JP2017523975A - 経口抗菌薬粉末懸濁製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)(35U.S.C.119(e))に基づき、2014年8月5日出願の米国特許仮出願第62/033,601号および2015年6月10日出願の米国特許仮出願第62/173,609号の利益を主張する。これらの仮出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される発明は、経口抗菌化合物粉末懸濁製剤に関する。特に、本明細書で記載の発明は、抗菌化合物の再構成可能な粉末およびこれらの経口懸濁製剤に関する。
R10は、水素またはアシルであり、
XはHであり;YはOR7であり;R7は単糖または二糖、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、またはC(O)−NR8R9であり、R8およびR9は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルからなる群よりそれぞれ独立に選択され、またはR8およびR9は結合した窒素と一緒にヘテロ環を形成し;またはXおよびYは、結合した炭素と一緒にカルボニルを形成し、
VはC(O)、C(=NR11)、CH(NR12、R13)、またはN(R14)CH2であり;R11は、ヒドロキシまたはアルコキシであり、R12およびR13は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルからなる群よりそれぞれ独立に選択され;およびR14は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルであり、
Wは、H、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
Aは、CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、C(O)NHS(O)2であり、
Bは、C0〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンであり、および
Cは、水素、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、ウレイド、もしくはカルバモイルであり、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれは任意に置換されてもよい]の化合物および/またはこれらの塩または水和物、およびこれらの組み合わせを含む組成物、製剤、キット、使用、および方法が本明細書で記載される。
R10は、水素またはアシルであり、
XはHであり;YはOR7であり;R7は単糖または二糖、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、またはC(O)−NR8R9であり、R8およびR9は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルからなる群よりそれぞれ独立に選択され、またはR8およびR9は結合した窒素と一緒にヘテロ環を形成し;またはXおよびYは、結合した炭素と一緒にカルボニルを形成し、
VはC(O)、C(=NR11)、CH(NR12、R13)、またはN(R14)CH2であり;R11は、ヒドロキシまたはアルコキシであり、R12およびR13は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルからなる群よりそれぞれ独立に選択され;およびR14は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルであり、
Wは、H、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
Aは、CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、C(O)NHS(O)2であり、
Bは、C0〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンであり、および
Cは、水素、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、ウレイド、もしくはカルバモイルであり、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれは任意に置換されてもよい]の化合物および/またはこれらの塩または水和物、およびこれらの組み合わせを含む。
経口懸濁剤用の再構成可能な粉末の形態の組成物であって、1種または複数種の式
R10は、水素またはアシルであり、
XはHであり;YはOR7であり;R7は単糖または二糖、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、またはC(O)−NR8R9であり、R8およびR9は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルからなる群よりそれぞれ独立に選択され、またはR8およびR9は結合した窒素と一緒にヘテロ環を形成し;またはXおよびYは、結合した炭素と一緒にカルボニルを形成し、
VはC(O)、C(=NR11)、CH(NR12、R13)、またはN(R14)CH2であり;R11は、ヒドロキシまたはアルコキシであり、R12およびR13は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルからなる群よりそれぞれ独立に選択され;およびR14は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルであり、
Wは、H、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
Aは、CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、C(O)NHS(O)2であり、
Bは、C0〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンであり、および
Cは、水素、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、ウレイド、もしくはカルバモイルであり、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれは任意に置換されてもよい]の化合物もしくはこれらの塩、もしくはこれらの水和物、またはこれらの組み合わせを含む組成物。
XおよびYが、結合している炭素と一緒にカルボニルを形成する、前に記載の項目のいずれか1項目に記載の組成物。
VがC(O)である、前に記載の項目のいずれか1項目に記載の組成物。
化合物が式
Wが、HまたはFである、前に記載の項目のいずれか1項目に記載の組成物。
WがFである、前に記載の項目のいずれか1項目に記載の組成物。
AがCH2である、前に記載の項目のいずれか1項目に記載の組成物。
Bが(CH2)nであり、nが0〜10の範囲の整数であるか、またはnが2〜6の範囲の整数であるか、またはnが2〜4の範囲の整数であるか、または、nが3である、前に記載の項目のいずれか1項目に記載の組成物。
Cが、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれが任意に置換されてもよい、前に記載の項目のいずれか1項目に記載の組成物。
Cが、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれが任意に置換されてもよい、前に記載の項目のいずれか1項目に記載の組成物。
Cが、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれが任意に置換されてもよい、前に記載の項目のいずれか1項目に記載の組成物。
Cが、アリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれが任意に置換されてもよい、前に記載の項目のいずれか1項目に記載の組成物。
Cが、任意に置換されてもよいアリールである、前に記載の項目のいずれか1項目に記載の組成物。
Cが、アミノアリールである、前に記載の項目のいずれか1項目に記載の組成物。
Cが、アミノフェニルである、前に記載の項目のいずれか1項目に記載の組成物。
Cが、3−アミノフェニルである、前に記載の項目のいずれか1項目に記載の組成物。
化合物が式
化合物が式
であり、HXが薬学的に許容可能な酸である、前に記載の項目のいずれか1項目に記載の組成物。
化合物が式
組成物の特徴を説明する、前に記載の項目のいずれか1項目に記載の組成物を含む医薬製剤。
液体キャリアをさらに含む、前に記載の製剤項目のいずれか1項目に記載の製剤。
水をさらに含む、前に記載の製剤項目のいずれか1項目に記載の製剤。
経口投与するように構成される、前に記載の製剤項目のいずれか1項目に記載の製剤。
懸濁液の形の、前に記載の製剤項目のいずれか1項目に記載の製剤。
苦味が、約2以下、約1.5以下、または約1以下の閾値指数である、前に記載の製剤項目のいずれか1項目に記載の製剤。
化合物が、約1mg/mL以下、約0.8mg/mL以下、約0.5mg/mL以下、約0.3mg/mL以下、約0.1mg/mL以下、または約0.05mg/mL以下のレベルで製剤中に可溶である、前に記載の製剤項目のいずれか1項目に記載の製剤。
化合物が製剤中に実質的に不溶性である、前に記載の製剤項目のいずれか1項目に記載の製剤。
苦味閾値、突出苦味および/または苦味の知覚作用を低減させることができる賦形剤をさらに含む、前に記載の項目のいずれか1項目に記載の組成物、キット、または製剤。
約15秒以下、または約10秒以下で再構成できる、前に記載の項目のいずれか1項目に記載の組成物またはキット。
還元糖不含または実質的に不含である、前に記載の項目のいずれか1項目に記載の組成物、キット、または製剤。
化合物が、約800mgの用量で送達される、前に記載の項目のいずれか1項目に記載の組成物、キット、または製剤。
化合物が、約600mgの用量で送達される、前に記載の項目のいずれか1項目に記載の組成物、キット、または製剤。
化合物が、約400mgの用量で送達される、前に記載の項目のいずれか1項目に記載の組成物、キット、または製剤。
化合物が、約200mgの用量で送達される、前に記載の項目のいずれか1項目に記載の組成物、キット、または製剤。
懸濁化剤、甘味料、防腐剤、界面活性剤、香味剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される1種または複数種の薬学的に許容可能な成分をさらに含む、前に記載の項目のいずれか1項目に記載の組成物、キット、または製剤。
2種の甘味料をさらに含む、前に記載の項目のいずれか1項目に記載の組成物、キット、または製剤。
バルク甘味料および高強度甘味料を含有する2種の甘味料をさらに含む、前に記載の項目のいずれか1項目に記載の組成物、キット、または製剤。
甘味料が、ショ糖およびアスパルテームを含む、前に記載の項目のいずれか1項目に記載の組成物、キット、または製剤。
甘味料が、グリチルリチン酸モノアンモニウムまたはその塩を含む、前に記載の項目のいずれか1項目に記載の組成物、キット、または製剤。
別の実施形態では、本明細書に記載の再構成POS製剤は、約7.5〜約10、約7.5〜約9.5、約7.5〜約9、約7.5〜約8.5、約7.5〜約8の範囲のpHを有する。
別の実施形態では、本明細書に記載の再構成POS製剤は、約7.8〜約10、約7.8〜約9.5、約7.8〜約9、または約7.8〜約8.5の範囲のpHを有する。
別の実施形態では、本明細書に記載の再構成POS製剤は、約8〜約10、約8〜約9.5、または約8〜約9の範囲のpHを有する。
別の実施形態では、本明細書に記載の再構成POS製剤は、約8.5〜約10、約8.5〜約9.5、または約8.5〜約9の範囲のpHを有する。
別の実施形態では、本明細書で記載のPOS製剤は、再構成懸濁製剤のpHを、約7超、約7.5超、約7.8超、約8超、または約8.5超に維持可能な緩衝液を含む。
別の実施形態では、本明細書に記載のPOS製剤は、10日間などの投薬期間を通して、約7.5〜約10、約7.5〜約9.5、約7.5〜約9、約7.5〜約8.5、約7.5〜約8の範囲のpHに維持可能な緩衝液を含む。
別の実施形態では、本明細書に記載のPOS製剤は、10日間などの投薬期間を通して、約7.8〜約10、約7.8〜約9.5、約7.8〜約9、または約7.8〜約8.5の範囲のpHに維持可能な緩衝液を含む。
別の実施形態では、本明細書に記載のPOS製剤は、10日間などの投薬期間を通して、約8〜約10、約8〜約9.5、または約8〜約9の範囲のpHに維持可能な緩衝液を含む。
別の実施形態では、本明細書に記載のPOS製剤は、10日間などの投薬期間を通して、約8.5〜約10、約8.5〜約9.5、または約8.5〜約9の範囲のpHに維持可能な緩衝液を含む。
別の実施形態では、本明細書で記載のPOS製剤は、10日間などの投薬期間を通して、再構成懸濁製剤のpHを、約7超、約7.5超、約7.8超、約8超、または約8.5超に維持可能な緩衝液を含む。
別の実施形態では、API/緩衝液の重量/重量比は、約12未満、約10未満、約9未満、約8未満、約7未満、約6未満、または約5未満である。
実施例。本明細書で記載の化合物、ショ糖、スクラロース、塩化ナトリウム、無水リン酸三ナトリウム、キサンタンガム、コロイド状二酸化ケイ素、シメチコン、ソルビン酸カリウム、および香味料を含む、再構成可能なPOS製剤が本明細書で記載される。
ステップ1:メスシリンダーまたはシリンジを使って、70mLの精製水を秤取する。
ステップ2:経口懸濁剤用の粉末(60.5g)の1つのボトルを震盪して、粉末をほぐし、ボトルを開けた後、誘導シールライナーを取り出す。
ステップ3:約45mLの水をその粉末に加える。HDPEボトルを堅く閉め、手で連続的に2分間勢いよく震盪する。
ステップ4:ボトルを約1分間置いたままにする。
ステップ5:蓋を取り除き、残りの水(25mL)を加える。ボトルを閉め、手で2分間勢いよく震盪する。
ステップ6:使用する前に、懸濁液を少なくとも12時間そのまま置いておく。
ステップ7:再構成後、400mgのSOLが、8.25mLの懸濁液中に含まれる。用量を分注する前に、かき回す(静かに震盪する)。
外観または色の実質的変化は観察されなかった。
フレーバープロファイルは、特徴的香りが現れる時点での強度と強烈さ、特徴的香りが現れる順序、嚥下後の指定時間間隔での全ての感覚の記述(基本的味覚、芳香、および感覚因子)の測定を含む。フレーバープロファイルを使って生成物香味の個別属性が特定され、これらには、下記が含まれる。
大きさ:残りのおよび充満時の風味生成物の最初の全知覚で、存在する芳香および香味、それらのブレンドおよび強度の妥当性、ならびに異質な香りの存在を考慮することを含む。大きさの目盛り(0.5増分):0−なし、1−低、2−中、3−高。最初の香味属性は通常、投薬後最初の10〜20秒の間で評価される。約1.5の大きさが通常望ましい。
特徴的香り:芳香(グリーンステム系、かびくさい、かび臭い段ボール、粉っぽい)、基本的味覚、および感覚因子で、それぞれ出現順、強度順にリスト。強度目盛り(0.5増分):0−なし、1−弱、2−中、3−強。約1の強度が通常望ましい。
芳香物質:鼻咽道(鼻後方)を介して嗅覚系により知覚される揮発成分。
基本的味覚:甘味、酸味、塩味、および苦味。
感覚因子:しびれるような、冷たい、暖かい、焼けるような、乾燥した、油っぽい、渋い、舌を刺すような、喉が焼ける、三叉神経を刺激する、など。
食感属性:粉っぽい、ざらざら感、など。
残味覚:選択時間間隔で全ての残存感覚の測定値。残味覚は通常、投薬後30分間にわたり複数の時点で評価される。
ヒトボランティア官能試験員が再構成試料を評価する。官能試験員は、天然水および塩気がないクラッカーで味覚を洗浄する。5mLの試験試料を目盛付き経口シリンジを使って個別1オンスプラスチックコップ中に分注し、各官能試験員に配布する。同時に開始し、官能試験員は彼らの口中に直接に試料を注ぎ込み、内容物を口腔中で10秒間ごろごろさせ、吐き出す。官能試験員は最初の香味特性を独立に評価、記録した後、残味覚特性を定期的間隔で香味が持続する限り、30分間にわたり、独立に評価、記録する。任意選択で、各試料を2回試験してもよい。
図1、図2、図3、および図4を参照すると、それぞれの再構成可能なPOS製剤1、2、および3から調製された経口懸濁製剤は、苦味および芳香(グリーンステム系およびかび臭い段ボール)味覚属性を含む、望ましくない味覚属性の各基準において、対照製剤より、優れていることが観察された。また、2種の甘味料(POS製剤1および2)は、意外にも、種々の濃度で、単一甘味料(POS製剤3)より優れていることも観察された。それぞれの事例において、望ましくない味覚属性は、対照製剤に比較して、それぞれのPOS製剤1、2、および3がより早期に、約1.5(典型的な患者の知覚作用レベル)未満になる。
図5Aを参照すると、ショ糖、アスパルテーム、およびMagnasweet再構成可能なPOS製剤11および13(データを示さず)は、対照製剤に比べて、さらに苦味を低減することが観察された。さらに、図5Bで示されるように、香味は、全7日間の観察期間にわたり安定であることが観察された。
図6Aおよび図7Aを参照すると、ショ糖、スクラロース、およびNaCl再構成可能なPOS製剤12および14は、対照製剤に比べてさらに苦味を低減することが観察された。さらに、図6Bおよび図7Bで示されるように、香味は、全7日間の観察期間にわたり安定であることが観察された。
Claims (21)
- 経口懸濁剤用の再構成可能な粉末の形態の組成物であって、1種または複数種の式
R10は、水素またはアシルであり、
XはHであり;YはOR7であり;R7は単糖または二糖、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、またはC(O)−NR8R9であり、R8およびR9は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルからなる群よりそれぞれ独立に選択され、またはR8およびR9は前記結合した窒素と一緒にヘテロ環を形成し;またはXおよびYは、前記結合した炭素と一緒にカルボニルを形成し、
VはC(O)、C(=NR11)、CH(NR12、R13)、またはN(R14)CH2であり;R11は、ヒドロキシまたはアルコキシであり、R12およびR13は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルからなる群よりそれぞれ独立に選択され;およびR14は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルであり、
Wは、H、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
Aは、CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、C(O)NHS(O)2であり、
Bは、C0〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンであり、および
Cは、水素、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、ウレイド、もしくはカルバモイルであり、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれは任意に置換されてもよい]の化合物もしくはこれらの塩、もしくはこれらの水和物、またはこれらの組み合わせを含む組成物。 - R10が水素である、請求項1に記載の組成物。
- XおよびYが、前記結合している炭素と一緒にカルボニルを形成する、請求項1に記載の組成物。
- VがC(O)である、請求項1に記載の組成物。
- WがHまたはFである、請求項1または5に記載の組成物。
- AがCH2である、請求項1または5に記載の組成物。
- Bが(CH2)nであり、式中、nは0〜10の範囲の整数である、請求項1または5に記載の組成物。
- Cが、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれが任意に置換されてもよい、請求項1に記載の組成物。
- 請求項1に記載の組成物および前記組成物を再構成して経口懸濁製剤を調製するための使用説明書、ならびに任意の再構成用容器を含むキット。
- 請求項1、5、または10〜12のいずれか1項に記載の組成物を含む医薬製剤。
- さらに水を含む、請求項14に記載の製剤。
- 懸濁液の形の、請求項14に記載の製剤。
- 前記苦味が、約1.5以下の閾値指数である、請求項14に記載の製剤。
- 前記化合物が、約1mg/mL以下のレベルで前記製剤中に可溶である、請求項14に記載の製剤。
- 懸濁化剤、甘味料、防腐剤、界面活性剤、香味剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される1種または複数種の薬学的に許容可能な成分をさらに含む、請求項1、5、または10〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 2種の甘味料をさらに含む、請求項1、5、または10〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- ショ糖およびアスパルテームをさらに含む、請求項1、5、または10〜12のいずれか1項に記載の組成物。
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