KR20010031577A - 암 및 반점 변성을 치료하기 위한 마크롤라이드의 용도 - Google Patents

암 및 반점 변성을 치료하기 위한 마크롤라이드의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20010031577A
KR20010031577A KR1020007004625A KR20007004625A KR20010031577A KR 20010031577 A KR20010031577 A KR 20010031577A KR 1020007004625 A KR1020007004625 A KR 1020007004625A KR 20007004625 A KR20007004625 A KR 20007004625A KR 20010031577 A KR20010031577 A KR 20010031577A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
heteroaryl
defined above
alkyl
aryl
Prior art date
Application number
KR1020007004625A
Other languages
English (en)
Inventor
오얏선
플래트너제이콥제이.
Original Assignee
스티븐 에프. 웨인스톡
아보트 러보러터리즈
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스티븐 에프. 웨인스톡, 아보트 러보러터리즈 filed Critical 스티븐 에프. 웨인스톡
Publication of KR20010031577A publication Critical patent/KR20010031577A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ 내지 Ⅶ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 및 당해 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 사람 및 가축의 종양 및 반점 변성의 치료방법에 관한 것이다.

Description

암 및 반점 변성을 치료하기 위한 마크롤라이드의 용도{Use of macrolides for the treatment of cancer and macular degeneration}
화학식로 나타내는 에리트로마이신 A 내지 D는 익히 공지되어 있으며 강력한 항균제이다.
그러나, 에리트로마이신이 항종양 활성 뿐만 아니라 다른 유리한 활성을 가질 수 있다고 제안된 보고가 지난 수년 동안 등장하여 왔다.
하마다(Hamada) 등은 에리트로마이신 1 내지 10㎎/kg의 경구 투여량으로 치료한 종양을 가진 마우스들이 대조군의 마우스들과 비교하여 생존 시간이 2 내지 3배 증가하였다고 보고하였다[참조: Chemotherapy, 41, 59-69 (1995)]. 미카사(Mikasa) 등은 폐암 환자를 장기간 클라리트로마이신으로 치료하여 생존 시간을 연장시켰다고 보고하였다[참조: Chemotherapy, 43, 288-296 (1997)]. WO 제95/28939호에는 클라리트로마이신 및 에리트로마이신 B를 포함하는 14원 또는 15원 마크롤라이드 화합물이 비소세포(non-small cell) 폐암에 대한 강력한 항종양 효과를 갖고 따라서 이러한 유형의 암에 대한 실질적인 치료제로서 유용하다. 이러한 종양은 외과수술 또는 화학치료로 치료하기에 가장 어렵다고 여겨진다.
많은 연구 및 다수의 원료가 항종양제의 개발에 기울여져서, 일부의 성공적인 화학치료제가 개발되어 왔다. 그러나, 신규한 항종양제 및 종양의 성장을 억제하거나, 이장(remit)시키거나, 조절하기 위한 방법이 여전히 요구된다.
맥관형성은 이에 의하여 신규한 혈관이 조직을 침입하게 되는 공정이다. 이는 통상적으로 상처 치료, 월경 및 태아의 발육 동안 발생한다. 그러나, 맥관형성은 일부 종양의 발달에 매우 중요하다. 신생혈관화(neovascularization)로도 언급하는, 신규한 모세 혈관을 발생시키는 이러한 공정은, 고형 종양 성장 및 염증을 나타내는 섬유증식 공정의 필수적 특성이다. 이러한 주제에 대한 다수의 문헌이 존재하지만, 필립스(Phillips) 등의 문헌[참조: Int. J. Cancer, 17, 549-588 (1976)]이 당해 주제에 대한 유용한 입문서이다.
통상적인 생리학적 상태에서의 맥관형성과는 상이하게, 종양 유도 맥관형성은 암이 숙주를 죽일때까지 또는 종양이 근절되지 않는 경우 끝없이 지속된다. 그러므로, 맥관형성 공정의 억제로 일부 고형 종양의 성장이 느려지는 것이 예상된다. 마샬(Marshall) 및 호킨스(Hawkins)는 항맥관형성 화합물을 악성 및 양성 질환 둘 다의 치료에 사용한 임상적 경험을 조사하였다[참조: Breast Cancer Research and Treatment, 36, 253-261 (1995)].
신규한 혈관의 병리학적 성장은 또한 실명이라는 변재를 일으키는 대부분의 안질환의 원인이 된다. 지각 망막하에서 증식하는 이러한 신규한 혈관은 혈청 및 혈액으로 누출되고, 이는 차례로 섬유 반응 또는 원판상 반흔을 유도한다. 치료하지 않은 채로 두면, 맥락막 신생혈관화는 일반적으로 감염된 눈의 50 내지 90%에 심각한 실명을 일으킨다. 추가로, 한쪽 눈에 신생혈관 막을 갖는 환자는 5년 이내에 다른쪽 눈에 신생혈관 막을 가질 실질적 위험이 있다. 그러므로, 반점 변성을 가진 환자는 광범위한 신생혈관화 및 영구적인 반흔화가 발생하기 전에 항맥관형성제로 치료해야만 한다.
연령 관련 반점 변성(AMD)은 미국 노인들의 실명을 발생시키는 가장 일반적인 원인이다. 심각한 실명과 연관된 맥락막 신생혈관화는 연령 관련 반점 변성을 가진 환자의 10 내지 20%에서 발달한다. 연령 관련 반점 변성에 대한 현재의 치료법은 다음 4가지 범주에 속한다: 부망막 수술, 레이저 수술, 조사 및 약리학적 요법. 어떠한 만족스러운 약리학적 치료도 맥락막 신생혈관화 또는 연령 관련된 반점 변성에 대해서는 존재하지 않는다. 이러한 항맥관형성제는 반점 변성의 약리학적 치료에 사용되는 최근의 화합물에 속한다. 항맥관형성 요법은 존재하는 혈관의 퇴화를 촉진시키기보다는 주로 신규한 혈관의 성장을 억제한다. 그러므로, 이러한 의학 조건의 개발, 성장 또는 재발을 방지할 수 있는 제제에 대한 요구가 존재한다.
본 발명은 반합성 6-O-알킬 에리트로마이신 유도체의, 특히 종양 및 반점 변성의 치료를 위한 신규한 용도를 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 다음 화학식 Ⅰ 내지 Ⅶ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 치료학적 유효량을 사람 또는 가축에게 투여함을 포함하는 사람 또는 가축의 종양 및 반점 변성의 치료방법을 제공한다.
위의 화학식 Ⅰ 내지 화학식 Ⅶ에서,
Ra는 수소 또는 하이드록시이고,
Rb는 수소 또는 메틸이고,
Rc는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고,
X는 -NR1R2-[여기서, R1및 R2는 독립적으로 수소(1), 및 아릴(a), 치환된 아릴(b), 헤테로아릴(c) 및 치환된 헤테로아릴(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된 C1-C3-알킬(2)로부터 선택된다]이고,
Y는 수소 또는 하이드록실이거나,
X와 Y는 함께 결합을 형성하고,
W는 부재하거나, -O-, -NH-, -NH-CO- 및 -N=CH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Rw는 수소(1); 아릴(a), 치환된 아릴(b), 헤테로아릴(c), 치환된 헤테로아릴(d), 하이드록시(e), C1-C6-알콕시(f), NR1R2(g){여기서, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다} 및 -CH2-M-R3(h){여기서, M은 -C(O)-NH-(i), -NH-C(O)-(ii), -NH-(iii), -N=(iv), -N(CH3)-(v), -NH-C(O)-O-(vi), -NH-C(O)-NH(vii), -O-C(O)-NH-(viii), -O-C(O)-O-(ix), -O-(ⅹ), -S(O)n-(xi)(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), -C(O)-O-(xii), -O-C(O)-(xiii) 및 -C(O)-(xiv)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3은 아릴(aa), 치환된 아릴(bb), 헤테로아릴(cc) 및 치환된 헤테로아릴(dd)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된 C1-C6-알킬(i), 아릴(ii), 치환된 아릴(iii), 헤테로아릴(iv), 치환된 헤테로아릴(v) 및 헤테로사이클로알킬(vi)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6-알킬(2), C3-C7하이클로알킬(3), 아릴(4), 치환된 아릴(5), 헤테로아릴(6) 및 치환된 헤테로아릴(7)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R은 CN(a), F(b), -CO2R4(c){여기서, R4는 C1-C3-알킬, 아릴 치환된 C1-C3-알킬 및 헤테로아릴 치환된 C1-C3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}, S(O)nR4(d){여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, NHC(O)R4(e){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, NHC(O)NR1R2(f){여기서, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다}, 아릴(g), 치환된 아릴(h), 헤테로아릴(i) 및 치환된 헤테로아릴(j)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 치환된 메틸(1), C2-C10-알킬(2); 할로겐(a), 하이드록시(b), C1-C3-알콕시(c), C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시(d), 옥소(e), -N3(f), -CHO(g), O-SO2-(치환된 C1-C6-알킬)(h), -NR5R6(i){여기서, R5및 R6은 수소(i), C1-C12-알킬(ii), 치환된 C1-C12-알킬(iii), C1-C12-알케닐(iv), 치환된 C1-C12-알케닐(v), C1-C12-알키닐(vi), 치환된 C1-C12-알키닐(vii), 아릴(viii), C3-C8-사이클로알킬(ix), 치환된 C3-C8-사이클로알킬(x), 치환된 아릴(xi), 헤테로사이클로알킬(xii), 치환된 헤테로사이클로알킬(xiii), 아릴로 치환된 C1-C12-알킬(xiv), 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬(xv), 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬(xvi), 치환된 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬(xvii), C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬(xviii), 치환된 C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬(xix), 헤테로아릴(xx), 치환된 헤테로아릴(xxi), 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬(xxii) 및 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬(xxiii)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R5와 R6은 이들이 결합된 원자와 함께 독립적으로 할로겐(aa), 하이드록시(bb), C1-C3-알콕시(cc), C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시(dd), 옥소(ee), C1-C3-알킬(ff), 할로-C1-C3-알킬(gg) 및 C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬(hh)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 환을 형성한다}, -CO2R4(j){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, -C(O)NR1R2(k){여기서, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다}, =N-O-R4(l){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, -CN(m), O-S(O)nR4(n){여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, 아릴(o), 치환된 아릴(p), 헤테로아릴(q), 치환된 헤테로아릴(r), C3-C8-사이클로알킬(s), 치환된 C3-C8-사이클로알킬(t), 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬(u), 헤테로사이클로알킬(v), 치환된 헤테로사이클로알킬(w), NHC(O)R4(x){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, NHC(O)NR1R2(y){여기서, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다}, =N-NR5R6(z){여기서, R5및 R6은 위에서 정의한 바와 같다}, =N-R3(aa){여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같다}, =N-NHC(O)R4(bb){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다} 및 =N-NHC(O)NR1R2(cc){여기서, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다}로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-C10-알킬(3); 할로겐(a), -CHO(b), CO2R4(c){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, -C(O)-R3(d){여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같다}, -C(O)NR1R2(e){여기서, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다}, -CN(f), 아릴(g), 치환된 아릴(h), 헤테로아릴(i), 치환된 헤테로아릴(j), C3-C7-사이클로알킬(k) 및 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬(l)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 치환된 C3-알케닐(4), C4-C10-알케닐(5); 할로겐(a), C1-C3-알콕시(b), 옥소(c), -CHO(d), -CO2R4(e){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, -C(O)NR1R2(f){여기서, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다}, -NR5R6(g){여기서, R5및 R6은 위에서 정의한 바와 같다}, =N-O-R4(h){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, -CN(i), O-S(O)nR4(j){여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, 아릴(k), 치환된 아릴(l), 헤테로아릴(m), 치환된 헤테로아릴(n), C3-C7-사이클로알킬(o), 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬(p), NHC(O)R4(q){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, N-NHC(O)NR1R2(r){여기서, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다}, =N-NR5R6(s){여기서, R5및 R6은 위에서 정의한 바와 같다}, =N-R3(t){여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같다}, =N-NHC(O)R4(u){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다} 및 =N-NHC(O)NR1R2(v){여기서, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다}로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C4-C10-알케닐(6), C3-C10-알키닐(7) 및 트리알킬실릴(a), 아릴(b), 치환된 아릴(c), 헤테로아릴(d) 및 치환된 헤테로아릴(e)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C3-C10-알키닐(8)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 약제학적으로 허용되는 담체와의 배합물로서의 상기 화학식 Ⅰ 내지 Ⅶ로부터 선택된 화합물을 포함하는 사람 또는 가축의 종양 및 반점 변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 반합성 마크롤라이드의 신규한 용도, 특히 항종양 활성 및 반점 변성에 대항하는 활성에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 종양 및 반점 변성을 치료하기 위한 6-O-치환된 에리트로마이신 유도체 및 이러한 화합물을 함유하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
정의
당해 명세서 및 첨부된 청구의 범위 전체에 걸쳐 사용된 바와 같이, 다음 용어는 명시된 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 ″C1-C3-알킬″, ″C1-C6-알킬″ 및 ″C1-C12-알킬″은 단일 수소원자의 제거에 의해, 각각 탄소수가 1 내지 3, 1 내지 6 및 1 내지 12인 탄화수소 잔기로부터 유도된 포화, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. C1-C3-알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함하며, C1-C6-알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸 및 n-헥실을 포함하나, 이로써 한정되지는 않는다. C1-C12-알킬 라디칼의 예는 상기한 모든 예 뿐만 아니라 n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 및 n-도데실을 포함하나, 이로써 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 ″C1-C6-알콕시″는 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 위에서 정의한 바와 같은 C1-C6-알킬 그룹을 나타낸다. C1-C6-알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 네오펜톡시 및 n-헥속시를 포함하나, 이로써 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 ″C1-C12-알케닐″은 탄소수가 2 내지 12이고 단일 수소원자의 제거의 의해 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 탄화수소 잔기로부터 유도된 1가 그룹을 나타낸다. 알케닐 그룹은, 예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 ″C1-C12-알키닐″은 탄소수가 2 내지 12이고 단일 수소원자의 제거의 의해 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 탄화수소로부터 유도된 1가 그룹을 나타낸다. 대표적인 알키닐 그룹에는 에티닐, 2-프로피닐(프로파르길), 1-프로피닐 등이 포함된다.
용어 ″알킬렌″은 2개의 수소원자의 제거에 의해 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹, 예를 들면, 메틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-에틸렌, 1,3-프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌 등을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 ″C1-C3-알킬아미노″는 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 위에서 정의한 바와 같은 1개 또는 2개의 C1-C3-알킬 그룹을 나타낸다. C1-C3-알킬아미노의 예는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노 및 프로필아미노를 포함하나, 이로써 한정되지는 않는다.
용어 ″옥소″는 위에서 정의한 바와 같이 알킬 그룹의 단일 탄소원자 상의 2개의 수소원자가 단일 산소원자로 치환된 그룹(즉, 카보닐 그룹)을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 ″아릴″은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 포함하나, 이로써 한정되지는 않는 1개 또는 2개의 방향족 환을 갖는 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 아릴 그룹(비사이클릭 아릴 그룹을 포함)은 치환되지 않거나 독립적으로 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 시아노, 하이드록시, 할로, 메르캅토, 니트로, 카복스알데히드, 카복시, 알콕시카보닐 및 카복스아미드로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 추가로, 치환된 아릴 그룹은 테트라플루오로페닐 및 펜타플루오로페닐을 포함한다.
용어 ″C3-C12-사이클로알킬″은 단일 수소원자의 제거에 의해 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 카보사이클릭 환 화합물로부터 유도된 1가 그룹을 나타낸다. 이의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[2.2.1]헵틸 및 비사이클로[2.2.2]옥틸이 포함된다.
본원에 사용된 용어 ″할로″ 및 ″할로겐″은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 나타낸다.
용어 ″알킬아미노″는 구조 -NHR'(여기서, R'는 위에서 정의한 바와 같은 알킬이다)를 갖는 그룹을 나타낸다. 알킬아미노의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 이소-프로필아미노 등을 포함한다.
용어 ″디알킬아미노″는 구조 -NR'R″(여기서, R' 및 R″는 독립적으로 위에서 정의한 바와 같은 알킬로부터 선택된다)를 갖는 그룹을 나타낸다. 또한, R'과 R″은 함께 임의로 -(CH2)k-(여기서, k는 2 내지 6의 정수이다)일 수 있다. 디알킬아미노의 예는 디메틸아미노, 디에틸아미노카보닐, 메틸에틸아미노, 피페리디노 등을 포함한다.
용어 ″할로알킬″은 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자가 결합되어 있는, 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 나타내고, 클로로메틸, 브로모에틸, 트리플루오로메틸 등과 같은 그룹을 예로 들 수 있다.
용어 ″알콕시카보닐″은 에스테르 그룹, 즉, 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 알콕시 그룹, 예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등을 나타낸다.
용어 ″티오알콕시″는 황원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 ″카복스알데히드″는 화학식 -CHO 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 ″카복시″는 화학식 -CO2H 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 ″카복스아미드″는 화학식 -CONHR'R″의 그룹[여기서, R' 및 R″는 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되거나, R'과 R″은 함께 임의로 -(CH2)k(여기서, k는 2 내지 6의 정수이다)일 수 있다]을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 ″헤테로아릴″은 하나의 환 원자가 S, O 및 N으로부터 선택되고, 1개 또는 2개의 환 원자가 독립적으로 S, O 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자이고, 나머지 환 원자가 탄소이고, 라디칼이 임의의 환 원자를 통해 나머지 분자에 결합되어 있는, 5개 내지 10개의 환 원자를 갖는 사이클릭 방향족 라디칼, 예를 들어, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 ″헤테로사이클로알킬″은 부분적으로 불포화되거나 완전히 포화된 방향족이 아닌 3원 내지 10원 환 시스템을 나타내고, 이는 크기가 3개 내지 8개 원자인 단일 환, 및 방향족이 아닌 환에 축합된 방향족 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환을 포함할 수 있는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 포함한다. 이들 헤테로사이클로알킬 환은 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 것을 포함하며, 여기서, 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로 원자는 임의로 4급화될 수 있다.
대표적인 헤테로사이클은, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐 및 테트라하이드로푸릴을 포함하나, 이로써 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 ″헤테로아릴알킬″은 탄소수 1개 내지 4의 알킬렌 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 위에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 ″하이드록시-보호 그룹″은 합성 공정 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 하이드록실 그룹을 보호하고 선택적으로 제거가능한 것으로 당해 기술분야에 공지된 용이하게 제거가능한 그룹을 나타낸다. 하이드록시-보호 그룹의 사용은 합성 공정 동안의 바람직하지 않은 반응에 대한 보호 그룹에 관한 기술분야에 익히 공지되어 있고, 다수의 이러한 보호 그룹은 예를 들면, 문헌[참조: T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley ＆ Sons, New York(1991)]에 공지되어 있다. 하이드록시-보호 그룹의 예는 메틸티오메틸, 3급-디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 에테르(예:메톡시메틸), 및 아세틸 벤조일을 포함하는 에스테르를 포함하나, 이로써 한정되지는 않는다.
용어 ″보호된-하이드록시″는, 예를 들면, 벤조일, 아세틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 메톡시메틸 그룹을 포함하는 위에서 정의한 바와 같은 하이드록시 보호 그룹으로 보호된 하이드록시 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 ″치환된 아릴″은 아릴 상의 1개, 2개 또는 3개의 수소원자를 Cl, Br, F, I, OH, CN, C1-C3-알킬, C1-C6-알콕시, 아릴, 할로알킬, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 메르캅토, 니트로, 카복스알데히드, 카복시, 알콕시카보닐 및 카복스아미드로 치환된 C1-C6알콕시로 독립적으로 치환시킴으로써 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 나타낸다. 추가로, 임의의 하나의 치환체는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 그룹일 수 있다. 또한, 치환된 아릴 그룹은 테트라플루오로페닐 및 펜타플루오로페닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 ″치환된 헤테로아릴″은 헤테로아릴 상의 1개, 2개 또는 3개의 수소원자를 Cl, Br, F, I, OH, CN, C1-C3-알킬, C1-C6-알콕시, 및 아릴, 할로알킬, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 메르캅토, 니트로, 카복스알데히드, 카복실, 알콕시카보닐 및 카복스아미드로 치환된 C1-C6-알콕시로 독립적으로 치환시킴으로써 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 나타낸다. 추가로, 임의의 하나의 치환체는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 그룹일 수 있다.
본원에 사용된 용어 ″치환된 헤테로사이클로알킬″은 헤테로사이클로알킬 상의 1개, 2개 또는 3개의 수소원자를 Cl, Br, F, I, OH, CN, C1-C3-알킬, C1-C6-알콕시, 및 아릴, 할로알킬, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 메르캅토, 니트로, 카복스알데히드, 카복시, 알콕시카보닐 및 카복스아미드로 치환된 C1-C6-알콕시로 독립적으로 치환시킴으로써 치환된 위에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬 그룹을 나타낸다. 추가로, 임의의 하나의 치환체는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 그룹일 수 있다.
다수의 비대칭성 중심이 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 달리 명시되는 경우를 제외하고는, 본 발명은 각종 입체이성체 및 이의 혼합물을 포함한다. 따라서, 결합이 파선으로 나타나는 경우, 입체-배향의 혼합물 또는 지정되거나 지정되지 않은 배향의 개별적인 이성체가 존재할 수 있음을 의도하는 것이다.
본원에 사용된 용어 ″약제학적으로 허용되는 염″은 안전 의학 판정의 영역내에 있고, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등을 일으키지 않으면서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시키는데 사용하기에 적합하며, 합당한 이익/위험 비와의 균형을 맞춘 염을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 본원에서 참조로 인용된 문헌[참조: S. M Berge, et al., J. Pharma. Sci., 66: 1-99(1977)]에는 약제학적으로 허용되는 염이 상세히 기술되어 있다. 당해 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일 반응계 내에서 또는 개별적으로 유리 염기 작용기를 적합한 유기 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 무기산(예: 염산, 브롬산, 인산, 황산 및 과염소산) 또는 유기 산(예: 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산)을 사용하거나 이온 교환과 같은 당해 기술분야에서 사용되는 다른 방법을 사용함으로써 형성된 아미노 그룹의 염이다. 기타 약제학적으로 허용되는 산은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 필요한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 대이온(예: 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트)을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
본원에 사용된 용어 ″약제학적으로 허용되는 에스테르″는 생체내에서 가수분해되어 사람 신체내에서 신속하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 이탈하는 것을 포함하는 에스테르를 나타낸다. 적합한 에스테르 그룹은, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 지방족 카복실산, 특히 알카논산, 알케논산, 사이클로알카논산 및 알칸디온산으로부터 유도된 것을 포함하고, 여기서, 각각의 알킬 또는 알케닐 잔기는 유리하게는 탄소수가 6 이하이다. 특정 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸석시네이트를 포함한다.
본원에 사용된 용어 ″약제학적으로 허용되는 프로드럭(prodrug)″은 안전 의학 판정의 영역 내에 있고, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등을 일으키지 않으면서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시키는데 사용하기에 적합하고, 적당한 이익/위험 비와 균형을 맞춘, 이의 의도된 용도에 유효한 본 발명의 화합물의 프로드럭뿐만 아니라 가능한 경우, 본 발명의 화합물의 쯔비터이온(zwitterion) 형태를 의미한다. 용어 ″프로드럭″은 예를 들어, 혈중 가수분해에 의해 생체내에서 신속하게 변환되어 상기한 화학식의 모 화합물을 제공하는 화합물을 나타낸다. 철저한 논의가 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.
약제학적 조성물
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 포함한다. 본원에 사용된 용어 ″약제학적으로 허용되는 담체″는 임의의 유형의 비독성의 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화재 또는 제형 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용할 수 있는 물질의 특정 예는 당(예: 락토스, 글루코스 및 수크로스), 전분(예: 옥수수 전분 및 감자 전분), 셀룰로스 및 이의 유도체(예: 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트), 분말 트라가칸트, 맥아, 젤라틴, 활석, 부형제(예: 코코아 버터 및 좌제 왁스), 오일(예: 낙화생유, 면실유, 해바라기유, 호마유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 글리콜(예: 프로필렌 글리콜), 에스테르(예: 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트), 한천, 완충제(예: 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄), 알긴산, 피로겐 비함유 수, 등장성 염수, 링거액, 에틸 알콜, 및 인산염 완충액이고, 뿐만 아니라 기타 비독성의 혼화성 윤활제(예: 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산마그네슘), 및 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 풍미제, 향미제, 방부제 및 산화방지제가 제형화업자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수도 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 사람 또는 기타 동물에게 경구, 직장, 비경구, 조내, 질내, 복막내, 국소(예를 들어, 산제, 연고 또는 점적제로서), 구강으로, 또는 경구용 또는 비용 스프레이로 투여할 수 있다.
경구 투여용 액체 제형은 약제학적으로 허용되는 유제, 미세유제, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 제형은, 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배유, 올리브유, 피마자유 및 호마유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구용 조성물은, 보조제, 예를 들어, 습윤화제, 유화 및 현탁화제, 감미제, 풍미제 및 향미제를 포함할 수도 있다.
주사용 제제, 예를 들어, 무균의 주사용 수성 또는 유성 현탁제는 적합한 분산화제 또는 습윤화제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화시킬 수 있다. 또한, 무균의 주사용 제제는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 무균의 주사용 용제, 현탁제 또는 유제, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용제일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 무균의 비휘발유를 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함한 임의의 완화성 비휘발유를 사용할 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산을 주사제의 제조에 사용한다.
주사용 제형은, 예를 들어, 세균-보유 필터를 통하여 여과하거나 사용 전에 무균수 또는, 기타 무균 주사용 매질에 용해시키거나 분산시킬 수 있는 무균 고형 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균시킬 수 있다.
약물의 효과를 지속시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용해도가 불량한 결정성 또는 비결정성 물질의 액체 현탁제를 사용하여 수행할 수 있다. 약물의 흡수 속도는 차례로 결정 크기 및 결정 형태에 좌우될 수 있는 이의 용해 속도에 따라 좌우된다. 또다른 방법으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는, 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시켜 수행할 수 있다. 주사가능한 데포우(depot) 형태는 약물을 생분해성 중합체(예: 폴리락타이드-폴리글리콜라이드) 내에 미세캡슐화된 매트릭스를 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 약물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라, 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예에는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 데포우 주사 제형은 또한 약물을 체조직과 혼화성인 리포좀 또는 미세유제 내에 포획시킴으로써 제조한다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 본 발명의 화합물을 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체로서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체(예: 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스)와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제가 바람직하다.
경구 투여용 고체 제형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 입제를 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체(예: 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘) 및/또는 충전제 또는 증량제(a)(예: 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산), 결합제(b)(예: 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 슈크로스 및 아라비아고무), 보습제(c)(예: 글리세롤), 붕해제(d)(예: 한천, 탄산칼슘, 감자 전분, 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨), 용액 지연제(e)(예: 파라핀), 흡수 촉진제(f)(예: 4급 암모늄 화합물), 습윤화제(g)(예: 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트), 흡수제(h)(예: 카올린 및 벤토나이트 점토) 및 윤활제(i)(예: 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물)와 혼합한다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 제형은 또한 완충제를 함유할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은, 락토스 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐제 중의 충전제로서 사용할 수 있다.
정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 입제의 고체 제형은 제피 및 외피, 예를 들어, 장용 제피 및 약제학적 제형화 기술분야에 익히 공지된 기타의 제피를 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 임의로 유백화제를 함유할 수 있고, 활성 성분만을, 또는 우선적으로는 장관의 특정 부위에, 임의로는 지연된 유형으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용할 수 있는 매봉 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐제내의 충전제로서 사용할 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기한 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 미세캡슐화된 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 입제의 고체 제형은 장용 제피, 방출 조절 제피 및 약제학적 제형화 기술 분야에 널리 공지된 기타 제피와 같은 제피 및 외피를 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제(예: 슈크로스, 락토스 또는 전분)와 혼합할 수 있다. 이러한 제형은 또한 통상적으로 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어, 정제화 윤활제 및 기타 정제화 보조제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘 및 미정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 제형은 또한 완충제를 함유할 수도 있다. 이들은 임의로 유백화제를 함유할 수 있고, 또는 활성 성분만을, 또는 우선적으로는 장관의 특정 부위에, 임의로는 지연된 유형으로 방출시키는 조성물일 수도 있다. 사용할 수 있는 매봉 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 제형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 산제, 용제, 분무제, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 무균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요한 임의의 방부제 또는 필요할 수 있는 완충제와 혼합한다. 안과용 제형, 이용 점적제, 안용 연고, 산제 및 용제가 본 발명의 영역 내에 있다고 또한 고려된다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에, 부형제, 예를 들어, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
산제 및 분무제는 본 발명의 화합물 이외에, 부형제, 예를 들어, 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 분무제는 추가로 통상의 추진제, 예를 들어, 클로로플루오로하이드로카본을 함유할 수 있다.
경피 패치는 화합물을 신체에 조절하여 전달하는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 제형은 화합물을 적합한 매질에 용해시키거나 분배시켜 제조할 수 있다. 흡수 증강제는 또한 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시키는 데 사용할 수도 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시켜 조절할 수 있다.
본 발명의 치료 방법에 따라, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 사람 또는 하등 동물과 같은 환자에게 목적하는 결과를 달성하기에 필요한 양 및 시간으로 투여함으로써 상기 환자에서 종양을 치료하고 반점 변성을 치료하거나 예방한다. 본 발명의 화합물의 ″치료학적 유효량″은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 적합한 이익/위험 비로 세균 감염을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 안전 의학 판정의 영역 내에서 주치의에 의해 결정될 것이다. 임의의 환자에 대한 특정 치료학적 유효량의 수준은 치료할 질환 및 질환의 중증도, 사용되는 특정 화합물의 활성, 사용되는 특정 조성물, 환자의 연령, 체중, 전반적 건강 상태, 성별 및 식이법, 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물과 함께 또는 동시에 사용되는 약물, 및 의약 분야에서 익히 공지된 기타 인자들을 포함한 다양한 인자에 좌우된다.
사람 또는 기타 포유동물에게 한번에 또는 분할하여 투여되는 본 발명의 화합물의 총 1일 투여량은, 예를 들어, 0.01 내지 200mg/kg 체중, 또는 보다 통상적으로는 10 내지 100mg/kg 체중이다. 단일 투여 조성물은 상기와 같은 양 또는 1일 투여량을 이루는 이의 분할량을 포함할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료 규정식이법은 본 발명의 화합물 약 10 내지 약 2000mg을 1일에 1회 또는 수회 투여량으로 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함한다.
종양 및 반점 변성을 치료하는 본 발명의 바람직한 방법에서 당해 화합물은 화학식 Ⅰ 내지 화학식 Ⅴ의 화합물의 그룹으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 방법에서 화합물은 다음 화학식의 화합물의 그룹으로부터 선택된다.
화학식 Ⅰ의 화합물: Ra= OH, X = NHMe, Y = H, Rc= H,
화학식 Ⅰ의 화합물: Ra= OH, X = NMe2, Y = H, Rc= 포르밀,
화학식 Ⅰ의 화합물: Ra= OH, X와 Y는 함께 결합을 형성, Rc= H,
화학식 Ⅰ의 화합물: Ra= OH, X = NMe2, Y = OH, Rc= H,
화학식 Ⅰ의 화합물: Ra= OH, X = NMe(벤질), Y = H, Rc= H,
화학식 Ⅱ의 화합물,
화학식 Ⅲ의 화합물: R = -CH2CH=CH2,
화학식 Ⅲ의 화합물: R = -CH2CH=N-O-(벤질)
화학식 Ⅲ의 화합물: R = -CH3, (클라리트로마이신),
화학식 Ⅳ의 화합물,
화학식 Ⅴ의 화합물: Ra= OH, Rb= H 및
화학식 Ⅴ의 화합물: Ra= OH, Rb= CH3.
본 발명의 바람직한 약제학적 조성물에서 화합물은 화학식 Ⅰ 내지 화학식 Ⅴ의 화합물의 그룹으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 약제학적 조성물에서 화합물은 상기 문단에 기재된 화합물의 그룹으로부터 선택된다.
위의 내용은 종양 및 반점 변성을 치료하는데 사용될 수 있는 6-O-치환된 에리트로마이신 유도체를 예시하기 위하여 제시된 다음 실시예를 참조로 하여 더 잘 이해할 수 있다.
실시예 1
선택된 마크롤라이드의 시험관내 항맥관형성 활성
본 발명의 대표적인 화합물을 마우스 복막 대식세포의 배양액에 거대 세포를 유도하는 능력에 대해 시험관내에서 검정한다. 마크롤라이드의 항맥관형성 활성은 마우스 복막 대식세포의 배양액에 거대 세포를 유도하는 이의 능력과 서로 관련되기 때문에, 마크롤라이드의 시험관내 활성은 문헌[참조: E. Kita et al., Nat. Immun., 12, 326-338 (1993)]에 기재된 방법에 따라 측정한다. 당해 수는 거대 세포를 유도하는 데 필요한 분석물의 최소 농도를 나타낸다. 다음 표 1의 데이터는 화합물이 거대 세포를 유도하는 데 유효하므로 항맥관형성 활성을 갖는다는 것을 나타낸다.
거대 세포를 유도하는 선택된 화합물*의 시험관내 활성
화합물 번호 최소 유도 농도(μM)
1 2.0
2 1.0
3 2.5
4 1.0
5 3.5
6 2.0
7 5.0
8 2.0
11 1.0
12 2.0
* 화합물은 다음 표 2에 확인되어 있다.
시험관내 또는 생체내 프로토콜에 의해 시험된 선택된 마크롤라이드의 확인 및 원료
화합물번호 화합물 제조원료 또는 제조방법
1 화학식 Ⅰ의 화합물: Ra= OH, X = NHMe, Y = H, Rc= H 프리버그(Freiberg)의 미국 특허 제3,725,385호(1973)
2 화학식 Ⅰ의 화합물: Ra= OH, X = NMe2, Y = H, Rc= 포르밀 타나디어(Tanadier) 등의 문헌[참조: J. Org. Chem. 39, 2495 (1974)]
3 화학식 Ⅰ의 화합물: Ra= OH, X와 Y는 함께 결합을 형성, Rc= H 존스(Jones) 및 롤리(Rowley)의 문헌[참조: J. Org. Chem., 33, 665 (1968)]
4 화학식 Ⅰ의 화합물: Ra= OH, X = NMe2, Y = OH, Rc= H 존스 등의 문헌[참조: Antimicrob. Agents Chemother., 123 (1970)]
5 화학식 Ⅰ의 화합물: Ra= OH, X = NMe(벤질), Y = H, Rc= H 1972년 8월 1일에 허여된 프리버그의 미국 특허 제3,861,325호
6 화학식 Ⅱ의 화합물 쿠라스(Kurath) 등의 문헌[참조: Experientia, 27, 362 (1971)]
7 화학식 Ⅲ의 화합물: R = -CH2CH=CH2 1997년 4월 29일에 출원된 오(Or) 등의 미국 특허원 제08/841,038호
8 화학식 Ⅲ의 화합물: R = -CH2CH=N-O-(벤질) 1997년 4월 29일에 출원된 오 등의 미국 특허원 제08/841,038호
9 화학식 Ⅲ의 화합물: R = -CH3, (클라리트로마이신) 아보트 러보러토리즈(Abbott Laboratories)
10 화학식 IV의 화합물 하디(Hardy) 등의 문헌[참조: Antimicrob. Agents Chemother., 32, 1710-1719 (1988)]]
11 화학식 Ⅴ의 화합물: Ra= OH, Rb= H 맥알파인(McAlpine) 등의 문헌[참조: 30th Intl. Conf. Antibiot. Agents. Chemother., Atlanta, USA. 1990, Abst. 810]
12 화학식 Ⅴ의 화합물:Ra= OH, Rb= CH3 맥알파인 등의 문헌[참조: 30th Intl. Conf. Antibiot. Agents. Chemother., Atlanta, USA. 1990, Abst. 810]
실시예 2
선택된 마크롤라이드의 생체내 항맥관형성 활성
마크롤라이드의 항맥관형성 특성을 마우스 각막 모델에서 생체내 시험한다. 이 모델에서, 신생혈관화는 각막에 이식된 bFGF 함유 펠릿에 의해 유도된다. 마크롤라이드는 0일(펠릿 이식일) 내지 5일 동안 매일 경구투여한다. 6일째에, 마우스에게 염수와 인디언 잉크를 관류시킨다. 눈을 제거하고 고정시키고 각막을 분리하여 유리 슬라이드에 놓는다. 미세혈관 밀도를 상 분석 시스템에 의해 측정하고, 시험 화합물의 항맥관형성 효과를 평가한다.
프로토콜
펠릿 제조. 세 물질의 혼합물을 함유한 펠릿을 제조한다: 서방성 중합체인 하이드론(Hydron)™(폴리하이드록시에틸메타크릴레이트)(1), 기본 섬유모세포 성장 인자(bFGF)를 안정화시키고 서서히 방출시키는 서크랄페이트(Sucralfate)™(2) 및 강력한 항맥관형성 성장 인자인 bGFG(3). 당해 혼합물을 가속 진공시키고 작은 용적으로 재현탁시킨 후 무균 나일론 메쉬에 펴 바른다. 이를 건조시킨 후 메쉬의 섬유를 떼어내어 거의 0.4×0.4×0.2mm 크기의 펠릿을 수득한다. 각각의 펠릿은 bFGF를 미리 정한 최적의 용량인, 100ng 함유한다.
펠릿 이식. 약 8주된 CF-1 알비노 마우스를 당해 연구에서 사용한다. 마취하에서, 해부 현미경을 사용하여 기질내 미세포켓을 측두 연 0.7mm로 제조한다. 단일 펠릿을 각막 표면에 부착하고 포켓에 삽입한다. 대조 동물에게는 약물 처리를 하지 않는다. 항생제 연고를 수술 직후에 펠릿 이식된 눈에 바른다. 눈을 수술후 정기적으로 검사한다.
치료. 치료를 마우스가 마취에서 회복된 후 0일에 시작한다. 3개의 실험에서 화합물을 6일 동안 25 내지 200mg/kg/일의 투여량으로 투여량당 마우스 세마리의 그룹에 1일 4회 경구투여한다. 화합물(8)은 100mg/kg/일로 시험하고, 화합물(9)는 25 내지 200mg/kg/일로 시험하며, 화합물(10)은 100mg/kg/일로 시험한다. 대조 그룹은 시험당 마우스 세마리로 구성된다. 2개의 실험에서 탁솔을 독성 대조 그룹으로서 6일 동안 10mg/kg/일로 투여량당 세마리의 마우스의 그룹에 1일 4회 복강내 투여한다.
신생혈관화의 검사. 수술후 6일째에, 깊은 마취하에서 마우스를 염수 약 25㎖의 심장내 주사로 관류시킨 다음 인디언 잉크 1: 30 용액으로 관류시킨다. 눈을 적출하고 포름알데히드 10%로 밤새 고정한다. 고정 후, 각막을 해부하여 유리 슬라이드에 놓는다. 미세혈관 밀도를 이미지-프로 플러스(Image-Pro Plus)™ 소프트웨어 프로그램을 사용하여 상 분석으로 측정한다. 미세혈관 밀도를 임의의 단위로 계산하고 평균±표준 오차(n=6)로서 나타낸다.
결과. 탁솔을 주입한 동물은 독성 양성 징후를 나타낸다. 총 독성의 징후는 마크롤라이드 처리된 마우스에서 전혀 관찰되지 않는다. 100mg/kg/일의 화합물(8), (9) 및 (10)은 처리된 동물의 감소된 미세혈관 밀도로부터 평가되는 바와 같이 마우스 각막 모델에서 항맥관형성을 50% 감소시킨다.

Claims (6)

  1. 화학식 Ⅰ 내지 화학식 Ⅶ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 치료학적 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체를 사람 또는 가축에게 투여함을 포함하는, 사람 또는 가축의 종양 및 반점 변성의 치료방법.
    화학식 Ⅰ
    화학식 Ⅱ
    화학식 Ⅲ
    화학식 Ⅳ
    화학식 Ⅴ
    화학식 Ⅵ
    화학식 Ⅶ
    위의 화학식 Ⅰ 내지 화학식 Ⅶ에서,
    Ra는 수소 또는 하이드록시이고,
    Rb는 수소 또는 메틸이고,
    Rc는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고,
    X는 -NR1R2-[여기서, R1및 R2는 독립적으로 수소(1), 및 아릴(a), 치환된 아릴(b), 헤테로아릴(c) 및 치환된 헤테로아릴(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된 C1-C3-알킬(2)로부터 선택된다]이고,
    Y는 수소 또는 하이드록실이거나,
    X와 Y는 함께 결합을 형성하고,
    W는 부재하거나, -O-, -NH-, -NH-CO- 및 -N=CH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Rw는 수소(1); 아릴(a), 치환된 아릴(b), 헤테로아릴(c), 치환된 헤테로아릴(d), 하이드록시(e), C1-C6-알콕시(f), NR1R2(g){여기서, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다} 및 -CH2-M-R3(h){여기서, M은 -C(O)-NH-(i), -NH-C(O)-(ii), -NH-(iii), -N=(iv), -N(CH3)-(v), -NH-C(O)-O-(vi), -NH-C(O)-NH(vii), -O-C(O)-NH-(viii), -O-C(O)-O-(ix), -O-(ⅹ), -S(O)n-(xi)(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), -C(O)-O-(xii), -O-C(O)-(xiii) 및 -C(O)-(xiv)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3은 아릴(aa), 치환된 아릴(bb), 헤테로아릴(cc) 및 치환된 헤테로아릴(dd)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된 C1-C6-알킬(i), 아릴(ii), 치환된 아릴(iii), 헤테로아릴(iv), 치환된 헤테로아릴(v) 및 헤테로사이클로알킬(vi)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6-알킬(2), C3-C7하이클로알킬(3), 아릴(4), 치환된 아릴(5), 헤테로아릴(6) 및 치환된 헤테로아릴(7)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R은 CN(a), F(b), -CO2R4(c){여기서, R4는 C1-C3-알킬, 아릴 치환된 C1-C3-알킬 및 헤테로아릴 치환된 C1-C3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}, S(O)nR4(d){여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, NHC(O)R4(e){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, NHC(O)NR1R2(f){여기서, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다}, 아릴(g), 치환된 아릴(h), 헤테로아릴(i) 및 치환된 헤테로아릴(j)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 치환된 메틸(1), C2-C10-알킬(2); 할로겐(a), 하이드록시(b), C1-C3-알콕시(c), C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시(d), 옥소(e), -N3(f), -CHO(g), O-SO2-(치환된 C1-C6-알킬)(h), -NR5R6(i){여기서, R5및 R6은 수소(i), C1-C12-알킬(ii), 치환된 C1-C12-알킬(iii), C1-C12-알케닐(iv), 치환된 C1-C12-알케닐(v), C1-C12-알키닐(vi), 치환된 C1-C12-알키닐(vii), 아릴(viii), C3-C8-사이클로알킬(ix), 치환된 C3-C8-사이클로알킬(x), 치환된 아릴(xi), 헤테로사이클로알킬(xii), 치환된 헤테로사이클로알킬(xiii), 아릴로 치환된 C1-C12-알킬(xiv), 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬(xv), 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬(xvi), 치환된 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬(xvii), C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬(xviii), 치환된 C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬(xix), 헤테로아릴(xx), 치환된 헤테로아릴(xxi), 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬(xxii) 및 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬(xxiii)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R5와 R6은 이들이 결합된 원자와 함께 독립적으로 할로겐(aa), 하이드록시(bb), C1-C3-알콕시(cc), C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시(dd), 옥소(ee), C1-C3-알킬(ff), 할로-C1-C3-알킬(gg) 및 C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬(hh)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 환을 형성한다}, -CO2R4(j){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, -C(O)NR1R2(k){여기서, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다}, =N-O-R4(l){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, -CN(m), O-S(O)nR4(n){여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, 아릴(o), 치환된 아릴(p), 헤테로아릴(q), 치환된 헤테로아릴(r), C3-C8-사이클로알킬(s), 치환된 C3-C8-사이클로알킬(t), 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬(u), 헤테로사이클로알킬(v), 치환된 헤테로사이클로알킬(w), NHC(O)R4(x){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, NHC(O)NR1R2(y){여기서, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다}, =N-NR5R6(z){여기서, R5및 R6은 위에서 정의한 바와 같다}, =N-R3(aa){여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같다}, =N-NHC(O)R4(bb){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다} 및 =N-NHC(O)NR1R2(cc){여기서, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다}로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-C10-알킬(3); 할로겐(a), -CHO(b), CO2R4(c){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, -C(O)-R3(d){여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같다}, -C(O)NR1R2(e){여기서, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다}, -CN(f), 아릴(g), 치환된 아릴(h), 헤테로아릴(i), 치환된 헤테로아릴(j), C3-C7-사이클로알킬(k) 및 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬(l)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 치환된 C3-알케닐(4), C4-C10-알케닐(5); 할로겐(a), C1-C3-알콕시(b), 옥소(c), -CHO(d), -CO2R4(e){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, -C(O)NR1R2(f){여기서, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다}, -NR5R6(g){여기서, R5및 R6은 위에서 정의한 바와 같다}, =N-O-R4(h){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, -CN(i), O-S(O)nR4(j){여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, 아릴(k), 치환된 아릴(l), 헤테로아릴(m), 치환된 헤테로아릴(n), C3-C7-사이클로알킬(o), 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬(p), NHC(O)R4(q){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, N-NHC(O)NR1R2(r){여기서, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다}, =N-NR5R6(s){여기서, R5및 R6은 위에서 정의한 바와 같다}, =N-R3(t){여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같다}, =N-NHC(O)R4(u){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다} 및 =N-NHC(O)NR1R2(v){여기서, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다}로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C4-C10-알케닐(6), C3-C10-알키닐(7) 및 트리알킬실릴(a), 아릴(b), 치환된 아릴(c), 헤테로아릴(d) 및 치환된 헤테로아릴(e)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C3-C10-알키닐(8)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 Ⅰ 내지 화학식 Ⅴ의 화합물의 그룹으로부터 선택되는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 화합물이 다음 화학식의 화합물의 그룹으로부터 선택되는 방법:
    화학식 Ⅰ의 화합물: Ra= OH, X = NHMe, Y = H, Rc= H,
    화학식 Ⅰ의 화합물: Ra= OH, X = NMe2, Y = H, Rc= 포르밀,
    화학식 Ⅰ의 화합물: Ra= OH, X와 Y는 함께 결합을 형성, Rc= H,
    화학식 Ⅰ의 화합물: Ra= OH, X = NMe2, Y = OH, Rc= H,
    화학식 Ⅰ의 화합물: Ra= OH, X = NMe(벤질), Y = H, Rc= H,
    화학식 Ⅱ의 화합물,
    화학식 Ⅲ의 화합물: R = -CH2CH=CH2,
    화학식 Ⅲ의 화합물: R = -CH2CH=N-O-(벤질)
    화학식 Ⅲ의 화합물: R = -CH3, (클라리트로마이신),
    화학식 Ⅳ의 화합물,
    화학식 Ⅴ의 화합물: Ra= OH, Rb= H 및
    화학식 Ⅴ의 화합물: Ra= OH, Rb= CH3.
  4. 화학식 Ⅰ 내지 화학식 Ⅶ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 사람 또는 가축의 종양 및 반점 변성 치료용 약제학적 조성물.
    화학식 Ⅰ
    화학식 Ⅱ
    화학식 Ⅲ
    화학식 Ⅳ
    화학식 Ⅴ
    화학식 Ⅵ
    화학식 Ⅶ
    위의 화학식 Ⅰ 내지 화학식 Ⅶ에서,
    Ra는 수소 또는 하이드록시이고,
    Rb는 수소 또는 메틸이고,
    Rc는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고,
    X는 -NR1R2-[여기서, R1및 R2는 독립적으로 수소(1), 및 아릴(a), 치환된 아릴(b), 헤테로아릴(c) 및 치환된 헤테로아릴(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된 C1-C3-알킬(2)로부터 선택된다]이고,
    Y는 수소 또는 하이드록실이거나,
    X와 Y는 함께 결합을 형성하고,
    W는 부재하거나, -O-, -NH-, -NH-CO- 및 -N=CH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Rw는 수소(1); 아릴(a), 치환된 아릴(b), 헤테로아릴(c), 치환된 헤테로아릴(d), 하이드록시(e), C1-C6-알콕시(f), NR1R2(g){여기서, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다} 및 -CH2-M-R3(h){여기서, M은 -C(O)-NH-(i), -NH-C(O)-(ii), -NH-(iii), -N=(iv), -N(CH3)-(v), -NH-C(O)-O-(vi), -NH-C(O)-NH(vii), -O-C(O)-NH-(viii), -O-C(O)-O-(ix), -O-(ⅹ), -S(O)n-(xi)(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), -C(O)-O-(xii), -O-C(O)-(xiii) 및 -C(O)-(xiv)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3은 아릴(aa), 치환된 아릴(bb), 헤테로아릴(cc) 및 치환된 헤테로아릴(dd)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된 C1-C6-알킬(i), 아릴(ii), 치환된 아릴(iii), 헤테로아릴(iv), 치환된 헤테로아릴(v) 및 헤테로사이클로알킬(vi)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6-알킬(2), C3-C7하이클로알킬(3), 아릴(4), 치환된 아릴(5), 헤테로아릴(6) 및 치환된 헤테로아릴(7)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R은 CN(a), F(b), -CO2R4(c){여기서, R4는 C1-C3-알킬, 아릴 치환된 C1-C3-알킬 및 헤테로아릴 치환된 C1-C3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}, S(O)nR4(d){여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, NHC(O)R4(e){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, NHC(O)NR1R2(f){여기서, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다}, 아릴(g), 치환된 아릴(h), 헤테로아릴(i) 및 치환된 헤테로아릴(j)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 치환된 메틸(1), C2-C10-알킬(2); 할로겐(a), 하이드록시(b), C1-C3-알콕시(c), C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시(d), 옥소(e), -N3(f), -CHO(g), O-SO2-(치환된 C1-C6-알킬)(h), -NR5R6(i){여기서, R5및 R6은 수소(i), C1-C12-알킬(ii), 치환된 C1-C12-알킬(iii), C1-C12-알케닐(iv), 치환된 C1-C12-알케닐(v), C1-C12-알키닐(vi), 치환된 C1-C12-알키닐(vii), 아릴(viii), C3-C8-사이클로알킬(ix), 치환된 C3-C8-사이클로알킬(x), 치환된 아릴(xi), 헤테로사이클로알킬(xii), 치환된 헤테로사이클로알킬(xiii), 아릴로 치환된 C1-C12-알킬(xiv), 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬(xv), 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬(xvi), 치환된 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬(xvii), C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬(xviii), 치환된 C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬(xix), 헤테로아릴(xx), 치환된 헤테로아릴(xxi), 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬(xxii) 및 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬(xxiii)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R5와 R6은 이들이 결합된 원자와 함께 독립적으로 할로겐(aa), 하이드록시(bb), C1-C3-알콕시(cc), C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시(dd), 옥소(ee), C1-C3-알킬(ff), 할로-C1-C3-알킬(gg) 및 C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬(hh)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 환을 형성한다}, -CO2R4(j){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, -C(O)NR1R2(k){여기서, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다}, =N-O-R4(l){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, -CN(m), O-S(O)nR4(n){여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, 아릴(o), 치환된 아릴(p), 헤테로아릴(q), 치환된 헤테로아릴(r), C3-C8-사이클로알킬(s), 치환된 C3-C8-사이클로알킬(t), 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬(u), 헤테로사이클로알킬(v), 치환된 헤테로사이클로알킬(w), NHC(O)R4(x){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, NHC(O)NR1R2(y){여기서, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다}, =N-NR5R6(z){여기서, R5및 R6은 위에서 정의한 바와 같다}, =N-R3(aa){여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같다}, =N-NHC(O)R4(bb){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다} 및 =N-NHC(O)NR1R2(cc){여기서, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다}로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-C10-알킬(3); 할로겐(a), -CHO(b), CO2R4(c){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, -C(O)-R3(d){여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같다}, -C(O)NR1R2(e){여기서, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다}, -CN(f), 아릴(g), 치환된 아릴(h), 헤테로아릴(i), 치환된 헤테로아릴(j), C3-C7-사이클로알킬(k) 및 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬(l)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 치환된 C3-알케닐(4), C4-C10-알케닐(5); 할로겐(a), C1-C3-알콕시(b), 옥소(c), -CHO(d), -CO2R4(e){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, -C(O)NR1R2(f){여기서, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다}, -NR5R6(g){여기서, R5및 R6은 위에서 정의한 바와 같다}, =N-O-R4(h){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, -CN(i), O-S(O)nR4(j){여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, 아릴(k), 치환된 아릴(l), 헤테로아릴(m), 치환된 헤테로아릴(n), C3-C7-사이클로알킬(o), 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬(p), NHC(O)R4(q){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다}, N-NHC(O)NR1R2(r){여기서, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다}, =N-NR5R6(s){여기서, R5및 R6은 위에서 정의한 바와 같다}, =N-R3(t){여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같다}, =N-NHC(O)R4(u){여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다} 및 =N-NHC(O)NR1R2(v){여기서, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다}로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C4-C10-알케닐(6), C3-C10-알키닐(7) 및 트리알킬실릴(a), 아릴(b), 치환된 아릴(c), 헤테로아릴(d) 및 치환된 헤테로아릴(e)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C3-C10-알키닐(8)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  5. 제4항에 있어서, 화합물이 화학식 Ⅰ 내지 화학식 Ⅴ의 화합물의 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 화합물이 다음 화학식의 화합물의 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물:
    화학식 Ⅰ의 화합물: Ra= OH, X = NHMe, Y = H, Rc= H,
    화학식 Ⅰ의 화합물: Ra= OH, X = NMe2, Y = H, Rc= 포르밀,
    화학식 Ⅰ의 화합물: Ra= OH, X와 Y는 함께 결합을 형성, Rc= H,
    화학식 Ⅰ의 화합물: Ra= OH, X = NMe2, Y = OH, Rc= H,
    화학식 Ⅰ의 화합물: Ra= OH, X = NMe(벤질), Y = H, Rc= H,
    화학식 Ⅱ의 화합물,
    화학식 Ⅲ의 화합물: R = -CH2CH=CH2,
    화학식 Ⅲ의 화합물: R = -CH2CH=N-O-(벤질)
    화학식 Ⅲ의 화합물: R = -CH3, (클라리트로마이신),
    화학식 Ⅳ의 화합물,
    화학식 Ⅴ의 화합물: Ra= OH, Rb= H 및
    화학식 Ⅴ의 화합물:Ra= OH, Rb= CH3.
KR1020007004625A 1997-10-31 1998-10-30 암 및 반점 변성을 치료하기 위한 마크롤라이드의 용도 KR20010031577A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96147397A 1997-10-31 1997-10-31
US8/961,473 1997-10-31
PCT/US1998/023043 WO1999022722A2 (en) 1997-10-31 1998-10-30 Use of macrolides for the treatment of cancer and macular degeneration

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010031577A true KR20010031577A (ko) 2001-04-16

Family

ID=25504514

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007004625A KR20010031577A (ko) 1997-10-31 1998-10-30 암 및 반점 변성을 치료하기 위한 마크롤라이드의 용도

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP1027060A2 (ko)
JP (1) JP2001521891A (ko)
KR (1) KR20010031577A (ko)
CN (1) CN1278178A (ko)
AR (1) AR043071A1 (ko)
AU (1) AU1206799A (ko)
BG (1) BG104436A (ko)
BR (1) BR9813318A (ko)
CA (1) CA2307850A1 (ko)
HU (1) HUP0100012A3 (ko)
IL (1) IL135518A0 (ko)
NO (1) NO20002189L (ko)
PL (1) PL340604A1 (ko)
SK (1) SK6172000A3 (ko)
TR (1) TR200001147T2 (ko)
WO (1) WO1999022722A2 (ko)
ZA (1) ZA989885B (ko)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001248588B2 (en) 2000-04-13 2006-02-02 Biotica Technology Limited Hybrid glycosylated products and their production and use
PT1539157E (pt) 2002-09-18 2013-10-04 Univ Pennsylvania Rapamicina para utilização na inibição ou prevenção de neovascularização coroidal
TW200420573A (en) 2002-09-26 2004-10-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
US7354574B2 (en) 2002-11-07 2008-04-08 Advanced Ocular Systems Limited Treatment of ocular disease
EP1608626A1 (en) 2003-03-28 2005-12-28 Cornell Research Foundation, Inc. Migrastatin analog compositions and uses thereof
US7083802B2 (en) 2003-07-31 2006-08-01 Advanced Ocular Systems Limited Treatment of ocular disease
US7083803B2 (en) 2003-09-19 2006-08-01 Advanced Ocular Systems Limited Ocular solutions
US7087237B2 (en) 2003-09-19 2006-08-08 Advanced Ocular Systems Limited Ocular solutions
CN102816194A (zh) * 2004-02-27 2012-12-12 瑞伯-X医药品有限公司 大环化合物以及其制作和使用方法
CN1950388A (zh) * 2004-02-27 2007-04-18 瑞伯-X医药品有限公司 大环化合物以及其制作和使用方法
US8957056B2 (en) 2004-05-25 2015-02-17 Sloan-Kettering Instiute For Cancer Research Migrastatin analogs in the treatment of cancer
EP1805161B1 (en) 2004-09-23 2014-05-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Isomigrastatin analogs in the treatment of cancer
EP1848431B1 (en) 2005-02-09 2016-02-03 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Liquid formulations for treatment of diseases or conditions
CA2615990A1 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Minu, L.L.C. Enhanced ocular neuroprotection/neurostimulation
WO2007025284A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Triazole compounds and methods of making and using the same
JP2009506063A (ja) 2005-08-24 2009-02-12 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド トリアゾール化合物ならびにこれを作製する方法および使用する方法
WO2007092620A2 (en) 2006-02-09 2007-08-16 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
ES2563288T3 (es) 2006-03-23 2016-03-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Rapamicina en dosis bajas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular
CN106317146B (zh) * 2015-06-18 2019-06-21 沈阳药科大学 双环克拉霉素衍生物及其作为肿瘤细胞增值抑制剂的用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6461090A (en) * 1989-10-30 1991-05-02 Abbott Laboratories Injectable formulation for lipophilic drugs
US5498424A (en) * 1994-11-30 1996-03-12 Klein; Ira Method of treating obesity

Also Published As

Publication number Publication date
PL340604A1 (en) 2001-02-12
NO20002189L (no) 2000-06-28
HUP0100012A2 (hu) 2001-05-28
TR200001147T2 (tr) 2000-08-21
AU1206799A (en) 1999-05-24
CA2307850A1 (en) 1999-05-14
BG104436A (en) 2000-12-29
WO1999022722A3 (en) 1999-08-05
WO1999022722A2 (en) 1999-05-14
IL135518A0 (en) 2001-05-20
HUP0100012A3 (en) 2003-07-28
EP1027060A2 (en) 2000-08-16
JP2001521891A (ja) 2001-11-13
CN1278178A (zh) 2000-12-27
ZA989885B (en) 1999-05-05
NO20002189D0 (no) 2000-04-27
BR9813318A (pt) 2000-08-22
AR043071A1 (es) 2005-07-20
SK6172000A3 (en) 2001-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20010031577A (ko) 암 및 반점 변성을 치료하기 위한 마크롤라이드의 용도
EP0929563B1 (en) 6-o-substituted ketolides having antibacterial activity
JP2001507714A (ja) 三環式エリスロマイシン誘導体
EP1140127B1 (en) Antiprotozoal saponins
CN1754884A (zh) 甲红霉素的晶形i
Waksman et al. Candicidin and other polyenic antifungal antibiotics: A review
EP1025114B1 (en) 3'-n-modified 6-o-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity
CN1269803A (zh) 6,9－桥红霉素衍生物
JP2000500483A (ja) ６―ｏ―メチルエリスロマイシンｄ及びその製造方法
SK13162001A3 (sk) 6-o-substituované makrolidy majúce antibakteriálnu aktivitu
JP2001521039A (ja) ２−ハロ−６−ｏ−置換ケトライド誘導体
US6034069A (en) 3-'N-modified 6-O-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity
JPH07110874B2 (ja) エリスロマイシンａ誘導体
US6946446B2 (en) Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria
EP1206476B1 (en) 9a-azalides with antibacterial activity
US6710034B2 (en) 5-O-mycaminosyltylonide derivatives
US6436906B1 (en) 9-amino-14-membered macrolides derived from leucomycins
JPH09511761A (ja) 抗癌−、抗ウィルス−および植物生長抑制作用をもつ治療用カシノイド製剤
US6720308B1 (en) Anhydrolide derivatives having antibacterial activity
EP1259923B1 (en) Anti-infective agents useful against mulitidrug-resistant strains of bacteria
JP2922922B2 (ja) エリスロマイシン誘導体
US5217960A (en) Erythromycin derivatives
US6812216B2 (en) 11-C-substituted derivatives of clarithromycin
CZ20001524A3 (cs) Farmaceutický přípravek pro léčení nádorů a makulární degenerace
JPH08512324A (ja) エリスロマイシン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application