CN111840547B - 注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒制备方法与应用。通过碳二亚胺法活化培美曲塞的羰基然后与腐胺‑Boc‑苯丙氨酸二肽反应对培美曲塞进行修饰，利用Boc‑苯丙氨酸二肽的自组装能力将磁性的三氧化铁进行包覆，形成培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒，在磁力的作用下可以使得纳米粒子在肿瘤处富集，从而增加肿瘤处培美曲塞的药物浓度，提高治疗效果。

Description

注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒制备方法
技术领域
本发明属于纳米药物传递领域，特别涉及一种注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒制备方法与应用。
背景技术
培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。其注射剂可以经静脉注射通过血液循环到达病患处从而起到药物化疗作用，但是通过血液循环的药物化疗方式因为药物对人体组织的非选择性而在治疗过程中容易引起的副作用。为了较少副作用，提高药效，因此需要高剂量药物在肿瘤微环境中积累。
纳米颗粒负载药物可以作为一种有效的药物递送方式，但是因为纳米颗粒的稳定性问题，往往需要在使用时合成，再进行药物负载，需要复杂的反应过程，并不适用于临床使用。
发明内容
本发明为了服现有技术缺点和不足，提供一种注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒制备方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒制备方法，包括以下步骤：
(1)培美曲塞自组装化合物的制备：
①将DMF，EDAC，NHS，1，4-丁二胺和Boc-苯丙氨酸二肽混合，超声水浴2小时反应得到Boc-苯丙氨酸二肽-腐胺，其中反应物的摩尔比配比为EDAC：NHS：1，4-丁二胺：Boc-苯丙氨酸二肽＝1-1.2：2-2.4：1-1.2：1；
②将DMF，培美曲塞，碳二亚胺类耦合剂，HOAT混合，超声水浴5-20min，然后加入步骤①得到的产物继续超声水浴反应2小时，再加入乙酸乙酯终止反应，离心，弃上清，取沉淀，干燥，得到培美曲塞自组装化合物，其中反应物的摩尔比配比为培美曲塞：碳二亚胺类耦合剂：HOAT：Boc-苯丙氨酸二肽-OD＝1：1.5-5：1.5-5：1.5-5；
(2)注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒制备：
③体积分数为50％的乙醇和四氧化三铁的六氟异丙醇溶液混合均匀制备四氧化三铁磁性颗粒溶液；
④Boc-苯丙氨酸二肽和培美曲塞自组装化合物的六氟异丙醇溶液加入四氧化三铁磁性颗粒溶液中混合均匀，将混合液滴加入去离子水中；
⑤加入PEG200混合均匀，使得PEG200终体积分数为0.5％-2％,乙醇的终体积分数为5％-20％；溶液经磁力分离，离心沉淀，洗涤，干燥得到注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒。
所述参与反应的各原料按如下摩尔比配比：
EDAC：NHS：1，4-丁二胺：Boc-苯丙氨酸二肽＝1.2：2.4：1.2：1；
培美曲塞：碳二亚胺类耦合剂：HOAT：Boc-苯丙氨酸二肽-OD＝1：2.5：2.5：2.5；
体积分数为50％的乙醇与六氟异丙醇体积比为2：1。
最终溶液中PEG200终体积分数为1％，乙醇的终体积分数为10％。
步骤(1)①和②中超声水浴条件为：35℃，80W超声反应；
步骤步骤(1)②中乙酸乙酯的用量为DMF用量的2-6倍；
步骤(1)②和步骤(2)⑤中离心为8000r/min离心5分钟。
步骤(1)中碳二亚胺类耦合剂为DIC，DCC。
所述干燥为冷冻干燥。
所述四氧化三铁为新制，1mol氯化亚铁和2mol氯化铁溶于水中，搅拌均匀，随后用氨水调节pH至9-11，在50-70℃下搅拌1-3小时，反应物经磁力分离，洗涤干燥。
所述注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒粒径分布在150-250nm之间，平均粒径在200nm。
所述注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒红外吸收峰包括3300-3500cm-1处培美曲塞上-NH2的N-H吸收峰，1750cm-1处的羰基吸收峰以及580cm-1处四氧化三铁中的Fe-O吸收峰。
所述培美曲塞自组装化合物可以通过步骤(1)的方法单独制备。
所述的注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒制备方法制备的注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒在培美曲塞传递领域的应用。
所述的注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒制备方法制备的注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒在培美曲塞传递领域的应用，可以与生理盐水配制成静脉滴注溶液使用。
本发明的有益效果是：
通过药物纳米颗粒包覆磁性四氧化三铁，制备得到培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒，通过静脉注射入人体后，在肿瘤处施加磁力就可以使得药物颗粒在肿瘤处富集，从而提高肿瘤处药物浓度，保证给药药剂量达到治疗效果，也减少药物对人体其他组织的副作用。
通过培美曲塞自组装化合物的制备，对培美曲塞进行修饰使其具备自主装功能，从而在临床将培美曲塞自组装化合物按照步骤(2)，经过简单的溶液配比混合和后处理就可以得到注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒，再与生理盐水配制后即可进行静脉注射，方便临床使用。
苯丙氨酸二肽是生物分子，药物传递过程副作用非常低，是药物的友好载体。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
图1是培美曲塞自组装化合物结构式。
图2是培美曲塞自组装化合物的质谱图。
图3是注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒红外图。
图4是注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒粒径分布图。
图5是注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒的场发射电子显微镜图。
图6是不同时间点药物在小鼠血液中的浓度曲线。
图7是不同分组药物在肺部的含量曲线。
具体实施方式
现在结合附图对本发明作详细的说明。此图为简化的示意图，仅以示意方式说明本发明的基本结构，因此其仅显示与本发明有关的构成本发明的实施方式不限于此。
实施例1培美曲塞自组装化合物的制备
(1)Boc-苯丙氨酸二肽-腐胺的合成
通风条件下，将0.02mol Boc-苯丙氨酸二肽溶于10mL DMF中，加入0.025mol的EDAC和0.05mol的NHS混合再加入0.025mol的1，4-丁二胺，35℃温度80W超声水浴2小时，加入30mL乙酸乙酯中止反应，然后加入大量饱和食盐水，每次加入10mL乙酸乙酯萃取，萃取三次，收集并合并有机相，合并后乙酸乙酯用饱和食盐水洗涤三次，然后，将乙酸乙酯旋转蒸干得到粗产物；所得粗产物使用硅胶柱进行柱层析，洗脱液为乙酸乙酯与二氯甲烷体积比为2：1，并加入1％体积的三乙胺，洗脱产物，冷冻干燥得到Boc-苯丙氨酸二肽-腐胺化合物。
(2)培美曲塞自组装化合物的制备
反应瓶中加入DMF 10mL,依次加入0.02mol的DIC，0.02mol的HOAT和0.01mol培美曲塞，反应瓶密封，35℃温度80W下超声水浴20分钟，然后加入0.015mol的Boc-苯丙氨酸二肽-腐胺继续35℃温度80W下超声水浴反应2小时，再加入乙酸乙酯30mL终止反应，然后加入大量饱和食盐水，每次加入10mL乙酸乙酯萃取，萃取三次，收集并合并有机相，合并后乙酸乙酯用饱和食盐水洗涤三次，然后，将乙酸乙酯旋转蒸干得到粗产物；所得粗产物使用硅胶柱进行柱层析，洗脱液为乙酸乙酯与二氯甲烷体积比为2：1，并加入1％体积的三乙胺，洗脱产物冷冻干燥，得到培美曲塞自组装化合物，结构式如图1，其质荷比为1356.8[H+](见图2)与其分子式对应。
实施例2注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒制备
(1)0.1mol的FeCl2﹒4H2O和0.2mol的FeCl3﹒6H2O溶于50mL去离子水中，搅拌均匀，随后用氨水调节pH至10，在50℃温度2000rpm下搅拌2小时，反应物经磁力分离，固体颗粒用水和乙醇洗涤，真空干燥。
(2)11.6mg四氧化三铁在2mL体积分数为50％的乙醇中混合均匀制备四氧化三铁磁性颗粒溶液；
(3)浓度为100mg/mL的Boc-苯丙氨酸二肽/六氟异丙醇溶液0.4mL和浓度为1mg/mL的培美曲塞自组装化合物的六氟异丙醇溶液0.1mL加入到四氧化三铁磁性颗粒溶液中，轻轻颠倒混合均匀，将混合液滴加入到7.4mL去离子水中，继续上下轻轻颠倒混合均匀；
(4)然后加入0.1mL的PEG200上下轻轻颠倒混合均匀，使得PEG200终体积分数为0.1％,乙醇的终体积分数为10％；溶液经磁力分离，冷冻干燥得到注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒。
将注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒分散在生理盐水中，使用马尔文激光纳米粒度仪对1mL纳米体系进行扫描，如图4所示，纳米粒子粒径主要分布在150-250nm之间，平均粒径200nm左右，与场发射电子显微镜图结果一致(图5).
对合成的注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒进行红外检测，结果如图3，3300-3500cm-1处大的吸收峰是培美曲塞上-NH2的N-H吸收峰，1750cm-1处的羰基吸收峰以及580cm-1处四氧化三铁中的Fe-O吸收峰表明，四氧化三铁颗粒已经与药物培美曲塞组合在了一起。
实施例3体内实验
本实施例中，采用昆明小鼠，18-22g之间，由山东大学实验动物中心提供。将51只小鼠随机分为3组，分别为A组：PMX组，B组:注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒组，C组：注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒组并对肺部施加磁力组。按照PMX均为20mg/kg的剂量尾静脉注射给药(实验前12小时停止喂食，自由饮水)。对ABC组在分别给药0.25h，0.5h，0.75h，1h，2h，3h，4h，6h，8h后眼球取血，将血液放置用抗凝剂润洗过的离心管内，5000rpm离心15分钟，取出血浆。精密移取200μL小鼠血浆放至1.5mL离心管内，加入600μL蛋白质沉淀剂(乙腈：甲醇：水＝49.5：49.5：1)，摇均后漩涡3分钟，12000rpm下离心10分钟，取上清液，用HPLC测定其中培美曲塞含量结果如表1，图6。另一方面将小鼠处死后，剖离小鼠的肺，用NS.洗净，放在滤纸上吸干水分后，进行称重，放至5mL离心管中，加入1mL NS，用告诉均浆机将肺剪碎成均浆。精密量取200μL均浆和600μL蛋白沉淀剂，摇均后漩涡3分钟，12000rpm下离心10分钟，取上清液，用HPLC测定其中培美曲塞含量，结果如表2，图7。
表1不同时间点药物在小鼠血液中的浓度
Figure BDA0002539742110000071
表2不同分组药物在肺部的含量
Figure BDA0002539742110000072
其结果如图6，图7所示，从图中可以得知，B，C组各个时间点的血药浓度都高于A组，这是因为培美曲塞形成化合物并自组装成纳米粒子后，增长了在血液中药物的循环时间，即具有一定的缓释作用，提高了生物利用度，增强治疗效果。而C组肺部数据明显高于A，B两组，这是因为通过对肺部进行磁力作用使得磁性纳米粒子因磁力作用在肺部进行了富集，提高了局部的药物浓度，使之具备了显著的靶向效率。
实施例4本实施例中事先根据实施例1的方法制备得到培美曲塞自组装化合物，因此在临床过程中，医护人员无需在现场合成培美曲塞自组装化合物，而是可以直接以培美曲塞自组装化合物作为药物，通过简单的溶液配制，如配制浓度为100mg/mL的Boc-苯丙氨酸二肽/六氟异丙醇溶液0.4mL；浓度为1mg/mL的培美曲塞自组装化合物的六氟异丙醇溶液，11.6mg四氧化三铁在2mL体积分数为50％的乙醇中混合均匀制备四氧化三铁磁性颗粒溶液；然后将溶液上述三种溶液混合均匀，加入去离子水中，再加入一定量PEG200混合均匀，冷冻干燥后就可以得到注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒，然后将其与生理盐水进行混合就可以用于注射。因此在临床使用过程中避免了合成培美曲塞自组装化合物或者传统负载时化学方法合成负载颗粒的化学反应过程，使得医护人员通过溶液配制和冷冻干燥等简单操作就可以注射液，为临床使用提供了可能。
实施例中使用1，4-丁二胺作为连接基团，使用其他直链二胺化合物，并使用与本发明类似的理念和原理。视为等效置换，都包括在本发明的保护范围之内。以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关的工作人员完全可以在不偏离本发明的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (8)

1.一种注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)培美曲塞自组装化合物的制备：
①将DMF，EDAC，NHS，1，4-丁二胺和Boc-苯丙氨酸二肽混合，超声水浴2小时反应得到Boc-苯丙氨酸二肽-腐胺，其中反应物的摩尔比配比为EDAC：NHS：1，4-丁二胺：Boc-苯丙氨酸二肽＝1-1.2：2-2.4：1-1.2：1；
②将DMF，培美曲塞，碳二亚胺类耦合剂，HOAT混合，超声水浴5-20min，然后加入步骤①得到的产物继续超声水浴反应2小时，再加入乙酸乙酯终止反应，离心，弃上清，取沉淀，干燥，得到培美曲塞自组装化合物，其中反应物的摩尔比配比为培美曲塞：碳二亚胺类耦合剂：HOAT：Boc-苯丙氨酸二肽-腐胺＝1：1.5-5：1.5-5：1.5-5；
(2)注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒制备：
③体积分数为50％的乙醇和四氧化三铁混合均匀制备四氧化三铁磁性颗粒溶液；
④Boc-苯丙氨酸二肽和培美曲塞自组装化合物的六氟异丙醇溶液加入四氧化三铁磁性颗粒溶液中混合均匀，将混合液滴加入去离子水中；
⑤加入PEG200混合均匀，使得PEG200终体积分数为0.5％-2％,乙醇的终体积分数为5％-20％；溶液经磁力分离，离心沉淀，洗涤，干燥得到注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒。
2.根据权利要求1所述的注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒制备方法，其特征在于：
所述参与反应的各原料按如下摩尔比配比：
EDAC：NHS：1，4-丁二胺：Boc-苯丙氨酸二肽＝1.2：2.4：1.2：1；
培美曲塞：碳二亚胺类耦合剂：HOAT：Boc-苯丙氨酸二肽-腐胺＝1：2.5：2.5：2.5；
体积分数为50％的乙醇与六氟异丙醇体积比为2：1。
3.根据权利要求1所述的注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒制备方法，其特征在于：
使得PEG200终体积分数为1％，乙醇的终体积分数为10％。
4.根据权利要求1所述的注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒制备方法，其特征在于：
步骤(1)①和②中超声水浴条件为：35℃，80W超声反应；
步骤(1)②中乙酸乙酯的用量为DMF用量的2-6倍；
步骤(1)②和步骤(2)⑤中离心为8000r/min离心5分钟。
5.根据权利要求1所述的注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒制备方法，其特征在于：
步骤(1)中碳二亚胺类耦合剂为DIC，DCC。
6.根据权利要求1所述的注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒制备方法，其特征在于：
所述四氧化三铁为新制，1mol氯化亚铁和2mol氯化铁溶于水中，搅拌均匀，随后用氨水调节pH至9-11，在50-70℃下搅拌1-3小时，反应物经磁力分离，洗涤干燥。
7.根据权利要求1所述的注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒制备方法，其特征在于所述注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒粒径分布在150-250nm之间，平均粒径在200nm。
8.根据权利要求1所述的注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒制备方法，其特征在于:所述注射用培美曲塞磁性自组装纳米复合颗粒红外吸收峰包括3300-3500cm-1处培美曲塞上-NH2的N-H吸收峰，1750cm-1处的羰基吸收峰以及580cm-1处四氧化三铁中的Fe-O吸收峰。
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