH, H10) ; 6.67 (s, IH, NH) ; 6.60 (s, 2H, CH≈CH) ; 4.26 (d, 3JH6.H7. = 3.8 Hz, 2H, H6.) ; 3.48 (m, 2H, H2) ; 3.23 (d, 2JH9,H9. = 2JH10,HI0, = 9.15 Hz, 2H, H9.H10.) ; 2.95 (m, 2H, H5) ; 2.63 (m, 2H, H9HI0,) ; 2.44 (m, 2H, H12.) ; 1.89 (m, 7H, H3H7,H8,Hl r) ; 1.58 (m, 4H, H4H13,) ; 0.93 (t, 3JH14.H13, = 7.4 Hz, 3H, H14,).
Point de fusion = 194°C.
IR (KBr) v cm1 = 3394 (NH) ; 2966 ; 2937 ; 1704 (C=O) ; 1593 ; 1567 ; 1541 ; 1414 ; 1351 ; 1315 ; 1285 ; 1223 ; 1170 ; 1113.
Masse : El (m/z) : 353 (M+) ; 274 ; 241 ; 214 ; 199 ; 139 ; 127 ; 111.
Analyse (C26H35N3O5)
Exemple 11 : 6-|"N-butylpipéridin-4-yl)-méthoxyl-2,3,4,5-tétrahydro-lH-azépinor3,2- cjquinoléine, fumarate (11)
Figure imgf000014_0001
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on met en oeuvre 2,26 g (13,2 mmoles, 1,5 éq.) de l-butyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine, dilué dans 40 ml de DMF anhydre, 1,4 g (46,2 mmoles, 3,5 éq.) d'hydrure de sodium et 2 g (8,6 mmoles, 1 éq.) de 6-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-lH-azépino[3,2-c]quinoléine.
L'huile obtenue après purification sur colonne est diluée dans de l'isopropanol et on ajoute 0,61 g (5,3 mmoles, 1,3 éq.) d'acide fumarique pour obtenir le sel. Le sel (11) est obtenu avec un rendement de 5.5% (0,23 g, poudre).
RMΝ 'Η (DMSO-d6) : δ ppm = 8.02 (d, 3JΗUΗιo = 8.3 Hz, IH, H„) ; 7.54 (d, 3JH8H9 = 8.2
Hz, IH, H,) ; 7.46 (t, 3J = 7.0 Hz, IH, H,) ; 7.25 (t, 3J = 7.8 Hz, IH, H10) ; 6.61 (s, IH,
ΝH) ; 6.53 (s, 2H, CH=CH) ; 4.19 (d, ^ = 5.7 Hz, 2H, H6.) ; 3.42 (m, 2H, H2) ; 3.17 (d, 2JH9.H9, = 2JH10.H10. = 11.3 Hz, 2H, H,HI0.) ; 2.88 (m, 2H, Hs) ; 2.61 (m, 2H, H,.H10.) ; 2.41 (t, 3JH12.H13. = 11.7 Hz, 2H, HI2.) ; 1.83 (m, 7H, H3H7.H8,H„.) ; 1.51 (m, 4H, H4H13,) ; 1.29 (sext, 3JH14,HI3. = 3JH14.H15. = 6.8 Hz, 2H, H14.) ; 0.88 (t, 3JH15,H14. = 7.3 Hz, 3H, H15,).
Point de fusion = 202°C.
IR (KBr) v crn"1 = 3340 (NH) ; 2958 ; 2935 ; 1696 (C=O) ; 1641 ; 1600 ; 1566 ; 1528 ; 1452 ; 1415 ; 1368 ; 1319 ; 1250 ; 1203 ; 1130.
Analyse (C27H37N3O5)
Exemple 12 : 6-[N-pentylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-2,3,4,5-tétrahydro-lH-azépino[3,2- cjquinoléine, fumarate (12)
Figure imgf000015_0001
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on met en oeuvre 1,2 g (6,5 mmoles, 1,5 éq.) de l-pentyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine, dilué dans 40 ml de DMF anhydre, 0,7 g (23,3 mmoles, 3,5 éq.) d'hydrure de sodium et 1 g (4,3 mmoles, 1 éq.) de 6-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-lH-azépino[3,2-c]quinoléine.
L'huile obtenue après purification sur colonne est diluée dans de l'isopropanol et on ajoute 0,22 g (1,9 mmole, 1,3 éq.) d'acide fumarique pour obtenir le sel. Le sel (11) est obtenu avec un rendement de 3 % (0,06 g, poudre).
RMΝ 'Η (DMSO-d6) : δ ppm = 8.02 (d, 3JΗ11Η10 = 8.7 Hz, IH, Hπ) ; 7.54 (d, 3JH8H9 = 9.1 Hz, IH, Hg) ; 7.46 (t, 3J = 7.4 Hz, IH, H9) ; 7.24 (t, 3J = 7.4 Hz, IH, HI0) ; 6.60 (s, IH, ΝH) ; 6.53 (s, 2H, CH=CH) ; 4.19 (d, 3JH6Η7. = 4.5 Hz, 2H, H6.) ; 3.42 (m, 2H, H2) ; 3.14 (d, 2JH9-H9' = H.O-H.O- = H-l Hz, 2H, H,,^,) ; 2.88 (m, 2H, H5) ; 2.56 (m, 2H, H,,H10.) ; 2.33 (m, 2H, H12.) ; 1.83 (m, 7H, H3H7,H8.Hιr) ; 1.50 (m, 4H, H4H13,) ; 1.27 (m, 4H, HI4H15.) ; 0.87 (t, 3JH16,H15 = 6.0 Hz, 3H, H16,).
Point de fusion = 174°C.
IR (KBr) v crn 1 = 3406 (ΝH) ; 2955 ; 2934 ; 1701 (C=O) ; 1639 ; 1596 ; 1576 ; 1520 ; 1415 ; 1345 ; 1318 ; 1277 ; 1227 ; 1169 ; 1115.
Analyse (C28H39Ν3O5)
Exemple 13 : 10-Chloro-6-[N-propylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-2,3,4,5-tétrahydro-lH- azépino[3,2-c]quinoléine, fumarate (13)
Figure imgf000016_0001
En suivant sensiblement le mode opératoire de l'exemple 1, on met en oeuvre 0,7 g (4,5 mmoles, 1,5 éq ) de l-propyl-4-hydroxyméthyl-pιpéπdme, dilué dans 20 ml de toluène, 0,47 g (15,7 mmoles, 3,5 éq.) d'hydrure de sodium et 0,8 g (3 mmoles, 1 éq ) de 6,10-dιchloro-2,3,4,5-tétrahydro-lH-azépιno[3,2-c]qumoléme Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 4 heures.
Après purification sur gel de silice, l'huile obtenue est diluée dans de l'isopropanol et on ajoute 0,07 g (0,6 mmole, 1.3 éq.) d'acide fumaπque pour obtenir le sel. Le sel (13) est obtenu avec un rendement de 5% (0,08 g, poudre blanche).
RMN Η (DMSO-d6) : δ ppm = 8.17 (s, 1Η, Η„) ; 7.54 (d, 3JH8H9 = 8.7 Hz, IH, H8) ; 7.46 (d, 3JH9H8 = 8.9 Hz, IH, H,) ; 6.68 (s, IH, NH) ; 6.53 (s, 2H, CH≈CH) , 4.19 (d, 3JH6, H7'
5.8 Hz, 2H, H6.) ; 3.42 (m, 2H, H2) ; 3.18 (d, 2Jm , m = 2JH10,H1o = 11.7 Hz, 2H, H9,H10.) ; 2.88 (t, 3JH5H4 = 4.7 Hz, 2H, H5) ; 2.59 (m, 2H, H9.H10.) , 2.40 (t, 3JH12.H13. = 11.3 Hz, 2H, H,2.) ; 1.83 (m, 7H, H3H7,H8HU.), 1.55 (m, 4H, H4H13 ) ; 0.87 (t, 3JH14Η.3' = 7.3 Hz, 3H, H,,)-
Point de fusion = 190°C.
IR (KBr) v cm'1 = 3361 (NH) ; 2939 ; 1702 (OO) ; 1638 ; 1593 ; 1565 ; 1520 ; 1417 ; 1372 ; 1280 ; 1173 ; 1127
Masse : El (m z) : 387.5 (M+) ; 247 ; 139 ; 111 ; 98.
Analyse (C26H34ClN3O3)
Exemple 14 : 10-Chloro-6-[N-butylpιpéridin-4-yl)-méthoxy]-2,3,4,5-tétrahydro-lH- azépino[3,2-c]quιnoléιne, fumarate (14)
Figure imgf000016_0002
En suivant sensiblement le mode opératoire de l'exemple 1, on met en oeuvre 0,77 g (4,5 mmoles, 1,5 éq.) de l-butyl-4-hydroxyméthyl-pipéridιne, dilué dans 20 ml de toluène, 0,47 g (15,7 mmoles, 3,5 éq.) d'hydrure de sodium et 0,8 g (3 mmoles, 1 éq.) de 6,10-dichloro-2,3,4,5-tétrahydro-lH-azépino[3,2-c]quinoléine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 1 heure 30 minutes.
Après purification sur gel de silice, l'huile obtenue est diluée dans de l'isopropanol et on ajoute 0,14 g (1,2 mmole, 1,3 éq.) d'acide fumarique pour obtenir le sel.
Le sel (14) est obtenu avec un rendement de 5% (0,07 g, poudre blanche).
RMN Η (DMSO-d6) : δ ppm = 8.17 (s, 1Η, Η„) ; 7.54 (d, 3JH8H9 = 9.7 Hz, IH, H8) ; 7.47 (d, 3JH9H8 = 9.6 Hz, IH, H,) ; 6.67 (s, IH, NH) ; 6.54 (s, 2H, CH=CH) ; 4.18 (d, 3JH6.H7. = 5.2 Hz, 2H, H6.) ; 3.42 (m, 2H, H2) ; 3.14 (d, 2JH9,H9. = JHI0.H10. = 10.3 Hz, 2H, H9,H10.) ; 2.88 (m, 2H, H5) ; 2.57 (m, 2H, H9.H10.) ; 2.34 (t, 3JH12.H13. = 8.9 Hz, 2H, H12,) ; 1.83 (m, 7H, H3H7H8.Hn,), 1-50 (m, 4H, H4H13,) ; 1.29 (m, 2H, HI4.) ; 0.89 (t, 3JH15,H14. = 7.3 Hz, 3H, H15,). Point de fusion = 186°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3346 (NH) ; 2943 ; 1710 (C=O) ; 1594 ; 1564 ; 1524 ; 1443 ; 1416 ; 1359 ; 1303 ; 1527 ; 1171 ; 1126.
Analyse (C27H36ClN3O5)
Exemple 15 : 9-Chloro-6-[N-propylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-2,3,4,5-tétrahydro-lH- azépino[3,2-c]quinoléine, fumarate (15)
Figure imgf000017_0001
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on met en oeuvre 0,36 g (2,3 mmoles, 1,5 éq.) de l-propyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine, dilué dans 20 ml de toluène, 0,24 g (8 mmoles, 3,5 éq.) d'hydrure de sodium et 0,41 g (1,5 mmole, 1 éq.) de 6,9- dichloro-2,3,4,5-tétrahydro-lH-azépino[3,2-c]quinoléine.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol et on ajoute 0,13 g (1,1 mmole,l,3 éq.) d'acide fumarique pour obtenir le sel.
Le sel (15) est obtenu avec un rendement de 26% (0,2 g, poudre jaune).
RMΝ Η (DMSO-d6) : δ ppm = 8.06 (d, 3JΗUΗ1o = 9.1 Hz, IH, H„) ; 7.54 (s, IH, H8) ; 7.28 (d, 3JH10H11 = 8.9 Hz, IH, H10) ; 6.74 (s, IH, ΝH) ; 6.53 (s, 2H, CH=CH) ; 4.19 (d, 3JH6.H7. = 5.8 Hz, 2H, H6.) ; 3.43 (m, 2H, H2) ; 3.18 (d, 2Jm.w, = 2JH10Ηιo' = H- Hz, 2H, H,.HI0.) ; 2.87 (t, 3Jœm ≈ 4.2 Hz, 2H, H5) ; 2.57 (m, 2H, U,Rl0,) ; 2.41 (t, 3JH12,H13, = 11.9 Hz, 2H, H12.) ; 1.82 (m, 7H, H3H7.H8.Hn.) ; 1.55 (m, 4H, H4H13.) ; 0.87 (t, 3JH14,HI3, = 7.3 Hz, 3H, H14.)- Point de fusion = 248°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3328 (NH) ; 3048 ; 2928 ; 1699 (C=O) ; 1641 ; 1606 ; 1562 ; 1526 ; 1415 ; 1367 ; 1305 ; 1251 ; 1205 ; 1122.
Analyse (C26H34ClN3O5)
Exemple 16 : 3-Chloro-5-[(N-éthylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-benzo[Λ][l,6]naphtyridine, fumarate (16)
Figure imgf000018_0001
En suivant sensiblement le mode opératoire de l'exemple 1, on met en oeuvre 0,19 g (1,3 mmole, 1,5 éq.) de l-éthyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine, dilué dans 5 ml de toluène, 0,14 g (4,7 mmoles, 3,5 éq.) d'hydrure de sodium et 0,21 g (0,8 mmole, 1 éq.) de 3,5-dichloro-benzo[Λ][l,6]naphtyridine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 4 heures. Le solide obtenu est dilué dans de l'isopropanol et 0,1 g (0,8 mmole, 1,3 éq.) d'acide fumarique est ajouté pour obtenir le sel. Le sel (16) est obtenu avec un rendement de 70% (0,28 g, poudre blanche).
RMΝ Η (DMSO-d6) : δ ppm = 9.21 (s, IH, H2) ; 8.82 (d, 3JH10H9 = 8.0 Hz, IH, H10) ; 8.66 (s, IH, H4) ; 7.84 (d, 3JH7H8 = 8.0 Hz, IH, H7) ; 7.79 (t, 3J= 8.1 Hz, IH, Hg) ; 7.61 (t, 3J = 8.1 Hz, IH, H9) ; 6.53 (s, 2H, CH=CH) ; 4.46 (d, 3Jœ js, = .9 Hz, 2H, H5,) ; 3.25 (d, 2JHgΗ8. = H9-H9' = H.6 Hz, 2H, Hg-H,.) ; 2.74 (m, 2H, H8 ,H9.) ; 2.43 (m, 2H, Hπ.) ; 1.99 (m, 3H, H6,H7.) ; 1.62 (m, 2H, H10.) ; 1.13 (t, 3JH12Ηn, = 7.3 Hz, 3H, H12.).
Point de fusion = 196°C.
IR (KBr) v cm 1 = 2948 ; 1687 (C=O) ; 1602 ; 1584 ; 1454 ; 1383 ; 1321 ; 1214 ; 772.
Masse : El (m/z) : 355 (M+) ; 230 ; 170 ; 97.
Analyse (C24H26ClΝ3O5)
Exemple 17 : 3-Chloro-5-[(N-propylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-benzo[/ι][l,6]naphtyridine, fumarate (17)
Figure imgf000019_0001
En suivant sensiblement le mode opératoire de l'exemple 1, on met en oeuvre 0,94 g (5,9 mmoles, 1,5 éq.) de l-propyl-4-hydroxyméthyl-pιpéridιne, dilué dans 20 ml de toluène, 0,62 g (20,7 mmoles, 3,5 éq.) d'hydrure de sodium et 1 g (4 mmoles, 1 éq.) de
3,5-dichloro-benzo[/z][l,6]naphtyridιne. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 4 heures.
Le solide obtenu est dilué dans de l'isopropanol et 0,38 g (3,3 mmoles, 1,3 éq.) d'acide fumarique est ajouté pour obtenir le sel.
Le sel (17) est obtenu avec un rendement de 51% (1 g, poudre blanche).
RMN Η (DMSO-d6) : δ ppm = 9.21 (s, IH, H2) ; 8.82 (d, 3JH10H9 = 8.2 Hz, IH, HI0) ; 8.66 (s, IH, H4) ; 7.81 (m, 2H, H7HS) ; 7.62 (t, 3J = 7.6 Hz, IH, H9) ; 6.55 (s, 2H, CH=CH) ; 4.46 (d, 3JH5.H6, = 4.2 Hz, 2H, H5.) ; 3.22 (d, 2JH8Η8 = 2JH9.H9 = 9.8 Hz, 2H, H8,H9.) ; 2.62 (m, 2H, H8.H9.) ; 2.50 (m, 2H, H„.) ; 1.98 (m, 3H, H6.H7.) ; 1.59 (m, 4H, H10.H12.) ; 0.88 (t, •Λm*Hi2' = 5-8 Hz, 3H, H13 ,).
Point de fusion ≈ 190°C.
IR (KBr) v cm'1 = 3539 (NH+) ; 2947 ; 1683 (C=O) ; 1603 ; 1583 ; 1455 ; 1384 ; 1322 ; 1278 ; 1251 ; 1214 ; 1166.
Masse : El (m/z) : 369 (M+) ; 340 ; 297 ; 230 ; 138.
Analyse (C25H28ClN3O5)
Exemple 18 : 3-Chloro-5-[(l-phényl-N,N-diméthylamino)-éthoxy]- benzo[/z][l,6]naphtyridine, fumarate (18)
Figure imgf000019_0002
En suivant sensiblement le mode opératoire de l'exemple 1, on met en oeuvre 0,3 g (1,8 mmole, 1,5 éq.) de l-phényl-N,N-diméthylaminoéthanol, dilué dans 8 ml de toluène, 0,18 g (6 mmoles, 3,5 éq.) d'hydrure de sodium et 0,3 g (1,2 mmole, 1 éq.) de 3,5-dichloro-benzo[Λ][l,6]naphtyridine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.
Le résidu obtenu est dilué dans de l'isopropanol et 0,11 g (0,9 mmole, 1,3 éq.) d'acide fumarique est ajouté pour obtenir le sel. Le sel (18) est obtenu avec un rendement de 30% (0,18 g, poudre blanche).
RMΝ •H (DMSO-d6) : δ ppm = 9.21 (s, IH, H2) ; 8.88 (s, IH, H4) ; 8.79 (d, 3JH10H9 = 7.6 Hz, IH, H10) ; 7.77 (m, 2H, H7H8) ; 7.62 (m, 3H, H9HPh) 7.26-7.39 (m, 3H, Ph) ; 6.70 (m, IH, Hv), 6.55 (s, 2H, CH=CH) ; 3.35 (m ; IH ; H6.) ; 2.92 (m, IH, H6,) ; 2.44 (s, 6H, H7.H8.).
Point de fusion = 220°C.
IR (KBr) v cm 1 = 3452 (ΝH+) ; 3033 ; 1711 (C=O) ; 1605 ; 1583 ; 1452 ; 1393 ; 1336 ; 1314 ; 1212 ; 1093 ; 764.
Analyse (C26H24ClN3O5)
Les composés de formule (I) et leurs sels pharmacologiques acceptables ont été étudiés in vitro et in vivo et ont montré des activités pharmaceutiques. Ainsi, ils ont notamment fait preuve d'une forte affinité pour les récepteurs 5-HT4, d'une activité antidépressive et d'un profil d'antagonistes vis-à-vis de la réponse produite par la sérotonine, comme illustré ci-après.
Exemple A : Etude de liaison aux récepteurs 5 -HT,, des composés et sels de l'invention
La liaison des composés et sels de l'invention aux récepteurs 5-HT4 a été déterminée par mesure des caractéristiques de compétition desdits composés et sels vis à vis de la liaison du [3H]GR113808 (un ligand spécifique des récepteurs 5-HT4) dans des préparations membranaires de striatum de cobaye.
Protocole :
Des fractions aliquotes (30μl) d'une suspension membranaire (30μg de protéines / μl) sont mises à incuber en duplicata pendant 30 minutes à 37°C dans un tampon HEPES 50mM, pH 7.4, en présence de 0.06nM de [3H]GR113808 (AS = 83 Ci / mmole) dans un volume total de 200μl.
L'incubation est arrêtée par filtration des échantillons au travers de filtres Whatman GF /
B, préincubés dans une solution aqueuse de polyéthylènimine à 0,5%, puis rincés 3 fois avec 4ml de tampon HEPES 50mM, pH 7,4 à +4°C. La radioactivité retenue sur les filtres est quantifiée par spectrométrie liquide. La Uaison non spécifique est estimée dans les mêmes conditions à partir d'échantillons contenant en plus lOμM de sérotonine. Les pourcentages d'inhibition ou les isothermes de compétition, obtenus en ajoutant des concentrations connues, fixes ou croissantes, d'un composé à tester dans le milieu d'incubation sont analysés pour déterminer un reflet de l'affinité des composés à tester pour les récepteurs 5-HT4.
Conclusion :
Il apparaît que les composés et sels de l'invention possèdent une très forte affinité pour les récepteurs 5-HT4.
Exemple B : Etude pharmacologique in vivo
I - Principe Des modifications dans la transmission sérotoninergique sont impliquées dans certaines pathologies telles que des désordres affectifs et neurodégénératifs comme les psychoses, les troubles du sommeil et la migraine. Ainsi les molécules qui interagissent avec l'un ou l'autre des sous-types de récepteurs à la sérotonine représentent des agents thérapeutiques potentiels dans le traitement de telles pathologies. Concernant plus particulièrement les récepteurs 5-HT4, leur distribution centrale et leur mécanisme d'action cellulaire laissent supposer un rôle potentiel pour leurs agonistes et/ou antagonistes spécifiques dans le traitement de certains troubles mnésiques et psychiatriques, mais également dans celui de la douleur.
Les composés et sels de la présente invention ont donc été testés d'une part sur leur capacité à abolir la douleur viscérale et d'autre part dans un modèle de dépression chez la souris.
II - Effet antidépresseur dans le test de la nage forcée chez la souris : a) Méthodologie
Des souris mâles de souche OF1 (Iffa Credo) ont été utilisées et traitées par voie intrapéritonéale 30 minutes avant d'être placées dans un récipient cylindrique rempli d'eau pendant 6 minutes. La durée d'immobilité a été quantifiée pendant les quatres dernières minutes de test. b) Résultats
Exemple : composés des exemples 3 et 4. Dans ce modèle, les deux composés ont montré à la dose de 1 mg/Kg un effet de type antidépresseur comparable à l'effet de l'imipramine à 30 mg/Kg.
III-Effet antinociceptif dans le test des constrictions abdominales : a) Méthodologie
Des souris mâles de souche OF1 (Iffa Credo) sont traitées par voie intrapéritonéale par le solvant ou les produits testés puis 30 minutes plus tard par une nouvelle injection d'acide acétique à 0,05%. Le nombre de constrictions abdominales est mesuré pendant 10 minutes. b) Résultats
Exemple : composés des exemples 2 et 4.
A la dose de 0,1 mg/Kg, les deux composés ont montré une activité antinociceptive comparable à celle de l'aspirine à 15 mg/Kg. Ces composés présentent donc un potentiel en tant qu'antalgique.
Exemple C : Etude de l'effet du composé 3 sur le récepteur 5-HT^
1) Culture cellulaire et transfection :
On utilise la lignée cellulaire COS-7 qui est mise en culture dans, du milieu DMEM (Dulbecco's Eagle's Médium) supplémenté avec 10% de sérum dialyse (pour éviter toutes traces de 5 -HT). Les cellules sont maintenues dans une atmosphère humide 5% CO2 / 95% air à 37°C, ceci jusqu'à ce qu'elles soient à 70% de confluence.
- transfection transitoire : l'ADNc codant pour chacun de nos variants d'épissage est introduit dans les cellules par electroporation ; il y a création de pores transitoires dans la membrane externe des cellules en suspension. L' electroporation est réalisée dans un volume total de 300ml avec 500ng de plasmide contenant l'ADNc de l'une ou l'autre des isoformes et 10 millions de cellules. On utilise l'appareil Gène Puiser (lOOOmF, 280V). Les cellules ainsi électroporées sont remises dans leur milieu de culture respectif et distribuées dans des boîtes de culture de 15cm de diamètre pour la préparation de membranes ou dans des boîtes de 12 puits pour le dosage de l' AMPc intracellulaire.
2) Dosage de l'AMPc
6 heures après transfection transitoire, les cellules sont incubées dans leur milieu de culture sans sérum + 2mCi / ml de [3H]- adénine (30Ci / mmole) pendant 18 heures. Le pool de [3H]-ATP, formé, permettra de suivre la conversion de l'[3H]-ATP en [3H]- AMPc et de déterminer les niveaux d' AMPc intracellulaire.
Le composé testé présente principalement un profil d'antagoniste vis à vis de la réponse produite par la sérotonine. Par ailleurs, les composés possèdent un indice thérapeutique tel que leur emploi chez l'homme ou l'animal est sans danger aux doses actives.
Les résultats qui précèdent montrent que les composés et sels objet de la présente invention (c'est-à-dire composés de formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables) peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments à usage humain ou animal, notamment en tant qu'antagonistes vis-à-vis de la réponse produite par la sérotonine, en particulier en tant qu'agents antidépresseurs ou agents de traitement des troubles mnésiques. Ces médicaments peuvent être administrés à l'homme ou à l'animal sous diverses formes pharmaceutiques bien connues dans la technique et notamment sous la forme de compositions formulées en vue de leur administration par voie orale, injectable ou rectale.
Pour l'administration par voie orale, lesdites compositions peuvent prendre la forme de comprimés, dragées ou gélules préparés par les techniques habituelles utilisant des supports et excipients connus tels que des agents liants (par exemple, amidons, gélatine, méthyl cellulose, carboxyméthyl cellulose, polyvinylpyrrolidone), des diluants (par exemple, lactose, dextrose, sucrose), des lubrifiants (par exemple, silice, talc, acide stéarique, stéarate de magnésium ou de calcium) et des agents de désintégration (par exemple, acide alginique, alginates).
Elles peuvent également prendre la forme de solutions, sirops ou suspensions. Les sirops peuvent contenir, comme support, par exemple, du saccharose ou du saccharose avec du glycérol et/ou du mannitol et ou du sorbitol. Les suspensions peuvent contenir, comme support, par exemple, une gomme naturelle, de la gélose, de l'alginate de sodium, de la pectine, de la méthyl cellulose, de la carboxyméthyl cellulose, ou de l' alcool polyvinylique.
Pour l'administration sous forme de soluté injectable, les compositions selon l'invention peuvent prendre la forme de solutions ou suspensions injectables comprenant, conjointement avec le composé actif un support pharmaceutiquement acceptable, par exemple de l'eau stérile, de l'huile d'olive, de l'oléate d'éthyle, des glycols, par exemple, le propylène glycol, et, si on le souhaite, une quantité appropriée de chlorhydrate de lidocaïne.
Pour l'administration par voie rectale, les compositions peuvent prendre la forme de suppositoire comprenant les bases habituelles pour suppositoires (par exemple, beurre de cacao, polyéthylène glycol).

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule :
Figure imgf000024_0001
dans laquelle : n est égal à zéro ou 1 ;
R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ;
Rj représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle ou un groupe phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle en C,-C4 ou un groupe alkoxy en C,-C4 ;
R2 représente un groupe de formule NR3R4 dans laquelle R3 et R4, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C C4 ; ou un groupe hétérocyclique de formule :
Figure imgf000024_0002
dans laquelle m et m' valent, indépendamment l'un de l'autre, 0, 1 ou 2 avec m+m'≥l et Rj représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C,-C8, alcényle en C2-C6, phényle ou benzyle, ledit groupe phényle ou le noyau phényle dudit groupe benzyle pouvant être substitué par un atome d'halogène ou un groupe alkyle en CrC4 ou alkoxy en CrC4 ; et
- le fragment de formule
Figure imgf000024_0003
représente un groupe de formule
Figure imgf000025_0001
où R" représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ;
ainsi que les sels des composés ci-dessus et leurs éventuels isomères et mélanges d'isomères.
2. Composés et sels selon la revendication 1, choisis dans le groupe comprenant :
(a) ceux de formule ( I ) dans laquelle n = 0,1, et leurs sels ;
(b) ceux de formule ( I ) dans laquelle, parmi R et R', l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un atome d'halogène, et leurs sels ;
(c) ceux de formule (I) dans laquelle R=R -H, et leurs sels ;
(d) ceux de formule ( I ) dans laquelle R! représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, et leurs sels ;
(e) ceux de formule ( I ) dans laquelle R2 représente un groupe diméthylamino, et leurs sels ; (f) ceux de formule ( I ) dans laquelle R2 représente un groupe de formule
Figure imgf000025_0002
où le couple (m, m') = (0,1) ou (0,2) ou (1,1) et R^ représente un groupe alkyle en C,-C6, alcényle en C2-C6, benzyle ou benzyle substitué par un atome d'halogène, et leurs sels ;
(g) ceux de formule (I) dans laquelle -γ» représente un groupe de formule (A) où R" est un atome d'halogène ou (B) ou (C), et leurs sels.
3. Composés et sels selon la revendication 1, choisis dans le groupe comprenant :
(h) ceux de formule ( I ) dans laquelle n=0 ; R,=H ; R, représente un groupe de formule
Figure imgf000026_0001
où le couple (m,m') = (1,1) et R5 représente un groupe alkyle en C,
C5. " ^ représente un groupe de formule (A) où
R" = Cl, (B) ou (C) ; et le couple (R,R') = (H,H), (H,C1) ou (C1,H) et leurs sels ; et
(i) ceux de formule ( I ) dans laquelle n = 1 ; R, = phényle ; R2 est un
groupe NR3R4 où R3 = R4 = alkyle en CrC4 ;
Figure imgf000026_0002
représente un groupe de formule (A) où R" = Cl, (B) ou (C) ; et le couple (R,R') = (H,H) ; et leurs sels.
4. Composition pharmaceutique à usage humain ou vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle comprend un excipient physiologiquement acceptable en association avec au moins l'un des composés et sels selon la revendication 1, 2 ou 3.
5. Utilisation des composés et sels selon la revendication 1, 2 ou 3, pour la préparation d'un médicament à usage humain ou vétérinaire.
6. Utilisation selon la revendication 5, pour la préparation d'un médicament antagoniste vis-à-vis de la réponse produite par la sérotonine.
7. Utilisation selon la revendication 5, pour la préparation d'un médicament antidépresseur ou destiné aux traitements des troubles mnésiques.
8. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend : la formation d'un alcoolate à partir de l'alcool de formule
Figure imgf000026_0003
où n, R, et R2 ont les mêmes significations que dans la formule ( I ), et la réaction avec l'alcoolate susmentionné d'un composé de formule :
Figure imgf000027_0001
dans laquelle Het, R et R' ont la même signification que dans la formule ( I ) et Z représente un groupe apte à être substitué par une réaction de substitution nucléophile.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la formation de l'alcoolate comprend la réaction de l'alcool de formule (II) avec un hydrure métallique.
10. Procédé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que Z représente un atome d'halogène et l'hydrure métallique est une hydrure de métal alcalin.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 70, no. 13, 31 March 1969, Columbus, Ohio, US; abstract no. 57688, UMEMOTO, SUSUMU ET AL: "6-(Aminoalkoxy)phenanthridines" XP002155398 *
GILLIGAN, PAUL J. ET AL: "Novel piperidine.sigma. receptor ligands as potential antipsychotic drugs", J. MED. CHEM. (1992), 35(23), 4344-61, XP002155397 *

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