CN105949183B - 阿齐沙坦酯的晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及阿齐沙坦酯的晶型及其制备方法。具体而言，本发明涉及化合物1‑[[2’‑(2,5‑二氢‑5‑氧代‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)[1,1’‑联苯]‑4‑基]甲基]‑2‑乙氧基‑1H‑苯并咪唑‑7‑羧酸(5‑甲基‑2‑氧代‑1,3‑二噁茂‑4‑基)甲酯的多种新晶型及其制备方法。本发明所述新晶型水中溶解度较现有技术高且具有较低的熔点，因此相对于现有的晶型，具有更好的溶出度和生物利用度且更利于采用热熔挤出法获得药物制剂。

Description

阿齐沙坦酯的晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物晶体技术领域。具体而言，涉及阿齐沙坦酯的晶型及其制备方法。

背景技术

阿齐沙坦酯是日本武田(Takeda)制药公司开发的一种新型血管紧张素II受体阻滞剂，于2011年2月获美国FDA批准上市，商品名为Edabi。该药也是新型血管紧张素II受体阻滞剂阿齐沙坦的前药，用于高血压及相关并发症的治疗。该药为口服用药，既可单用，亦可与其他降压药联合用于高血压以及相关并发症的治疗。在每日一次的20～80mg阿齐沙坦酯给药的III期临床实验中，确证了其安全性和有效性，且在与洛沙坦和奥美沙坦酯的比较实验中，具有更高的降血压作用。阿齐沙坦酯的化学名称为：1-[[2’-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’-联苯]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二噁茂-4-基)甲酯；英文名：Azilsartan Medoxomil，又名TAK-491，化学式为：C₃₀H₂₄N₄O₈；分子量为：568.53；化学结构式如下所示：

专利文献US2005/018726公开了阿齐沙坦酯的确认、制备和用途。具体地，在实施例1～2中公开了阿齐沙坦酯的确认和制备，并指出产物为结晶态，但未提供晶型数据，为了方便，以下将实施例1～2中的晶型称为“已知晶型I”；在制剂实施例1～6中公开了阿齐沙坦酯的药物组合物；在试验实施例1～2中公开了阿齐沙坦酯的用途。

专利文献WO2012/090043A1中公开了阿齐沙坦酯的确认、制备和用途，具体地，在实施例1～15中公开了J2、J3、J4、J5、J6、J7、J8、J9多种结晶形态和无定形阿齐沙坦酯及其制备方法。其中，在实施例1中公开了一种晶型及其制备方法，并公开了该晶型的XRPD图、DSC图、TGA谱图和IR谱图。为了方便，以下将实施例1中的晶型称为“已知晶型J2”。在实施例3、4和5中公开了另一种晶型及其制备方法，并公开了该晶型的XRPD图、DSC图、TGA谱图和IR谱图。为了方便，以下将实施例3、4和5中的晶型称为“已知晶型J4”。此外，该专利文献还公开了阿齐沙坦酯具有对高血压及其并发症的治疗作用。

专利文献WO2013/042066A1中公开了阿齐沙坦酯的另外三种晶型，具体地，在实施例3～5公开了两种阿齐沙坦酯的结晶态及其制备方法。

经本发明人重复实验及研究发现，专利文献WO2012/090043A1中公开的已知晶型J2为无水物，且优于其它晶型，已知晶型J4则为二水合物，并优于其它水合物。

多晶型是一些分子和分子组合物的性质。相同的分子可能因不同的排列形式而形成不同的晶体。所述的多晶型具有不同的晶体结构和物理性质，如溶解度、稳定性、热性质、机械性质、纯化能力、X射线衍射图、红外吸收图、拉曼光谱和固态核磁等。一种或多种分析检测方式可用于区分同一化合物的不同晶型。

发现药物活性成分新的晶型(包括无水物、水合物、溶剂化物)可提供有优势的加工性质的材料，发现新的无水晶型和溶剂化物可以提供具有更好理化特性的物质，比如更好的生物利用度、储存稳定、易加工处理、易提纯或作为促进转化为其他晶型的中间体晶型。药学上有用的化合物的新晶型也可以帮助改善药物的性能。它扩大了制剂科学家为了优化制剂性能而可选用的原料的型态，例如改善溶出度、改善储藏期限、更容易加工等。

专利文献WO2012/090043A1中提及的已知晶型J2在水中的溶解度较低，影响药物的溶出，进而影响生物利用度，且熔点过高，不适合用于热熔挤出法获得制剂，且该晶型颗粒较小，不利于片剂的可压性；提及的已知晶型J4是水合物，其脱水温度较低，热稳定性差。

因此，仍需要阿齐沙坦酯新的晶型，该晶型要具备良好的纯度，同时它应有较低的熔点，适于制剂应用等特点；或者是在室温下具有更好稳定性的水合物。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的主要目的是提供如下所示的阿齐沙坦酯的新晶型及其制备方法。所述新晶型为溶解度更高、熔点更低且室温稳定的无水物或室温更稳定的水合物，还涉及这些新晶型的制备方法，以及其药物组合物和用途。

根据本发明的目的，本发明提供阿齐沙坦酯的晶型3(以下称作“晶型3”)。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型3以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：5.1±0.2°、10.2±0.2°、11.5±0.2°、11.7±0.2°、12.5±0.2°和17.2±0.2°。

优选地，所述晶型3以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：5.1±0.2°、8.6±0.2°、10.2±0.2°、11.5°±0.2°、11.7±0.2°、12.5±0.2°、13.6±0.2°、14.7±0.2°、15.7±0.2°、、17.2±0.2°、19.7±0.2°和24.2±0.2°。

更优选地，所述晶型3以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强度：

非限制性地，所述晶型3的一个典型实例具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。

所述晶型3的热重分析(TGA)图谱显示样品为无水物；分解温度为234℃。

所述晶型3的差式扫描量热(DSC)图显示其熔点为151℃，且在熔融过程中发生转晶，转为熔点约为170℃的已知晶型J2。

所述晶型3采用下述方法制备：室温下，将已知晶型J2在二氯甲烷中形成的悬浮液搅拌析晶，然后将析出的晶体分离，得到晶型6，再将晶型6升温至完全脱去溶剂，然后冷却至室温，即得到所述晶型3。

所述悬浮液中，已知晶型J2的量为室温其在二氯甲烷中的溶解度的1～20倍，优选为1.5～10倍，更优选为2～5倍；析晶搅拌时间为0.5～7天，优选0.5～3天。

优选地，所述升温为以10℃/min的速率升温至140℃，所述冷却的降温速率为10℃/min。

所述晶型3具有以下有益效果：

①所述晶型3室温下水中溶解度为4.0μg/g，较已知晶型J2(0.5μg/g)高；

②所述晶型3在室温(40％～75％RH)下，放置4个月，晶型和熔点不变，具有较好的稳定性；

③所述晶型3熔点较低，相对于已知晶型J2，更适合用于热熔挤出法的制剂。

根据本发明的目的，本发明提供阿齐沙坦酯的晶型4(以下称作“晶型4”)。使用Cu-Kα辐射，所述晶型4以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.5±0.2°、7.8±0.2°、8.4±0.2°、9.6±0.2°、10.8±0.2°和18.3±0.2°。

优选地，所述晶型4以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.5±0.2°、7.8±0.2°、8.4±0.2°、9.0±0.2°、9.6±0.2°、10.8±0.2°、11.0±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°、18.3±0.2°、22.6±0.2°和23.4±0.2°。

更优选地，所述晶型4以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强度：

非限制性地，所述晶型4的一个典型实例具有如图6所示的X-射线粉末衍射图。

所述晶型4的热重分析(TGA)图谱显示样品为无水物；分解温度为231℃。

所述晶型4的差式扫描量热(DSC)图显示其熔点为154℃，于160℃转晶，形成熔点约为170℃的已知晶型J2。

所述晶型4采用下述方法中的任意一种制备：

(1)在室温，将阿齐沙坦酯无定形物在有机溶剂中形成的悬浮液搅拌析晶，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型4；

所述有机溶剂优选为乙腈、乙醇、正丙醇、丁醇、异丙醚、甲基叔丁基醚、庚烷、甲基环己烷，更优选为乙腈；

所述悬浮液中，无定形物的量为室温下，其在有机溶剂中溶解度的1～20倍，优选为2～10倍，更优选为2～5倍；析晶搅拌时间为0.5～3天，优选为0.5～1天。

(2)将已知晶型J2溶于有机溶剂形成的溶液冷却并搅拌析晶，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型4；

所述有机溶剂优选为乙腈、丙酮、2-丁酮和四氢呋喃，更优选为乙腈；

所述晶型J2的有机溶剂溶液中，已知晶型J2的量为其在乙腈中溶解度的0.1～1倍，优选为0.5～1倍，更优选为0.8～1倍；所述析晶的时间为0.5～2天。

所述溶液形成温度为40～80℃，优选为70～80℃；冷却后的温度为0～30℃，优选为0℃。

所述晶型4具有以下有益效果：

①所述晶型4室温下水中溶解度为6.0μg/g，较已知晶型J2(0.5μg/g)高；

②所述晶型4具有较低的熔点，较已知晶型J2更适合用于热熔挤出法的制剂；

③所述晶型4颗粒较大，具有较好片剂可压性；

④所述晶型4在室温(40％～75％RH)下放置4个月，晶型和熔点不变，具有较好的稳定性。

根据本发明的目的，本发明提供阿齐沙坦酯的晶型14(以下称作“晶型14”)。

所述晶型14为水合物，且每摩尔晶型14含有约0.5摩尔水。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型14以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：6.2±0.2°、8.7±0.2°、9.0±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°和26.7±0.2°。

优选地，所述晶型14以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：6.2±0.2°、8.7±0.2°、9.0±0.2°、9.9±0.2°、11.8±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°、20.5±0.2°、23.5±0.2°、24.3±0.2°、26.7±0.2°和27.9±0.2°。

更优选地，所述晶型14以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强度：

非限制性地，所述晶型14的一个典型实例具有如图29所示的X-射线粉末衍射图。

所述晶型14的热重分析(TGA)图谱显示样品在125℃开始有2.2％的失重，约合0.5个水分子，为半水合物，其脱水温度较J4(95℃)高，分解温度为221℃。

所述晶型14的差式扫描量热(DSC)图显示其失溶剂后形成熔点约为170℃的无水已知晶型J2。

所述晶型14采用下述方法制备：在室温下，将已知晶型J2溶于有机溶剂和水的混合溶液中，形成溶液，再加入聚甲基丙烯酸甲酯，然后自然挥发析晶，得到所述晶型14；

所述有机溶剂优选为丙酮、2-丁酮和四氢呋喃，更优选为丙酮；

所述有机溶剂和水的混合溶剂中，水的体积分数为1～5％；

所述聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的使用量小于等于已知晶型J2重量的5％，优选小于等于4％，更优选小于3％。

所述晶型J2的溶液中，已知晶型J2的量为室温下，其在有机溶剂和水混合溶液中溶解度的0.2～1倍，优选为0.5～1倍，更优选为0.8～1倍。

所述晶型14具有以下有益效果：

①所述晶型14较稳定，在室温(40％～75％RH)环境下放置4个月晶型和熔点不变；

②所述晶型14较已知晶型J4有更高的脱水温度，热稳定性较好；

③所述晶型14颗粒较大，具有较好的片剂可压性。此外，根据本发明的目的，本发明提供阿齐沙坦酯的晶型6(以下称作“晶型6”)。

所述晶型6为二氯甲烷合物，且每摩尔晶型6含有1摩尔的二氯甲烷。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型6以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：10.8±0.2°、12.7±0.2°、16.8±0.2°、18.3±0.2°、23.0±0.2°和23.2±0.2°。

优选地，所述晶型6以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：8.3±0.2°、9.5±0.2°、10.8±0.2°、11.1±0.2°、12.7±0.2°、13.8±0.2°、16.8±0.2°、17.9±0.2°、18.3±0.2°、18.9±0.2°、23.0±0.2°和23.2±0.2°。

更优选地，所述晶型6以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强度：

非限制性地，所述晶型6的一个典型实例具有如图13所示的X-射线粉末衍射图。

所述晶型6的热重分析(TGA)图谱显示样品150℃之前有4.8％的失重，约合1个二氯甲烷分子，为二氯甲烷合物；分解温度为229℃。

所述晶型6的差式扫描量热(DSC)图显示其在127℃处失溶剂得到熔点约为151℃的无水晶型3。

所述晶型6采用下述方法制备：室温下，将已知晶型J2在二氯甲烷中形成的悬浮液搅拌析晶，然后将析出的晶体分离，得到所述晶型6；

所述悬浮液中，已知晶型J2的量为室温其在二氯甲烷中的溶解度的1～20倍，优选为1.5～10倍，更优选为2～5倍；析晶搅拌时间为0.5～7天，优选0.5～3天。

此外，根据本发明的目的，本发明提供阿齐沙坦酯的晶型5(以下称作“晶型5”)。

所述晶型5为二氧六环合物，且每摩尔晶型5含有1摩尔的二氧六环。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型5以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：7.2±0.2°、10.6±0.2°、11.0±0.2°、14.7±0.2°、18.5±0.2°和19.2±0.2°。

优选地，所述晶型5以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：7.2±0.2°、7.6±0.2°、10.6±0.2°、11.0±0.2°、13.3±0.2°、14.7±0.2°、15.7±0.2°、17.1±0.2°、17.8±0.2°、18.5±0.2°、19.2±0.2°和22.3°±0.2°。

更优选地，所述晶型5以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强度：

非限制性地，所述晶型5的一个典型实例具有如图10所示的X-射线粉末衍射图。

所述晶型5的热重分析(TGA)图谱显示样品150℃前有10.1％的失重，约合1个二氧六环分子，为二氧六环合物；分解温度为238℃。

所述晶型5的差式扫描量热(DSC)图显示其在137℃处失溶剂，形成熔点约为170℃的已知晶型J2。

所述晶型5可通过下述方法中任意一种制备：

(1)在室温，向已知晶型J2的二氧六环溶液添加仲丁醇和/或水，搅拌析晶，然后将析出的晶体分离，得到所述晶型5；

所述二氧六环溶液中，已知晶型J2的量为室温其在二氧六环中的溶解度的0.2～1倍，优选为0.5～1倍，更优选为0.8～1倍。所述仲丁醇或水的体积为二氧六环体积的5～20倍，优选为10～15倍。析晶搅拌时间为1～24h，优选1～5h。

(2)在一定温度下，形成已知晶型J2的二氧六环溶液，于同一温度下，自然挥发结晶，得到所述晶型5。所述温度为30～50℃，优选为40℃。

所述二氧六环溶液中，已知晶型J2的量为室温其在二氧六环中的溶解度的0.2～1倍，优选为0.5～1倍，更优选为0.8～1倍。

此外，根据本发明的目的，本发明提供阿齐沙坦酯的晶型7(以下称作“晶型7”)。

所述晶型7为甲苯化物，且每摩尔晶型7含有1摩尔的甲苯。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型7以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.5±0.2°、9.4±0.2°、10.7±0.2°、17.1±0.2°、18.1±0.2和19.4±0.2°。

优选地，所述晶型7以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.5±0.2°、7.7±0.2°、9.0±0.2°、9.4°±0.2°、10.7°±0.2°、11.2±0.2°、12.5±0.2°、13.7±0.2°、17.1±0.2°、18.1±0.2°、19.4±0.2°和20.1±0.2°。

更优选地，所述晶型7以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强度：

非限制性地，所述晶型7的一个典型实例具有如图16所示的X-射线粉末衍射图。

所述晶型7的热重分析(TGA)图谱显示样品150℃前有7.7％的失重，约合1个甲苯分子，为甲苯化物；分解温度为231℃。

所述晶型7的差式扫描量热(DSC)图显示其在131℃处失溶剂，形成熔点约为170℃的无水已知晶型J2。

所述晶型7可通过下述方法制备：在室温，将已知晶型J2在甲苯中形成的悬浮液搅拌析晶，然后将析出的晶体分离，得到所述晶型7。

所述悬浮液中，已知晶型J2的量为室温其在甲苯中的溶解度的1～20倍，优选为1.5～10倍，更优选为2～5倍。析晶搅拌时间为0.5～7天，优选为0.5～3天。

此外，根据本发明的目的，本发明提供阿齐沙坦酯的晶型8(以下称作“晶型8”)。

所述晶型8为乙醚化物，且每摩尔晶型8含有1摩尔的乙醚。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型8以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.5±0.2°、9.0±0.2°、9.6±0.2°、10.8±0.2°、12.7±0.2°和18.3±0.2°。

优选地，所述晶型8以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.5±0.2°、8.5±0.2°、9.0±0.2°、9.6±0.2°、10.8±0.2°、11.1±0.2°、12.7±0.2°、13.4±0.2°、17.0±0.2°、18.3±0.2°、19.1±0.2和22.9°±0.2°。

更优选地，所述晶型8以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强度：

非限制性地，所述晶型8的一个典型实例具有如图19所示的X-射线粉末衍射图。

所述晶型8的热重分析(TGA)图谱显示样品150℃前有9.3％的失重，约合1个乙醚分子，为乙醚化物；分解温度为222℃。

所述晶型8可通过下述方法制备：在室温，将已知晶型J2在乙醚中形成的悬浮液搅拌析晶，然后将析出的晶体分离，得到所述晶型8。

所述悬浮液中，已知晶型J2的量为室温其在乙醚中的溶解度的1～20倍，优选为1.5～10倍，更优选为2～5倍。析晶搅拌时间为0.5～7天，优选为0.5～3天。

此外，根据本发明的目的，本发明提供阿齐沙坦酯的晶型9(以下称作“晶型9”)。

所述晶型9为氯仿化物，且每摩尔晶型9含有1摩尔的氯仿。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型9以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.5±0.2°、11.0±0.2°、12.5±0.2°、16.6±0.2°、19.0±0.2°和23.0±0.2°。

优选地，所述晶型9以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.5±0.2°、8.3±0.2°、8.9±0.2°、11.0±0.2°、12.5±0.2°、13.8±0.2°、14.7±0.2°、15.6±0.2°、16.6±0.2°、19.0°±0.2°、22.6±0.2和23.0°±0.2°。

更优选地，所述晶型9以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强度：

非限制性地，所述晶型9的一个典型实例具有如图21所示的X-射线粉末衍射图。

所述晶型9的热重分析(TGA)图谱显示样品150℃前有19.7％的失重，约合一个氯仿分子，为氯仿化物；分解温度为219℃。

所述晶型9的差式扫描量热(DSC)图显示其在120℃处失溶剂，形成无水晶型后于143℃转晶形成熔点约为170℃的无水已知晶型J2。

所述晶型9可通过下述方法制备：在室温，将已知晶型J2在氯仿中形成的悬浮液搅拌析晶，然后将析出的晶体分离，得到所述晶型9。

所述悬浮液中，已知晶型J2的量为室温其在氯仿中的溶解度的1～20倍，优选为1.5～10倍，更优选为2～5倍。析晶搅拌时间为0.5～7天，优选为0.5～3天。

此外，根据本发明的目的，本发明提供阿齐沙坦酯的晶型10(以下称作“晶型10”)。

所述晶型10为水合物，且每摩尔晶型10含有3摩尔的水。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型10以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.6±0.2°、8.9±0.2°、9.5±0.2°和16.5±0.2°。

优选地，所述晶型10以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.6±0.2°、4.8±0.2°、8.9±0.2°、9.5±0.2°、10.7±0.2°、12.7±0.2°、16.5±0.2°、16.9±0.2°、和23.3±0.2°。

更优选地，所述晶型10以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强度：

非限制性地，所述晶型10的一个典型实例具有如图24所示的X-射线粉末衍射图。

所述晶型10的热重分析(TGA)图谱显示样品150℃前有6.21％的失重，约合三个水分子，为三水合物；分解温度为230℃。

所述晶型10可通过下述方法制备：在一定温度下，将已知晶型J2的硝基甲烷溶液挥发析晶，然后将析出的晶体分离，得到所述晶型10。

所述硝基甲烷溶液中，已知晶型J2的量为室温其在硝基甲烷中的溶解度的0.1～1倍，优选为0.5～1倍，更优选为0.8～1倍。所述挥发析晶温度为30～50℃。

此外，根据本发明的目的，本发明提供阿齐沙坦酯的晶型11(以下称作“晶型11”)。

所述晶型11为异丙醚化物，且每摩尔晶型11约含有0.5摩尔的异丙醚。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型11以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.6±0.2°、9.4±0.2°、10.8±0.2°、12.5±0.2°、13.9±0.2°和18.4±0.2°。

优选地，所述晶型11以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.6±0.2°、9.4±0.2°、10.8±0.2°、11.2±0.2°、12.5±0.2°、13.9±0.2°、17.0±0.2°、18.4±0.2°、19.3±0.2°、20.0±0.2°、22.8±0.2°和28.0±0.2°。

更优选地，所述晶型11以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强度：

非限制性地，所述晶型11的一个典型实例具有如图26所示的X-射线粉末衍射图。

所述晶型11的热重分析(TGA)图谱显示样品150℃前有6.7％的失重，约合0.5个异丙醚分子，为异丙醚化物；分解温度为223℃。

所述晶型11的差式扫描量热(DSC)图显示其在115℃处失溶剂形成无水晶型于127℃转晶形成熔点约为170℃的无水已知晶型J2。

所述晶型11可通过下述方法制备：在室温，将已知晶型J2在异丙醚中形成的悬浮液搅拌析晶，然后将析出的晶体分离，得到所述晶型11。

所述悬浮液中，已知晶型J2的量为室温其在异丙醚中的溶解度的1～20倍，优选为1.5～10倍，更优选为2～5倍。析晶搅拌时间为0.5～7天，优选为0.5～3天。

此外，根据本发明的目的，本发明提供阿齐沙坦酯的晶型15(以下称作“晶型15”)。

所述晶型15为乙酸乙酯化物，且每摩尔晶型15含有0.5摩尔的乙酸乙酯。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型15以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.5±0.2°、6.1±0.2°、9.0±0.2°、9.5±0.2°、10.8±0.2°和18.2±0.2°。

优选地，所述晶型15以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.5±0.2°、6.1±0.2°、9.0±0.2°、9.5±0.2°、10.8±0.2°、11.2±0.2°、12.6±0.2°、13.9±0.2°、17.1±0.2°、18.3±0.2°、22.5±0.2和23.0±0.2°。

更优选地，所述晶型15以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强度：

非限制性地，所述晶型15的一个典型实例具有如图33所示的X-射线粉末衍射图。

所述晶型15的热重分析(TGA)图谱显示样品150℃前有7.4％的失重，约合0.5个乙酸乙酯分子，为乙酸乙酯合物；分解温度为223℃。

所述晶型15可通过下述方法制备：在室温，将已知晶型J2在乙酸乙酯中形成的悬浮液搅拌析晶，然后将析出的晶体分离，得到所述晶型15；

所述悬浮液中，已知晶型J2的量为室温其在乙酸乙酯中的溶解度的1～20倍，优选为1.5～10倍，更优选为2～5倍。析晶搅拌时间为0.5～7天，优选为0.5～3天。

此外，根据本发明的目的，本发明提供阿齐沙坦酯的晶型16(以下称作“晶型16”)。

所述晶型16为乙酸异丙酯合物，且每摩尔晶型16含有0.5摩尔的乙酸异丙酯。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型16以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.5±0.2°、8.5±0.2°、9.0±0.2°、9.4±0.2°、10.7±0.2°和18.2±0.2°。

优选地，所述晶型16以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.5±0.2°、8.5±0.2°、9.0±0.2°、9.4±0.2°、10.7±0.2°、11.1±0.2°、12.7±0.2°、17.0±0.2°、18.2±0.2°、22.5±0.2°、22.9±0.2°和23.4±0.2°。

更优选地，所述晶型16以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强度：

非限制性地，所述晶型16的一个典型实例具有如图35所示的X-射线粉末衍射图。

所述晶型16的热重分析(TGA)图谱显示样品150℃前有6.2％的失重，约合0.5个乙酸异丙酯分子，为乙酸异丙酯合物；分解温度为223℃。

所述晶型16可通过下述方法制备：在室温，将已知晶型J2在乙酸异丙酯中形成的悬浮液搅拌析晶，然后将析出的晶体分离，得到所述晶型16。

所述悬浮液中，已知晶型J2的量为室温其在乙酸异丙酯中的溶解度的1～20倍，优选为1.5～10倍，更优选为2～5倍。析晶搅拌时间为0.5～7天，优选为0.5～3天。

上述涉及的所有晶型的制备方法中：

所述“室温”指10～30℃。

所述搅拌，具体操作为：以50～1800转/分进行的磁力搅拌，优选300～900转/分进行的磁力搅拌。

所述分离，包括过滤或离心。所述离心的具体操作为：将欲分离的样品置于2mL离心管中，以6000转/分钟速率进行离心，待固体全部沉至离心管底部，去除上清液。

除非特别说明，本发明中描述的晶型可以经过干燥步骤。所述干燥，可以采用本领域的常规技术完成，例如常温干燥、鼓风干燥或减压干燥，在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行；可以在减压或不减压下进行，优选为压力小于0.09Mpa；干燥温度约30～50℃；干燥时间为10～72小时，优选为10～48小时，更优选为10～24小时。

本申请中，超声的操作为：室温下将容器置于超声波清洗器中，以20Khz～40Khz超声工作功率进行超声1～30分钟。

本申请中，旋蒸的操作为：在室温～溶剂沸点，小于大气压的压力下(优选压力小于0.08MPa)，以10～180rpm旋转速度(优选50～100rpm)条件下进行。

本发明主要涉及阿齐沙坦酯新的晶型3、晶型4、晶型14和晶型6，此外还涉及阿齐沙坦酯新的晶型5、晶型7、晶型8、晶型9、晶型10、晶型11、晶型15和晶型16。

本发明中，“晶体”或“晶型”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的X射线衍射图不必和这里所指的例子中的X射线衍射图完全一致。任何具有和这些图中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图和一个未知晶型的图相比较，以证实这两组图反映的是相同还是不同的晶型。

除非特别说明，这里“无水物”指的是所述晶型经TGA测量含有不多于1.5％(重量比)，或不多于1.0％(重量比)的水。

本发明中采用的结晶方式包括挥发、晶浆、高分子模版挥发重结晶和冷却重结晶和抗溶剂重结晶的方法。

挥发是将样品澄清溶液放在敞口的5mL玻璃小瓶中，敞口或加盖打孔，在特定温度条件下挥发。可以使用氮气吹的方法或直接室温挥发。

晶浆是将样品的过饱和溶液(有不溶解固体存在)在不同溶剂体系中搅拌，通常是2小时～2周时间。

高分子模版实验和室温挥发方法一致，只是添加了一定量的不溶高分子物质于样品溶液中。

在本发明中，在高分子模版实验中，高分子物质的使用量不超过阿齐沙坦酯重量的5％，优选不超过4％，更优选少于3％。在一些情况下，在实验过程中使用高分子物质以帮助晶型结晶，在本发明中使用的高分子物质为聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。

在本发明中所用的PMMA为无定形，并且DSC没有显示熔点。由于高分子物质的使用量被严格的控制在5％以下，因此在实验中该高分子物质不会影响晶型的判断。

冷却重结晶是在特定的高温条件下将样品溶解在适当溶剂中，放在5mL玻璃小瓶中，置于变温摇床，按照一定的降温速率依次降温，室温搅拌过夜。实验的温度可为0～75℃，优选15～50℃。在各个特定的温度，样品溶液保温1小时～2天。

抗溶剂重结晶例如是将样品溶于良溶剂中，超声使其溶解，再添加适量抗溶剂，室温搅拌。

本发明中所使用的原料可根据专利文献WO2012/090043A1中所描述的方法制备，通常本发明中使用的原料是该专利文献所描述的已知晶型J2。

本发明中所述阿齐沙坦酯无定形物可以根据以下方法制备：向已知晶型J2中加入丙酮，然后快速旋干，得到阿齐沙坦酯无定形。

本发明通过提供新的晶型3、晶型4、晶型14和晶型6解决了先有技术晶型存在的问题，该新的晶型与已知晶型相比具有至少一种或多种有利性质，特别是存在下述优点之一或之几：更高的结晶度、溶解度、溶出速度、好的颗粒形态、不易出现多晶型转化和/或脱水的型态、热学和机械稳定性好、低吸湿性、更好的流动性、可压缩性和表观密度、储存稳定性、低残留溶剂等。

在一些实施方式中，本发明通过提供新的晶型5、晶型7、晶型8、晶型9、晶型10、晶型11、晶型15或晶型16解决了先有技术晶型存在的问题，该新的晶型具有选自以下至少一项的有利性质：更高的结晶度、溶解度、溶出速度、好的颗粒形态、不易出现多晶型转化和/或脱水的型态、热学和机械稳定性好、低吸湿性、更好的流动性、可压缩性和表观密度、储存稳定性、低残留溶剂等。

此外，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多种所述阿齐沙坦酯的晶型3、晶型4、晶型5、晶型6、晶型7、晶型8、晶型9、晶型10、晶型11、晶型14、晶型15或晶型16，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

所述药物组合物还可以包含其它可药用的阿齐沙坦酯的晶型或无定形物，这些晶型包括但不限于已知晶型J2和已知晶型J4。

所述药物组合物可为固态或液态。若该药物组合物为液态，则一种或多种所述阿齐沙坦酯的晶型可以在该液体组合物中保持为固体，例如作为悬浮液。

此外，本发明提供所述阿齐沙坦酯的晶型3、晶型4、晶型5、晶型6、晶型7、晶型8、晶型9、晶型10、晶型11、晶型14、晶型15或晶型16在制备治疗高血压及并发症的药物中的用途。

此外，本发明提供一种治疗高血压及并发症的方法，所述方法包括给与需要的患者治疗有效量的所述阿齐沙坦酯的晶型3、晶型4、晶型5、晶型6、晶型7、晶型8、晶型9、晶型10、晶型11、晶型14、晶型15或晶型16，或者所述药物组合物。

所述患者包括但不限于哺乳动物。

附图说明

图1为本发明晶型3的XRPD图。

图2为本发明晶型3的DSC图。

图3为本发明晶型3的TGA图。

图4为无定形物的XRPD图。

图5为本发明晶型3稳定性实验中的XRPD图。其中，下图为制备后立即测定得到；上图为4个月后测定得到。

图6为本发明晶型4的XRPD图。

图7为本发明晶型4的DSC图。

图8为本发明晶型4的TGA图。

图9为本发明晶型4的PLM图。

图10为本发明晶型5的XRPD图。

图11为本发明晶型5的DSC图。

图12为本发明晶型5的TGA图。

图13为本发明晶型6的XRPD图。

图14为本发明晶型6的DSC图。

图15为本发明晶型6的TGA图。

图16为本发明晶型7的XRPD图。

图17为本发明晶型7的DSC图。

图18为本发明晶型7的TGA图。

图19为本发明晶型8的XRPD图。

图20为本发明晶型8的TGA图。

图21为本发明晶型9的XRPD图。

图22为本发明晶型9的DSC图。

图23为本发明晶型9的TGA图。

图24为本发明晶型10的XRPD图。

图25为本发明晶型10的TGA图。

图26为本发明晶型11的XRPD图。

图27为本发明晶型11的DSC图。

图28为本发明晶型11的TGA图。

图29为本发明晶型14的XRPD图。

图30为本发明晶型14的DSC图。

图31为本发明晶型14的TGA图。

图32为本发明晶型14的PLM图。

图33为本发明晶型15的XRPD图。

图34为本发明晶型15的TGA图。

图35为本发明晶型16的XRPD图。

图36为本发明晶型16的TGA图。

图37为已知晶型J2的XRPD图。

图38为已知晶型J2的DSC图。

图39为已知晶型J2的TGA图。

图40为已知晶型J2的PLM图。

图41为已知晶型J4的XRPD图。

图42为已知晶型J4的DSC图。

图43为已知晶型J4的TGA图。

具体实施方式

本发明进一步参考以下实施例限定，所述实施例详细描述本发明的晶型的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。

采集数据所用的仪器及方法：

X-射线粉末衍射(XPRD)所使用的仪器为Bruker D8Advance diffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的Ka X-射线，在40kV和40mA的操作条件下、θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用仪器自带的标准品(一般为刚玉)校准。采集软件是Diffrac Plus XRPD Commander，分析软件是MDI Jade 5.0。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在SiP无反射板上。详细检测条件如下：角度范围：3～40°2θ；步长：0.02°2θ；速度：0.2s/步。除非特别说明，样品在检测前未经研磨。

偏振光显微镜(PLM)图采自于XP-500E偏振光显微镜(上海长方光学仪器有限公司)。取少量粉末样品置于载玻片上，滴加少量矿物油以更好地分散粉末样品，盖上盖玻片，然后将样品放置在XP-500E偏振光显微镜的载物台上，选择合适的放大倍数观测样品的形貌并拍照。

差热分析(DSC)数据采自于TA Instruments Q200MDSC，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1～10mg的样品放置于未加盖(除非特别说明)的铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥N₂的保护下将样品从0℃升至250℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。在本申请中，熔点是按起始温度来报告的。

热重分析(TGA)数据采自于TA Instruments Q500TGA，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是Universal Analysis。通常取5～15mg的样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥N₂的保护下将样品从室温升至300℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的重量变化。

实施例1

阿齐沙坦酯的已知晶型J2可根据专利文献WO2012/090043A1中实施例1所描述的方法制备。

具体地，阿齐沙坦酯已知晶型J2的制备方法为：在15～20℃，将0.5g阿齐沙坦酯已知晶型I溶于50mL甲醇中，将溶液过滤后挥发，得到已知晶型J2。

已知晶型J2的XRPD图见图37。

DSC图见图38，显示熔点为170℃。

TGA图见图39，显示为无水物，分解温度为229℃。

PLM图见图40，显示颗粒极小。

实施例2

阿齐沙坦酯的已知晶型J4可根据专利文献WO2012/090043A1中实施例4所描述的方法制备。

具体地，阿齐沙坦酯的已知晶型J4的制备方法为：在40～50℃，将0.5g阿齐沙坦酯晶型I溶于丙酮(7.5mL)和乙酸乙酯(7.5mL)的混合溶液中，降温至0～5℃并搅拌，过滤得到已知晶型J4。

已知晶型J4的XRPD图见图41。

DSC图见图42，显示其脱溶剂后于146℃转晶形成熔点约为170℃的无水已知晶型J2。

TGA图见图43，显示在95℃开始有6.4％的失重，约合2个水分子，为二水合物，分解温度为222℃。

实施例3

称取100mg已知晶型J2添加到30mL单口烧瓶中，然后添加10mL丙酮，快速旋干，得到似泡沫状的固体无定形物。

无定形物的XRPD图见图4，无XRPD衍射峰，为无定形物。

实施例4

称取10mg(15.3mmol)实施例34制备的晶型6放入TGA盘中以10℃/min的速率加热到140℃，保持0.5分钟后以10℃/min的速率降至室温，得到晶型3。产量为8mg(14.1mmol)；摩尔收率为92％。

XRPD图见图1。

DSC图见图2。显示：熔点为151℃，且在熔融过程中发生转晶，转为熔点约为170℃的无水的已知晶型J2。

TGA图见图3。显示：为无水物，分解温度为234℃。

实施例5

称取1g实施例3方法制备的无定形物，然后添加40mL乙腈，加盖室温搅拌1天，过滤后干燥得到晶型4。产量为0.92g；摩尔收率为92％。

XRPD图见图6。

DSC图见图7。显示：熔点为154℃，于160℃转晶，形成熔点约为170℃的无水晶型J2。

TGA图见图8。显示：为无水物，分解温度为231℃。

PLM图见图9。显示：与已知晶型J2(图40)相比，晶型4颗粒度较大，形貌较好。

所述晶型4继续搅拌5天以上，得到晶型3。

实施例6

称取20mg实施例3方法制备的无定形物，添加到5mL玻璃瓶中，然后添加2.0mL乙腈，加盖室温搅拌2天，过滤后干燥得到晶型4。产量为17mg，摩尔收率为85％。

实施例7

称取20mg实施例3方法制备的无定形物，添加到5mL玻璃瓶中，然后添加4.0mL乙腈，加盖室温搅拌0.5天，过滤后干燥得到晶型4。产量为17mg；摩尔收率为85％。

实施例8

称取20mg实施例3方法制备的无定形物，添加到5mL玻璃瓶中，然后添加1.0mL乙腈，加盖室温搅拌3天，过滤后干燥得到晶型4。产量为15mg；摩尔收率为75％。

实施例9

称取200mg实施例3方法制备的无定形物，添加到5mL玻璃瓶中，然后添加2.0mL乙腈，加盖室温搅拌3天，过滤后干燥得到晶型4。产量为130mg；摩尔收率为65％。

实施例10

称取100mg实施例3方法制备的无定形物，添加到5mL玻璃瓶中，然后添加1.0mL乙醇，加盖室温搅拌1天，过滤后干燥得到晶型4。产量为65mg；摩尔收率为65％。

实施例11

称取100mg实施例3方法制备的无定形物，添加到5mL玻璃瓶中，然后添加1.0mL丁醇，加盖室温搅拌1天，过滤后干燥得到晶型4。产量为60mg；摩尔收率为60％。

实施例12

称取100mg实施例3方法制备的无定形物，添加到5mL玻璃瓶中，然后添加1.0mL异丙醚，加盖室温搅拌1天，过滤后干燥得到晶型4。产量为75mg；摩尔收率为75％。

实施例13

称取0.5g实施例3方法制备的无定形物，添加到10mL玻璃瓶中，然后添加5.0mL甲基叔丁基醚，加盖室温搅拌1天，过滤后干燥得到晶型4。产量为0.38g；摩尔收率为76％。

实施例14

称取100mg实施例3方法制备的无定形物，添加到5mL玻璃瓶中，然后添加1.0mL庚烷，加盖室温搅拌1天，过滤后干燥得到晶型4。产量为50mg；摩尔收率为50％。

实施例15

称取100mg实施例3方法制备的无定形物，添加到5mL玻璃瓶中，然后添加1.0mL甲基环己烷，加盖室温搅拌1天，过滤后干燥得到晶型4。产量为50mg；摩尔收率为50％。

实施例16

称取20mg已知晶型J2，添加到2mL玻璃瓶中，添加0.4mL乙腈，室温超声1min后置于80℃油浴搅拌致其完全溶解后，移至0℃冰箱内搅拌2天。过滤后干燥得到晶型4。产量为12mg；摩尔收率为60％。

实施例17

称取16mg已知晶型J2，添加到2mL玻璃瓶中，添加0.4mL乙腈，室温超声1min后置于70℃油浴搅拌致其完全溶解后，移至0℃冰箱内搅拌1天。过滤后干燥得到晶型4。产量为12mg；摩尔收率为75％。

实施例18

称取20mg已知晶型J2，添加到5mL玻璃瓶中，添加4mL乙腈，室温超声1min后置于40℃油浴搅拌致其完全溶解后，移至0℃冰箱内搅拌0.5天。过滤后干燥得到晶型4。产量为11mg；摩尔收率为55％。

实施例19

称取20mg已知晶型J2，添加到2mL玻璃瓶中，添加0.8mL乙腈，室温超声1min后置于60℃油浴搅拌致其完全溶解后，移至0℃冰箱内搅拌1天。过滤后干燥得到晶型4。产量为12mg；摩尔收率为60％。

实施例20

称取20mg已知晶型J2，添加到2mL玻璃瓶中，添加0.8mL丙酮，室温超声1min后置于60℃油浴搅拌致其完全溶解后，移至0℃冰箱内搅拌1天。过滤后干燥得到晶型4。产量为13mg；摩尔收率为65％。

实施例21

称取20mg已知晶型J2，添加到2mL玻璃瓶中，添加0.8mL 2-丁酮，室温超声1min后置于60℃油浴搅拌致其完全溶解后，移至0℃冰箱内搅拌1天。过滤后干燥得到晶型4。产量为12mg；摩尔收率为60％。

实施例22

称取20mg已知晶型J2，添加到2mL玻璃瓶中，添加0.8mL四氢呋喃，室温超声1min后置于60℃油浴搅拌致其完全溶解后，移至0℃冰箱内搅拌1天。过滤后干燥得到晶型4。产量为10mg；摩尔收率为50％。

实施例6～22制备的样品具有与实施例5相同或相似的XRPD图谱、TGA图谱、DSC图谱(未示出)。说明实施例6～22制备得到的是和实施例5相同的物质。

实施例23

称取5mg实施例4制备的晶型3，放置于室温(40％～75％RH)下，4个月后取出进行XRPD检测仍为晶型3。XRPD图见图5。

实施例24

称取2g已知晶型J2，溶解在约20mL二氧六环中，超声3min后过滤，滤液添加约200mL水中，搅拌1h，过滤后得到晶型5。产量为1.5g；摩尔收率为65％。

XRPD图见图10。

DSC图见图11。显示：137℃失溶剂，形成熔点约为170℃的无水晶型J2。

TGA图见图12。显示：样品150℃前有10.1％的失重，约合1个二氧六环分子，为二氧六环化物；分解温度为238℃。

实施例25

称取1.6g已知晶型J2，溶解在约40mL二氧六环中，超声3min后过滤，滤液添加约200mL水中，搅拌1h，过滤后得到晶型5。产量为1.4g；摩尔收率为61％。

实施例26

称取20mg已知晶型J2，溶解在约0.8mL二氧六环中，超声3min后过滤，滤液添加约6mL水中，搅拌过夜，过滤后得到晶型5。产量为14mg；摩尔收率为61％。

实施例27

称取20mg已知晶型J2，溶解在约2.0mL二氧六环中，超声3min后过滤，滤液添加约8mL水中，搅拌10h，过滤后得到晶型5。产量为15mg；摩尔收率为65％。

实施例28

称取20mg已知晶型J2，溶解在约0.4mL二氧六环中，超声3min后过滤，滤液添加约4mL仲丁醇中，搅拌24h，过滤后得到晶型5。产量为15mg；摩尔收率为65％。

实施例29

称取20mg已知晶型J2，溶解在约0.4mL二氧六环中，超声3min后过滤，滤液添加约6mL仲丁醇中，搅拌20h，过滤后得到晶型5。产量为13mg；摩尔收率为56％。

实施例30

称取10mg已知晶型J2，溶解在1.5mL二氧六环中，40℃超声1min后过滤，滤液在开盖瓶中40℃挥发，挥干得到晶型5。产量为5mg；摩尔收率为43％。

实施例31

称取8mg已知晶型J2，溶解在1.5mL二氧六环中，30℃超声1min后过滤，滤液在开盖瓶中30℃挥发，挥干得到晶型5。产量为5mg；摩尔收率为54％。

实施例32

称取10mg已知晶型J2，溶解在3.0mL二氧六环中，40℃超声1min后过滤，滤液在开盖瓶中50℃挥发，挥干得到晶型5。产量为5mg；摩尔收率为43.3％。

实施例33

称取10mg已知晶型J2，溶解在7.5mL二氧六环中，50℃超声1min后过滤，滤液在开盖瓶中50℃挥发，挥干得到晶型5。产量为5mg；摩尔收率为43.3％。

实施例25～33制备的样品具有与实施例24相同或相似的XRPD图谱、TGA图谱、DSC图谱(未示出)。说明实施例25～33制备得到的是和实施例24相同的物质。

实施例34

称取25mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，然后添加1.0mL二氯甲烷，加盖室温搅拌3天，过滤后得到晶型6。产量为20mg；产率为70％。

XRPD图见图13。

DSC图见图14。显示：127℃处失溶剂得到熔点约为151℃的无水晶型3。

TGA图见图15。显示：150℃之前有4.8％的失重，约合1个二氯甲烷分子，为二氯甲烷化物；分解温度为229℃。

实施例35

称取10mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，然后添加1.0mL二氯甲烷，加盖室温搅拌2天，过滤后得到晶型6。产量为8mg；产率为70％。

实施例36

称取50mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，然后添加1.0mL二氯甲烷，加盖室温搅拌5天，过滤后得到晶型6。产量为38mg；产率为66％。

实施例37

称取100mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，然后添加1.0mL二氯甲烷，加盖室温搅拌7天，过滤后得到晶型6。产量为75mg；产率为65％。

实施例38

称取7.5mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，然后添加1.0mL二氯甲烷，加盖室温搅拌1天，过滤后得到晶型6。产量为5mg；产率为58％。

实施例39

称取10mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，然后添加2.0mL二氯甲烷，加盖室温搅拌0.5天，过滤后得到晶型6。产量为7mg；产率为61％。

实施例35～39制备的样品具有与实施例34相同或相似的XRPD图谱、TGA图谱、DSC图谱(未示出)。说明实施例35～39制备得到的是和实施例34相同的物质。

实施例40

称取20mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，然后添加1.0mL甲苯，加盖室温搅拌7天，过滤后得到晶型7。产量为10mg；摩尔收率为43％。

XRPD图见图16。

DSC图见图17。显示：131℃失溶剂得到熔点约为170℃的无水晶型J2。

TGA图见图18。显示：150℃前有7.7％的失重，约合1个甲苯分子，为甲苯化物；分解温度为231℃。

实施例41

称取10mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，然后添加1.0mL甲苯，加盖室温搅拌5天，过滤后得到晶型7。产量为6mg；摩尔收率为52％。

实施例42

称取50mg已知晶型J2添加到20mL玻璃瓶中，然后添加10mL甲苯，加盖室温搅拌3天，过滤后得到晶型7。产量为43mg；摩尔收率为74％。

实施例43

称取10mg已知晶型J2添加到20mL玻璃瓶中，然后添加5.0mL甲苯，加盖室温搅拌2天，过滤后得到晶型7。产量为5mg；摩尔收率为43％。

实施例44

称取10mg已知晶型J2添加到20mL玻璃瓶中，然后添加6.5mL甲苯，加盖室温搅拌2天，过滤后得到晶型7。产量为5mg；摩尔收率为43％。

实施例45

称取8mg已知晶型J2添加到20mL玻璃瓶中，然后添加8.0mL甲苯，加盖室温搅拌0.5天，过滤后得到晶型7。产量为5mg；摩尔收率为54％。

实施例41～45制备的样品具有与实施例40相同或相似的XRPD图谱、TGA图谱、DSC图谱(未示出)。说明实施例41～45制备得到的是和实施例40相同的物质。

实施例46

称取20mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，添加1.0mL乙醚，加盖室温搅拌7天，过滤后得到晶型8。产量为15mg；摩尔收率为66％。

XRPD图见图19。

TGA图见图20。显示：150℃前有9.3％的失重，约合1个乙醚分子，为乙醚化物；分解温度为222℃。

实施例47

称取10mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，添加1.0mL乙醚，加盖室温搅拌5天，过滤后得到的晶型8。产量为6mg；摩尔收率为53％。

实施例48

称取25mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，添加5.0mL乙醚，加盖室温搅拌3天，过滤后得到的晶型8。产量为21mg；摩尔收率为74％。

实施例49

称取20mg已知晶型J2添加到20mL玻璃瓶中，添加10mL乙醚，加盖室温搅拌2天，过滤后得到的晶型8。产量为15mg；摩尔收率为66％。

实施例50

称取20mg已知晶型J2添加到20mL玻璃瓶中，添加13.5mL乙醚，加盖室温搅拌1天，过滤后得到的晶型8。产量为15mg；摩尔收率为66％。

实施例51

称取25mg已知晶型J2添加到50mL圆底烧瓶中，添加25mL乙醚，加盖室温搅拌0.5天，过滤后得到的晶型8。产量为15mg；摩尔收率为53％。

实施例47～51制备的样品具有与实施例46相同或相似的XRPD图谱、TGA图谱、DSC图谱(未示出)。说明实施例47～51制备得到的是和实施例46相同的物质。

实施例52

称取20mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，添加1.0mL氯仿，加盖室温搅拌2天，过滤后得到晶型9。产量为16mg；摩尔收率为66％。

XRPD图见图21。

DSC图见图22。显示：为120℃失溶剂形成无水晶型后于143℃转晶形成熔点为169℃的无水晶型J2。

TGA图见图23。显示：150℃前有19.7％的失重，约合一个氯仿分子，为氯仿化物；分解温度为219℃。

实施例53

称取50mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，添加1.0mL氯仿，加盖室温搅拌3天，过滤后得到晶型9。产量为42mg；摩尔收率为69％。

实施例54

称取100mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，添加1.0mL氯仿，加盖室温搅拌5天，过滤后得到晶型9。产量为75mg；摩尔收率为62％。

实施例55

称取200mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，添加1.0mL氯仿，加盖室温搅拌7天，过滤后得到晶型9。产量为160mg；摩尔收率为66％。

实施例56

称取10mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，添加1.0mL氯仿，加盖室温搅拌0.5天，过滤后得到晶型9。产量为8mg；摩尔收率为66％。

实施例57

称取15mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，添加1.0mL氯仿，加盖室温搅拌1天，过滤后得到晶型9。产量为8mg；摩尔收率为44％。

实施例53～57制备的样品具有与实施例52相同或相似的XRPD图谱、TGA图谱、DSC图谱(未示出)。说明实施例53～57制备得到的是和实施例52相同的物质。

实施例58

称取10mg已知晶型J2溶解在10mL硝基甲烷溶剂中，40℃超声1min后过滤，滤液在开盖瓶中30℃挥发，挥干得到晶型10。产量为8mg；摩尔收率为73％。

XRPD图见图24。

TGA见图25。显示：150℃前有6.21％的失重，为三水合物；分解温度为230℃。

实施例59

称取8mg已知晶型J2溶解在10mL硝基甲烷溶剂中，40℃超声1min后过滤，滤液在开盖瓶中40℃挥发，挥干得到晶型10。产量为6mg；摩尔收率为68％。

实施例60

称取10mg已知晶型J2溶解在20mL硝基甲烷溶剂中，40℃超声1min后过滤，滤液在开盖瓶中40℃挥发，挥干得到晶型10。产量为6mg；产率为55％。

实施例61

称取10mg已知晶型J2溶解在10mL硝基甲烷溶剂中，40℃超声1min后过滤，滤液在开盖瓶中50℃挥发，挥干得到晶型10。产量为6mg；产率为55％。

实施例59～61制备的样品具有与实施例58相同或相似的XRPD图谱、TGA图谱、DSC图谱(未示出)。说明实施例59～61制备得到的是和实施例58相同的物质。

实施例62

称取20mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，添加1.0mL异丙醚，加盖室温搅拌7天，过滤后得到晶型11。产量为15mg；摩尔收率为69％。

XRPD图见图26。

DSC图见图27。显示：115℃处失溶剂形成无水晶型于127℃转晶形成熔点为173℃的无水已知晶型J2。

TGA图见图28。显示：150℃前有6.7％的失重，约合0.5个异丙醚分子，为异丙醚化物；分解温度为223℃。

实施例63

称取10mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，添加1.0mL异丙醚，加盖室温搅拌5天，过滤后得到晶型11。产量为7mg；摩尔收率为64％。

实施例64

称取20mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，添加4.0mL异丙醚，加盖室温搅拌3天，过滤后得到晶型11。产量为18mg；摩尔收率为83％。

实施例65

称取20mg已知晶型J2添加到20mL玻璃瓶中，添加10mL异丙醚，加盖室温搅拌2天，过滤后得到晶型11。产量为15mg；摩尔收率为69％。

实施例66

称取20mg已知晶型J2添加到20mL玻璃瓶中，添加13.5mL异丙醚，加盖室温搅拌1天，过滤后得到晶型11。产量为15mg；摩尔收率为69％。

实施例67

称取10mg已知晶型J2添加到20mL玻璃瓶中，添加10mL异丙醚，加盖室温搅拌0.5天，过滤后得到晶型11。产量为6mg；摩尔收率为64％。

实施例63～67制备的样品具有与实施例62相同或相似的XRPD图谱、TGA图谱、DSC图谱(未示出)。说明实施例63～67制备得到的是和实施例62相同的物质。

实施例68

称取2g已知晶型J2，添加100mL丙酮和水的溶液(水的体积分数为1％)，溶解，再添加60mg聚甲基丙烯酸甲酯，开盖室温挥发至溶剂全干，得到的晶型14。产量为1.8g；摩尔收率为89％。

XRPD图见图29。

DSC图见图30。显示：其失溶剂后形成熔点为170℃的无水已知晶型J2。

TGA图见图31。显示：样品在125℃开始有2.2％的失重，约合0.5个水分子，为半水合物，其脱水温度较J4(95℃)高，分解温度为221℃。

PLM图见图32，显示：与已知晶型J2(图40)相比，晶型14颗粒较大，形貌较好。

实施例69

称取16mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，添加1.1mL丙酮和水的溶液(水的体积分数为5％)，溶解，再添加0.64mg聚甲基丙烯酸甲酯，开盖室温挥发至溶剂全干，得到的晶型14。产量为13mg；摩尔收率为80％。

实施例70(0.5)

称取10mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，添加1.0mL丙酮和水的溶液(水的体积分数为3％)，溶解，再添加0.5mg聚甲基丙烯酸甲酯，开盖室温挥发至溶剂全干，得到的晶型14。产量为7mg；摩尔收率为69％。

实施例71

称取10mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，添加2.5mL丙酮和水的溶液(水的体积分数为4％)，溶解，再添加0.3mg聚甲基丙烯酸甲酯，开盖室温挥发至溶剂全干，得到的晶型14。产量为7mg；摩尔收率为69％。

实施例72

称取10mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，添加2.5mL 2-丁酮和水的溶液(水的体积分数为2％)，溶解，再添加0.3mg聚甲基丙烯酸甲酯，开盖室温挥发至溶剂全干，得到的晶型14。产量为7mg；摩尔收率为69％。

实施例73

称取10mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，添加2.5mL四氢呋喃和水的溶液(水的体积分数为2％)，溶解，再添加0.3mg聚甲基丙烯酸甲酯，开盖室温挥发至溶剂全干，得到的晶型14。产量为7mg；摩尔收率为69％。

实施例69～73制备的样品具有与实施例68相同或相似的XRPD图谱、TGA图谱、DSC图谱(未示出)。说明实施例69～73制备得到的是和实施例68相同的物质。

实施例74

称取20mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，添加1.0mL乙酸乙酯，加盖室温搅拌7天，过滤后得到晶型15。产量为15mg；摩尔收率为70％。

XRPD图见图33。

TGA图见图34。显示：150℃前有7.4％的失重，约合0.5个乙酸乙酯分子，为乙酸乙酯合物；分解温度为223℃。

实施例75

称取10mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，添加1.0mL乙酸乙酯，加盖室温搅拌5天，过滤后得到晶型15。产量为7mg；摩尔收率为65％。

实施例76

称取5mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，添加1.0mL乙酸乙酯，加盖室温搅拌3天，过滤后得到晶型15。产量为4mg；摩尔收率为74％。

实施例77

称取2mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，添加1.0mL乙酸乙酯，加盖室温搅拌2天，过滤后得到晶型15。产量为1mg；摩尔收率为46％。

实施例78

称取1.5mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，添加1.0mL乙酸乙酯，加盖室温搅拌1天，过滤后得到晶型15。产量为1mg；摩尔收率为62％。

实施例79

称取4mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，添加4.0mL乙酸乙酯，加盖室温搅拌0.5天，过滤后得到晶型15。产量为3mg；摩尔收率为70％。

实施例75～79制备的样品具有与实施例74相同或相似的XRPD图谱、TGA图谱、DSC图谱(未示出)。说明实施例75～79制备得到的是和实施例74相同的物质。

实施例80

称取20mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，添加1.0mL乙酸异丙酯，加盖室温搅拌7天，过滤后得到晶型16。产量为16mg；产率为74％。

XRPD图见图35。

TGA图见图36。显示：150℃前有6.2％的失重，约合0.5个乙酸异丙酯分子，为乙酸异丙酯合物；分解温度为223℃。

实施例81

称取10mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，添加1.0mL乙酸异丙酯，加盖室温搅拌5天，过滤后得到晶型16。产量为8mg；产率为74％。

实施例82

称取20mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，添加4.0mL乙酸异丙酯，加盖室温搅拌3天，过滤后得到晶型16。产量为18mg；产率为84％。

实施例83

称取2mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，添加1.0mL乙酸异丙酯，加盖室温搅拌2天，过滤后得到晶型16。产量为1mg；产率为46％。

实施例84

称取1.5mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，添加1.0mL乙酸异丙酯，加盖室温搅拌1天，过滤后得到晶型16。产量为1mg；产率为62％。

实施例85

称取4mg已知晶型J2添加到5mL玻璃瓶中，添加4.0mL乙酸异丙酯，加盖室温搅拌0.5天，过滤后得到晶型16。产量为2mg；产率为46％。

实施例81～85制备的样品具有与实施例80相同或相似的XRPD图谱、TGA图谱、DSC图谱(未示出)。说明实施例81～85制备得到的是和实施例80相同的物质。

实施例86

胶囊剂配方如表1所示。

表1胶囊剂配方

成分	量(mg/粒)
		本发明制备的阿齐沙坦酯晶型3	10
乳糖	69.5
		轻质硅酸酐	0.2
硬脂酸镁	0.3

将10g本发明制备的阿齐沙坦酯晶型3、69.5g乳糖、0.2g轻质硅酸酐、0.3g硬脂酸镁物理混合并填入胶囊中，制备成1000粒胶囊。

实施例87

将实施例86中“本发明制备的阿齐沙坦酯晶型3”替换为“本发明制备的阿齐沙坦酯晶型4”，其它操作同实施例86，制备胶囊剂。

实施例88

将实施例86中“本发明制备的阿齐沙坦酯晶型3”替换为“本发明制备的阿齐沙坦酯晶型14”，其它操作同实施例86，制备胶囊剂。

实施例89

片剂配方如表2所示。

表2片剂配方

将10g本发明制备的阿齐沙坦酯晶型3、35g乳糖和150g玉米淀粉和20g微晶纤维素物理混合并制粒，再向其中加入10g微晶纤维素和5g硬脂酸镁物理混合，压制成1000片。

实施例90

将实施例89中“本发明制备的阿齐沙坦酯晶型3”替换为“本发明制备的阿齐沙坦酯晶型4”，其它操作同实施例89，制备片剂。

实施例91

将实施例89中“本发明制备的阿齐沙坦酯晶型3”替换为“本发明制备的阿齐沙坦酯晶型14”，其它操作同实施例89，制备片剂。

对比例1

将20mg已知晶型J2、20mg本发明制备的晶型3和20mg本发明制备的晶型4分别放入100mL水中搅拌过夜后过滤，称取滤液重量，然后滤液旋干，加入乙腈溶清并转移至10mL容量瓶定容，称重后进行HPLC检测。实验结果显示：已知晶型J2的溶解度为0.50μg/g，而晶型3为4.00μg/g，晶型4的溶解度为6.00μg/g，晶型3和晶型4的溶解度显著高于已知晶型J2。

本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可以对本发明做出一些修改或变化。这些修改和变化也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。

Claims (14)

1.结构如下所示的阿齐沙坦酯的晶型4，

其特征在于，所述晶型4以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.5±0.2°、7.8±0.2°、8.4±0.2°、9.6±0.2°、10.8±0.2°和18.3±0.2°。

2.根据权利要求1所述的阿齐沙坦酯的晶型4，其特征在于，所述晶型4以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.5±0.2°、7.8±0.2°、8.4±0.2°、9.0±0.2°、9.6±0.2°、10.8±0.2°、11.0±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°、18.3±0.2°、22.6±0.2°和23.4±0.2°。

3.根据权利要求2所述的阿齐沙坦酯的晶型4，其特征在于，所述晶型4以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强度：

4.一种权利要求1～3中任一项所述的阿齐沙坦酯的晶型4的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用下述方法中的任意一种：

(1)在室温，将阿齐沙坦酯无定形物在有机溶剂中形成的悬浮液搅拌析晶，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型4；

所述有机溶剂为乙腈、乙醇、正丙醇、丁醇、异丙醚、甲基叔丁基醚、庚烷、甲基环己烷；

所述悬浮液中，无定形物的量为室温下，其在有机溶剂中溶解度的1～20倍；析晶搅拌时间为0.5～3天；

(2)将已知晶型J2溶于有机溶剂而形成的溶液冷却并搅拌析晶，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型4；

所述有机溶剂为乙腈、丙酮、2-丁酮和四氢呋喃；

所述晶型J2的有机溶剂溶液中，已知晶型J2的量为其在有机溶剂中溶解度的0.1～1倍；所述析晶的时间为0.5～2天；

所述溶液形成温度为40～80℃；冷却后的温度为0～30℃。

5.根据权利要求4所述的阿齐沙坦酯的晶型4的制备方法，其特征在于，方法(1)中，所述有机溶剂为乙腈。

6.根据权利要求4所述的阿齐沙坦酯的晶型4的制备方法，其特征在于，方法(1)中，所述悬浮液中，无定形物的量为室温下，其在有机溶剂中溶解度的2～10倍。

7.根据权利要求6所述的阿齐沙坦酯的晶型4的制备方法，其特征在于，方法(1)中，所述悬浮液中，无定形物的量为室温下，其在有机溶剂中溶解度的2～5倍。

8.根据权利要求4所述的阿齐沙坦酯的晶型4的制备方法，其特征在于，方法(1)中，析晶搅拌时间为0.5～1天。

9.根据权利要求4所述的阿齐沙坦酯的晶型4的制备方法，其特征在于，方法(2)中，所述有机溶剂为乙腈。

10.根据权利要求4所述的阿齐沙坦酯的晶型4的制备方法，其特征在于，方法(2)中，所述晶型J2的有机溶剂溶液中，已知晶型J2的量为其在有机溶剂中溶解度的0.5～1倍。

11.根据权利要求10所述的阿齐沙坦酯的晶型4的制备方法，其特征在于，方法(2)中，所述晶型J2的有机溶剂溶液中，已知晶型J2的量为其在有机溶剂中溶解度的0.8～1倍。

12.根据权利要求4所述的阿齐沙坦酯的晶型4的制备方法，其特征在于，方法(2)中，所述溶液形成温度为70～80℃；冷却后的温度为0℃。

13.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1～3中任一项所述的阿齐沙坦酯的晶型4，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

14.权利要求1～3中任一项所述的阿齐沙坦酯的晶型4在制备治疗高血压及并发症的药物中的用途。