DE2441533A1 - Neue 7,8-dihydro-isomorphin-derivate und ein verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Alkaloide Vegy£szeti Gyar,Tiszavasvari, Ungarn

28.8.74

NEUE 7,8-DIHYDRO-TSOMORPHIn-DERIVATE UND EIN VERFAHREN ZU

IHRER HERSTELLUNG

Die Erfindung bezieht sich auf 6-desoxy-6-azido-7,8- -dihydro-isomorphin Derivate und auf ß-Desoxy-e-azido-l¹»- -hydroxy-7,8-dihydro-isomorphin, ferner auf dessen in 3-Stel- lung substituierte oder eine Schutzgruppe, enthaltenden De rivate beziehungsweise Salze und ein Verfahren zur Her-

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stellung dieser Verbindungen sowie auf die die genannten Verbindungen enthaltenden Arzneimittelpriiparate und das Verfahren zu deren Herstellung.

Die erfindungsgem.Hssen Verbindungen werden hergestellt, indem man die in 3- beziehungsweise 6-Stellung befindlichen Hydroxylgruppen des 7,8-Dihydromorphins und des m-Hydroxy-7,8-dihvdromorphins schützt, die Verbindungen mit Metallaziden oder mit wahrend der Reaktion Azidogruppen abgebenden Verbindungen zur Reaktion bringt, gewünechtenfalls die in 3-Stellung befindliche O-Schutzgruppe der Moleküle entfernt und gegebenenfalls die erhaltenen Produkte zu Salzen umsetzt oder die Verbindungen aus ihren Salzen freisetzt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können für s;^fch allein, ferner zusammen mit weiteren Morphinderivaten oder mit sonstigen Verbindungen in der Humanmedizin in erster Linie wegen ihrer, schmerzstillenden Wirkung Anwendung finden. Andere Repräsentanten der Verbindungsgruppe können bei der Herstellung weiterer Derivate als Intermdiäre verwendet werden, was für die Weiterentwicklung der Morphinchemie neue Möglichkeiten eröffnet.

Die Ausgangsstoffe des erfindungsgemässen Verfahrene, das 7,8-Dihydromorphin und das m-Hydroxy-7,8-dihydromorphin , sind bekannte Verbindungen. Die 3- beziehungsweise 6-ständigen Hydroxylgruppen der Verbindungen können vor der Azidolyse mittels verschiedener Methoden geschützt werden. Die 3-ständice Hydroxylgruppe wird vorzugsweise »it einer Tetrahydropyranyl- oder einer Methylenmethoxygeschützt. Diese Gruppen können während oder nach der

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Asidolyse entfernt werden.

Sollen in 3-Stellung eubititüierte Derivat· hergeetellt werden, so wird die 3-ständige Hydroxylgruppe des 7,e-Dihydromorphins und des Ht-Hydroxy-7,8-dihydromprphins mit einer Acyl-, Alkyl-, Aralky- bzw. Arylgruppe geschützt, und diese Gruppen werden weder während nooh nach der Azidolyse entfernt.

Bei einer bevorzugten Ausführung»form des erfindungegemässen Verfahrene wird die 3-ständige Hydroxylgruppe der Ausgangstpffe durch partielle Acylierung, vorzugsweise durch Acetylierungs Formytierung Wider Benzoylierung geschützt, wobei zum Verestern zweckmäesig die Anhydride verwendet werden. Es können jedoch auch andere bekannte Reagentien benutzt werden.

Zum Schutz der 6-ständigen Hydroxylgruppe können die Acylgruppen ebenfalls verwendet werden. Bei Anwendung Energischerer Reaktionsbedingungen werden sowohl die 3- -atMndige wie auch die 6-ständige Hydroxylgruppe acyliert, und man erhält die 3,6-Diacyl-Deriväte.

Unter dem Gesichtspunkt der Azidolyee besonder· günstige Intermediäre werden erhalten, wenn man die ß-etlndige Hydroxylgruppe mit Arylsulfonsäure- oder Alkyliulfon-•Muregruppen verestert. Zweckmäeeig werden dabei die Tosyl-« Bfosyl-, Nosyl-, Mesyl- oder Mesisylgruppe verwendet.

Die Azidolyse kann zum Beispiel mit ausgezeichneter Ausbeute durchgeführt werden, indem man die in S-Stellung befindliche Hydroxylgruppe durch Reaktion mit Essigsäureanhydrid partiell verestert und anschlieesend die Hydroxylgruppe in 6-Stellung mit Paratoluolsulfonsäure

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verestert.

Die Azidolyse ist ein wichtiger Schritt der erfindungegemässen Riaktionsreihe. Während der Azidolyse wird die in 6-Stellung befindliche, substituierte Hydroxylgruppe gegen eine \zidogruppe ausgetauscht. Dies geschieht durch Umsetzen mit einem Metallazid. Bevorzugt wird Natrium-Lithium- oder Kaliumazid oder eine Verbindung verwendet, die während der Reaktion unter Zersetzung Azidogruppen abgibt.

Bei der Azidolyse werden die labileren 3-ständigen Sehutzgruppen leicht abgespalten, so dass gleichzeitig mit dem Einbringen der Azidogruppe auch die 3-ständige Hydroxylgruppe wieder frei wird. Auf diese Weise kann zum Beispiel ein 3-0-Acetyl-Derivat leicht zu dem entsprechenden 3-Hydroxy-Derivat umgesetzt werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in Form ihrer Salze oder in Form der freien Base aus dem Reaktionsßemisch isoliert werden.

Die bei der Reaktion erhaltenen Salze können zu physiologisch besser verträglichen oder über bessere phy-■ ikaliech-chemieche Eigenschaften verfügenden Salze.· umgesetzt werden. So können die Tartrate, Acetate, Salicylate, Benzoate, Hydrochloride und Formiate der Verbindungen hergestellt werden.

Die erfindungegemässen Verbindungen können unter·' Verwendung bekannter Zusatz- und Hilfestoffe in an sich bekannter Weise unmittelbar parenteral, peroral oder rektal anwendbaren Arzneimittelpräparaten formuliert werden.

Unter den erfindungsgemässen Verbindungen ver-509812/1089

8AD ORJG_fNAL

fügt vor allem das ß-Desoxy-G-azido-lU-hydroxy-?,8-dihydroisomorphin fiber besonders vorteilhafte therapeutische Eigenschaften. Feim Vergleich mit den wichtigsten bekannten narkotischen um' analgetischen Verbindungen kann festgestellt wurden, dass der therapeutische Index des 6-Desoxy- -e-azido-lU-hydroxy-? ,8-dihydro-isornorphins vorteilhafter ist als der aller bisher bekannten Verbindungen ähnlicher Wirkungsrichtung, so zum Beispiel auch vorteilhafter als der des für ähnliche Zwecke früher vorgeschlagenen 6-Des- ' oxy-fi-azido-7,8-dihydro-isomorphins £Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 5J3 203 Z19687; Orvostudomäny 2£, 265 Z1971Z7. Ein weiterer Vorzug der neuen Verbindungen besteht darin, dass die Gefahr des Süchtigwerdens geringer ist·, was im Hinblick darauf, dass es sich um Morphinderivate handelt, ein bedeutender Vorteil ist. '

Die Erfindung wird anhand der. folgenden Beispiele näher erläutert, ohne dass sie indessen auf die Beispiele beschränkt bliebe.

Beispiel 1

10 g 14-Hydroxy-7,8-dihydromorphin werden in 1. Liter Wasser suspendiert und der Suspension 100 g Natriumcarbonat zugesetzt. Unter energischem Rühren werden - in drei Portionen - insgesamt 50 ml Eseigsäureanhydrid zugesetzt. Nach Beendigung der Blasenbildung wird das Reaktionsgemisch noch ein wenig gerührt und dann mit 5x200 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen wer den zuerst mit 2 χ 50 ml Natronfcige, dann mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliesssnd zur Trockne eingedampft. Man erhält in beinahe

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quantitativer Ausbeute das S-O-Acetyl-lU-hydroxy-?,8- -dihydromorphin, das zu weiteren Reaktionen verwendet werden kann.

Beispiel 2

10 g 3-0~Acetyl-lU-hydroxy-7,8-dihydromorphin werden in UO ml wasserfreiem Pyridin gelöst und unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 0 und -5°C 7 g Paratoluolsulfonsäurechlorid in UO ml wasserfreiem Pyridin zu der Lösung getropft. Das Reaktionsgemisch wird nachgertihrt, über Nacht stehen gelassen und dann in 1 Liter gee ättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Das Gemisch wird mit 3 κ 200 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit 2 χ 100 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Anechliessend wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus wasserfreiem Äther kristallisiert. Das erhaltene 3-0-Acetyl- -l»i-hydroxy-6-0-to8yl-7,8~dihydromorphin schmilzt bei 193-194 ⁰C.

Beispiel 3

10 g 3-0-Acetyl-:l^li-hydroxy-6-0-tosyl-7,8-dihydromorphin werden in 310 ml Dimethylformamid gelöst und der Lösung 20 g Natriumazid in U6 ml Waeeer zugegeben. Das Reaktionegemisch wird 2U Stunden lang 6ei 100 ⁰C gehalten, dann in 1 Liter Wasser gegossen und mit 3 χ 250 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlöeungen werden mit 2 χ 100 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und bei unter $0 ⁰C zur Trockne eingedampft. Der Rücketand wird «US Aceton kristallisiert. Man erhält dae bei 222-223°C

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schmelzende B-Desoxy-G-azido-lM-hydroxy-?,8-dihydro-isomorphin in guter Ausbeute.

Beispiel Ί

Es wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise unter Einsatz der dort angegebenen Reagentien gearbeitet, aber statt Paratoluolsulfons.Hurechlorierj in identischem Molverhältnis verwendet. Das erhaltene, kristalline 3-0-Acetyl~ -lU-hydroxy-e-O-mesyl-?,8-dihydromorphin schmilzt bei 179-181 ⁰C.

Beispiel 5

10 g des gem.Mss Beispiel 2 beziehungsweise Beispiel H erhaltenen 6-0-Tosyl- beziehungsweise 6-0-Mesyl- -Derivates werden in 300 ml n-Methyl-pyrrolidon gelöst und auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise der Azidolyse unterworfen. Das bei 222-223 ⁰C schmelzende 6-Desoxy-6-azido-li-hydroxy-7,8-dihydro-isomorphin wird in guter Ausbeute erhalten. Die beschriebene Reaktion kann auch in Hexamethylphosphortriamid ausgeführt werden.

Beispiel 6

1,5 g 6-Desoxy-6-azido-7,8-dihydro-isomorphin und 15 g Natriumhydrogencarbonat werden unter Rühren in 150 ml Wasser suspendiert,beziehungsweise gelöst. Unter ständigem Rühren werden dem Gemisch - in drei Portionen geteilt insgesamt 7,5 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt, wobei die folgende Portion immer erst nach Beendigung der Blasenbildung zugegeben wird. Nach Zugabe der letzten Portion wird das Gemisch noch 5 Minuten lang nachgertihrt. Die Reaktionszeit beträgt insgesamt 35-40 Minuten. Die wHssri-

σβ Lösung wird mit 3 χ 15 ml Chloroform ausgeschüttelt. ⁸ 509812/1089

Die vereinigten Chloroformphasen werden mit 2 χ 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filt riert und das Fi] trat zur Trockne eingedampft. Als Eindampfrückstand werden 1,6 g einer harzartigen Masse erhalten.

It

Diese wird in 21,5 ml absolutem Äthylalkohol warm gelöst und mit der kochenden Lösung von 0,67 g D-Weiisäure in

Il

7,5 ml Äthylalkohol versetzt. Die sich beim Abkühlen abschei denden Kristalle werden abfiltriert. Das erhaltene 3-0- -Acetyl-e-desoxy-B-azido-? ,8-dihydro-isomorphin-bitartrat schmilzt bei 178-180 °C.

= -117° ^nsser, c = O,H5.7.

Beispiel 7

m,85 R 3-O-Athyl-7,8-dihydromorphin werden in 60 ml wasserfreiem Pvridin gelöst und der auf 0-5⁰C gekühl ten Lösung unter führen innerhalb von etwa 20 Minuten eine Lösung von 6,014 p, /Ji ,06 ml7 Methansulfonsäurechlorid in 60 ml wasserfreiomPyridin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch zwei Stunden lang nachgerührt, bei Zimmertempera tur 24 Stunden lang stehen gelassen und dann in 1,5 Liter gesättigte wässrige Natriümhydrogencarbonatlösung gegossen. Das Reaktionsgemisch wird auf die in den vorhergehenden Beispielen beschriebene Weise aufgearbeitet. Lösungsmittel .und Pyridin werden abdestilliert. Die erhaltene harzartige Masse wird in warmem» absolutem Äther aufgenommen. Die Kris tallisation kommt bald in Gang. Man erhält 11,86 g £6U %7 6-0-Mesyl-dihydro-dionin, das bei 135-136 C schmilzt.

= 0,52, CHCl^.

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Beispiel 8

11,0 g 6-o-Mesyl-dihydro-dionin. werden in 330 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit 18,19 g Matriumazid in 51,2 ml Wasser vermischt. Das homogene Reäktionsgeminnh wird 24 Stunden lang bei 100°C gehalten und dann abgekühlt. Danach wird das Reaktionsp,emisch in 1,65 Liter Wasser gegossen, die wässrige Lösung wird mit H χ 200 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden mit 2 χ 110 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei einer Temperatur von weniger als 50°C das Lösungsmittel abgedampft. Der harzartige Rückstand wird in abso-

lutem Äther aufgenommen. Der sich ausscheidende flockige Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, wobei 6,8 g gereinigte harzartige Masse zurückbleiben. Diese wird in 102 ml wasserfreiem Äthylalkohol gelöst und die Lösung mit der heissen Lösung von 3 g D-

It

-Weinsäure in 30 ml Äthylalkohol vermischt. Das Tartrat scheidet sich in Form gelber, plättchenförmiger Kristalle ab. Es wird aus Wasser zweimal umkristallisiert. Das erhaltene~tF-Athyl-6-desoxy-6-azido-7,8-dihydro-i80morphin- -bitartrat schmilzt bei 55-56°C. /T^_n ⁵ -192° Cc - 0,5 Chloroform7. Aus der wässrigen Lösung äes Bitartrates kann durch Alkalischmachen mit Natriumcarbonat die freie Base erhalten werden.

Im folgenden wird die Aktivität des nach Beispiel 3 hergestellten Produktes /Verbindung V mit der des Azidomorphins und einiger anderer bekannter Analgetika verglichen ^aie 95 %-igen Sicherheitslimits sind in Klammern angegeben?.

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-tv

Verbindung

Morphin

Metadon

Petidin

Pentazocin Azidomorphin Verbindung I Tabelle T

I.Dj-₀ mg/kg s. c Lan Ratten7

310 £2 6 7 ,2-349,67

28 £24,5-31,97

280 £194,4-403,2/

280 £241,3-328,87

13 ZlI,7-19,07

200 /161,2-248,6/

Heissplattentest ⁺' /an Ratten.7

ED₅₀ b.c.

4,7 /3,9-7,87

_ 1.9 /1,4-2,57

4,9 £1», 1-5,57

9,1 /4,78-17 ,297

0,016 £0,0067-0,0887

0,012 /0,0071-0,020/

Woolfe G. and McDonald: A.P.J.Phamrac.exp.Ther. 80.300 £19447

Tabelle II Verbindung

Therapeutischer Index Tail flick test /LD^/EDr-J an Ratten ED_cn mg/kg s.c. ^{50 5(r 50} £än Ratten7

Morphin	66	1.8 /1,08-3,157 .
Metadon	.14,7	1,6 £1,1-2,37
Petidin	57,1	«».3 £5,7-6,67
Pentazocin	30,8	12,2 £8,1-18,3/
Aaidomorphin	812,5	0,012 £& ,0089-0,01§7
Verbindung I	16666,6	0,029

D.E. and Smith,D.L.J. Pharmac.exp.Ther. Jl'⁷¹*

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BAD ORIGINAL

Verbindung

Tabelle) III

Präparierte

Urn Rat-tenJ ΚΠ._ mgZkp s.o.. Muskeifaopr⁴⁴

Mausen/

chen7

mgZml

so

Morphin	172,2	0,69 £0,65-0,767	46	»o
Metadon	17,5	0,71 £0,4 8-1,057		-
Petidin	6 5,1	3,3 /1,59-6,937		-
Pentazocin	23 ,0	8,1 £5,46-12,37		-
Azidomorphin	1083,3
		0,013 /J) ,009-0 ,0157	0	,63
Verbindung I	6896,5	0,051 ZJ),036-0 ,O7Q7	0	,7

In Klammern: 95 % Sicherheitslimit

^{+ ++}Van der Wende C. and Margolin,S. Fed.Proc. 15 49·» Z19567 ⁺⁺⁺⁺Paton,W.D.M. and Vizi,E.S. Br.J.Pharmac. 3J> 10 £19617

In Tabelle IV wird die Verbindung I mit Morphin und Azidomorphin durch Messung derphysischen Dependenzneigung verglichen Z2-Tägiger Springtest mit Mäusen7.

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Tabelle XV

Verbindung

Totaldosis

Totaldosis per Anaigetikum

Haloxane 100 mg/kg Änderung in zwei Tagen

Sprünge/Maus

Anzahl der springende: Mäuse βγο Test

CD CD OO

σ oo co

Morphin

Azidomorphin

Verbindung I

100

200	40
400	80
1000	200
1	40
10	,400
1*0	1600
70	2800

9,7

45, 4
42,7
48,7

20/25

2 5/25

25/25 25/25

0,0
1,4

10,1
7,4

0/25 10/25 19/25

12/25

10 70

0,9

3,3

3/25 14/25

Heissplattentest. Morphin HD₅₀ = 5, Azidociorphin = 0,025, Verbindung T = 0,0125 asg/kg i.p.

⁺Die Totaldosis wurde in 7 Einzeldosen ansteigender Grosse innerhalb von 26 Stunden iirtraperitoneal appliziert.

-ΤΟΠ CO OO

Claims (11)

PATENTANSPRÜCHE

1. 6-Desoxy-6-azido-14-hydroxy-7,8-dihydro- -isomorphin und seine Salze. "

2. a-O-Acyl-e-desoxy-e-azido-?,8-dihydroisonyorphine. . .

3. e-Desoxy-ß-azido-a-O-rithyl-Tie-dihydro- -isomorphine.

U. 3-0-Acetyl-6-desoxy-6-azido-li»-hydroxy- -7,8-dihydro-isomorphine.

Q>y Verfahren zur Herstellung der 6-Deeoxy- -6-azido-7,8-dihydro-isomorphin-Derivate und des neuen B-Desoxy-e-azido-lH-hydroxy-? ,8-dihydro-isomorphine sowie von dessen in 3-Stellung eine Schutzgruppe enthaltenden Derivaten beziehungsweise Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man die in 3- beziehungs weise 6-Stellung befindlichen Hydroxylgruppen des 7,ft-, -Dihydromorphins und des lU-Hydroxy-7,8-dihydromorphine reagieren lässt oder schützt, die Verbindungen mit Metallaziden oder mit während der Reaktion Azidogruppen abgeben den Verbindungen zur Reaktion bringt, gewttnechtenfalls die in 3-Stellung befindliche 0-Schutzgruppe des Moleküls entfernt und gegebenenfalls die erhaltene Produkte zu einem Salz umsetzt oder die Verbindungen aus ihren Salzen freisetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , dass die 3-ständige Hydroxylgruppe des 7 ,8-Dihydromorphins und des !«»-Hydroicy- ~?,8-dihydroisomorphins mit einer Acyl-, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe geschützt und diese Gruppe nach der Azidolyse nicht entfernt wird-.-. QQ12/1089

-ι·»- 24A1Ö33

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , dass die 3-standige Hydroxylgruppe des m-Hydroxy-7 ,8-dihydromorphins mit einer Acyl-, Tetrahydropyranyl- oder Methylenmethoxygruppe geschützt

und diese Gruppe wahrend oder nach der Azidolyse entfernt wird. - ^:

8. Verfahren nach den Ansprüchen 5 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass die 3-ständige Hydroxylgruppe des 7,8-Dihydromorphine und des lU-Hydroxy-7,8-dihydromorphins durch partielle Acetylierung, vorzugsweise durch Reaktion mit EssigsMureanhydrid, verestert wird.

9 ο Vefahren nach Anspruch 5, dadurch gekennze ichnet, dass die 6-ständige Hydroxylgruppe des 7,8-Dihydromorphin-Derivate und des m-Hydroxy-7,8-dihydro-isomorphins mit einer Arylsulfonsäure- oder AlkylsulfonsHuregruppe verestert wird.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 5-9, dadurch gekennzeichnet, dass das 7,8-Dihydromorphin-Derivat mit Natriumazid umgesetzt

11. Verfahren nach den Ansprüchen 5-10, dadurch gekennzeichnet, dass die mit anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Salze der a-O-Substituierten-B-desoxy-ß-asido-? _$S-dihydro-isomorphin und der B-OmaoxyB-BLzido-m-hfavonyl »8-dihydro- -isomorphin-Basen, so die Tartrate, Aeetat®, Salicylate, Benaoate, Hydrochloride oder Formiate hergestellt werden.

509812/1089 ordinal ,nsfeoted

I?. Verfahren zur Herstellung vön:_: Arznei■? mittelpr.'ip.-irr?ten, dadurch g e k β η η ze i c h net, dass man 6-Desoxy-6-azido-7 ,B-dihydro-ieojnorphin- -Derivatfi und 6-Desoxy-6-azido-m-hydröxy-7 ,8-dihydroisomorphin oder dessen 3-Acyl-, 3-Aryl-, 3-Alkyl- oder 3-Aralkylderivate unter Anwendung von in der Pharmazie üblichen Träf^nr- und Hilfsstoffen in an sich bekannter Weise zu unmittelbar parenteral, peroral oder rektal
applizierbaren Arzneimittelpräparaten formuliert.

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OHJGiNALINSPECTED