AT218018B

AT218018B - Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazinderivaten

Info

Publication number: AT218018B
Application number: AT334660A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1959-05-12
Filing date: 1960-05-03
Publication date: 1961-11-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazinderivaten der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
worin R. niedere AIkylreste, R. 2 einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit je einer freien Valenz an beiden Kettenenden und R3 Wasserstoff oder den in 5-Stellung durch einen niederen Alkylrest
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(3)-carbonylreststoffrest mit einer freien Valenz an einem Kettenende und zwei freien Valenzen am andern Kettenende darstellt, mit einer Hydrazinverbindung der allgemeinen Formel III :

H, N-NH-R , (III) worin R4 Wasserstoff, den in 5-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierten Isoxazolyl- (3)carbonylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest darstellt, kondensiert, das erhaltene Hydrazon reduziert, falls R4 einen leicht abspaltbaren Acylrest bedeutet, diesen abspaltet, falls R4 Wasserstoff darstellt, erwünschtenfalls durch Behandlung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV :
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oderverbindung mit Hydrazinhydrat in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators in einem inerten Lösungsmittel in Wasserstoffatmosphäre bei erhöhtem Druck behandelt wird, wobei das gebildete Hydrazon kontinuierlich reduziert wird.

Falls als Carbonylverbindung ein Keton verwendet wird, setzt man dieses zweckmässig mit einem einen leicht abspaltbaren Acylrest tragenden Hydrazin um, z. B. Acetylhydrazin, reduziert das gebildete Hydrazon und entfernt die Acylgruppe, z. B. durch Hydrolyse mit wässerigen Mineralsäuren. Das durch Kondensation mit einem 5-Alkyl-isoxazolyl- (3)-carbonyl-hydrazin gewonnene Hydrazon wird zweckmässig durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther oder mit Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid in wässerigem Alkohol reduziert. Die nachträgliche Einführung eines 5-Alkyl-isoxazolyl- (3)-carbonyl-restes kann z. B. durch Behandlung mit der entsprechenden Säure oder eines Salzes derselben in Gegenwart eines Carbodiimides erfolgen.

Diese Reaktion kann bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise ungefähr bei Raumtemperatur, durchgeführt werden. Es ist zweckmässig ein organisches Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Acetonitril, oder auch Wasser zu verwenden. Die Kondensation mit einem reaktionsfähigen Säurederivat erfolgt zweckmässig mit oder ohne Lösungsmittel unter Erwärmen der Reaktionspartner. Die erhaltenen Produkte können aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Methoden isoliert werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Hydrazinderivate der Formel I können durch Behandlung mit anorganischen und organischen Säuren in eine oder mehrere Säuregruppen enthaltende Salze übergeführt werden. Besonders geeignete Salze erhält man z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff- säure ; mit andern Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure ; mit aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren, wie Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, usw. ; und andern organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride.

Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung des Hydrazinderivates mit einem Überschuss der entsprechenden Säure, hergestellt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verfahrensprodukte und deren Salze hemmen die Monoaminoxydase und stimulieren das Zentralnervensystem. Die Verfahrensprodukte zeichnen sich ferner teilweise durch antiarthritische Wirksamkeit aus.

Beispiel l : Zu einer Lösung von 240 g 85%igem Hydrazinhydrat in 2, 4 kg Isopropanol fügt man
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p-Dimethylamino-benzylhydrazin-monohydrochlorid aus, welches abfiltriert und durch Aufschlämmen in kaltem Äthanol gewaschen wird (Schmelzpunkt 149-151 C). Das durch Umsetzung mit überschüssiger äthanolischer Chlorwasserstoff säure gebildete Dihydrochlorid schmilzt bei 165-168 C.

Nach der vorstehend wiedergegebenen Arbeitsweise erhält man die folgenden Salze :
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<tb>
<tb> ocnmeizpunm
<tb> Sulfat <SEP> (amorph) <SEP>
<tb> Phosphat <SEP> 164-166 <SEP> <SEP> C <SEP>
<tb> p-Toluolsulfonat..................................................... <SEP> 169-170 C <SEP>
<tb> Tartrat <SEP> 125 C
<tb> Citrat <SEP> (amorph) <SEP>
<tb> DL-Malat.......................................................... <SEP> 138-140 C
<tb> DL-Mandelat....................................................... <SEP> 148-149 C
<tb> Malonat <SEP> 136-138C
<tb> Adipat <SEP> 103-104 C
<tb> Succinat <SEP> 139-141 C
<tb> Fumarat............................................................ <SEP> 159-160 C
<tb> Stearat <SEP> 159-160C
<tb> Maleat <SEP> 140-142 C
<tb>

Beispiel 2 :

354 g p-Diäthylamino-benzaldehyd und 240 g 85%iges Hydrazinhydrat werden in 3 I Isopropanol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 25 g 10% ige Palladiumkohle und reduziert bei einem Wasserstoffdruck von 35 at bei 25 C, wie in Beispiel l beschrieben. Das erhaltene p-Diäthylamino-benzylhydrazin wird durch Filtration isoliert und im Vakuum bei 163-165 C/3 mm destilliert.

Erneute Destillation gibt eine scharfe Fraktion, die bei 163-164 C/2 mm siedet Ho'== 1, 5710.

Beispiel 3 : 59 g m-Dimethylamino-benzaldehyd und 49, 5 g 85% iges Hydrazinhydrat werden in 600 ml Isopropanol gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 5 g 10% igue Palladiumkohle. Die erhaltene Lösung

wird unter 35 at Wasserstoffdruck bei 25 C, wie in Beispiel 1 beschrieben, reduziert. Das erhaltene mDimethylamino-benzylhydrazin wird durch Filtration isoliert und durch Destillation gereinigt. Zwecks weiterer Reinigung wird das Produkt noch zweimal bei 138-140 C/2 mm destilliert ; n = 1, 5850.

Beispiel 4 : In einen 1-1-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter, Kühler und Trockenturm versehen ist, werden 6, 8 g Magnesiumspäne, 5 ml absolutes Äthanol und 0, 5 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Es tritt sofort Reaktion ein. Nun fügt man 75 ml trockenen Äther und dann eine Lösung von 44, 2 g Diäthylmalonsäureester in 25 ml absolutem Äthanol derart zu, dass das Reaktionsgemisch unter Rückfluss gelinde siedet. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf einem Dampfbad erhitzt bis alles Magnesium reagiert hat. Nun wird die Reaktionsmischung abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 50, 6 g p-Nitrophenyl-acetylchlorid in 350 ml trockenem Äther innerhalb einer halben Stunde versetzt. Das Gemisch wird dann 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und durch Zufügen von 5%iger Schwefelsäure unter äusserer Kühlung zersetzt.

Die sich ausscheidende ätherische Phase wird entfernt und die Wasserphase zweimal mit frischem Äther extrahiert. Nach dem Waschen der vereinigten Ätherextrakte werden diese getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält rohen Diäthyl-p-nitrophenacylmalonsäureester, welcher in 70 ml Eisessig, 40 ml Wasser und 8, 6 ml konz. Schwefelsäure während ungefähr 5 Stunden unter Kohlendioxydabspaltung am Rückfluss erwärmt wird. Die abgekühlte Lösung wird dann in 500 m1 kaltes Wasser gegossen. Beim Abkühlen mit Eis kristallisiert das entstandene Öl. Der Nieder-
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Lösung wird im Vakuum eingeengt, . Das als gelblichen Rückstand erhaltene l- [ < x-Methyl-ss- (p-dimethyl- amino-phenyl)-äthyliden]-2-acetyl-hydrazin schmilzt bei 152-154 C (nach Umkristallisieren aus Methanol).

2, 7 g des so erhaltenen Produktes werden in 40 ml Eisessig gelöst und unter einem Wasserstoffdruck von ungefähr 4 at in Gegenwart von 50 mg Platinoxydkatalysator hydriert. Nach Aufnahme eines Äquivalentes Wasserstoff wird die Reaktion unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der gebildete Sirup wird in Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt. Nun wird rasch wiederholt mit Äther ausgezogen, die verschiedenen Ätherextrakte werden kombiniert, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält ein gelbliches Öl, welches durch Kratzen mit einem Glasstab zur Kristallisation gebracht werden kann.

Das gebildete l-tfx-Methyl-ss- (p-dimethylamino-phenyl)-äthyl]-2-acetyl-hydrazin schmilzt bei 82-840 C (nach Umkristallisieren aus Cyclohexan).

0, 72 g l- [ < x-Methyl-ss- (p-dimethylamino-phenyl)-äthyl]-2-acetyl-hydrazin wird in 10 ml 3 n-Chlorwasserstoffsäure gelöst und während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nun werden zweimal je 10 ml Wasser und schliesslich 15 ml Äthanol zugefügt, wobei jeweils wieder zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge warmem Äthanol gelöst, die Lösung filtriert und bei Raumtemperatur zur Kristallisation gebracht.

Das erhaltene < x-Methyl-ss- (p-dimethylamino-phenyl)-äthyl-hydrazin-dihydrochlorid schmilzt bei 179 bis 180 C (nach Umkristallisation aus Äthanol).

Beispiel 5 : 25 g Acetonylaceton, 88 ml konz. Salpetersäure und 187 ml Wasser werden miteinander vermischt und in einen 12-1-Dreihalskolben gegeben, der mit zwei Hochleistungskühlern, zwei Tropftrichtern und einem Rührer versehen ist. In einem der Tropftrichter werden 325 g Acetonylaceton und im andern eine Mischung von 1144 ml konz. Salpetersäure mit 2440 ml Wasser vorgelegt. Durch Erwärmen des Reaktionsgefässes wird die Oxydation eingeleitet. Sobald die Reaktion nachzulassen beginnt, tropft man Acetonylaceton mit einer Geschwindigkeit von 8 ml in der Minute und verdünnte Salpetersäure mit einer Geschwindigkeit von 80 ml in der Minute zu. Nach beendeter Zugabe der Reagenzien wird das Reaktionsgemisch einige Minuten sorgfältig gerührt und der Reaktionskolben milde erwärmt.

Nun wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten unter Rückfluss gekocht und anschliessend auf -150 abgekühlt.

Die sich ausscheidenden farblosen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit je 250 ml Eiswasser gewaschen und bei 60 C über Phosphorpentoxyd getrocknet. Die so erhaltene 5-Methyl-isoxazolyl- (3)-carbonsäure sintert bei 173 C und schmilzt bei 175-176 C.

710 g 5-Methyl-isoxazolyl- (3)-carbonsäure, 7100 ml Äthanol und 825 ml 96%ige Schwefelsäure werden unter Rühren miteinander vermischt. Dabei steigt die Temperatur auf 45-60 C an. Die Mischung wird während 15 Minuten weitergerührt und anschliessend 24 Stunden stehengelassen. Nun wird bei 600 C im Vakuum auf ein Volumen von 3500 ml eingeengt und die erhaltene Lösung auf 10 1 zerstossenes Eis gegossen. Nach Zusatz von 1800 ml 28%iger Ammoniumhydroxydlösung wird die jetzt leicht alkalische Lösung zweimal mit je 2000 ml und viermal mit je 1000 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden unter schwach vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei roher 5-Methyl-isoxazolyl-

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vom Siedepunkt 115-117 C/13-14 mm.

733 g 5-Methyl-isoxazolyl- (3)-carbonsäureäthylester werden tropfenweise bei Raumtemperatur zu 875 g 85%igem Hydrazinhydrat gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt dabei auf 45-50 C an. Die Lösung wird während 4 Stunden weitergerührt und schliesslich während 16 Stunden bei 450 C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und die Mutterlösung im Vakuum konzentriert.

Der abfiltrierte Niederschlag und der Rückstand der Mutterlauge werden vereinigt und in 1200 ml warmem
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AbkühlenBeispiel 7 : 25 g m-Dimethylamino-benzaldehyd, 23, 9 g 5-Methyl-isoxazolyl- (3)-carbonsäurehydrazid, 1, 0 g p-Toluolsulfonsäure und 200 ml Äthanol werden während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Beim Kühlen scheidet sich 1-(m-Dimethylamino-benzyliden)-2-[5-methyl-isoxazolyl-(3)-carbonyl]-hydrazin aus, welches abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert wird ; Schmelzpunkt 192-193 C.

40 g 1-(m-Dimethylamino-benzyliden)-2-[5-methyl-isoxazolyl-(3)-carbonyl]-hydrazin werden in 647 ml Methanol gegeben und mit 114 ml Wasser und 16 g Kaliumborhydrid versetzt. Das Kaliumborhydrid wird in kleinen Anteilen innerhalb 30 Minuten zugegeben. Nach zweistündigem Rühren ist komplette Lösung erreicht. 50 ml Eisessig werden zugegeben um unumgesetztes Kaliumborhydrid zu zersetzen.

Die Lösung wird auf 200 ml eingeengt und die sich ausscheidende ölige Phase durch Dekantieren abgetrennt. Beim Behandeln mit Methanol tritt Kristallisation ein. Nach dem Umkristallisieren des Kristallisates aus Äthanol schmilzt das gewonnene 1-(m-Dimethylaminobenzyl)-2-[5-methyl-isoxazolyl- (3)-carbonyl]-hydrazin bei 95-96 C.
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:1, 16 g 1-(o-Dimethylamino-benzyliden)-2-[5-methyl-isoxazolyl-(3)-carbonyl]-hydrazin werden in 200 ml Äther suspendiert und die gewonnene Suspension wird langsam in eine Lösung von 175 mg Lithium-

aluminiumhydrid in 100 ml Äther getropft. Diese Mischung wird während 4 Stunden gerührt, anschliessend setzt man 15 ml Äthylacetat und schliesslich 5 ml Wasser zu. Nun wird die Mischung während einer Stunde weitergerührt und anschliessend filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt, wobei eine halbkristalline Masse zurückbleibt. Dieser Rückstand wird in 25 ml Äthanol aufgenommen. Bei der Zugabe von Petro-
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Beispiel 9 : 29 g 5-Methyl-isoxazolyl- (3)-carbonsäuremethylester und 39, 7 g p-Dimethylamino- benzylhydrazin werden miteinander vermischt und langsam unter kräftigem Rühren auf 85'C erwärmt.

Nachdem die Mischung weitere 5 Minuten bei 85 C gehalten wurde, lässt man die Temperatur langsam auf 101 C ansteigen und entfernt anschliessend die Wärmequelle. Nun sinkt die Temperatur auf 90 C ab, worauf man erneut auf rund 1000 C erhitzt. Nun erwärmt sich die Reaktionsmischung selber auf ungefähr 110 C und hält sich anschliessend über eine fünfminüftige Periode ungefähr bei 100-108 C.
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und erneut filtriert. Das nun als festen Rückstand erhaltene l- (p-Dimethylamino-benzyl)-2- [5-methyl- isoxazolyl- (3)-carbonyl]-hydrazin schmilzt bei 132-133 C (nach Umkristallisieren aus Äthanol).

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazinderivaten der allgemeinen Formel I :
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worin Ri niedere Alkylreste, R2 einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit je einer freien Valenz an beiden Kettenenden und Rg Wasserstoff oder den in 5-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierten Isoxazolyl- (3)-carbonylrest bedeuten, und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel II :
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worin R dieselbe Bedeutung wie oben besitzt und Reinen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einer freien Valenz an einem Kettenende und zwei freien Valenzen am andern Kettenende darstellt, mit einer Hydrazinverbindung der allgemeinen Formel III :

H, N-NH-R , (III) worin R4 Wasserstoff, den in 5-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierten Isoxazolyl- (3)- carbonylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest darstellt, kondensiert, das erhaltene Hydrazon reduziert, falls R4 einen leicht abspaltbaren Acylrest darstellt, diesen abspaltet, falls R4 Wasserstoff darstellt, erwünschtenfalls durch Behandlung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV :
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worin R5 einen niederen Alkylrest und Ra Hydroxyl- ein Halogenatom, einen Alkoxy-, Acyloxy- oder den Aminorest bedeuten, acyliert und das Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in ein Salz überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene unsubstituierte Hydrazinderivat durch Behandlung mit einem niederaliphatischen Ester der 5-Methyl-isoxazolyl- (3)-carbonsäure acyliert.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonylverbindung der Formel II : <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 worin Ri dieselbe Bedeutung wie oben besitzt und R2'einen niederen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einer freien Valenz an einem Kettenende und zwei freien Valenzen am andern Kettenende darstellt, mit einer Hydrazinverbindung der allgemeinen Formel III : H2N-NH-R4, (111) worin R4 Wasserstoff oder einen leicht abspaltbaren Acylrest darstellt, kondensiert, das erhaltene Hydrazon reduziert, falls R4 einen leicht abspaltbaren Acylrest darstellt, diesen abspaltet und das Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in ein Salz überführt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbonylverbindung einen im Ring durch eine Dialkylaminogruppe substituierten Benzaldehyd verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbonylverbindung einen pDialkylaminobenzaldehyd, insbesondere den p-Dimethylaminobenzaldehyd, verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel II : EMI6.2 worin R. dieselbe Bedeutung wie oben besitzt und Reinen niederen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einer freien Valenz an einem Kettenende und zwei freien Valenzen am andern Kettenende darstellt, mit 5-Methyl-isoxazolyl- (3)-carbonsäurehydrazid kondensiert und das erhaltene Hydrazon reduziert.