DE2534051A1 - 17 alpha, 21-diester von 17 alpha, 21-dihydroxysteroidderivaten, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, worin diese enthalten sind - Google Patents
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Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koenigsberger
Dip!.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. KlUigseisen Dr. F. Zu.wrtein jun.
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Case Cortisone 197
GLAXO LABORATORIES LIMITED Greenford, Middlesex/England
17α,21-Diester von 17a,21~Dihydroxysteroidderivaten,
Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, worin diese enthalten sind
Die Erfindung betrifft neue 17ct,21-Diester von 17«,21-Dihydroxysteroiden
der Pregnanreinen, die eine basische 21-Estergruppierung besitzen und die eine wertvolle antiinflammatory
sehe Aktivität aufweisen.
Es ist bekannt, daß bestimmte 17a,21-Diester der Pregnanreihen
topische antiinflammatorisehe Aktivität besitzen, die in
einigen Fällen sehr hoher Ordnung sein kann. Im allgemeinen werden diese Steroide hauptsächlich für die topische Behandlung
externer inflammatorischer Zustände verwendet. Diese
Verbindungen besitzen im allgemeinen im wesentlichen hydrophobe Acyloxyestergruppen in den 17- und 21-Stellungen, und
in Abwesenheit von wassersolubilisierenden Gruppen können diese Verbindungen nicht auf geeignete Weise in wäßrigen
Präparationen beispielsweise für Ohren- oder Augenverwendungen eingesetzt werden.
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253405]
Es wurde nun gefunden, daß eine neue Klasse von 17«,21 -Diestern
der Pregnanreihen eine hohe systemische Aktivität besitzt wie auch gute topische antiinflammatorisehe Aktivität.
Die Steroide enthalten weiterhin eine wassersolubilisierende oder potenziell wassersolubilisierende Estergruppierung
in der 21-Stellung.
in der 21-Stellung.
Diese neuen Steroide besitzen eine basische, Stickstoff enthaltende
21-Estergruppierung und können durch die allgemeine
Formel
CH2OCOR
(D
dargestellt werden, worin
X eine ß-Hydroxy- oder Ketogruppe bedeutet,
Tf ein Fluor- oder Chloratom bedeutet,
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 eine Gruppe der Formel -(CH2)nNR^R bedeutet
(worin η 1, 2 oder 3 darstellt und R^ und R , die gleich
(worin η 1, 2 oder 3 darstellt und R^ und R , die gleich
oder unterschiedlich sein können, je eine Alkylgruppe mit 1
/ "3 4
bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R^ und R zusammen mit
dem benachbarten Stickstoffatom einen gesättigten substituierten oder unsubstituierten, monocyclischen, heterocyclischen
4- bis 7-gliedrigen Ring, bevorzugt einen 6-gliedrigen
Ring, bilden, der gewünschtenfalls weiter ein Schwefel- oder
Sauerstoffatom oder ein weiteres Stickstoffatom enthalten
kann) oder worin R einen substituierten oder unsubstituierten, Stickstoff enthaltenden, 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring bedeutet, der an die benachbarte Carbonylgruppe
kann) oder worin R einen substituierten oder unsubstituierten, Stickstoff enthaltenden, 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring bedeutet, der an die benachbarte Carbonylgruppe
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via ein Kohlenstoffatom des Ringes gebunden ist und ^^ eine
Einfach- oder Doppelbindung bedeutet.
Wenn R oder NR^R einen heterocyclischen Ring bedeuten,
kann dieser gewünschtenfalls Substituenten enthalten, z.B.
C1 ,-Alkylgruppen, beispielsweise Methylgruppen.
Die Verbindungen der Formel I besitzen, wie oben angegeben,
sowohl topische als auch systemische antiinflammatorisehe
Aktivität und sind somit nützlich als antiinflammatorische Mittel für allgemeine Zwecke. Sie werden bei der oralen Verabreichung
gut absorbiert.
Zusätzlich beobachtet man bei den erfindungsgemäßen Verbindungen
bei Versuchen mit Ratten die markierte Verdünnungswirkung nicht, die man als unerwünschte Nebenwirkung
bei bestimmten, häufig verwendeten topischen antiinflaramatorischen
Steroiden beobachtet.
Die obigen Verbindungen besitzen ebenfalls eine systemische immuno-unterdrückende Aktivität und sie sind deshalb nützlich
bei der Behandlung von allergischen Störungen und insbesondere inflammatorisehen Störungen mit einer signifikanten immunologischen
Komponente. Bei Versuchen mit Ratten wurde beobachtet, daß das Verhältnis der imrauno-unterdrückenden zu der
antiinflammatorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
größer ist als das von ß-Methason.
In der obigen Formel I bedeutet NR-^R bevorzugt eine Diäthylaminogruppe
oder einen unsubstituierten, gesättigten, 6gliedrigen heterocyclischen Ring, z.B. eine Piperidino- oder mehr
bevorzugt eine Morpholinogruppe; η bedeutet vorteilhafterweise
ρ
1. Alternativ kann R in der Formel I vorteilhafterweise einen unsubstituierten, aromatischen, 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring, gebunden an die benachbarte Carbonylgruppe über ein Kohlenstoffatom, bedeuten, z.B. eine Pyridylgruppe, insbesondere eine 3-Pyridylgruppe.
1. Alternativ kann R in der Formel I vorteilhafterweise einen unsubstituierten, aromatischen, 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring, gebunden an die benachbarte Carbonylgruppe über ein Kohlenstoffatom, bedeuten, z.B. eine Pyridylgruppe, insbesondere eine 3-Pyridylgruppe.
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~4 - 2634051
R bedeutet in der Formel I vorteilhafterweise eine Alkylgruppe,
die 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, nämlich eine
Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe; eine Äthylgruppe
ist jedoch bevorzugt. In der Formel I bedeutet Y bevorzugt ein B'luoratom. X bedeutet bevorzugt eine ß-Hydroxygruppe
und Π^Τ bedeutet eine Doppelbindung.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die Säureadditionssalze der obigen Verbindungen der Formel I, insbesondere
deren Hydrochloride, Hydrobromide, Nitrate, Phosphate, Sulfate,
p-Toluolsulfonate, Methansulfonate, SuIfοsalicylate, Maleate,
Fumarate, Gluconate, Citrate, Tartrate, Acetate, Ascorbate, Lactate und Succinate. Um wäßrige Lösungen der Säureadditionssalze
von schwachbasischen Verbindungen der Formel I herzustellen, wie von solchen, worin R2 Morpholinomethyl bedeutet,
wird der pH-Wert der Lösung bevorzugt auf einen sauren Wert eingestellt.
Die erfindungsgemäßen Steroide und ihre Salze können im allgemeinen
in Kristallformen, die Wasser und andere Solvatisierungsmoleküle
enthalten, erhalten werden.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel I wegen ihrer besonders günstigen antiinflammatorischen Aktivität
ist gcc-Fluor-Hß-hydroxy-iöß-methyl-ZI-morpholino-acetoxy-i?-
propionyloxypregna-1 ,4-dien-3,20-dion. Andere bevorzugte Ver-1
bindungen der Formel I sind 9a-Fluor-11ß-hydroxy-i6ß-methyl-21-nicotinyloxy-17-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion;
21 -Diäthylaminoacetoxy^a-f luor-11 ß-hydroxy-16ß-me thyl-17-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3»20-dion;
9«-Fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-21-piperidinoacetoxy-17-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion;
9«-Chlor-21-diäthylaminoacetoxy-11ß-hydroxy-I6ß-methyl-17-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20~dion
und 9oc-Chlor-11ß-hydroxy-I6ß-methyl-21-nicotinyloxy-17-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion.
V/eitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die Säureadditionssalze, insbesondere
die Hydrochloride, der oben erwähnten spezifischen Verbindungen der Formel I.
•6 0 9 % 0 8 / 1 0 3 U
Die obigen erfindungsgemaPen Verbindungen können beispielsweise
hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
(II)
worin R , X, Y und die zuvor gegebenen Bedeutungen be-
sitzen und R eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe der Formel
-OCO(CHo) Z bedeutet (worin η die zuvor gegebene Bedeutung besitzt und Z einen leicht ersetzbaren Substituenten bedeutet),
mit einer Verbindung der Formel
H.R6 (III)
worin R eine Gruppe der Formel OCOR (worin R die oben
gegebene Bedeutung besitzt) oder ein reaktives Derivat davon bedeutet, wenn R in der Formel II eine Hydroxygruppe bedeutet,
oder worin R eine Gruppe der Formel
-Nf bedeutet (worin R^ und R die oben gegebenen Be-
deutungen besitzen), wenn R? in der Formel II eine Gruppe
der Formel -0C0(CH2)n) bedeutet,
oder einem funktionellen Äquivalent davon wie einem entsprechenden
Säureadd^tionssalz umsetzt.
5
Wenn R in der Formel II eine Hydroxygruppe bedeutet, ist es besonders bevorzugt, ein reaktives Derivat der Formel III
Wenn R in der Formel II eine Hydroxygruppe bedeutet, ist es besonders bevorzugt, ein reaktives Derivat der Formel III
^T Q Q
zu verwenden, worin R eine Gruppe OCOR bedeutet (worin R
die oben gegebene Definition besitzt), z.B. das entsprechende Säureanhydrid oder mehr bevorzugt -halogenid, z.B. Chlorid,
eines funktioneilen Äquivalents davon wie ein entsprechendes Säureadditionssalz.
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Der oben angegebene leicht ersetzbare Substituent Z kann beispielsweise ein Halogenatom, z.B. ein Brom- oder Jodatom
oder, mehr bevorzugt, ein Chloratom; oder eine aromatische oder aliphatische SuIfonyloxygruppe t z.B. eine p-Toluolsulfonyloxy-
oder Methansulfonyloxygruppe, sein.
Die Umsetzung der Verbindungen der FormellIl und III wird bevorzugt
in einem Lösungsmittelmedium, z.B. einem Keton wie Aceton oder Methyläthylketon; einem acyclischen Äther wie
Diäthyläther oder einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran; einem Ester wie Äthylacetat; einem Amidlösungsmittel wie
Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, vorteilhafterweise
bei erhöhter Temperatur, z.B. bei der Rückfluß temp era tür der
Reaktionsmischung, durchgeführt.
Wenn R^ in der obigen Formel II einen Halogenacyloxy-Substituenten
oder H.R der Formel III in Form eines Säurehalogenids vorliegt, wird die Umsetzung zweckdienlich in Anwesenheit
eines Säureakzeptors, z.B. einer tertiären organischen Base wie Pyridin, Collidin oder Triäthylamin durchgeführt.
Wenn R6 in Formel III -NR3R^ bedeutet, kann die Verbindung
III im Überschuß verwendet werden, um den oben erwähnten Säureakzeptor zu liefern.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I können hergestellt werden beispielsweise durch Behandlung der Grundverbindung
mit einer geeigneten Säure in Wasser oder einem organischen Lösungsmittelmedium, z.B. einem Alkohol wie
Äthanol oder einem Kohlenwasserstoff wie Benzol.
Die oben angegebenen Verbindungen der Formel II, worin R eine
Gruppe der Formel -OCO(CH2) Z bedeutet, können leicht hergestellt
werden, z.B. durch Umsetzung des Grund-21-Hydroxysteroids
mit einem geeignet substituierten Acylierungsmittel, z.B. einem Halogenid oder Anhydrid, z.B. Chloracylchlorid oder
-anhydrid. Diese Umsetzung wird vorteilhafterweise in einem
1 034
Lösimgsmittelmedium, z.B. einera Lösungsmittel wie oben für
die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III erwähnt, durchgeführt.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II oben, worin R eine
Jodacyloxygruppe bedeutet, können gewüriGchtenfalls hergestellt
v/erden, indem man die entsprechende Verbindung der Formel II, worin R eine ChIoracyloxygruppe bedeutet, mit einer Quelle
für Jodidionen, z.B. einem Jodidsalz wie Natriumiodid, umsetzt,
wobei die Umsetzung vorteilhafterweise in einem polaren Lösungsmittelmedium wie einem Ketonlösungsmittel, z.B. Aceton
oder Methylethylketon; einem acylischen Äther, z.B. Diäthyläther,oder einem cyclischen Äther, z.B. Tetrahydrofuran; oder
einera Amidlösungsmittel wie Dimethylacetamid oder Dimethylformamid
durchgeführt wird.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zubereitungen
für die Human- und Veterinärpraxis, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I (wie sie zuvor definiert
wurde) oder ein nichttoxisches Säureadditionssalz davon
zusammen mit einem oder mehreren Trägern oder Verdünnungsstoffen mit oder ohne zusätzliche therapeutische Mittel.
Beispiele von Mitteln für die topische Verabreichung umfassen Salben, Lotionen, Cremes, Pulver und Aerosolsprays; Suppositorien
und Retentionsklistiere für die Oberflächenbehandlung von rektalen Gebieten; Vaginalzäpfchen; sterile Tropfen und
Salben für Augen- und Ohrenbehandlung; langsamlösende
Bukkaipellets, z.B. für die Behandlung von Aphthenulcer; Kaugummi, der eine langsame Abgabe des Medikaments für die
Behandlung der mukösen Membranen des Mundes und der
Kehle ermöglicht; Nasen- und Halssprays und Anwendungen.
Antibakterielle Mittel wie Antibiotika, z.B. Aureomycin, Neomycin,oder chemische Mittel wie Chiniofon können gewünschtenfalls
zu den Steroidpräparationen wie oben angegeben zugegeben werden, um therapeutische Vorteile zu erreichen.
fi 0 9 8 G 8 / 1 0 3 U
Der Anteil an aktivem Steroid in den erfindungsgemäßen topischen Mitteln wird von der genauen Art der Formulierung
abhängen, wird aber im allgemeinen im Bereich von 0,0001 bis 5 Gew.%, bevorzugt 0,001 bis 0,5 Gevr.% und am meisten
bevorzugt 0,01 bis 0,25 Gew.^, liegen.
Die Präparationen können einmal am Tag oder häufiger verabreicht werden, abhängig von der Art des Zustands, der behandelt
werden soll. Besonders günstige Ergebnisse können in einigen Fällen erhalten werden, wenn man einen Okklusivverband
verwendet, wenn das Steroid auf ■. die Haut angewendet
wird.
Veterinärpräparationen können im allgemeinen in analoger Weise wie oben erwähnt formuliert werden, aber mit einer
geeigneten Anpassung für die Dosis und Größe der Tiere, die in Frage kommen. Die erfindungsgemüßen Steroidverbindungen
können ebenfalls für intramammare Präparationen, d.h. Präparationen für die Brust, nützlich sein.
Die erfindungsgemäßen Mittel können ebenfalls Mittel für die systemische Absorption von aktiven Verbindungen umfassen, z.B.
für orale, rektale und parenterale Mittel. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr wirksam sind, sind im allgemeinen
Dosiseinheitsformen bevorzugt. Geeignete Dosiseinheitsformen für die innere Verabreichung umfassen Tabletten und Kapseln,
und diese können gewünschtenfalls so formuliert werden, daß sie eine verzögerte Abgabe an aktivem Material ergeben. Für
die parenterale Verabreichung sind geeignete Dosiseinheitsformen Ampullen und Fläschchen, wobei die letzteren entweder
einzelne oder Vielfachdosisbehälter sein können. Suppositorien für die systemische Absorption können hergestellt werden,
beispielsweise indem man übliche Suppositoriengrundstoffe zusammen mit einem geeigneten Träger für die Absorption aus
dem Kolon verwendet.
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Die erfindungsgemäßen Zubereitungen odor Zusammensetzungen
für die innere Verabreichung können ebenfalls zusätzliche aktive Bestandteile wie antibakterielle Mittel, z.B. Neomycin,
enthalten. Zubereitungen für die parenterale Verabreichung können ebenfalls als sterile, trockene Feststoffe für die Rekonstitution
mit einem sterilen Verdünnungsmittel unmittelbar vor der Verwendung hergestellt v/er den .
Präparationen für die systemische Verwendung in Dosiseinheitsform können von 0,05 bis 10,0 rag, bevorzugt
0,50 bis 5,0 mg, aktives Steroid/Einheitsdosis enthalten. Im allgemeinen enthalten die Präparationen für die innere Verabreichung
0,01 bis 5O?o an aktivem Bestandteil, abhängig von
der Art der in Frage kommenden Präparation. Für Veterinärpräparationen variieren die Dosiseinheiten beachtlich, abhängig
von der Größe des Tiers und der Häufigkeit der Ver~ abreichung des Mittels.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Sofern nicht anders angegeben, werden die optischen Drehungen in Dioxan
bei einer ca. 1%igen Konzentration gemessen. Die Ultraviolettspektren v/erden in Äthanol gemessen. Die organischen Extrakte
werden über Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet.
^-Fluor-Hß-hydroxy-ieß-raethyl^i-morpholinoacetoxy-i?-
propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(i) Eine Lösung aus rohem ß-Methason-17-propionat-21-chloracetat (8,3 g) und Morpholin (6,9 ml) in wasserfreiem
Aceton (275 ml) wird 1 Stunde am Rückfluß erwärmt. Die Mischung wird eingedampft, v/obei man ein gelbes Öl erhält,
welches in Äthylacetat (350 ml) gelöst und mit Wasser (2.x 350 ml) extrahiert wird. Die getrocknete organische Phase
wird zu einem gelben Öl eingedampft, welches aus Äthanol kristallisiert wird, wobei man die Titelverbindung als farbloses
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Pulver erhält (7,5 g), Fp. 124 bis 125°C. Eine analytische
Probe als Monohydrat (aus Äthanol) besitzt einen Fp. von 128 bis 130°; [a]ß + 62°,Amax 237 nm (£ 15 630).
(ii) Eine Lösung aus ß-Methason~17~-propionat-21-jodacetat
(1,8 g) und Morpholin (1,27 ml) in Aceton (AR, 80 ml) wird 1 1/2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Mischung wird gekühlt
und im Vakuum zu einem gelben Gummi eingedampft, das zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt wird. Der pH-Wert
der Mischung wird mit 2n Chlorwasserstoff säure auf 7 eingestellt. Die qäßrige Phase wird weiter mit Äthylacetat extrahiert
und die vereinigten organischen Extrakte v/erden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck
eingedampft, wobei man einen fast farblosen Schaum erhält (1,86 g). Kristallisation und Umkristallisation aus
wäßrigem Methanol ergibt farblose Kristalle (1,0 g) der Titelverbindung als Monohydrat, Fp. 122 bis 125°, [aJD + 62°,
A 1β 000)·
9a-Fluor-11ß-hydroxy-i6ß~methyl-21-morpholinoacetoxy-17-propionyloxy-pregna-1f4-dien-3,20-dion-hydrochlorid
(i) Eine Lösung aus ß-Methason-17-propionat-21-morpholinoacetat
(2 g) in wasserfreiem Äthanol (5 ml) wird mit 0,6n HCl in Äthanol (6ml) behandelt, 15 Minuten bei Zimmertemperatur
in einem gut verschlossenen konischen Kolben stehengelassen und eingedampft, wobei man ein fast farbloses Öl erhält,
Nach dem Trocknen des Öls im Vakuum bei 50° während 3 Stunden wird das zurückbleibende, glasartige Material in einer minimalen
Menge Aceton gelöst und 3 Stunden bei 5° gelagert. Das Produkt wird gesammelt und im Vakuum 3 Stunden bei 50° getrocknet,
wobei man farblose Kristalle der Titelverbindung erhält, (1,85 g). Eine analytische Probe(aus Aceton) in Form
eines Acetonsolvats hatte einen Fp. nahe 170°; [a3D + 95°
(verdünnte Chlorwasserstoff säure); 'A'mnv 238 nm (£.15 300).
max
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(ii) . Eine Probe (2,00 g) aus ß~Methason-17-propionat-21-morpholinoacetat-hydrochlorid,
hergestellt wie oben bei (i) gezeigt, die durch PMR-Spektroskopie mit Aceton
(ca. 0,5 Mol) solvatisiert ist, wird in v/armem Methanol gelöst und die Lösung wird filtriert, dann durch Kochen auf
ein kleines Volumen eingedampft. Äthylacetat wird allmählich zugegeben und die Kristallisation wird induziert, wobei man
farblose Kristalle (1,75 g) erhält. Die Umkristailisation wird auf ähnliche Weise durchgeführt, und man erhält nach
dem Trocknen über Nacht bei 50°/0,1 mm farblose Kristalle (1,48 g) der Titelverbindung als Hemihydrat« Fp. 175 bis 180°,
[a]D + 93° (ca. 0,1n Chlorwasserstoffsäure), [a]D + 81,5°
(Dioxan), 7l m „ 239 nm (£15 500). Das Infrarotspektrum (in
Nujol) unterscheidet sich von dem der Ausgangsprobe in
dem gleichen Medium und das "PMR-Spektrum (in Deuteriochloroform) zeigt keine Solvatisierung durch Methanol, Äthylacetat
oder Aceton.
Bei s pi el 3
9a-Fluor-11ß-hydroxy-i6ß-methyl~21-nicotinyloxy-17-\propionyl-·
oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
ß-Methason-17-propionat (1 g) in trockenem Pyridin (17 ml)
wird mit Nicotinylchlorid-hydrochlorid (1 g) 80 Minuten bei
Zimmertemperatur und dann 16 Stunden bei 0 behandelt. Verdünnung
mit Wasser ergibt ein rohes Produkt, das in Benzol gelöst, in Eis gekühlt und mit Chlorwasserstoff behandelt
wird, wobei man ein Öl ernält. Das Lösungsmittel und überschüssiger
Chlorwasserstoff werden im Vakuum entfernt. Weiteres Benzol wird zugegeben und erneut im Vakuum entfernt. Das
Verfahren wird noch einmal wiederholt und dann wird Wasser zugegeben und die Mischung wird gerührt und filtriert. Der
unlösliche Feststoff wird erneut in Benzol (20 ml) gelöst und eine Lösung aus Chlorwasserstoff (250 mg) in Benzol
(15 ml) wird zugegeben. Der Feststoff wird abfiltriert und zwischen Chloroform und verdünntem Ammoniak verteilt. Die organische
Schicht wird gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen Schaum (810 mg) erhält. Ein Teil (300 mg) wird
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durch präparative DünnschichtChromatographie [Silika; Entwicklung
6raal mit ChloroformrAceton (6:1)] gereinigt, wobei
man ein Material erhält, welches aus Methanol kristallisiert. Umkristallisation aus Methanol ergibt die Titelverbindung,
hydratisiert mit 1/2 Molekül Wasser, als feine Nadeln, Fp. 138 bis 139°, [a]D + 113,4°.
B ei s ρ i el 4
21-Diäthylaminoacetoxy-ga-fluor-11ß-hydroxy-16ß~methyl~17-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-hydrochlorid
ß-Methason-17-piOpionat-21-chloracetat (1,9 g) in Aceton
(100 ml) wird mit trockenem Natriumiodid (2 g) behandelt, und
die Mischung wird 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Verdünnung mit Wasser ergibt rohes 21-Jodacetat, das getrocknet, in
Aceton (80 ml) gelöst und mit Diäthylainin (1,2 ml) 1,5 Stunden
am Rückfluß erwärmt wird. Eindampfen den Lösungsmittels ergibt einen dunkelrot-braunen Feststoff, der durch Florisil
(70 g) in Äthylacetat filtriert wird. Das Material, eluiert mit Äthylacetat, wird in Benzol gelöst und bei 0° mit Chlorwasserstoff
behandelt. Das Lösungsmittel und überschüssiger Chlorwasserstoff werden im Vakuum entfernt und der Rückstand
wird zwischen Wasser und Äther geteilt. Die wäßrige Schicht wird gefriergetrocknet, wobei man die Titelverbindung, hydratisiert
mit zwei Molekülen Wasser, als amorphen Feststoff (1,13 g) erhält, [α] + 84,4° (H2O, A^x 237 bis 239 nm
(£ 14 800).
9a-Fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-21-piperidino-acetoxy-17-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-hydrochlorid
Eine Mischung aus ß-Methason-17-propionat-21-jodacetat (1,8 g)
und redestilliertem Piperidin (1,44 ml) in Aceton (80 ml) wird ca. 1 1/2 Stunden am Rückfluß erwärmt und dann im Vakuum
bei Zimmertemperatur eingedampft. Der Rückstand wird zwischen einer Mischung aus Benzol (100 ml), Äther (50 ml), Äthylacetat
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" Λ5 ' 253405]
(50 ml) und ca. O,5n Chlorwasserstoffsäure (600 ml) geteilt,
die wäßrige Phase wird mit Benzol (2 χ 50 ml) gewaschen, dann
mit Chloroform (50 ml) gerührt und dann v/irel Ammoniak bis
zur basischen Reaktion von einem pH-Wert von 8,0 zugegeben.
Die wäßrige Phase wird weiter mit Chloroform (3 χ 100 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser
(20 ml) gewaschen, entfärbt (Aktivkohle), getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der zurückbleibende Schaum wird mit
Petroläther verrieben, wobei man 21-Piperidinoacetat (1,68 g) als schwachbraunen Feststoff erhält, A 237 nm (E. 15 200).
Eine Lösung aus der rohen freien Base (1,43 g) in Benzol (50 ml) wird auf 0° gekühlt und mit trockenem Chlorwasserstoff
ca. 30 Sekunden behandelt. Das flüchtige Material wird im Vakuum bei Zimmertemperatur entfernt, dann wird frisches Benzol
zugegeben und die Verdampfung wird wiederholt. Das zurückbleibende Material wird zwischen Wasser und Äther verteilt und
die wäßrige Phase wird gefriergetrocknet, wobei man das Hydrochlorid
als Feststoff (940 mg) erhält, der aus Aceton in Form farbloser Nadeln (799 mg) kristallisiert, Fp. 165 bis 167,5°;
Konzentrierung der Mutterlaugen ergibt eine zv/eite Charge (23 mg), Fp. 166,5 bis 167,5°. Umkristallisation der beiden
Chargen aus Aceton ergibt die analytische Probe der Titelverbindung,
hydratisiert mit einem halben Molekül Wasser, als
farblose, hygroskopische Nadeln (688 mg), Fp. 167,5 bis 169,5°,
[cc]ß + 80° (stark verdünnte ChIorv/asserstoff säure), λ
238 nm (£15 700).
9cc-Chlo r-21 -diäthylaminoacetoxy-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-17-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-hydrochlorid
Eine Lösung aus 9α-Chlor-21-chloracetoxy-11ß-hydroxy-16ß-methyi-17-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(1,7 g) in Aceton (80 ml) v/ird mit Natriumiodid (1,7 g) behandelt und die Lösung
wird 4 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Mischung wird in Wasser (2 1) gegossen und das ausgefällte Material wird gewaschen
6 0 9808/10 34
und getrocknet, wobei man 21-Jodacetat (1,9 g) erhält. .
Das obige Jodacetat (1,75 g) in Aceton (70 ml) wird mit Diäthylamin
(o^88 ml) behandelt und die Mischung wird 11/2 Stunden
am Rückfluß erwärmt. Das Aceton wird im Vakuum entfernt und Wasser (35 nd.) wird zugegeben. Die wäßrige Mischung wird
mit Chloroform extrahiert, wobei man 21-Diäthylaminoacetat als Schaum (1,6 g) erhält. Dieses Material - in Benzollösung wird
bei Zimmertemperatur mit einer Lösung aus Chlorwasserstoff (106 mg) in Benzol (14,5 ml) behandelt. Das Benzol
wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird zwischen V/asser und Äther geteilt. Die wäßrige Lösung wird gefriergetrocknet,
wobei man die Titelverbindung (1,41 g) als fast farblosen, amorphen Feststoff erhält. Ein Teil wird gereinigt,
indem man ihn v/eiter in Wasser aufnimmt, mit Äther extrahiert, die wäßrige Lösung aus einem Dampfbad mit Aktivkohle
erwärmt, filtriert und die erhaltene Lösung wird gefriergetrocknet, wobei man die Titelverbindung als farblosen,
amorphen Feststoff, sölvatisiert mit 2,5 Molekülen V/asser, erhält, [a]D + 92,1° (H2O).
9a-Chlor-11ß~hydroxy-i6ß-methyl-2i-nicotinyloxy-17-"propionyloxy-pregna-1,4-dien-3*20-dion
9cc-Chlor-11ß,21-dihydroxy-i6ß-methyl-17-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(1 g) und Nicotinylchlorid-hydrochlorid (1 g) werden in trockenem Pyridin (17 ml) gelöst und 3 Stunden
bei Zimmertemperaturen stehengelassen. Die Mischung wird dann in Wasser gegossen und der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert
und getrocknet. Umkristallisation aus Methanol ergibt die Titelverbindung als Monohydrat (924 mg), Fp. 150°
(kapillar), [α]β + 129,6°, Λ Wendepunkt 237 bis 239 nm (6 ca.
19 600).
Beispiel 8
9α-Fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-21-morpholinoacetoxy-17rpro-
9α-Fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-21-morpholinoacetoxy-17rpro-
pionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
Eine Mischung aus 4-Morpholiiio-essigsäure (1,439 g» hergestellt
nach dem von A.L. Remizov und N.V.Khromov-Borisov,
Zhur.Obshchei Khim., 1953, 23, 1794; Chem.Abs. 1954, 48.
39O8e, beschriebenen Verfahren) und Thionylchlorid (5,3 ml) wird 18 1/2 Stunden unter Ausschluß von atmosphärischer
Feuchtigkeit bei Zimmertemperatur gerührt. Flüchtiges Material wird durch Verdampfen bei Zimmertemperatur während 1 Stunde
entfernt und der restliche Feststoff v/ird in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) suspendiert. Man gibt dann eine gut gerührte
Suspension von ß-Methasaon-17-propionat (1,01 g) in
trockenem Tetrahydrofuran (10 ml), das Pyridin (0,31 ml) enthält, hinzu und rührt weitere 3 1/3 Stunden bei Zimmertemperatur.
Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird zwischen Wasser (200 ml) und Äthylacetat
(200 ml) geteilt; dann wird der pH-Wert auf 7 mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung eingestellt. Die wäßrige
Phase wird mit Äthylacetat (100 ral) extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel wird verdampft,
wobei man einen schwachgelben Schaum erhält (1,153 g). Der Schaum wird zwischen Äthylacetat (50 ml) und 2n Chlorwasserstoffsäure
(50 ml) geteilt und die organische Phase wird mit weiterer Säure (20 ml) extrahiert. Die vereinigten sauren,
wäßrigen Extrakte werden mit Äthylacetat (30 ml) gewaschen, dann wird der pH-Wert mit 2n Natriumcarbonatlösung auf 7 eingestellt,
während man unter Äthylacetat (50 ml) rührt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit weiterem Äthylacetat
extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte v/erden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magensiumsulfat) und zu einem
fast farblosen Schaum (441 mg) verdampft. Dieser v/ird kristallisiert und umkristallisiert aus wäßrigen Methanol, wobei
man das Titel-21-Morpholinoacetat als farblose Kristalle
(360 mg) erhält, Fp. 122 bis 125° (Kofier), [α]β +59,3°(c 1,03,
Dioxan),A (Äthanol 237,5 nm (Ep° 269), die fast homogen
sind. Die Hauptkomponente ist identisch mit einer authentischen
6 0 9 B 0 8/1034
"16V 253A051
Probe bei der DünnschichtChromatographie (Silika, Chloroform-Acetat
2:1 und Benzol-Acetat 1:1).
Präparation 1
9cc-Chlo r-21 -chloracetoxy~11 ß-hydroxy-16ß-methyl-17-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3»20-dion
9a-Chlor-11ß,21-dihydroxy-16ß-methyl-17-propionyloxy-pregna-■1,4-dien~3»20-dion
(2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) wird mit Pyridin (1,5 ml) und Chloressigsäureanliydrid (1,5 g)
behandelt. Die Mischung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann in verdünnte Chlorv/asserstoffsäure
(2 1) gegossen. Der ausgefallene Feststoff (2,34 g) wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Ein Teil (640 mg) wird
aus Aceton-Petroläther umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhält (484 mg), Fp. 168 bis 1700C (kapillar),
[cc]D + 86,8° (c 1,37%), Amax 238 mn (£13 780).
ß-Methason-21-chloracetat-17-propionat
ß-Methason-17-propionat (8,97 g) in getrocknetem und destilliertem
Tetrahydrofuran (270 ml) wird gerührt und mit Chloressigsäureanhydrid (4,1 g) und anschließend mit trockenem
Pyridin (1,57 ml) behandelt. Man rührt weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Wasser (50 ml) wird zugegeben und die Mischung
wird bei 40°eingedampft. Der Rückstand (Öl) wird in Äthylacetat (500 ml) gelöst und zuerst mit einer Mischung
aus 2n Chlorwasserstoffsäure (30 ml) und Wasser (270 ml), dann
mit 1Obiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml)
und schließlich mit Wasser (500 ml) extrahiert, bis der pH-Wert der Waschlösungen neutral ist. Die organische Phase wird
getrocknet und bei 40° eingedampft. Der Rückstand (Öl) wird in. Äthanol bei 60° (100 ml) gelöst und zu ungefähr 1/3 Volumen
eingedampft. Beim Kühlen trennt sich ein farbloses Produkt ab, das gesammelt und im Vakuum getrocknet wird, wobei man die
Titelverbindung erhält (9,0 g), Fp. 180 bis 185°.
603803/1034
Präparation 3 ß-Methason-21-jodacetat-17-propionat
Rohes ß-Methason-17-propionat-21-chloracetat (4,5 g) und
trockenes Natriumiodid (4,8 g) in Aceton (230 ml) werden
3 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach dem Kühlen wird die
Reaktionsmischimg in Wasser (600 ml) gegossen, wobei man, nach verlängertem Rühren, einen farblosen Feststoff (4,26 g)
erhält. Ein Teil (194 mg) wird zweimal aus Methanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung als farblose Kristalle
(122 mg) erhält, Fp. 180 bis 182°, [oc]D + 46°, ^max
238 nm (£ 16 100).
Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzungen.
B e i s ρ i el
.A
Wasser-mischbare Creme
Aktiver Bestandteil (freie Base) Bienenwachs
Glycerin
Polyoxyäthylen 25-lanolin-Derivat Methylpareben Propylparaben Natriumeitrat, B.P.
Citronensäure
V/asser
0,1% Gew./Gew. 15,0% 15,0%
2,0%
0,08%
0,2%
0,15%
Menge bis zu einem pH-Wert von 6,5-7,5
bis zu 100,00%
Das Bienenwachs und das Polyoxyäthylen 25-lanolin-Derivat werden zusammen geschmolzen und auf 750C erwärmt. Ein Teil
oder alles Glycerin wird mit einem Teil oder dem gesamten Wasser vermischt und auf 750C erwärmt. Die Parabene und das
Natriumeitrat werden in der wäßrigen Lösung gelöst und die beiden Phasen werden vermischt. Unter Kühlen auf 50 bis 60°C
wird gerührt und dann wird entweder der aktive Bestandteil in dem restlichen V/asser gelöst und dieses zu der Base unter
609808/1034
Rühren zugegeben oder der aktive Bestandteil wird in dem
restlichen Glycerin in der Kugelmühle vermählen und die entstehende
Suspension wird zu der Base unter Rühren zugegeben. Es wird ausreichend Citronensäure zugegeben, um den pH-Wert
auf 6,5 bis 7,5 einzustellen, und dann wird weiter gerührt, bis die Reaktionsmischung abgekühlt ist.
Beispiel B Orale Tabletten
| 0,5 | mg |
| 175,5 | mg |
| 20,0 | mg |
| 2,0 | mg |
| 2,0 | mg |
| Spur |
Aktiver Bestandteil (freie Base) Lactose
Maisstärke (getrocknet) Gelatine
Magnesiumstearat Tween 80
Gesamtgewicht 200,0 mg
Eine Suspension aus 300 mg des aktiven Bestandteils in 2 ml Wasser, das 0,1% Tween 80 enthält, wird 16 Stunden in einem
10 ml-Nylongefäß vermählen, das ungefähr zu drei Vierteln
mit Steatitkugeln gefüllt ist, bis 90 Zahlen-% der Teilchen
einen Durchmesser von weniger als 5 Mikron besitzen und keins größer als 50 Mikron ist. Die Maisstärke und die
Lactose v/erden vermischt und . durch ein 0,25 mm (60 mesh British Standard) Sieb gegeben und mit einer Lösung aus
Gelatine, die die Suspension des aktiven Bestandteil und die Waschlösungen aus dem Nylongefäß enthält, granuliert, indem
man durch ein 1,003 mm (16 mesh B.S.) Sieb hindurchgibt.
Das Granulat wird dann über Nacht bei 400C getrocknet, durch
ein 0,7 mm (20 mesh B.S.) Sieb gegeben und mit Magnesiumstearat vermischt und unter Verwendung einer Tablettierungsvorrichtung mit einem 0,8 cm (5/16 inch) Flachfacetten-Locheisen
tablettiert.
609808/1034
Der aktive Bestandteil kann alternativ in Salzform verwendet
werden, wobei die verwendete Menge eine solche ist, die 0,5 mg freie Base enthält, und wobei die Menge an Lactose entsprechend
vermindert wird.
Wenn sich der aktive Bestandteil in der V/asserkomponente löst,
kann die Stufe, bei der in der Kugelmühle vermählen wird,
weggelassen werden.
6 ü 9 8 0 8 / 1 0 3 4
Claims (1)
- X eine ß-Hydroxygruppe oder eine Ketogruppe bedeutet, Y ein Fluor- oder Chloratom bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,eine Gruppe der Formel -(CH0) NR^R bedeutet3 4 (worin η 1, 2 oder 3 bedeutet und R^ und R , die gleich oder unterschiedlich sein können, je eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R^ und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gesättigten, substituierten oder unsubstituierten monocyclischen 4- bis 7-güedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gewünschtenfalls weiterein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder ein weiteres Stickstofίο
atom enthalten kann) oder worin R einen substituierten oder unsubstituierten monocyclischen, 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bedeutet, der an die benachbarte Carbonylgruppe über ein Kohlenstoffatom des Rings gebunden ist und^■337 eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet.Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch zeichnet, daß Rr und R zusammen mit dem benachbarteng e k e η η benachbarten Stickstoffatom einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden.60 9 808/10343. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η -■ζ Zlzeichnet , daß R-^ und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Morpholinogruppe bilden.4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche,2 dadurch ge k· en η zeichnet , daß R eine Gruppe der Formel -(CHp)nNR R bedeutet, v/orin η 1 darstellt.5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η -2
zeichnet , daß R einen unsubstituierten, aromatischen, 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bedeutet, der an die benachbarte Carbonylgruppe über ein Kohlenstoffatom des Rings gebunden ist.6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch g e k e η η -2
zeichnet, daß R eine Pyridylgruppe bedeutet.7. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurchbedeutet.1 dadurch gekennzeichnet , daß R eine Athylgruppe8. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , daß Y ein Fluoratom,X eine ß-Hydroxygruppe und eine Doppelbindung bedeuten.9. 9oc-Fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-21 -morpholinoacetoxy-17-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion.10. Verbindung, ausgewählt unter 9«-Fluor-11ß-hydroxyleß-methyl-ZI-nicotinyloxy-iy-propionyloxy-pregna-i,4-dien-3,20-dion; 21-Diäthylaminoacetoxy-ga-fluor-11ß-hydroxy-16Q-methyl-17-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion; 9«-Fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-21-piperidinoacetoxy-17-propionyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion;9cc-Chlor-21-diäthylaminoacetoxy-11ßhydroxy-i6ß-rnethyl-17-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion; und 9oc-Chlor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-21 -nicotinyloxy-17-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3ι20-dion.6119808/10 3411. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Form ihrer Säureadditionssalze.12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelC-O ] _OCOR!.- ciuII1 —-———R , X, Y und d±e in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen und5
R eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe der Formel-OCO(CHp).Z bedeutet (worin η die in Anspruch 1 gegebene Definition besitzt und Z einen leicht ersetzbaren Substituenten bedeutet)
mit einer Verbindung der FormelH.RCIIIR eine Gruppe der Formel OCOR (worin R die in Anspruch 1 gegebene Definition besitzt) oder ein reaktives Derivat davon bedeutet, wenn R in der Formel II eine Hydroxy gruppe bedeutet, oder worin R eine Gruppe der Formel 3bedeutet (worin R^ und R die in Anspruch 1 gegebenenDefinitionen besitzen), wenn R in der Formel II eine Gruppe der Formel -OCO(CHp) Z bedeutet (worin η und Z die oben gegebenen Definitionen besitzen),609808/1034oder einem funktionellen Äquivalent davon umsetzt.13. Pharmazeutische und Veterinäre Zubereitungen, enthaltend als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ein nichttoxisches Säureadditionssalz davon zusammen mit einem oder mehreren Trägerstoffen oder Arzneimittelverdünnungsstoffen.609808/1034
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|---|---|---|---|
| GB33786/74A GB1516095A (en) | 1974-07-31 | 1974-07-31 | 17,21-diesters of 17alpha,21-dihydroxy-steroids of the pregnane series |
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Cited By (1)
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| US6835724B2 (en) | 1993-10-05 | 2004-12-28 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Corticoid 17,21-dicarboxylic esters and corticosteroid 17-carboxylic ester 21-carbonic esters, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds |
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