CN106632337A - 艾代拉里斯的晶型、药物组合物、制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及艾代拉里斯的晶型、药物组合物、制备方法和用途,属于药物化合物晶体技术领域。本发明具体提供一种晶型R,其使用Cu‑Kα辐射具有基本上如图1、图2或图9所示的X‑射线粉末衍射图谱。所述晶型R制备方法简便,晶型易于控制,生产效率明显提高,更适宜工业化生产。所述晶型具有改善的吸湿性、化学稳定性和制剂适应性,并具有良好的药效和安全性。
Description
技术领域
本发明属于药物化合物晶体技术领域,具体涉及艾代拉里斯的新晶型,包含所述晶型的药物组合物,以及所述晶型的制备方法和用途。
背景技术
艾代拉里斯,又名艾代拉利司(Idelalisib)。艾代拉利司是由美国艾科斯公司(Icos Corporation)原研,吉利德科学(Gilead Sciences)开发的一种磷酸肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI 3-激酶)抑制剂。该药于2014年7月经美国FDA批准上市用于治疗3种B细胞血癌:和利妥昔单抗联合治疗复发的慢性淋巴细胞白血病(CLL)、作为单药治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。
尽管现有技术中已对该药物化合物的晶型进行研究,但无论是其晶型的各项特性,还是其制备方法均有待继续改善。为此,需要继续改善艾代拉利司的晶型,以获得良好、安全且稳定的药效及物理性能,从而使该药物获得更广泛的适用范围。
发明内容
为解决上述问题,本发明提供一种艾代拉里斯的晶型R,其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱包括在2θ值为11.6°±0.2°、15.7°±0.2°、19.3°±0.2°、20.8°±0.2°、22.2°±0.2°、25.6°±0.2°、25.8°±0.2°和27.0°±0.2°处的特征峰。
根据本发明,优选地,所述晶型R使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱包括在2θ值为11.6°±0.2°、15.7°±0.2°、19.3°±0.2°、20.3±0.2°、20.8°±0.2°、22.2°±0.2°、25.6°±0.2°、25.8°±0.2°和27.0°±0.2°处的特征峰。
根据本发明,优选地,所述晶型R使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱包括在2θ值为8.9°±0.2°、11.6°±0.2°、12.8°±0.2°、15.0°±0.2°、15.7°±0.2°、17.6°±0.2°、19.3°±0.2°、20.3°±0.2°、20.4°±0.2°、20.8°±0.2°、22.2°±0.2°、23.9°±0.2°、25.6°±0.2°、25.8°±0.2°、27.0°±0.2°处的特征峰。
根据本发明,优选地,所述晶型R使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱包括具有下列2θ角度和强度(I)的特征峰:
根据本发明的实施方案,所述晶型R具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱,或者具有基本上如图2所示的X-射线粉末衍射图谱,或者具有基本上如图9所示的X-射线粉末衍射图谱。
本发明还提供所述晶型R的制备方法,包括:
1)将艾代拉里斯溶于有机溶剂1,得到艾代拉利司的溶液;
2)在升高的温度下,向步骤1)所得的溶液中加入有机溶剂2;
3)冷却析晶。
根据本发明的制备方法,其中,
步骤1)中:
对于作为原料的艾代拉里斯的具体形态没有特别限定,例如其可以为无定型形态(无定形态)、单晶形态或多晶型物形态。
所述有机溶剂1可以选自烃类溶剂、卤代烃类溶剂、酯类溶剂、醇类溶剂中的一种或多种。
所述烃类溶剂可以选自例如石油醚、正己烷、环己烷、甲基环己烷、正庚烷、异辛烷等中的一种或多种。
所述卤代烃类溶剂可以选自例如一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷(氯仿)、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯等中的一种或多种。
所述酯类溶剂可以选自甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等中的一种或多种。
所述醇类溶剂可以选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇等中的一种或多种。
根据本发明的实施方案,如果合适,有机溶剂1也可以为上述溶剂的混合溶剂,例如卤代烃类溶剂和醇类溶剂的混合物。当有机溶剂1为两种溶剂的混合溶剂时,所述两种溶剂的体积比可以是约1:10~约10:1,例如约1:5~约5:1,如约1:4~约4:1、约1:3~约3:1、约1:2~约2:1或约1:1。
作为实例,可以使用二氯甲烷:无水乙醇=4:1的混合溶剂作为有机溶剂1。
根据本发明,所述有机溶剂1优选为无水溶剂。
有机溶剂1的总体积与艾代拉里斯原料的质量之比(ml:g)可以为约1:1~约1:3,例如约1:1.1~约1:1.5,具体实例可以是约1:1.2~约1:1.3,如约1:1.25。
根据本发明的制备方法,还可包括在步骤1)中通过搅拌(如机械搅拌或磁力搅拌)得到艾代拉利司的溶液;
进一步地,还可包括将所得的艾代拉利司溶液加热,例如加热至约35℃~回流温度,如约40℃或约45℃。
步骤2)中:
有机溶剂2可以选自腈类溶剂,例如选自乙腈、丙腈、丁腈、异戊腈、苯甲腈中的一种或多种。
根据本发明,所述有机溶剂2优选为无水溶剂。
有机溶剂2的总体积与艾代拉里斯原料的质量之比(ml:g)可以为约1:1~约1:20,例如约1:5~约1:15,具体实例可以是约1:10。
所述“升高的温度”是指,向步骤1)所得的溶液中加入有机溶剂2的温度比步骤1)所得的艾代拉利司溶液的温度高。例如,所述“升高的温度”可以比步骤1)所得的艾代拉利司溶液的温度高至少3℃,例如5~25℃,如10~15℃。作为实例,当步骤1)中将所得的艾代拉利司溶液加热至40℃时,可在50~60℃,如55℃下,向步骤1)所得的溶液中加入有机溶剂2。
根据本发明,可在搅拌下向步骤1)所得的溶液中加入有机溶剂2。具体地,可通过例如滴加或倾入等方式加入有机溶剂2。
优选地,在有机溶剂2加入完毕后,继续搅拌至少10分钟,例如15~90分钟。作为实例,可以继续搅拌20~30分钟。
步骤3)中:
所述冷却优选为快速降温冷却。例如,即冷却至不高于10℃,如-5~5℃,具体可以是0℃。
根据本发明的制备方法,优选地,在步骤3)冷却析晶后,继续搅拌,过滤,干燥,得到本发明所述的晶型R。
继续搅拌的时间可以是10分钟以上,如30~60分钟,也可以超过60分钟。
所述干燥可以在干燥箱中,例如鼓风干燥箱中进行。
根据本发明,所述干燥可以通过在50~60℃,如55℃的干燥箱中进行。干燥时间可以是例如1~12小时,如6~10小时,具体可以是8小时。
本发明还提供一种药物组合物,包含所述晶型R和药学上可接受的辅料。其中,所述晶型R可作为活性成分,以治疗和/或预防有效量存在于所述药物组合物中。
对人类患者而言,晶型R的剂量可以为约0.001mg/kg体重-约100mg/kg体重的水平。通常,根据具体的适应症、给药途径等,活性剂的单位剂量为约0.01mg-约10,000mg,优选约0.1mg-约1,000mg。根据给药途径,可按照体重、身体表面积或器官大小计算出合适的剂量。考虑改善药物作用的多种因素,例如活性剂的具体活性、疾病状态的特性和严重性、患者的反应、患者的年龄、身体状况、体重、性别和饮食,任何感染的严重程度等,临床医师根据良好的医学实践应能确定最终的剂量方案。可考虑到的其它因素包括给药的时间和次数、药物的联用、反应敏感性以及疗法的耐受性/反应。尤其是按照所公开的剂量信息和试验、以及在人临床试验中所观察到的药物动力学数据,本领域技术人员可进一步精确确定适于采用本文提及的任何制剂的治疗的剂量。
依给药途径和所需剂量而定,本领域技术人员可确定最佳的药物制剂。这样的制剂可以影响所施用的活性剂的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。这些药物组合物可根据受治疗的病症进行配制,并采用全身或局部给药。
例如,所述药物组合物可以为口服剂型,包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、干混悬剂、混悬剂、散剂、缓释制剂或控释制剂等。其中优选片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂以及缓释制剂或控释制剂等固体口服制剂,其中更优选片剂和胶囊剂。
作为选择,所述药物组合物也可以经静脉注射给药、透皮给药、直肠给药等。
采用本领域已知的药学上可接受的辅料可配制所述药物组合物。例如,通过将活性化合物与固体赋形剂结合,任选将得到的混合物研磨,在加入合适的添加剂(如果需要)后,加工所得颗粒混合物,得到片剂或者糖锭剂的核芯部分,这样可以得到用于口服的药物刺剂。口服制剂可使用类似于胃肠外用途所描述的类型的液体载体,例如缓冲水溶液、悬浮液等。
作为选择,所述药物组合物也可以经静脉注射给药、透皮给药、直肠给药等。
根据本发明,所述药物组合物可包含一种或多种选自下列的药学上可接受的辅料:
a)稀释剂,例如糖,包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇;
b)粘合剂,例如硅酸铝镁,得自玉米、小麦、大米、马铃薯等的淀粉;
c)纤维素物质,例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、树胶例如阿拉伯胶和西黄蓍胶,以及蛋白例如明胶和胶原;
d)崩解剂或增溶剂,例如交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、琼脂、藻酸或其盐例如藻酸钠或泡腾组合物;
e)润滑剂,例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其镁或钙盐以及聚乙二醇;
f)矫味剂和甜味剂;
g)着色剂或颜料,例如其用来表明产物或表征活性化合物的量(剂量);和
h)填充剂,包括预胶化淀粉、淀粉、乳糖、糊精、磷碱氢钙、碳碱钙、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、葡萄糖等,它们可以单独使用也可以混合使用,其中优选预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇。
i)崩解剂,包括交联羧甲纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素等,它们可以单独使用也可以混合使用,其中优选为交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素。
j)粘合剂,包括微晶纤维素、预交化淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉浆、阿拉伯胶、聚乙二醇4000、聚乙烯醇、藻碱盐、水、各种浓度的乙醇溶液,它们可以单独使用也可以混合使用,其中优选羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、淀粉浆。
k)润滑剂,包括硬脂碱镁、硬脂碱、硬脂碱钙、硬脂碱富马碱钠、硬脂碱富马碱钾、棕榈碱、微分硅胶、硬脂酰胺、滑石粉、固体聚乙二醇、三乙碱甘油酯等。它们可以单独使用也可以混合使用,其中优选硬脂碱镁、硬脂碱、滑石粉、微分硅胶、三乙碱甘油酯。
l)其它成分,例如防腐剂、稳定剂、膨胀剂、乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和缓冲剂。
如果需要,还可以向上述组合物或制剂中添加其他辅料,如甜味剂(如阿司帕坦、甜菊素等)、着色剂(如柠檬黄、氧化铁等各种药用或食用色素)、表面活性剂(如吐温80、十二烷基硫碱钠等)、包衣材料(如欧巴代,羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯碱树脂共聚物等)。
根据本发明的目的,本发明提供了一种上述药物组合物的制备方法,该制备方法包括:将所述艾代拉利司晶型R与一种或多种药用辅料混合或接触。
本发明还提供所述艾代拉利司晶型R及其药物组合物用于治疗疾病的方法。在一个方面中,本文中所述的晶型R或其组合物可以在抑制血液系统来源的癌细胞(如癌细胞)的生长或增殖的方法中使用。在一些实施方案中,癌细胞是淋巴来源的,在特定的实施方案中,癌细胞涉及或源自B淋巴细胞或B淋巴细胞祖先。顺从使用本申请中公开的方法治疗的癌症包括,但不限于,淋巴瘤(例如,恶性淋巴和网状内皮组织的肿瘤,如Burkitt’s淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞性淋巴瘤);多发性骨髓瘤;白血病(例如,淋巴细胞性白血病、慢性骨髓(骨髓性)白血病)。血液系统来源或其他来源的表达p100δ的其他癌细胞也可以通过给药本文中所述的晶型R或其组合物来治疗。
根据本发明的实施方案中,癌症是白血病或淋巴瘤。作为实例,癌症可以是急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性白血病(SLL)、骨髓增生异常综合症(MDS)、骨髓增殖性疾病(MPD)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、难治的iNHL、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤、Waldestrom’s巨球蛋白血症(WM)、T-细胞淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤和弥散性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一个实施方案中,癌症是T-细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)或B-细胞急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)。非霍奇金淋巴瘤包括惰性B-细胞疾病,包括,例如,滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、Waldestrom巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤,以及侵略性淋巴瘤,包括,例如,Burkitt淋巴瘤、弥散性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL)。在一个实施方案中,癌症是惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)。
在另一个方面中,本文中所述的晶型R或其组合物可以用于治疗癌症患者的方法中。在一些实施方案中,癌症是血液系统恶性疾病。在特定的实施方案中,血液系统恶性疾病是白血病(例如,慢性淋巴细胞性白血病)或淋巴瘤(例如,非霍奇金淋巴瘤)。
经实验证明,本发明提供的艾代拉利司晶型R及其制备方法具有如下优势:
(1)本发明晶型具有优异的溶出速率;
(2)本发明晶型的制备方法简便,晶型易于控制,生产效率明显提高,更适宜工业化生产;
(3)本发明晶型具有改善的吸湿性、化学稳定性和制剂适应性;
(4)本发明晶型具有良好的药效和安全性,以及优于原研晶型的药代动力学特征。
附图说明
图1为实施例1制备的艾代拉利司晶型R的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图2为实施例2制备的艾代拉利司晶型R的X-射线粉末衍射图谱。
图3为实施例1制备的艾代拉利司晶型R的DSC图谱。
图4为实施例1制备的艾代拉利司晶型R的TGA图谱。
图5为实施例1制备的艾代拉利司晶型R在5天时的影响因素及包材相容性考察结果的XRPD图谱,其中各谱图自下而上分别依次对应下列条件:
160218-60摄氏度-5天(原料药是裸露的,敞口放置,未与药用低密度聚乙烯直接接触)
160218-60摄氏度-包材(原料药是裸露的,敞口放置,与药用低密度聚乙烯直接接触)
160218-湿度92.5%-5天(原料药是裸露的,敞口放置,未与药用低密度聚乙烯直接接触)
160218-光照-5天(原料药是裸露的,敞口放置,未与药用低密度聚乙烯直接接触)
160218-光照-包材(原料药是裸露的,敞口放置,与药用低密度聚乙烯直接接触)
160218-光照-避光(密封,原料药用两层袋包装,其中内袋为:药用低密度聚乙烯袋,外袋为:铝箔袋)
160218-湿度92.5%-包材-5天(原料药是裸露的,敞口放置,与药用低密度聚乙烯直接接触)。
图6为实施例1制备的艾代拉利司晶型R在10天时的影响因素及包材相容性考察结果的XRPD图谱,其中各谱图自下而上分别依次对应下列条件:
160218-包材-60摄氏度-10天(原料药是裸露的,敞口放置,与药用低密度聚乙烯直接接触)
160218-60摄氏度-10天(原料药是裸露的,敞口放置,未与药用低密度聚乙烯直接接触)
160218-湿度92.5%-10天(原料药是裸露的,敞口放置,未与药用低密度聚乙烯直接接触)
160218-湿度92.5%-10天-制剂样品(制剂是裸露的,敞口放置,未与药用低密度聚乙烯直接接触)
160218-包材-湿度92.5%-10天(原料药是裸露的,敞口放置,与药用低密度聚乙烯直接接触)
160218-包材-光照-10天(原料药是裸露的,敞口放置,与药用低密度聚乙烯直接接触)
160218-光照-10天-制剂样品(制剂是裸露的,敞口放置,未与药用低密度聚乙烯直接接触)
160218-避光-10天(原料药是裸露的,敞口放置,未与药用低密度聚乙烯直接接触)
160218-光照-10天(原料药是裸露的,敞口放置,未与药用低密度聚乙烯直接接触)。
图7为实施例1制备的艾代拉利司晶型R在30天时的影响因素及包材相容性考察结果的XRPD图谱,其中各谱图自下而上分别依次对应下列条件:
160218-30天-60摄氏度(原料药是裸露的,敞口放置,未与药用低密度聚乙烯直接接触)
160218-30天-60摄氏度-包材(原料药是裸露的,敞口放置,与药用低密度聚乙烯直接接触)
160218-30天-湿度92.5%(原料药是裸露的,敞口放置,未与药用低密度聚乙烯直接接触)
160218-30天-湿度92.5%-包材(原料药是裸露的,敞口放置,与药用低密度聚乙烯直接接触)
160218-30天-光照(原料药是裸露的,敞口放置,未与药用低密度聚乙烯直接接触)
160218-30天-光照-包材(原料药是裸露的,敞口放置,与药用低密度聚乙烯直接接触)
160218-避光-30天(原料药是裸露的,敞口放置,未与药用低密度聚乙烯直接接触)。
图8为实施例1制备的艾代拉利司晶型R的制剂高温考察结果的XRPD图谱,其中各谱图自下而上分别依次对应下列条件:
制剂批号160311-0天(制剂是裸露的,敞口放置,未与药用低密度聚乙烯直接接触)
制剂批号160311-60摄氏度-5天(制剂是裸露的,敞口放置,未与药用低密度聚乙烯直接接触)
制剂批号160311-60摄氏度-10天(制剂是裸露的,敞口放置,未与药用低密度聚乙烯直接接触)。
图9为实施例3制备的艾代拉利司晶型R的X-射线粉末衍射图谱。
图10为实施例1制备的艾代拉利司晶型R在pH6.8+0.2%SDS条件下的溶出曲线,其中RLD为参比制剂(Reference Listed Drug)。
图11为实施例1制备的艾代拉利司晶型R在pH2.0条件下的溶出曲线,其中RLD为参比制剂。
图12为实施例1制备的艾代拉利司晶型R在pH4.5+0.2%SDS条件下的溶出曲线,其中RLD为参比制剂。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述发明内容做进一步详细说明,但不应理解为本发明的发明内容仅限于以下实施例,凡基于本发明上述内容所做出的发明均属于本发明的范围。
仪器和方法
以下实施例中的含量和有关物质是用HPLC法测定。
以下实施例中X-射线粉末衍射是由荷兰帕纳科X-射线粉末衍射仪测定的,测试条件为以θ-θ构型、扫描范围为1°-40°,步长为0.0130°,连续扫描。测试光源为铜靶Kα(Cu-Kα)辐射(波长为),PIXcel探测器;电压和电流分别为40kV和40mA。制样方法为:在环境条件下用药匙取样本约10毫克置于玻璃载样片的凹槽中,用载玻片适当碾压,使样品均匀分布在载样片凹槽中,再用载玻片将样品表面刮平。测试期间样品在其自身平面内不旋转。用以上描述参数进行XRPD测试。
以下实施例中的差示扫描量热(DSC)分析是在40℃至200℃的温度范围内进行的,升温速率10℃/分,经NETZSCH DSC 214型差示扫描量热仪测定的。
以下实施例中熔点是在起始温度为200℃,升温速率为2.0℃/min,经熔点仪WRS-3测试。
除非另有说明,如下实施例中的原料、底物或试剂均为市售商品(例如,所用无水乙醇为市售的分析纯无水乙醇),但如果合适,它们也可通过本领域已知的方法制备获得。
实施例1:艾代拉利司晶型R的制备
在3L玻璃瓶中,加入艾代拉利司无定形态固体200g,加入二氯甲烷200ml、无水乙醇50ml,机械搅拌,加热到40℃回流。开始回流后,滴加乙腈1.6L,同时继续升温到55℃。5分钟滴加完毕,继续搅拌30分钟。快速降温冷却到5℃。有大量产品析出,继续搅拌1小时,过滤得产品,过滤,固体在55℃鼓风干燥箱中烘料8小时,得到艾代拉利司晶型R 190g,其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
实施例2:艾代拉利司晶型R的制备
在3L玻璃瓶中,加入艾代拉利司无定形态固体200g,加入二氯甲烷200ml、无水乙醇50ml,磁力搅拌,加热到40℃。滴加乙腈2L,同时继续升温到55℃。5分钟滴加完毕,继续搅拌30分钟。快速降温冷却到0℃。有大量产品析出,继续搅拌1小时,过滤得产品,过滤,固体在55℃鼓风干燥箱中烘料8小时,得到艾代拉利司晶型R 183g,其X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
实施例3:艾代拉利司晶型R的制备
在5L玻璃瓶中,加入艾代拉利司无定形态固体500g,加入二氯甲烷500ml、无水乙醇75ml,机械搅拌,冷却到0℃,滴加乙腈4L,10分钟滴加完毕,继续在0℃搅拌30分钟。过滤得产品,固体在55℃鼓风干燥箱中烘料8小时,得到艾代拉利司晶型R 462g,其X-射线粉末衍射图谱如图9所示。
实施例4:艾代拉利司晶型R影响因素及包材相容性考察结果
本实施例中考察实施例1制备的艾代拉利司晶型R的影响因素及包材相容性。
在0天、5天、10天、30天,光照(光照强度4500lux±500lux)、避光(原料药用两层密封包装,其中内袋用药用低密度聚乙烯袋包装,外袋用铝箔袋包装)、高温(60℃)、高湿(RH92.5%)条件下,分别检测晶型R的苯胺含量、晶型R含量、有关物质含量、异构体含量、干燥失重、熔点、XRPD图谱,相关测试方法和结果如下:
1)苯胺含量测试
照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)试验,以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以醋酸铵缓冲液为水相,以甲醇为有机相,FIR检测器,梯度洗脱。
根据样品影响因素及包材相容性检测结果,在30天内,艾代拉利司晶型R在高温(60℃)、高湿(RH92.5%)、避光(原料药用两层密封包装,其中内袋用药用低密度聚乙烯袋包装,外袋用铝箔袋包装)条件下,苯胺含量无变化,均未检出;在光照条件下,苯胺含量有少量增长,但仍未超过5ppm限度。同时将光照结果与避光结果进行对比,采用铝箔袋避光可以完全避免苯胺增长。
2)晶型R含量测试
根据高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)试验,以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以磷酸氢二钠缓冲液为水相,以乙腈为有机相,UV检测器,梯度洗脱。
根据样品影响因素及包材相容性检测结果,在30天内,艾代拉利司晶型R在高温(60℃)、高湿(RH92.5%)、光照(光照强度4500lux±500lux)、避光(原料药用两层密封包装,其中内袋用药用低密度聚乙烯袋包装,外袋用铝箔袋包装)条件下,含量无显著变化,均在98.5%~102.0%之间。
3)有关物质含量测试
根据高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)试验,以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以磷酸氢二钠缓冲液为水相,以乙腈为有机相,UV检测器,梯度洗脱。
根据样品影响因素及包材相容性检测结果,在30天内,艾代拉利司晶型R在高温(60℃)、高湿(RH92.5%)、光照(光照强度4500lux±500lux)、避光(原料药用两层密封包装,其中内袋用药用低密度聚乙烯袋包装,外袋用铝箔袋包装)条件下,有关物质中各杂质含量、总杂含量均无显著变化,各杂质含量均在1%自身对照溶液峰面积的0.1倍以下,总杂含量均在1%自身对照溶液峰面积的1.0倍以下。
4)异构体含量测试
根据高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)试验,采用手性色谱柱,以正己烷-乙醇-甲醇-二乙胺为流动相,等度洗脱。
根据样品影响因素及包材相容性检测结果,在30天内,艾代拉利司晶型R在高温(60℃)、高湿(RH92.5%)、光照(光照强度4500lux±500lux)、避光(原料药用两层密封包装,其中内袋用药用低密度聚乙烯袋包装,外袋用铝箔袋包装)条件下,异构体含量无变化,均未检出。
5)熔点测试
根据《中国药典》2015年版四部通则0612熔点测定法测定。升温程序为:起始温度为200℃,升温速率为2.0℃/min。
根据样品影响因素及包材相容性检测结果,在30天内,艾代拉利司晶型R在高温(60℃)、高湿(RH92.5%)、光照(光照强度4500lux±500lux)、避光(原料药用两层密封包装,其中内袋用药用低密度聚乙烯袋包装,外袋用铝箔袋包装)条件下,熔点无显著变化,均在248℃~253℃之间。
6)干燥失重测试
根据《中国药典》2015年版四部通则0813熔点测定法测定。
根据样品影响因素及包材相容性检测结果,在30天内,艾代拉利司晶型R在高温(60℃)、高湿(RH92.5%)、光照(光照强度4500lux±500lux)、避光(原料药用两层密封包装,其中内袋用药用低密度聚乙烯袋包装,外袋用铝箔袋包装)条件下,干燥失重结果均在0.5%限度下。
7)XRPD图谱
测试结果见图5-9。
实施例5:艾代拉利司晶型R的溶出曲线测试
分别在pH6.8+0.2%SDS、pH2.0和pH4.5+0.2%SDS的条件下,对实施例1制备的艾代拉利司晶型R及参比制剂进行溶出曲线实验,所得结果分别示于图10、11、12中。
图11为实施例1制备的艾代拉利司晶型R在pH6.8+0.2%SDS条件下的溶出曲线,其中RLD为参比制剂(Reference Listed Drug)。
图11为实施例1制备的艾代拉利司晶型R在pH2.0条件下的溶出曲线,其中RLD为参比制剂。
图12为实施例1制备的艾代拉利司晶型R在pH4.5+0.2%SDS条件下的溶出曲线,其中RLD为参比制剂。
由以上实验结果可知,本发明晶型R的溶出速率显著高于现有技术晶型,为此可适用于更广泛的患者或病症。另外,申请人还发现,本发明晶型的制备方法简便,晶型易于控制,生产效率明显提高,更适宜工业化生产。并且,经实验验证,本发明晶型具有改善的吸湿性、化学稳定性和制剂适应性,良好的药效和安全性,以及优于原研晶型的药代动力学特征。
此外,对实施例2和3制备的晶型R进行同样实验,所得实验结果无明显差异。
以上仅为本发明的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此。本领域的技术人员可以根据本发明公开的内容对上述实例及具体实施方式进行改变或变型,以达到本发明的目的。这样的改变和变型均应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种艾代拉里斯的晶型R,其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱包括在2θ值为11.6°±0.2°、15.7°±0.2°、19.3°±0.2°、20.8°±0.2°、22.2°±0.2°、25.6°±0.2°、25.8°±0.2°和27.0°±0.2°处的特征峰。
2.权利要求1所述的晶型R,其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱包括在2θ值为11.6°±0.2°、15.7°±0.2°、19.3°±0.2°、20.3±0.2°、20.8°±0.2°、22.2°±0.2°、25.6°±0.2°、25.8°±0.2°和27.0°±0.2°处的特征峰。
3.权利要求1所述的晶型R,其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱包括在2θ值为8.9°±0.2°、11.6°±0.2°、12.8°±0.2°、15.0°±0.2°、15.7°±0.2°、17.6°±0.2°、19.3°±0.2°、20.3°±0.2°、20.4°±0.2°、20.8°±0.2°、22.2°±0.2°、23.9°±0.2°、25.6°±0.2°、25.8°±0.2°、27.0°±0.2°处的特征峰。
4.权利要求1所述的晶型R,其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱包括具有下列2θ角度和强度的特征峰:
5.权利要求1所述的晶型R,其具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱,或者具有基本上如图2所示的X-射线粉末衍射图谱,或者具有基本上如图9所示的X-射线粉末衍射图谱。
6.权利要求1-5任一项所述晶型R的制备方法,包括:
1)将艾代拉里斯溶于有机溶剂1,得到艾代拉利司的溶液;
2)在升高的温度下,向步骤1)所得的溶液中加入有机溶剂2;
3)冷却析晶。
7.权利要求6所述的制备方法,其中,
步骤1)中:
所述有机溶剂1可以选自烃类溶剂、卤代烃类溶剂、酯类溶剂、醇类溶剂中的一种或多种;
所述烃类溶剂可以选自例如石油醚、正己烷、环己烷、甲基环己烷、正庚烷、异辛烷等中的一种或多种;
所述卤代烃类溶剂可以选自例如一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯等中的一种或多种;
所述酯类溶剂可以选自甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等中的一种或多种;
所述醇类溶剂可以选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇等中的一种或多种;
所述有机溶剂1优选为无水溶剂;
进一步地,还可包括将所得的艾代拉利司溶液加热,例如加热至约35~回流温度,如约40℃或约45℃;
步骤2)中:
有机溶剂2可以选自腈类溶剂,例如选自乙腈、丙腈、丁腈、异戊腈、苯甲腈中的一种或多种;
所述有机溶剂2优选为无水溶剂;
步骤3)中:
所述冷却可以冷却至不高于10℃,如-5~5℃,例如0℃;
优选地,在步骤3)冷却析晶后,继续搅拌,过滤,干燥,得到所述晶型R。
8.权利要求7所述的制备方法,其中,
步骤1)中:
有机溶剂1选自混合溶剂,例如卤代烃类溶剂和醇类溶剂的混合物;
当有机溶剂1为两种溶剂的混合溶剂时,所述两种溶剂的体积比可以是约1:10~约10:1,例如约1:5~约5:1,如约1:4~约4:1、约1:3~约3:1、约1:2~约2:1或约1:1;
例如,有机溶剂1可以是二氯甲烷:无水乙醇=4:1的混合溶剂;
有机溶剂1的总体积与艾代拉里斯原料的质量之比(ml:g)可以为约1:1~约1:3,例如约1:1.1~约1:1.5,具体实例可以是约1:1.2~约1:1.3,如约1:1.25;
步骤2)中:
有机溶剂2的总体积与艾代拉里斯原料的质量之比(ml:g)可以为约1:1~约1:20,例如约1:5~约1:15,如约1:10;
步骤3)中:
所述干燥可以通过在50~60℃,如55℃的干燥箱中进行;
干燥时间可以是例如1~12小时,如6~10小时,具体可以是8小时。
9.一种药物组合物,包含权利要求1-5任一项所述的晶型R和药学上可接受的辅料。
10.权利要求1-5任一项所述的晶型R或权利要求9所述的药物组合物在制备药物中的用途。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108218872A (zh) * | 2018-03-15 | 2018-06-29 | 江苏创诺制药有限公司 | 一种艾代拉利司晶型c及其制备方法 |
US11358966B2 (en) | 2018-03-16 | 2022-06-14 | Johnson Matthey Public Limited Company | Pyridine or N,N-dimethyl acetamide solvated solid state forms of solvated idelalisib, their use and preparation |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101031569A (zh) * | 2004-05-13 | 2007-09-05 | 艾科斯有限公司 | 作为人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的喹唑啉酮 |
CN104130261A (zh) * | 2014-08-04 | 2014-11-05 | 山东康美乐医药科技有限公司 | 艾德利布的合成方法 |
CN104262344A (zh) * | 2014-08-22 | 2015-01-07 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 艾德拉尼的制备方法 |
CN104334560A (zh) * | 2012-03-05 | 2015-02-04 | 吉利德卡利斯托加有限责任公司 | (s)-2-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3h)-酮的多晶型物 |
WO2015095605A1 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Gilead Calistoga Llc | Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (s) -2-(9h-purin-6-ylamino) propyl) -5-fluoro-3-phenylquinazolin-4 (3h) -one |
WO2016091387A1 (en) * | 2014-12-09 | 2016-06-16 | Ratiopharm Gmbh | Salts of idelalisib |
WO2016097314A1 (en) * | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Sandoz Ag | Amorphous and crystalline forms of idelalisib and process for forming the same |
CN104736538B (zh) * | 2013-08-01 | 2016-09-21 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 一种抑制剂的晶型及其制备方法和用途 |
WO2016157136A1 (en) * | 2015-04-02 | 2016-10-06 | Mylan Laboratories Ltd | Crystalline forms of idelalisib |
-
2016
- 2016-10-18 CN CN201610908854.9A patent/CN106632337B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101031569A (zh) * | 2004-05-13 | 2007-09-05 | 艾科斯有限公司 | 作为人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的喹唑啉酮 |
CN104334560A (zh) * | 2012-03-05 | 2015-02-04 | 吉利德卡利斯托加有限责任公司 | (s)-2-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3h)-酮的多晶型物 |
CN104736538B (zh) * | 2013-08-01 | 2016-09-21 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 一种抑制剂的晶型及其制备方法和用途 |
WO2015095605A1 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Gilead Calistoga Llc | Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (s) -2-(9h-purin-6-ylamino) propyl) -5-fluoro-3-phenylquinazolin-4 (3h) -one |
CN104130261A (zh) * | 2014-08-04 | 2014-11-05 | 山东康美乐医药科技有限公司 | 艾德利布的合成方法 |
CN104262344A (zh) * | 2014-08-22 | 2015-01-07 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 艾德拉尼的制备方法 |
WO2016091387A1 (en) * | 2014-12-09 | 2016-06-16 | Ratiopharm Gmbh | Salts of idelalisib |
WO2016097314A1 (en) * | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Sandoz Ag | Amorphous and crystalline forms of idelalisib and process for forming the same |
WO2016157136A1 (en) * | 2015-04-02 | 2016-10-06 | Mylan Laboratories Ltd | Crystalline forms of idelalisib |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108218872A (zh) * | 2018-03-15 | 2018-06-29 | 江苏创诺制药有限公司 | 一种艾代拉利司晶型c及其制备方法 |
US11358966B2 (en) | 2018-03-16 | 2022-06-14 | Johnson Matthey Public Limited Company | Pyridine or N,N-dimethyl acetamide solvated solid state forms of solvated idelalisib, their use and preparation |
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Publication number | Publication date |
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