KR20110033262A - 이식 환자의 개선된 치료를 위한 타크로리무스 - Google Patents

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KR20110033262A
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페르 홀름
안네-마리 라데만
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라이프사이클 파마 에이/에스
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Abstract

활성 물질로서 타크로리무스 또는 그의 약학적 활성 유사체를 포함하는, 그것을 필요로 하는 환자, 바람직하게는 신장 또는 간 이식 환자의 1 일 1 회 면역억제 치료를 위한 서방형 경구 투여 형태. 상기 투여 형태는 확장된 기간에 걸쳐 활성 물질을 방출한다. 또한 상기 투여 형태는 종래의 속방형 투여 형태 및 최근의 조절 방출형 타크로리무스 투여 형태와 비교할 때 증가된 생체이용률에도 불구하고, 상당히 감소된 최고 농도, 상당히 확장된 최대 농도 도달 시간, 및 더 높은 최소 농도를 포함하는, 확장되고 일정한 생체내 방출로 인한 개선된 약동학 파라미터를 제공한다.

Description

이식 환자의 개선된 치료를 위한 타크로리무스{TACROLIMUS FOR IMPROVED TREATMENT OF TRANSPLANT PATIENTS}
관련 미국 출원
본 출원은 본원에서 그 전체가 참조로서 인용된 2008 년 7 월 8 일에 출원된 미국 가출원 제 61/079,015 호에 대한 우선권을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 활성 물질로서 타크로리무스 또는 그의 약학적 활성 유사체를 포함하는, 그것을 필요로 하는 환자의 1 일 1 회 면역억제 치료에 사용하기 위한 서방형 경구 투여 형태에 관한 것으로서, 상기 투여 형태는 매우 확장된 기간에 걸쳐 활성 물질을 방출하고 종래의 투여 형태에 비해 높은 생체이용률 및 개선된 약동학 프로파일을 생체내에서 제공한다.
발명의 배경
FK-506 또는 FR-900506 으로도 알려진 타크로리무스는 2007 년 4 월 23 일에 유럽 의약품 평가국 (EMEA) 의해 승인된 Prograf® Protopic® 및 Advagraf® 의 활성 성분이다. Advagraf® 의 개발 중에 그 제품은 MR4 로서 알려졌다. Advagraf 에 관한 세부 사항은 승인후 EMEA 에 의해 공표된 Scientific Discussion paper 를 포함하는 허가된 인체용 의약품에 관한 EPAR (European Public Assessment Reports) 및, 본원에서 참조로서 인용된 제품 정보 (라벨, 25/01/2008 Advagraf-H-C-712-T-03) 에 기술되어 있다. 타크로리무스 (Prograf®) 는 동종이형 간 이식편을 수령하는 환자의 기관 거부의 예방에 관해 1994 년 4월에 FDA 에 의해 NDA 제 050708 호 하에 허가되었다. 또한 타크로리무스는 유럽 연합, 일본, 캐나다, 스위스 및 여러 다른 나라에서 동일한 상표명 하에 허가되었다. 타크로리무스는 동종이형 간, 신장 또는 심장 이식편을 수령하는 환자의 기관 거부의 예방에 대해 허가되었다. 모든 신장 이식조직 수령자의 72 % 및 간 이식 수령자의 89 % 가 타크로리무스를 투여하는 것으로 추정된다.
Prograf® 캡슐로서 투여되는 타크로리무스는 흡수 및 대사에 관한 큰 개인간 및 개인내 가변성을 나타낸다. 이 가변성 때문에, 표준 투여량은 농도에 관한 정확한 예측 변수가 아니다. 임상 사용시 타크로리무스 투여량 조정은 흔히 타크로리무스 최저 혈중 농도의 모니터링에 기초할 것이 요구된다. 타크로리무스는 백색 측정 또는 측정성 분말의 형태로 보인다. 타크로리무스는 물에서 거의 용해되지 않고, 에탄올에서 잘 용해되고, 메탄올 및 클로로포름에서 많이 용해된다.
타크로리무스의 제조는 EP-A-0 184 162 에 기술되어 있고, 타크로리무스의 유사체는 예를 들어 EP-A-0 444 659 및 US 6,387,918 에 개시되어 있고, 이들은 모두 본원에서 참조로서 인용된다.
타크로리무스는 유용한 면역억제 활성, 항미생물 활성 및 다른 약리적 활성을 갖는 마크롤리드 화합물이고, 기관 또는 조직의 이식에 의한 거부 반응, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 질환 및 전염성 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
정확한 작용 메카니즘은 알려져 있지 않지만, 타크로리무스는 T-림프구 활성화를 억제한다. 실험적 증거는 타크로리무스가 세포내 단백질인 FKBP-12 에 결합함을 시사한다. 그 후 타크로리무스-FKBP-12, 칼슘, 칼모듈린 및 칼시뉴린의 복합체가 형성되고, 칼시뉴린의 포스파타제 활성이 억제된다. 이 효과는 활성화된 T-세포의 핵 인자(림포카인의 형성을 위한 유전자 전사를 개시하는 것으로 여겨지는 핵 성분)의 탈인산화 및 전위를 방지할 수 있다. 최종 결과는 T-림프구 활성화의 억제, 즉 면역억제이다.
타크로리무스는 장관벽 및 간에서 CYP3A4 동위효소에 의해 광범위하게 물질대사된다. CYP3A4 동위효소는 결장을 포함하는 위장 관의 모든 구역에서 발현되거나 존재한다. 음식의 동시 섭취에 의해 흡수가 음성적으로 영향받는 것으로 관찰되었다. 따라서, 타크로리무스 흡수의 속도 및 정도는 단식 조건 하에서 가장 컸다.
타크로리무스는 신독성 또는 신경독성 기원의 상당한 부작용 뿐만 아니라 GI 부작용 등을 유발하는 것으로 알려져 있다.
경구 투여 후 위장 관으로부터 타크로리무스의 흡수는, 최고 농도 에 도달하는 평균 시간 (T최대) 이 건강한 대상 또는 신장 또는 간 이식 받은 환자에게 투여 후 약 1-2 시간으로 신속하지만, 불완전하고 변이적이다. 생체이용률은 일반적으로 경구 투여 후 약 20 % 이하로 낮다.
흔히 관찰되는 부작용은 구토 및 구역이지만, 떨림, 두통, 고혈압, 신장 기능이상, 고칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 고혈당증, 불면증, 설사, 변비, 복통, 신독성 및 신경독성과 같은 부작용도 또한 관찰된다.
경구 투여를 위해, 타크로리무스는 원래 0.5, 1 또는 5 ㎎ 당량의 무수 타크로리무스를 포함하는 연질 젤라틴 캡슐로서 제형화되고 시판되고, 상표명 Prograf® 하에 시판된다. 권장되는 최초 경구 투여량은 환자의 약 0.1 내지 0.2 ㎎/㎏/일 이다. 상기 투여량은 약 5 내지 약 20 ng/㎖ 의 특정 최저 혈장 수준을 목표로 한다. Prograf® 는 동종이형 간 또는 신장 이식편을 수령하는 환자의 기관 거부의 예방을 위해 지시된다. 임상 약리학, 약동학 및 임상 연구에 관한 세부 사항이 본원에서 참조로서 인용된, Prograf® 에 대해 2006 년 4 월 27 일에 FDA 에 의해 승인된 라벨, NDA 제 50708 호 에 기술되어 있다.
향상된 생체이용률 및 개선된 약동학 특성을 나타내는, 타크로리무스를 포함하는 신규한 약학적 조성물 및/또는 투여 형태에 대한 필요가 존재한다. 서방형 제형물과 조합된 증가된 생체이용률은 마지막 과거의 투여 간격 중 낮은 투여량으로 인한 임상 효과 결여의 위험 없이 환자에 의해 섭취되는 투여 단위의 감소, 예를 들어 1 일 단일 투여로의 감소를 가능케 할 수 있다. 게다가, 혈장 농도 대 시간 프로파일의 변동 (fluctuation) 이 상당히 감소될 수 있다. 나아가, 향상된 생체이용률은 또한 더욱 재현가능한 (즉, Prograf® 에 비해 덜 변이적인) 방출 프로파일을 초래할 수 있다.
지속 방출형 타크로리무스 제형물은 WO99/49863 (Fujisawa Pharmaceutical Co.) 에 기술되어 있고, 그 중에서도 63.2 % 의 타크로리무스를 용해하는 시간 (T63.2 % 값) 이 0.7 내지 15 시간인 제형물에 관해 미국 특허 번호 US 6,440,458, US 6,576,259 및 US 6,884,433 가 허여되었다. 그러나, 63.2 % 가 42 분 내에 방출되는 제형물은 68.4 % 가 30 분 내에 방출되는 종래의 속방형 타크로리무스의 제형물과 오직 미미하게 상이한 것으로 보인다. 제형물의 T63.6 값이 15 시간 초과인 경우, 활성 성분의 방출이 지연되어 효과적인 혈중 농도에 도달하기 전에 활성 성분이 신체로부터 제거될 것임이 분명히 언급되어 있다. 가장 바람직한 구현예는 T63.6 값이 2-5 시간인 지속 방출형 제형물이다. 본 출원의 실시예에 따라 제조된 제형물은 모두 T63.6 % 값이 1.9 (가장 빠르게 방출되는 제형물의 경우) 내지 8.2 시간 (가장 느리게 방출되는 제형물의 경우) 이다. 나아가 타크로리무스는 지속 방출형 제형물인 경우 뛰어나게 흡수되고, 흡수성의 변이가 억제되는 것으로 언급되어 있다. 상기 참조의 실시예에서 모든 시험된 제형물에 대해 개선된 생체이용률이 수득된다. 이들 제형물에 대해 개시된 T63.6 % 값은 각각 3.0, 3.3, 2.0 및 2.5 이다.
본 출원의 발명자는 특허 출원 WO 2005/020993 에서 타크로리무스의 상이한 제형물을 비글 개 및 미니피그에서 또한 시험했으나, 빠른 방출성 정제 (실시예 18) 및 서방형 정제 (실시예 19) 모두 Prograf® 에 비해 개선된 생체이용률을 초래할 수 있음을 입증했다. 이는 개선된 생체이용률이 타크로리무스를 투여 형태 내에 용해된 상태로 포함하는 것과 연관될 수 있음을 지시하며, 이는 타크로리무스를 포함하는 고체 분산물과 관련된 동일한 발명자에 의한 WO 2005/020994 에서도 나타난다. 상기 참조되고 Prograf® 를 개발한 Fujisawa Pharmaceutical Co. (현재 Astellas) 에 의해 소유되는 WO99/49863 의 실시예 31 에 기술된 바와 같이, 속방형 종래의 제품 Prograf® 는 타크로리무스를 HPMC, 락토스, 크로스 카르멜로스 나트륨의 물리적 혼합물 내에 포함한다.
조절 또는 서방형 투여 형태의 하나의 주요 문제는 위장 관의 하부에서 충분한 흡수를 수득하는 것의 어려움에 있는데, 이는 결장에 들어가는 경구 투여 형태가 상당한 방출이 일어나기 전에 쉽게 배설될 수 있기 때문이다. 유체의 결여 및 결장의 증가하는 고체 내용물과 투여 형태의 물리적 상호작용으로 인해 방출은 일반적으로 감소된다. 또한, 흡수 표면이 소장의 흡수 표면보다 몇 배 더 작고, 이 요인이 방출된 활성 물질이 가능한 분해 및 결장 내에 존재하는 고체 내에의 포착에 처하는 시간을 증가시킨다.
결장에서 양호하게 투과될 것으로 예상되는 물질일지라도, 방출을 지나치게 확장시키는 것은 생체이용률에 심각하게 영향을 미칠 수 있는 것으로 일반적으로 인정된다. 물질이 CYP3A4 에 대한 기질인 경우, 하부 GI 내에서 상기 대사 효소의 더 낮은 농도의 이점이 생체이용률 관점에서 기대될 수 있다. 반면, 결장을 포함하는 하부 GI 관 내에서 수송계, P-당단백질의 비교적 더 높은 농도는 보통 CYP3A4 효소의 낮은 농도의 효과에 대항작용을 하는데, 이는 장세포에 들어간 분자가 수송체에 의해 다시 장 내강으로 수송되기 때문이다. 타크로리무스는 상기 메카니즘, CYP3A4 물질대사 및 P-당단백질 수송계 모두에 대한 알려진 기질이다. 따라서, 증가된 생체이용률은 방출의 확장과 단순 선형 방식으로 연관될 수 없다. 몇몇 대항작용하는 인자들이 대등하게 되도록 방출은 신중하게 조정될 수 있다. 상기 인자들은 소장과 비교할 때 결장 내에서 더 낮은 흡수 면적, 더 낮은 유체 함량, 더 높은 고체 함량, 박테리아 분해, P-당단백질 수송계로부터의 더 큰 영향, 더 낮은 운동성, 점막 장벽 및/또는 점액 조성물의 차이 및 결장의 부분별 pH 의 차이를 포함한다. 따라서, 특히 이식 환자의 면역 억제 치료가 효능 (거부의 결여) 및 부작용 (감염, 신독성, 대사 및 심혈관 질환 등) 의 균형을 유지하기 위해 매우 좁은 한계 내의 혈중 농도를 요구한다는 점을 유념할 때, GI 관을 따라 존재하는 다양한 물리적 조건 하에 예측가능한 방출을 수득하기 위한, 서방형 투여 형태의 생체내 방출의 제어 및 시기선택이 과제이다. 수득되는 약동학 파라미터가 안전성을 위협하지 않으면서 완전히 최적화되는 정확한 수준까지 방출이 확장되는, 1 일 1 회 치료를 위한 개선된 제형물을 제공하는 것은, 즉 중요한 약동학 파라미터에 관한 환자내 및 환자간 변이가 높은 경우, 최소 농도 및 생체이용률 사이에 상관관계가 존재하지 않는 경우, 치료 실패가 기관 거부와 밀접히 관련되는 타크로리무스와 같은 좁은 치료 지수 약물에 의한 치료에 있어서의 중대한 인자 및 투여량 조정은 안전한 기초에서 이루어져야 한다. 기관 이식에서 1 일 1 회 제형물에 의한 임상적 성공의 위험을 감소시키는 추가의 인자는 통과 시간, pH, 박테리아 조성물 및 GI 계의 다른 기능을 포함하는 위장 파라미터에 영향을 미치는 위장 합병증의 높은 유병률을 포함한다. 이들 합병증은 구역, 구토 및 매우 잦은 설사를 포함한다.
따라서, 본 발명자는 놀랍게도 매우 확장되고 제어되는 시간에 걸쳐 타크로리무스를 방출하는 투여 형태가 타크로리무스가 동시에 충분히 흡수되도록 하는 방식으로 타크로리무스를 생체내에서 전달할 수 있다는 것을 발견했으며, 이 방식은 타크로리무스가 하부 위장 관에서 소실되지 않고, 방출이 충분히 느려서 매우 낮은 흡수 속도가 가능해짐으로써 최대 농도가 더 낮은 값에서 제어되고, 최소 농도가 증가되어 24 시간의 전체 투여 간격 동안 치료의 효능을 확보하는 것으로 이해된다. 매우 중요하게도, 본 발명의 서방형 제형물에 의한 투여 24 시간 후 수득되는 최소 농도는 매우 예측가능하므로 전체 생체이용률에 대한 표지로서 사용될 수 있는데, 이는 최소 농도의 측정 전 이전 24 시간 내에 관찰되는 실제 생체이용률 및 최소 농도 사이에 높은 상관관계가 달성되기 때문이다. 그러므로 최소 농도는 치료 동안 조정 및 투여를 위한 수단으로서 안전하게 사용될 수 있다.
종래의 시험관내 용해 방법은 인간의 실제 생체내 조절된 방출 프로파일과 연관되거나 적어도 그것을 반영하는 것으로 여겨진다. 따라서, 동일 조건 하에 시험된 2 개의 제형물 사이의 시험관내 방출 속도의 차이는 생체내 방출 속도의 차이를 반영할 것으로 예상된다. 그러나, 하나의 제형물은 pH 의존적으로 방출되나 다른 하나는 그렇지 않고, 시험에 관한 실제 pH 값이 그러한 차이를 탐지하도록 선택되지 않는 경우에는 예외가 적용될 수 있다. 장용 코팅된 제형물을 높은 pH 에서 시험하는 경우 시험관내 즉시 방출 및 생체내 지연 방출을 제공하는 것이 명백한 예이다. 게다가, 상이한 방출 메카니즘을 갖는 2 개의 확장형 제형물을 비교할 때, 예를 들어 삼투압 주도 방출 메카니즘을 침식성 의존적 방출 메카니즘과 비교하는 경우, 2 개의 제품에 대한 동일한 시험관내 방출 프로파일은 이론적으로는 상이한 시험관내 프로파일을 초래할 수 있으나, 용해 속도를 감소 또는 증가시키는 것이 각각의 제품에 대해 생체내 반영될 것이다. 따라서, 반대되는 증거가 없는 한, 그리고 그 방법이 약전의 처방에 따라 수행된다고 가정할 때, 종래의 용해 방법은 제형물들 및 상응하는 생체내 특성들 사이를 구별하기 위한 유용한 도구이다. 이에 따라 본 발명은 첫번째 양상에서, 활성 물질로서 타크로리무스 또는 그의 약학적 활성 유사체를 포함하는, 그것을 필요로 하는 환자의 1 일 1 회 면역억제 치료를 위한 서방형 경구 투여 형태를 제공하며, 상기 투여 형태는 활성 물질을 매우 확장된 기간에 걸쳐 방출한다. 추가의 양상에서, 방출은 대부분의 방출에 대해 실질적 영차 방출이 특징이다.
종래의 시험관내 용해 방법은 미국 내 모든 처방 및 비처방 약에 대한 공적 공공 표준 설정 권위인 미국 약전 (USP) 및 유럽 및 일본의 유사한 약전에 기술된 방법을 포함한다. 바람직한 방법은 50 rpm, 약물이 장비에 부착하는 것을 방지하기 위한 HPC 의 사용, 안정성을 위한 pH 4.5 에서, USP 용해 방법 I (배스킷) 및 방법 II (패들) 를 포함한다. 타크로리무스는 양성자화되지 않으므로 pH 가 약물의 용해성에 영향을 미치지 않지만, pH 4.5 는 GI 관 내에 일반적으로 존재하는 pH 가 아니므로 pH 감수성 비활성 부형제가 제형물 내에 사용되는 경우에는 pH 변경이 적절할 수 있다. 따라서, 대안적 용해 방법에 의해 방출의 확장 정도를 기술하는 것이 적절할 수 있다. 게다가, 확장형 제형물은 따라서 추가적 용해 방법에 의해, 그중에서 상이한 회전 속도, 상이한 pH 값, GI 조건을 시뮬레이션하는 용해 매질 (예를 들어, FaSSIP 및 FeSSIP 매질, 금식 및 섭취 상태의 시뮬레이션) 을 사용하고, 용해 매질에 타크로리무스의 습윤성 또는 용해성을 증가시킴으로써 측정된 전체 용해 시간을 감소 (용해 속도는 증가) 시키기 위해 SLS 와 같은 첨가제를 사용하는 방법에 의해 추가로 특징화될 수 있다.
본 발명자는 활성 성분의 방출 및 방출의 시기선택, 즉 시험관내 및 생체내 방출 프로파일이 15 시간 (타크로리무스 투여 형태에 관해 사용된 종래의 용해 방법에 의해 측정되고, 생체내 방출의 확장을 증명하는 데 적절하고 임상적으로 적절한 약동학 파라미터를 통해 생체내 측정함) 을 초과하여 확장되는 서방형 조성물 내에서 타크로리무스가 포유류에게 투여되는 경우 타크로리무스의 생체이용률이 상당히 증가되고 약동학 파라미터가 상당히 개선됨을 발견했다. 상기 약동학 파라미터는 하기를 포함한다: 상당히 확장된 최대 농도 도달 시간; 낮은 최대 농도; 높은 최소 농도, 확장된 평균 체류 시간(이 시간은 동시에 매우 높은 생체이용률을 확보함) 및 최소 농도 및 생체이용률 사이의 뛰어난 상관관계.
USP II 용해 시험 (패들) 또는 USP I 용해 시험 (배스킷) 형식에 따라 pH 4.5 이고 0.005 % 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 매질 내에서, 50 rpm 의 회전에서 시험된 경우 및 시험관내 용해에 의해 정의되는 12 시간 시점에서 활성 물질 함량의 63.5 % 이하의 방출에 의해 확장된 방출이 정의된다. 또다른 양상에서, 12 시간 시점에서 활성 물질의 63.5 % 이하의 방출은 4 시간에서 8 % 이상 및/또는 8 시간에서 15 % 이상의 방출과 조합되어 투여 간격 내내 연속적 방출을 보장한다. 투여 후 몇 시간 동안 방출이 일어나지 않는 경우, 환자는 타크로리무스 혈중 농도가 계속 떨어져서 24 시간 투여 간격 중 몇 시간 동안 바람직한 치료 하한 미만의 값으로 되는 위험에 처한다.
또다른 추가의 양상에서, 본 발명은 종래의 시판 투여 형태와 비교할 때 몇몇 단일 투여 및 안정 상태 약동학 시험에 의해 증명되고 건강한 대상 및 환자에서 수득되는 개선된 약동학 프로파일로 인한 더욱 안전한 면역억제 치료를 위한 서방형 조성물의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명에 따른 안전한 면역억제 치료는 1 일 2 회 Prograf® 에 기초한 치료로부터의 전환에 관한 특정 투여 요법에 관한 것이며, 상기 전환은 1:0.66-0.80 의 비 (가장 가까운 입수가능한 정제 강도에 따름) 의 투여로 수행될 것이다. 상기 투여 요법은 전환 전후에 측정된 투여 간격 동안 비슷한 평균 혈중 농도 뿐만 아니라 최소 농도 및 AUC 와 같은 다른 파라미터에서 Prograf® 에 대한 유사한 생물학적동등 노출을 초래한다.
도 1 은 본 발명에 따른 서방형 제형물의 용해를 나타내고, USP II 용해 시험 (패들) 방법에 따라 pH 4.5 이고 0.005 % 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 매질 및 50 rpm 의 회전에서 시험했다.
도 2 는 연구 003 의 파라미터에 따른 서방형 제형물의 사용에 의한 방출 위치에 대한 신티그래피 평가이다. 이 그림은 본 발명에 따른 제형물에 의한 생체내 방출이 개인의 결장 내에서 흡수가 발생할 정도로 확장됨을 입증한다.
도 3 은 단식 상태의 건강한 자원자의 단일 투여 연구에서 타크로리무스의 혈중 농도를 나타낸다. 닫힌 삼각형은 본 발명에 따른 5 ㎎ 제형물에 의한 농도를 나타내고, 별은 Prograf® 5 ㎎ 제형물을 나타내고; 열린 원은 본 발명에 따른 2 ㎎ 제형물을 나타내고; 닫힌 사각형은 본 발명에 따른 2×2 ㎎ 치료를 나타내고; 닫힌 다이아몬드는 Prograf® 4×1 ㎎ 치료를 나타내고; 수직선은 Prograf® 2×1 ㎎ 치료를 나타낸다. 상기 연구는 본원의 표 A 에서 연구 002 로서 기술되어 있다.
도 4 는 실시예 20 에서 기술된 것과 유사한 조성을 갖는 본 발명의 바람직한 제형물의 용해를 나타낸다. 삼각형은 1 ㎎ 제형물에 의한 치료, 사각형은 2 ㎎ 제형물에 의한 치료를 나타낸다. 나아가, 실시예 20 에서 비교를 위해 사용된 상품 Advagraf® 의 용해가 나타나 있고, 별표는 0.5 ㎎, X 표는 1 ㎎, 원은 5 ㎎ Advagraf® 제품을 나타낸다. 방출은 시로 나타낸 시간에 따라 용해되는 백분율로서 측정된다. 사용된 용해 방법은 pH 4.5 로 조정된, 0.005 % 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 매질 및 50 rpm 의 회전에서의 USP II 용해 시험 (패들) 방법이다.
도 5 는 안정적 간 환자에서 본 발명에 따른 서방형 제형물로의 전환 이전(Prograf® 제 7 일 안정 상태) 및 전환 이후 제 14 일 및 제 21 일에 수득된 안정 상태 혈액 프로파일을 나타낸다. 사각형은 Prograf® 1 일 2 회 제 7 일, 원은 LCP-Tacro 1 일 1 회 제 17 일, 다이아몬드는 LCP tacro 1 일 1 회 제 21 일을 나타낸다. 연구의 세부사항은 본원의 실시예 19 에 개시되어 있다. 프로파일은 본 발명에 따른 제형물에 의한 더 낮은 투여량으로의 전환 후 실제 프로파일을 나타낸다.
도 6 은 도 5 의 투여 수정된 안정 상태 혈액 프로파일을 나타낸다.
도 7 은 안정 상태, 단식 조건에서 LCP-Tacro 정제 대 Advagraf® 캡슐의 PK 프로파일을 나타낸다.
도 8 은 Advagraf® 2×1 ㎎ 캡슐(열린 원)으로서 및 본 발명에 따른 LCT-Tacro 2 ㎎ 정제로서 동일한 단일 투여량의 타크로리무스를 투여한 후 혈액 혈장 농도를 나타낸다.
도 9 는 안정적 간 환자에서 본 발명에 따른 서방형 제형물로의 전환 이전 (Prograf® 제 7 일 안정 상태) 및 전환 이후 제 14 일 및 제 21 일에 수득된 안정 상태 혈액 프로파일을 나타낸다. 사각형은 Prograf® 1 일 2 회 제 7 일, 원은 LCP-Tacro 1 일 1 회 제 17 일, 다이아몬드는 LCP-Tacro 1 일 1 회 제 21 일을 나타낸다. 연구의 세부사항은 본원의 실시예 19 에 개시되어 있다. 프로파일은 본 발명에 따른 제형물에 의한 더 낮은 투여량으로의 전환 이후 실제 프로파일을 나타낸다.
도 10 은 도 9 의 투여 수정된 안정 상태 혈액 프로파일을 나타낸다.
정의
본원에서 사용되는 용어 "활성 성분" 또는 "활성 약학적 성분" 은 질환의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에 약리적 활성 또는 다른 직접적 효과를 제공하거나, 인간 또는 다른 동물의 신체의 구조 또는 임의의 기능에 영향을 미치도록 의도되는 임의의 요소를 의미한다. 상기 용어는 약품의 제조시 화학적 변화를 겪을 수 있고, 특정 활성 또는 효과를 제공하도록 의도된 변경된 형태로서 약품 내에 존재하는 성분을 포함한다.
본 문맥에서, 용어 "친수성" 은 '물을 좋아하는' 것을 기술하며, 즉 친수성 분자 또는 분자의 일부는 전형적으로는 전기적으로 양극화되고 물 분자와 수소 결합을 형성할 수 있어서, 기름 또는 다른 "비극성" 용매에서보다 물에서 더욱 쉽게 용해될 수 있는 것이다.
본 문맥에서, 용어 "양친매성" 은 수불용성 탄화수소 사슬에 부착된 극성 수용성 기를 갖는 분자 (표면활성제로서) 를 기술한다. 따라서, 분자의 한쪽 끝은 친수성 (극성) 이고 다른 쪽은 소수성 (비극성)이다.
본 문맥에서, 용어 "소수성" 은 전기적으로 중성 및 비극성인 경향이 있어서, 다른 중성 및 비극성 용매 또는 분자 환경을 선호하는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "운반체" 는 의약품에서 약리적 기능을 하지 않는 임의의 용매 또는 담체 유체를 의미한다. 예를 들어, 물은 실로카인을 위한 운반체이고, 프로필렌 글리콜은 많은 항생물질을 위한 운반체이다.
본 문맥에서, 용어 "고체 분산물" 은 고체 상태에서 비활성 운반체, 담체, 희석제 또는 매트릭스 내에 미립자 수준으로 분산된 약물 또는 활성 성분 또는 물질, 즉 보통 미세한 미립자 분산물을 의미한다.
본 문맥에서, 용어 "고체 용액" 은 고체 상태에서 비활성 운반체, 담체, 희석제 또는 매트릭스 내에 분자 수준으로 용해된 약물 또는 활성 성분 또는 물질을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "유사체" 는 구조적으로 서로 유사한 화학적 화합물을 의미한다.
용어 "약물" 은 인간 또는 다른 동물의 질환의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에 사용될 것이 의도되는 화합물을 의미한다.
이 문맥에서, 용어 "투여 형태" 는 약물이 환자에게 전달되는 형태를 의미한다. 이는 비경구, 국소, 정제, 경구 (액체 또는 용해된 분말), 좌약, 흡입, 경피 등일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "생체이용률" 은 약물 또는 다른 물질이 투여후 표적 조직에서 이용가능하게 되는 정도를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "생물학적동등성" 은 복제 및 오리지널 약물이 상호 비교되는 과학적 기초를 의미한다. 예를 들어, 유사한 조건 하에 유사한 투여량으로 약물들이 제공되었을 때 동일한 속도로 순환에 들어가는 경우 그 약물들은 생물학적동등이다. 생물학적동등성 연구에서 흔히 사용되는 파라미터는 T최대, C최대, AUC0 -무한대, AUC0 -t 이다. 다른 관련 파라미터는 W50, W75 및/또는 MRT 일 수 있다. 따라서, 생물학적동등성이 존재하는지 여부를 확인할 때 상기 파라미터 중 하나 이상이 적용될 수 있다. 게다가, 본 문맥에서, 사용된 파라미터의 값이 Prograf® 또는 시험에 사용된 유사한 시판 타크로리무스 함유 제품의 파라미터 값의 80-125 % 이내인 경우, 2 개의 조성물은 생물학적동등으로 간주된다.
본 발명의 문맥에서 "T최대" 는 투여후 최대 혈장 농도 (C최대) 에 도달하는 시간을 의미하고; AUC0 - 무한대 는 시간 0 에서 무한대까지 혈장 농도 대 시간 곡선 아래의 면적을 의미하고; AUC0 -t 는 시간 0 에서 시간 t 까지 혈장 농도 대 시간 곡선 아래의 면적을 의미하고; W50 은 혈장 농도가 C최대 의 50 % 이상인 시간을 의미하고; W75 는 혈장 농도가 C최대 의 75 % 이상인 시간을 의미하고; 및 MRT 는 타크로리무스 (및/또는 그의 유사체) 의 평균 체류 시간을 의미한다. 변동폭 (swing) 은 (C최대-C최소)/C최소 를 의미하고, 변동은 (C최대-C최소)/C평균 를 의미한다. 변동은 상이한 생체이용률을 제공하는 투여 형태의 비교에 적합하다.
이 문맥에서, 용어 "약" 은 질환, 부상 또는 통증을 치료하기 위해 사용되는 화합물을 의미한다. 약은 "예방적", 즉 건강을 보존하는 기술, 및 "치료적", 즉 건강을 회복하는 기술로 적절히 분류된다.
본 문맥에서, 용어 "제어 방출형" 및 "조절 방출형" 은 대상에게 투여후 특정 치료적 또는 예방적 반응을 수득하는데 적절한 본 발명의 조성물로부터의 타크로리무스의 임의의 유형의 방출을 포함하는 동일한 용어로 의도된다. 당업자는 제어 방출형/조절 방출형이 평범한 정제 또는 캡슐의 방출과 어떻게 상이한지 안다. 용어 "제어된 방식의 방출" 또는 "조절된 방식의 방출" 은 상기와 동일한 의미를 갖는다. 상기 용어는 느린 방출형 (이는 더 낮은 C최대 및 더 늦은 T최대 를 초래하나, T1 /2 는 변하지 않음), 서방형 (이는 더 낮은 C최대, 더 늦은 T최대 를 초래하나, 분명한 T1 /2 는 더 김), 지연 방출형 (이는 변하지 않는 C최대 를 초래하나, 지체 시간 및, 따라서, T최대 는 지연되고, T1 /2 는 변하지 않음) 뿐만 아니라 박동성 방출형, 돌발 방출형, 지속 방출형, 연장 방출형, 시간-최적화 방출형, 속방형 (작용의 향상된 개시를 수득하기 위함) 등을 포함한다. 또한 상기 용어는 예를 들어 약물 물질의 방출을 제어하기 위해 상이한 효소 또는 pH 변화와 같은 신체 내 특정 조건의 이용을 포함한다. 용어 "서방형" 은 이 용어가 제품의 생체내 방출을 가장 정확하게 포함하는 것으로 여겨지기 때문에 선택된다.
이 문맥에서, 용어 "침식" 또는 "침식성" 은 구조 또는 물질의 표면, 예를 들어 정제 또는 정제의 코팅의 점진적 파괴를 의미한다. 본원에서 사용된 상기 용어는 일반적으로 방출을 확장시키는 역할을 하는 중합체의 용해가 활성 물질의 용해보다 빨라서 활성 물질이 용해되는 것보다 중합체가 더 빨리 침식되는 것을 의미한다. 다시 말하면, 방출은 주로 침식에 의해 제어되고 중합체 매트릭스 시스템 내의 활성 물질의 용해에 의해서는 제어되지 않는다.
본 발명은 타크로리무스 치료, 특히 면역억제 효과가 요구되는 치료에 반응하는 조건의 개선된 치료를 위한 의약품을 제공한다.
본 발명의 조성물 내의 활성 성분은 바람직하게는 타크로리무스 또는, 타크로리무스와 적어도 동등한 약리적 또는 치료적 활성을 나타내는 타크로리무스의 임의의 유사체 또는 유도체 (FK-506 또는 FR-900506) 이다. 그러나, 임의의 물리적 형태 (측정, 무정형 분말, 임의의 가능한 다형, 수화물, 무수화물, 그의 복합체 등을 포함하는 임의의 가능한 용매화합물) 의 타크로리무스가 본 발명의 범주 내이다. 또한 타크로리무스의 임의의 유사체, 유도체 또는 활성 대사물, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 복합체 및 그의 전구약물이 포함된다. 그러나, 마이크로 및 나노 규모의 더 작은 입자 크기 및 바람직하게는 분자 용액이 타크로리무스의 예측가능고 일정한 생체내 방출에 기여할 것으로 고찰된다.
따라서, 바람직한 구현예에서, 본 발명은 활성 물질로서 타크로리무스 또는 그의 약학적 활성 유사체를 포함하는, 그것을 필요로 하는 환자의 1 일 1 회 면역억제 치료를 위한 서방형 경구 투여 형태를 제공하며, 상기 투여 형태는 USP II 용해 시험 (패들) 또는 USP I 용해 시험 (배스킷) 형식에 따라 pH 4.5 이고 0.005 % 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 매질 및 50 rpm 의 회전에서 시험된 경우 및 시험관내 용해에 의해 정의되는 12 시간 시점에서 활성 물질 함량의 63.5 % 이하의 방출에 의해 정의되는 확장된 기간에 걸쳐 활성 물질을 방출한다. 일반적으로 배스킷 용해 장치는 캡슐에 더욱 적합할 수 있고, 패들 용해 장치는 붕괴 정제에 더욱 적합한 것으로 여겨진다. 그러나, 가장 적합한 용해 장치는 어느 장치에 의해 가장 높은 적합성이 수득되는지를 시험함으로써 쉽게 발견될 수 있다.
추가의 구현예에서, 활성 물질의 63.5 % 이하가 13 시간 시점에서, 더욱 바람직하게는 14 시간 시점에서, 예컨대 15 시간 시점에서 방출된다. 바람직한 구현예에서, 시험관내 방출이 일정한 속도로 일어남으로써 확장된 기간에 걸쳐 실질적 영차 방출 프로파일이 수득될 수 있다. 투여 형태가 결장에 도달할 수 있는 시점에 충분한 방출이 요구되므로, 영차 방출이 바람직한 상응하는 기간은 USP II 용해 시험 (패들) 또는 USP I 용해 시험 (배스킷) 형식에 따라 pH 4.5 이고 0.005 % 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 매질 및 50 rpm 의 회전에서 시험된 경우 8 시에서 15 시까지의 방출에 의해 정의될 수 있다. 고체 투여 형태는 섭취후 금방 위를 떠날 수 있고 또는 GI 관에 도달하기 전에 몇 시간 동안 위에 체류할 수 있으므로, 초기 방출이 더욱 잘 제어될 것이 또한 요구되고, 이는 시험관내 방출에 의해 측정되고, USP II 용해 시험 (패들) 또는 USP I 용해 시험 (배스킷) 형식에 따라 pH 4.5 이고 0.005 % 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 매질 및 50 rpm 의 회전에서 시험된 경우, 2 시에서 10 시까지 방출에 의해 정의되는 확장된 기간에 걸쳐 실질적 영차 방출 프로파일이다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 방출 매질에 표면활성제의 부가는 USP II 용해 시험 (패들) 또는 USP I 용해 시험 (배스킷) 에 따라 pH 4.5 이고 0.005 % 히드록시프로필셀룰로스를 포함하고 0.5 % 나트륨 라우릴 설페이트 (SLS) 를 추가로 포함하는 매질 및 50 rpm 의 회전에서 시험관내 시험된 경우, 활성 물질의 80 % 이하의 방출이 7 시간 이상, 예컨대 8 시간, 예컨대 9 시간 이상, 예컨대 10 시간 이상, 예컨대 11 시간 이상, 예컨대 12 시간 이상 예컨대 13 시간 이상의 기간 동안 확장되는 물질의 방출 속도를 제공한다.
상기 언급된 바와 같이, 방출이 지나치게 확장된 경우 활성 물질을 완전히 방출하기 전에 투여 형태가 배설될 수 있거나, 충분히 분포되기에는 너무 멀리서 방출이 일어난다. 따라서, 투여 형태의 내용물은 본원에서 지시된 속도로 방출되지만, 80 % 의 내용물에 대해 및 용해 매질에 0.5 % 나트륨 라우릴 설페이트 (SLS) 의 부가에 의해 계산된 경우, 24 시간 이하, 예컨대 23 시간 이하, 예컨대 22 시간 이하, 예컨대 21 시간 이하 예컨대 21 시간 이하, 예컨대 21 시간 이하 예컨대 18 시간 이하 예컨대 17 시간 이하 예컨대 16 시간 이하의 기간을 초과하여 확장되어서는 안된다.
대안적으로는, 또는 부가적으로는, 투여 형태는 활성 물질의 63.5 % 의 방출이 20 시간 이하 예컨대 18 시간 이하의 기간 동안 확장되는 하기 조건을 충족시킨다. 또한 시험관내 USP II 용해 시험 (패들) 또는 USP I 용해 시험 (배스킷) 형식에 따라 pH 4.5 이고 0.005 % 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 매질 및 50 rpm 의 회전에서 시험된 경우, 상한이 예컨대 16 시간 이하 예컨대 15.5 시간 이하인 더 짧은 용해 기간이 바람직할 수 있다.
시험관내 USP II 용해 시험 (패들) 또는 USP I 용해 시험 (배스킷) 형식에 따라 pH 4.5 이고 0.005 % 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 매질 및 50 rpm 의 회전에서 시험된 경우, 용해 장치 내에서 투여 형태의 침전후 120 분 이내 예컨대 90 분 이내, 예컨대 60 분 이내에 방출이 시작되는 서방형 경구 투여 형태는 초기, 예컨대 최초 2 시간 이내의 방출이 지나치게 빠르지 않는 한 예측가능한 방출 프로파일을 제공할 조성물을 시사한다. 투여후 곧 방출이 일어나지 않는 경우, 환자는 낮은 농도의 위험에 처한다. 일반적으로 환자는 하루 중 관찰된 최소 농도인 1 일 투여량을 섭취하기 직전에 관찰된 혈중 농도에 따라 적정된다. 방출의 지연은 이후 알려지지 않은 최소 농도를 제공할 것이다.
하기 방출 특징은 본 발명의 범주 내로 간주된다:
a) USP II 용해 시험 (패들) 또는 USP I 용해 시험 (배스킷) 형식에 따라 pH 4.5 이고 0.005 % 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 매질 및 50 rpm 의 회전에서 시험관내 시험된 경우, 1 시간 이내, 또는 2 시간 이내, 또는 3 시간 이내, 또는 4 시간 이내 또는 5 시간 이내에 활성 물질의 약 20 % w/w 이하를 방출하는 서방형 경구 투여 형태.
b) USP II 용해 시험 (패들) 또는 USP I 용해 시험 (배스킷) 형식에 따라 pH 4.5 이고 0.005 % 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 매질 및 50 rpm 의 회전에서 시험관내 시험된 경우, 10 내지 14 시간 이내 예컨대, 예를 들어, 약 11 내지 13 시간 이내에 활성 물질의 40 % w/w 를 방출하는 서방형 경구 투여 형태.
c) USP II 용해 시험 (패들) 또는 USP I 용해 시험 (배스킷) 형식에 따라 pH 4.5 이고 0.005 % 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 매질 및 50 rpm 의 회전에서 시험관내 시험된 경우, 6 내지 10 시간 이내 예컨대, 예를 들어, 약 7 내지 9 시간 이내에 방출된 활성 물질의 총량의 20 % w/w 를 방출하는 서방형 경구 투여 형태.
d) USP II 용해 시험 (패들) 또는 USP I 용해 시험 (배스킷) 형식에 따라 pH 4.5 이고 0.005 % 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 매질 및 50 rpm 의 회전에서 시험관내 시험된 경우, 13 내지 17 시간 이내 예컨대, 예를 들어, 약 14 내지 16 시간 이내에 활성 물질의 50 % w/w 를 방출하는 서방형 경구 투여 형태.
e) 4 에서 8 시간까지의 기간 중 방출 프로파일이 실질적으로 선형인 서방형 경구 투여 형태 (6 시에 측정된 기울기 또는 경사도의 25 % 이내 예컨대 15 % 이내, 바람직하게는 10 % 이내인 기울기 또는 경사도로서 정의됨).
f) 6 에서 10 시간까지의 기간 중 방출 프로파일이 실질적으로 선형인 서방형 경구 투여 형태 (8 시에 측정된 기울기 또는 경사도의 25 % 이내, 예컨대 15 % 이내, 바람직하게는 10 % 이내인 기울기 또는 경사도로서 정의됨).
g) 8 에서 12 시까지 기간 중 방출 프로파일이 실질적으로 선형인 서방형 경구 투여 형태 (10 시에 측정된 기울기 또는 경사도의 25 % 이내, 예컨대 15 % 이내, 바람직하게는 10 % 이내인 기울기 또는 경사도로서 정의됨).
h) 20 % 가 방출되는 시점에서 50 % 가 방출되는 시점까지의 방출 기간 중 방출 프로파일 실질적으로 선형인 서방형 경구 투여 형태 (20 % 시점에서 측정된 기울기 또는 경사도의 25 % 이내인 80 % 시점에서의 기울기 또는 경사도로서 정의됨).
i) 상기 a) 내지 h) 중 어느 하나에 있어서, 방출 확장 메카니즘이 투과 제어성 코팅에 의하지 않는 서방형 투여 형태.
상기 정의된 방출 프로파일 특징은 포유류에서 타크로리무스의 생체이용률을 유의하게 향상시키는 것으로 여겨지는데, 이는 CYP3A4 대사가 실질적으로 회피되거나 적어도 유의하게 감소되는 방식으로 활성 성분의 전부 또는 대부분이 위장 관 내에서 실제로 방출되기 때문이다. 나아가, 상기 효과는 본 발명의 약학적 조성물 및/또는 투여 형태의 시험관내 용해 프로파일과 상관관계에 있거나 적어도 이에 반영되며, 상기 프로파일은 조성물 및/또는 투여 형태에 대해 명시된 종래의 시험관내 용해 방법을 수행하는 경우 쉽게 발견된다.
하기 가능성 중 하나 이상을 조합함으로써 약학적 조성물의 바람직한 방출 프로파일이 제공될 수 있다.
i) 장용 코팅으로 조성물을 코팅함; 및/또는
ii) 활성 성분, 즉 타크로리무스 또는 그의 유사체의 고체 분산물 또는 고체 용액을 친수성 또는 수혼화성 운반체 및 하나 이상의 방출 조절제 내에 포함하는 약학적 조성물을 사용함; 및/또는
iii) 활성 성분, 즉 타크로리무스 또는 그의 유사체의 고체 분산물 또는 고체 용액을 소수성 운반체 및 임의로 하나 이상의 방출 조절제 내에 포함하는 약학적 조성물을 사용함.
그러나 장용 코팅된 제형물은 방출을 확장하지 않고 방출을 지연시키는 단점을 가질 수 있으므로 확장 기술과 조합하여 사용되어야 한다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 및 더욱 바람직하게는 본원에서 기술된 바와 같은 소수성 운반체 내에, 바람직하게는 기름, 유성 물질, 왁스 또는 지방산 유도체, 더욱 바람직하게는 낮은 융해점을 갖는 왁스 예컨대 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 내에 용해되거나 분산된 활성 성분을 포함하는 서방형 타크로리무스 함유 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 본원에서 기술된 바와 같은 친수성 또는 수혼화성 운반체, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 옥시드, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리-엡실론 카프로락톤, 폴리글리콜화 글리세리드 예컨대 Gelucire®, 및 그의 혼합물 중에서 선택된 운반체, 더욱 바람직하게는 임의로 폴록사머와의 혼합물 내의 폴리에틸렌 글리콜 내에 용해되거나 분산된 활성 성분을 포함하는 서방형 타크로리무스 함유 약학적 조성물이 제공된다. 유용한 혼합물의 구체적 예는 70 w/w % 폴리에틸렌 글리콜 6000 (PEG6000) 및 30 w/w % 폴록사머 188 의 혼합물이다.
추가의 양상에서, 본 발명은 타크로리무스 및/또는 그의 유사체를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 미립자 형태의 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 그것을 필요로 하는 포유류에게 경구 투여 후 약 1.3 이상의 AUC/AUCprograf ® 값을 나타내고, AUC 값은 유사한 조건 하에 측정된다.
본원의 실시예에서 나타나는 바와 같이 본 발명에 따른 조성물의 투여 후 수득되는 생체이용률은 현저히 개선된다. 따라서, 특정 구현예에서, AUC/AUCprograf ® 값은 약 1.25 이상 예컨대 약 1.5 이상, 약 1.8 이상, 약 1.9 이상, 약 2.0 이상이고, AUC 값은 유사한 조건 하에 측정된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 경구 투여 후, 혈장 농도 대 시간 프로파일은 심각한 원치 않는 부작용을 초래함 없이 혈장 농도가 치료적 윈도우 내에서 유지되는 (즉, 그 혈장 농도가 치료 효과를 초래하는) 확장된 시간 기간을 나타내는 것으로 고찰된다. 따라서, 최고 농도의 감소가 또한 관찰된다. 따라서, 본 발명은 타크로리무스를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 미립자 형태의 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 그것을 필요로 하는 포유류에게 경구 투여 후 타크로리무스를 제어된 방식으로 방출하고, Prograf® 정제에 대한 C최대 의 약 80 % 이하 예컨대, 예를 들어, 약 75 % 이하, 약 70 % 이하, 약 65 % 이하, 약 60 % 이하, 약 55 % 이하, 약 50 % 이하, 약 45 % 이하 또는 약 40 % 이하인 C최대 를 나타낸다.
본 문맥에서 용어 제어 방출형 및 서방형은 대상에게 투여 후 특정 치료적 또는 예방적 반응을 수득하는 데 적절한 본 발명의 조성물로부터의 타크로리무스의 임의의 유형의 방출을 포함하는 동일한 용어로 의도된다. 당업자는 제어 방출형/서방형이 평범한 정제 또는 캡슐의 방출과 어떻게 상이한지 안다. 용어 "제어된 방식으로 방출" 또는 "확장된 방식으로 방출" 은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
용어 제어 방출형/서방형은 느린 방출형 (이는 더 낮은 C최대 및 더 늦은 T최대 를 초래하나, T1 /2 는 변하지 않음), 서방형 (이는 더 낮은 C최대, 더 늦은 T최대 를 초래하나, 분명한 T1 /2 는 더 김), 지연 방출형 (이는 변하지 않는 C최대 를 초래하나, 지체 시간 및, 따라서, T최대 는 지연되고, T1 /2 는 변하지 않음) 뿐만 아니라 박동성 방출형, 돌발 방출형, 지속 방출형, 연장 방출형, 시간-최적화 방출형, 속방형 (작용의 향상된 개시를 수득하기 위함) 등을 포함한다. 또한 상기 용어는 예를 들어 약물 물질의 방출을 제어하기 위해 상이한 효소 또는 pH 변화와 같은 신체 내 특정 조건의 이용을 포함한다.
더욱 구체적으로, 5 ㎎ 용량의 타크로리무스를 함유하는 본 발명에 따른 약학적 조성물을 인간을 포함하는 포유류에게 경구 투여한 후, 타크로리무스는 제어된 방식으로 방출되고 약 30 ng/㎖ 이하 예컨대, 예를 들어 약 25 ng/㎖ 이하 또는 약 20 ng/㎖ 이하인 C최대 를 나타낼 것이다.
그러나, 타크로리무스의 혈장 농도가 치료적 윈도우 내에서 유지되는 한 최고 농도의 감소는 치료 효과의 감소를 초래하지 않을 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 W50 이 약 2 시간 이상, 예컨대, 예를 들어, 약 3 시간 이상, 약 4 시간 이상, 약 5 시간 이상, 약 6 시간 이상, 약 7 시간 이상, 약 8 시간 이상, 약 9 시간 이상, 약 10 시간 이상, 약 11 시간 이상, 약 12 시간 이상, 약 13 시간 또는 약 14 시간 이상인 약학적 조성물에 관한 것이다.
게다가 더욱이, 본 발명에 따른 조성물은 동일 조건 하에 Prograf® 의 C차이 미만인 C차이= [C최대 - Ct (t=12 시간)] 을 갖는다. Prograf® 에 대한 C차이 가 100 으로 설정된 경우, 본 발명에 따른 조성물의 C차이 는 보통 90 이하 예컨대, 예를 들어, 약 85 이하, 약 80 이하, 약 75 이하, 약 70 이하, 약 65 이하, 약 60 이하, 약 55 이하, 약 50 이하, 약 45 이하 또는 약 40 이하이다.
더욱 구체적으로, 5 ㎎ 의 타크로리무스를 함유하는 본 발명의 약학적 조성물을 인간을 포함하는 포유류에게 경구 투여한 후, 타크로리무스는 제어된 방식으로 방출되고 약 20 ng/㎖ 이하 예컨대, 예를 들어, 약 15 ng/㎖ 이하, 약 13 ng/㎖ 이하 또는 약 10 ng/㎖ 이하의 C차이 를 나타낸다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 타크로리무스 치료 작용을 확장하기 위해 타크로리무스를 제어된 방식으로 방출한다. 하나의 양상에서 방출은 pH 의존적일 수 있고, 즉 위를 통과한 후 방출이 우세하게 일어난다. 그러한 pH 의존적 방출은 주로 본원에서 기술된 바와 같은 장용 코팅 물질에 의해 제공된다. 또한, 예를 들어, 조성물에 제어 방출형 코팅 예컨대, 예를 들어 에틸셀룰로스 같은 셀룰로스 기재 코팅을 제공함으로써 또는 매트릭스 조성물 예컨대 예를 들어, 예를 들어 HPMC 에 기초한 친수성 셀룰로스 중합체 매트릭스 유형의 형태로 조성물을 제공함으로써 방출이 pH 의존적일 수 있다. 물론 조합도 이용될 수 있다.
일반적으로, 생체이용률의 변화 및/또는 다른 생체이용률 관련 파라미터의 변화는 보통 논의되는 조성물을 예를 들어 Prograf® 또는 유사한 시판 타크로리무스 함유 제품과 함께 시험하는 적합한 동물 모델 내에서의 생체내 연구에 의해 측정된다. 특정의 제형물의 생체이용률의 증거를 정립하기 위한 개 모델의 사용은 제약 산업에서 일반적 관습이다.
타크로리무스에 적절한 연구는 비무작위화, 교차 연구이고, 각각의 개는 그 자신의 대조군이다. 보통 4 마리의 개, 및 4 가지 치료가 적용된다. 정맥내 주사가 제공되지 않으므로, 수득된 생체이용률은 상대적이다.
또한 놀랍게도 타크로리무스의 충분한 흡수를 보장하기 위한 음식 동시 섭취에 대한 필요가 유의하게 감소되거나 심지어 완전히 소멸된다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 타크로리무스의 상당히 더 높은 생체이용률을 제공하여, 하루에 투여되는 투여 단위의 수를 감소시킬 수 있고, 음식 섭취와 연관된 투여에 대한 필요를 감소시키거나 소멸시키고, 약학적 조성물의 수령자에게 더 높은 정도의 자유를 제공하여, 결과적으로 환자 수용 및/또는 준수를 상당히 개선시킬 수 있다. 게다가, 상기 조성물은 부작용, 특히 높은 최고 농도와 관련된 부작용 (예컨대, 예를 들어, 신독성 및 신경독성, 설사, 변비, 복통, 구역 등) 의 상당한 감소를 제공하고, 더 양호한 요법을 초래하는 타크로리무스의 확장된 방출을 제공한다.
서방형 투여 형태 발명의 추가의 이점은 전통적 경구 치료에 비해 감소된 투여량으로 효과적인 치료 반응을 수득할 가능성이다. 하나의 투여로 투여한 후와 유사한 생체이용률 및 개선된 프로파일이 타크로리무스의 용량의 약 85 % w/w 이하 예컨대, 예를 들어, 약 80 % w/w 이하, 약 75 % w/w 이하, 약 70 % w/w 이하, 약 65 % w/w 이하, 약 60 % w/w 이하, 약 55 % w/w 이하 또는 약 50 % w/w 이하가 Prograf® 또는 유사한 시판 타크로리무스 함유 제품의 형태로 또는 Advagraf® 를 포함하는 시판 서방형 제품으로서 투여될 때 수득된다.
생물학적동등성 연구에서 흔히 사용되는 파라미터는 T최대, C최대, AUC0 -무한대, AUC0-t 이다. 다른 관련 파라미터는 W50, W75 및/또는 MRT 일 수 있다. 따라서, 생물학적동등성이 존재하는지 여부를 측정할 때 상기 파라미터 중 하나 이상이 적용될 수 있다. 게다가, 본 문맥에서, 사용된 파라미터의 값이 Prograf® 또는 시험에 사용된 유사한 시판 타크로리무스 함유 제품의 파라미터 값의 80-125 % 이내인 경우, 2 개의 조성물은 생물학적동등으로 간주된다.
본 발명의 문맥에서 "T최대" 는 투여후 최대 혈장 농도 (C최대) 에 도달하는 시간을 의미하고; AUC0 - 무한대 는 시간 0 에서 무한대까지 혈장 농도 대 시간 곡선 아래의 면적을 의미하고; AUC0 -t 는 시간 0 에서 시간 t 까지 혈장 농도 대 시간 곡선 아래의 면적을 의미하고; W50 은 혈장 농도가 C최대 의 50 % 이상인 시간을 의미하고; W75 는 혈장 농도가 C최대 의 75 % 이상인 시간을 의미하고; MRT 는 타크로리무스 (및/또는 그의 유사체) 의 평균 체류 시간을 의미한다.
타크로리무스에 의한 치료 또는 예방과 연관된 2 개의 다른 주된 단점은 비교적 높은 부작용의 발생빈도 및 비교적 높은 개인간 변이이다. 본 발명에 따른 조성물은 부작용의 감소를 초래할 것으로 예상된다. 상기 감소는 감소된 빈도의 면에서 또는 중증도의 면에서일 수 있다. 논의되는 부작용은 예를 들어, 신독성 및 신경독성, 설사, 변비, 복통, 구역 등을 포함한다. 하나의 양상에서 본 발명은 타크로리무스 또는 그의 유사체를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 미립자 형태의 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 그것을 필요로 하는 포유류에게 경구 투여 후 타크로리무스 또는 그의 유사체를 제어된 방식으로 방출하고, 동일 조건 하에 그리고 동등한 치료 효과를 제공하는 투여량으로 투여된 Prograf® 의 경우에 비해 부작용을 감소시킨다.
곡선 아래의 면적(Area Under the Curve, AUC) 인 생체이용률을 증가시키는 것은 보통 약물 물질의 흡수와 관련된 내- 및 간-가변성을 감소시킬 것이다. 이는 특히 낮고 약화된 생체이용률이 불량한 수 용해성의 결과인 경우에 그러하다. 본 발명에 따른 조성물은 Prograf® 및 유사 제품에 의한 경우보다 상당히 더 작은 곡선 아래의 면적에 대한 CV (변이의 계수) 를 제공할 것으로 고찰된다.
본원에서 언급된 바와 같이, 본 발명의 기본적 특징 중 하나는 본 발명에 따른 서방형 투여 형태의 경구 투여에 의해 생체이용률의 개선을 수득할 수 있다는 것이다. 효과적인 약물 수준을 연장된 기간에 걸쳐 수득하는 것이 거의 불가능하다는 사실로 인해, 보통 경구 투여 후 약물 물질의 낮은 생체이용률은 약물 물질의 제어 또는 서방형 조성물의 디자인에 대한 장애이다. 그러나, 본 발명의 기술에 의해 상당히 개선된 생체이용률을 수득하는 것이 가능하고, 이로써 제어, 확장 또는 지연 방출형 조성물을 디자인하는 것이 가능하다.
타크로리무스는 장관벽 및 간에서 CYP3A4 동위효소에 의해 광범위하게 물질대사된다. 따라서, 적합한 제어 방출형 조성물은 위장 관 내에서 CYP3A4 물질대사를 회피하거나 감소시키기 위해 지연된 방식으로 타크로리무스를 방출하도록 디자인된 조성물일 수 있다.
지연된 방출은 어떤 종류의 장용 코팅에 의해 달성된다. 반투과성 코팅은 어떤 종류의 지연된 방출을 보일 것이지만, 방출을 매우 충분히 "지연" 시키지는 않는다. 게다가 반투과성 코팅은 내용물을 방출하는 데 일정한 시간을 요구한다. 본 발명을 위한 코팅은 pH 의존적 코팅이다. 이 유형의 코팅은 특정 pH 에 도달될 때까지 약물의 방출에 매우 저항적이다. 매우 적은 1/10 의 pH 내에서, 상기 막은 특성을 변경하고 투과성으로 변한다. 위의 pH 에서 비교적 불용성이고 불투과성이지만, 소장 및 결장의 pH 에서는 더욱 용해성이고 투과성인 pH-감수성 중합체의 예는 폴리아크릴아미드, 프탈레이트 유도체 예컨대 탄수화물의 산 프탈레이트, 아밀로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 다른 셀룰로스 에스테르 프탈레이트, 셀룰로스 에테르 프탈레이트, 히드록시프로필셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필에틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 수소 프탈레이트, 나트륨 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 전분 산 프탈레이트, 스티렌-말레산 디부틸 프탈레이트 공중합체, 스티렌-말레산 폴리비닐아세테이트 프탈레이트 공중합체, 스티렌 및 말레산 공중합체, 폴리아크릴산 유도체 예컨대 아크릴산 및 아크릴 에스테르 공중합체, 폴리메타크릴산 및 그의 에스테르, 폴리 아크릴 메타크릴산 공중합체, 셸락, 및 비닐 아세테이트 및 크로톤산 공중합체를 제한없이 포함한다.
특별한 관심의 pH-감수성 중합체는 셸락; 프탈레이트 유도체, 특히 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트; 폴리아크릴산 유도체, 특히 아크릴산 및 아크릴 에스테르 공중합체와 배합된 폴리메틸 메타크릴레이트; 및 비닐 아세테이트 및 크로톤산 공중합체를 포함한다.
예를 들어 제인 또는 모노/디-글리세리드 혼합물이 코팅 물질로서 이용되는 경우, 지연 방출형 코팅을 갖는 조성물로부터의 활성 물질의 방출은 또한 효소 반응일 수 있다.
본 발명에 따른 제어 방출형 약학적 조성물은 그것을 필요로 하는 인간을 포함하는 포유류에게 경구 투여 후, 약 24 시간 이상의 시간 동안 약 5 ng/㎖ 이상 예컨대, 예를 들어, 약 7.5 ng/㎖ 이상 또는 약 10 ng/㎖ 이상의 혈장 농도가 수득되는 방식으로 타크로리무스를 방출한다. 본 발명의 특정 양상에서 최고 혈장 농도 및 투여 24 시간 후에 측정된 혈장 농도 사이의 차이는 약 20 ng/㎖ 이하 예컨대, 예를 들어, 약 10 ng/㎖ 이하, 약 7.5 ng/㎖ 이하 또는 약 5 ng/㎖ 이하이다.
특정 양상에서, 본 발명은 타크로리무스 및/또는 그의 유사체를 비교적 빨리 방출하여 치료 효과의 비교적 빠른 개시를 가능케 하는 약학적 조성물 또는 고체 투여 형태를 제공한다. 하나의 양상에서, 본 발명은 타크로리무스 및/또는 그의 유사체를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 미립자 형태의 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 그것을 필요로 하는 포유류에게 경구 투여 후 제어된 방식으로 타크로리무스 또는 그의 유사체의 총량의 약 50 % w/w 이상을 약 24 시간 이내, 예컨대, 예를 들어, 약 22 시간 이내, 약 20 시간 이내, 약 18 시간 이내, 약 15 시간 이내 또는 약 12 시간 이내에 방출한다.
게다가 또는 대안적으로는, 시험관내 용해 시험으로 시험되고 pH 7.5 인 완충제를 포함하는 용해 매질을 이용한 경우, 타크로리무스 및/또는 그의 유사체의 총량의 약 50 % w/w 이상이 약 24 시간 이내, 약 22 시간 이내, 약 20 시간 이내, 약 18 시간 이내, 15 시간 이내, 약 12 시간 이내에 방출된다. 적합한 용해 시험에 대한 안내가 본원에서 실시예에 기술되어 있으나, 이용된 특정 방법 및 용해 매질 등 내에 함유된 성분에 대한 변이는 본 발명의 범주 내에 있다. 예를 들어 FDA database of Dissolution Method for Drug Products 를 포함하는 USP, Ph.Eur. 등으로부터의 안내에 의해 당업자는 적합한 용해 시험을 어떻게 수행하는지 알 것이다. 시험관내 용해 시험에 대한 적합한 조건은 USP 용해 시험 (패들 방법) 및, 2.5 % SDS 및 1 g/㎖ 의 판크레아틴을 용해 매질로서 함유하는 완충제 pH 7.5 를 이용하는 것이다.
다른 구현예에서, 시험관내 용해 시험에 대하여 하기 조건이 충족되고:
다른 구현예에서, 산성 조건 하에 수행되는 시험관내 용해 시험에 대하여 하기 조건이 충족된다:
i) pH 가 약 5 이하 예컨대, 예를 들어 약 4.5 이하, 약 4.0 이하, 약 3.5 이하, 약 3 이하, 약 2 이하 또는 약 1.5 이하인 용해 매질을 이용하는 시험관내 용해 시험에서 타크로리무스 또는 그의 유사체의 약 30 % w/w 이하 예컨대, 예를 들어, 약 25 % w/w 이하, 약 20 % w/w 이하, 약 15 % w/w 이하 또는 약 10 % w/w 이하가 2 시간 이내에 방출됨;
ii) pH 가 약 5 이하 예컨대, 예를 들어 약 4.5 이하, 약 4.0 이하, 약 3.5 이하, 약 3 이하, 약 2 이하 또는 약 1.5 이하인 용해 매질을 이용하는 시험관내 용해 시험에서 타크로리무스 또는 그의 유사체의 약 10 % w/w 이하 예컨대, 예를 들어, 약 7.5 % w/w 이하, 약 5 % w/w 이하 또는 약 2.5 % w/w 이하가 2 시간 이내에 방출됨;
iii) pH 가 약 4.5 이하 예컨대, 예를 들어 약 4.0 이하, 약 3.5 이하, 약 3 이하, 약 2 이하 또는 약 1.5 이하인 용해 매질을 이용하는 시험관내 용해 시험에서 시험된 경우, 타크로리무스 또는 그의 유사체의 약 60 % w/w 이하 예컨대, 예를 들어, 약 50 % w/w 이하, 약 40 % w/w 이하 또는 약 30 % w/w 이하가 15 시간 이내 예컨대, 예를 들어, 약 12 시간 이내에 방출됨;
iv) pH 가 약 4.5 이하 예컨대, 예를 들어 약 4.0 이하, 약 3.5 이하, 약 3 이하, 약 2 이하 또는 약 1.5 이하인 용해 매질을 이용하는 시험관내 용해 시험에서 시험된 경우, 타크로리무스 또는 그의 유사체의 약 40 % w/w 이하 예컨대, 예를 들어, 약 30 % w/w 이하, 약 25 % w/w 이하 또는 약 20 % w/w 이하가 6 시간 이내에 방출됨, 및/또는
v) pH 가 약 4.5 이하 예컨대, 예를 들어 약 4.0 이하, 약 3.5 이하, 약 3 이하, 약 2 이하 또는 약 1.5 이하인 용해 매질을 이용하는 시험관내 용해 시험에서 시험된 경우, 타크로리무스 또는 그의 유사체의 약 30 % w/w 이하 예컨대, 예를 들어, 약 25 % w/w 이하, 약 20 % w/w 이하 또는 약 15 % w/w 이하가 4 시간 이내에 방출됨.
타크로리무스 외에도, 본 발명의 조성물은 치료적으로, 예방적으로 및/또는 진단적으로 활성인 물질을 또한 추가로 포함할 수 있다. 특히 하기 활성 물질 중 하나 이상과 타크로리무스의 조합이 관심의 대상이다: 기관 이식과 관련하여 사용할 것이 지시되는 물질 예컨대, 예를 들어, 스테로이드, 칼시뉴린 억제제 및/또는 항증식제. 구체적 예는 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니손, 시클로스포린, 마이코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 시롤리무스, 에베롤리무스, 마이코페놀레이트 나트륨, 및 FTY720 (Novartis) 을 포함한다.
약학적 조성물은 임의의 편리한 방법 예컨대, 예를 들어, 과립화, 혼합, 분무 건조 등에 의해 제조될 수 있다. 특히 유용한 방법은 WO 03/004001 에 기술된 방법이다. 제어된 응집 방법, 즉 입자 크기의 제어된 성장을 가능케 하는 방법에 의한 미립자 물질의 제조 방법이 본원에 기술되어 있다. 상기 방법은 예를 들어 타크로리무스 및 담체를 포함하는 융해된 첫번째 조성물을 두번째 고체 담체 매질 위로 분무하는 것을 포함한다. 보통, 융해성 담체의 융해점은 5 ℃ 이상이지만 타크로리무스의 융해점보다 낮다. 담체의 융해점은 10 ℃ 내지 150 ℃ 의 범위일 수 있고, 예컨대, 예를 들어, 30 ℃ 내지 100 ℃ 의 범위 또는 40 ℃ 내지 50 ℃ 의 범위가 가장 바람직하다.
약학적으로 허용가능하고, 타크로리무스를 용해하거나 적어도 부분적으로 용해할 수 있고, 바람직한 범위의 융해점을 갖는 적합한 담체를 일반적 지식 및 일상적 실험을 사용하여 선택하는 것은 당업자의 기술 내이다. 담체에 관한 적합한 후보는 본원에서 참조로 인용된 WO 03/004001 에 기술되어 있다.
본 문맥에서, 적합한 담체는 예를 들어 기름 또는 기름 같은 물질로서 언급된 것 (본원에서 하기 논의되는 바와 같음) 뿐만 아니라 WO 03/004001 에 기술되어 있는 것이다.
WO 03/004001 에 기술된 제어된 응집 방법의 사용의 이점은 입자 크기의 바람직하지 않은 성장 없이 비교적 다량의 융해물을 미립자 물질에 적용하는 것이 가능하다는 것이다. 따라서, 본 발명의 하나의 구현예에서, 약학적 조성물의 미립자 물질은 기하 중량 평균 지름 dgw 이 ≥ 10 ㎛ 예컨대, 예를 들어 ≥ 20 ㎛, 약 20 내지 약 2000, 약 30 내지 약 2000, 약 50 내지 약 2000, 약 60 내지 약 2000, 약 75 내지 약 2000 예컨대, 예를 들어 약 100 내지 약 1500 ㎛, 약 100 내지 약 1000 ㎛ 또는 약 100 내지 약 700 ㎛, 또는 약 400 ㎛ 이하 또는 300 ㎛ 이하 예컨대, 예를 들어, 약 50 내지 약 400 ㎛ 예컨대, 예를 들어, 약 50 내지 약 350 ㎛, 약 50 내지 약 300 ㎛, 약 50 내지 약 250 ㎛ 또는 약 100 내지 약 300 ㎛ 이다.
상기 언급된 방법에 의해 수득된 미립자 물질은 유동성 및/또는 압축성에 대하여 적합한 특성을 가지므로, 약학적 투여 형태 내로 추가로 가공시키는데 적합하다.
타크로리무스의 고체 분산물 및/또는 고체 용액
상기 고체 분산물 또는 본 발명의 바람직한 구현예에서 사용된 고체 분산물은 타크로리무스 및 그의 유사체 중에서 선택된 활성 성분을 포함하고, 상기 성분은 융해점 (어는점 또는 유동점) 이 2O ℃ 이상인 친수성 또는 수혼화성 운반체 내에 약 0.01 w/w % 내지 약 15 w/w % 의 농도로 분산되거나 용해되어 있고, 상기 분산물은 주위 온도 (실온) 에서 고체 분산물 또는 고체 용액을 형성한다.
친수성 또는 수혼화성 운반체 내의 활성 성분의 농도는 15 w/w % 이하, 바람직하게는 10 w/w % 이하, 바람직하게는 8 w/w % 이하, 더욱 바람직하게는 6 w/w % 이하, 더욱더 바람직하게는 5 w/w % 이하, 4 w/w % 이하, 특히 3 w/w % 이하, 특히 2 % w/w 이하이고/이거나; 약 0.05 w/w % 이상, 바람직하게는 약 0.1 w/w % 이상, 더욱 바람직하게는 약 0.5 w/w % 이상, 특히 약 0.7 w/w % 이상, 특히 약 1 w/w % 이상이다.
물리적으로, 활성 성분 및 운반체의 조합은 고체 분산물을 형성할 수 있거나(즉 활성 성분이 운반체 내에 미립자 형태로 분산됨), 고체 용액을 형성할 수 있다(즉 활성 성분이 운반체 내에 분자 수준에서 용해됨). 또한 활성 성분 및 운반체는 활성 성분의 일부가 그안에서 분자 수준에서 용해된 고체 분산물을 형성할 수 있다. 분산물 및/또는 용액의 물리적 상태는 다양한 기술 예컨대 고온 현미경법 (HSM), 시차주사 열량측정법 (DSC), 임의로 에너지 분산 X-선 (EDX) 및 X-선 분말 회절과 조합된 주사 전자 현미경법 (SEM) 을 사용함으로써 측정될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 활성 성분은 주변 온도에서 운반체 내에 완전히 용해되어 고체 용액을 형성한다.
분산물 또는 용액을 포함하는 조성물이 수성 용해 매질을 사용하는 USP 에 따른 용해 시험에서 시험된 경우, 본 발명의 고체 분산물은 타크로리무스의 매우 빠른 즉시 방출을 나타내고, 활성 약학적 성분의 50 w/w % 이상이 약 30 분 이내, 바람직하게는 20 분 이내, 더욱 바람직하게는 15 분 이내에 방출되고; 예컨대 활성 약학적 성분의 75 w/w % 이상의 약 40 분 이내에 방출되거나, 더욱 양호하게는 활성 약학 성분의 90 w/w % 이상의 약 60 분 이내, 바람직하게는 45 분 이내에 방출된다. 예를 들어, 시험은 USP 에서 언급된 임의의 방법 및 임의의 사양에 따라 수행될 수 있다. 따라서, 용해 시험은 중성 또는 중성에 가까운 pH 의, 예를 들어 pH 6.8 의, 또는 위장 관 내 pH 조건을 시뮬레이션하는 임의의 산성 pH 의 수성 용해 매질 내에서 수행될 수 있다. 그러나, 이용된 특정 방법 및 용해 매질 등에 함유된 성분에 대한 변이는 본 발명의 범주 내이다. 당업자는 예를 들어 USP, Ph.Eur. 등의 안내에 의해 적합한 용해 시험을 어떻게 수행하는지를 알 것이다. 시험관내 용해 시험에 대한 적합한 조건은 USP 용해 시험 (패들 방법) 및 2.5 % SDS 및 1g/㎖ 의 판크레아틴을 용해 매질로서 함유하는 완충제 pH 7.5 를 이용하는 것이다.
본 발명에 따라 사용될 친수성 또는 수혼화성 운반체는 바람직하게는 융해점 (어는점 또는 유동점) 이 2O ℃ 이상, 더욱 바람직하게는 3O ℃ 이상, 더욱 바람직하게는 4O ℃ 이상, 더욱 바람직하게는 5O ℃ 이상, 더욱더 바람직하게는 52 ℃ 이상, 더욱더 바람직하게는 55 ℃ 이상, 더욱더 바람직하게는 59 ℃ 이상, 특히 61 ℃ 이상, 특히 65 ℃ 이상인 것이다.
본 발명에 따라 사용될 유용한 친수성 또는 수혼화성 운반체의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 옥시드, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리-엡실론 카프로락톤, 폴리글리콜화 글리세리드 예컨대 Gelucire® 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 운반체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 특히 평균 분자량이 1500 이상, 바람직하게는 3000 이상, 더욱 바람직하게는 4000 이상, 특히 6000 이상인 PEG 이다. 폴리에틸렌 글리콜은 유리하게는 하나 이상의 다른 친수성 또는 수혼화성 운반체, 예를 들어 폴록사머와, 바람직하게는 1:3 내지 10:1, 바람직하게는 1:1 내지 5:1, 더욱 바람직하게는 3:2 내지 4:1, 특히 2:1 내지 3:1, 특히 약 7:3 의 비율 (중량/중량 기초에서) 로 혼합될 수 있다. 유용한 혼합물의 구체적 예는 PEG6000 및 폴록사머 188 의 비 7:3 의 혼합물이다.
폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 의 경우, 평균 분자량이 증가함에 따라 융해점 (어는점 또는 유동점) 이 증가한다. 예를 들어, PEG 400 는 4-8 ℃ 의 범위이고, PEG 600 은 20-25 ℃ 의 범위이고, PEG1500 은 44-48 ℃ 의 범위이고, PEG2000 은 약 52 ℃ 이고, PEG 4000 은 약 59 ℃ 이고, PEG 6000 은 약 65 ℃ 이고 PEG 8000 은 약 61 ℃ 이다.
유용한 폴록사머 (폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체로도 나타냄) 는 예를 들어 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338 또는 폴록사머 407 또는 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 다른 블록 공중합체 예컨대 Pluronic® 및/또는 Tetronic® 시리즈이다. Pluronic® 시리즈의 적합한 블록 공중합체는 분자량이 약 3,000 이상 예컨대, 예를 들어 약 4,000 내지 약 20,000 이고/이거나 점도 (Brookfield) 가 약 200 내지 약 4,000 cps 예컨대, 예를 들어, 약 250 내지 약 3,000 cps 인 중합체를 포함한다. 적합한 예는 Pluronic® F38, P65, P68LF, P75, F77, P84, P85, F87, F88, F98, P103, P104, P105, F108, P123, F123, F127, 10R8, 17R8, 25R5, 25R8 등을 포함한다. Tetronic® 시리즈의 적합한 블록 공중합체는 분자량이 약 8,000 이상 예컨대, 예를 들어, 약 9,000 내지 약 35,000 이고/이거나 점도 (Brookfield) 가 약 500 내지 약 45,000 cps 예컨대, 예를 들어, 약 600 내지 약 40,000 인 중합체를 포함한다. 상기 제시된 점도는 실온에서 페이스트인 물질의 경우 60 ℃ 에서 및 실온에서 고체인 물질의 경우 77 ℃ 에서 측정된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 폴록사머는 평균 분자량이 약 8400 이고 융해점이 약 50-54 ℃ 인 폴록사머 188 이다.
다른 유용한 친수성 또는 수혼화성 운반체는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐-폴리비닐아세테이트 공중합체 (PVP-PVA), 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리메타크릴 중합체 (Eudragit RS; Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit E), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 펙틴, 시클로덱스트린, 갈락토만난, 알기네이트, 카라게네이트, 잔탄 검 및 그의 혼합물을 포함하는 셀룰로스 유도체일 수 있다.
"폴리글리콜화 글리세리드" 는 바람직하게는 분자량이 200 내지 600 인 모노-, 디- 및 트리글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 모노- 및 디에스테르의, 적절한 경우 자유 글리세롤 및 자유 PEG 의 혼합물을 의미하고, HLB 값은 PEG 사슬의 길이에 의해 조정되고, 융해점은 지방산의, PEG 의 사슬의 길이에 의해 및 지방산의 및 따라서 출발 기름의 포화 정도에 의해 조정되고; 그러한 혼합물의 예는 Gelucire® 이다. Gelucire® 조성물은 비활성 반고체 왁스성 물질로서, 특성이 양친매성이고, 다양한 물리적 특징으로 입수가능하다. Gelucire® 조성물은 성질이 표면 활성이고, 수성 매질 내에서 분산되거나 용해되어 미셀, 미시적 소구체 또는 소포를 형성한다. 상기는 융해점/HLB 값에 의해 식별된다. 융해점은 섭씨 온도로 표현되고, HLB (친수성-친유성 균형) 는 0 내지 약 20 을 포함하는 수치 등급이다. 더 낮은 HLB 값은 더욱 친유성이고 소수성인 물질을 의미하고, 더 높은 값은 더욱 친수성이고 소유성인 물질을 의미한다. 물에 대한 또는 유성 물질에 대한 화합물의 친화도는 측정되고, HLB 값은 실험적으로 부여된다. 상이한 등급의 Gelucire® 부형제 중 하나 또는 그의 혼합물은 바람직한 특징의 융해점 및/또는 HLB 값을 달성하도록 선택될 수 있다. 상기는 긴 사슬 (C12 내지 C18) 지방산의 글리세리드의 모노에스테르, 디에스테르 및/또는 트리에스테르, 및 긴 사슬 (C12 내지 C18) 지방산의 PEG (모노- 및/또는 디) 에스테르의 혼합물이고, 자유 PEG 를 포함할 수 있다. Gelucire® 조성물은 일반적으로 글리세롤 및 PEG 에스테르의 지방산 에스테르로서 또는 폴리글리콜화 글리세리드로서 기술된다. Gelucire® 조성물은 약 33 ℃ 내지 약 64 ℃ 및 가장 통상적으로는 약 35 ℃ 내지 약 55 ℃ 의 넓은 범위의 융해점, 및 약 1 내지 약 14, 가장 통상적으로는 약 7 내지 약 14 의 다양한 HLB 값이 특징이다. 예를 들어, Gelucire® 50/13 은 이 등급의 Gelucire® 에 대해 융해점이 약 5O ℃ 이고 HLB 값이 약 13 임을 지칭한다.
약학적으로 허용가능한 부형제
본 발명에 따른 조성물 또는 고체 투여 형태 내에 사용하기 위한 적합한 부형제의 예는 충전제, 희석제, 붕괴제, 결합제, 윤활제 등 및 그의 혼합물을 포함한다. 본 발명에 따른 조성물 또는 고체 투여 형태는 상이한 목적을 위해 사용될 수 있으므로, 부형제는 보통 그러한 상이한 용도를 고려하여 선택된다. 적합한 용도를 위한 다른 약학적으로 허용가능한 부형제는 예를 들어 산성화제, 알칼리화제, 보존제, 항산화제, 완충제, 킬레이트제, 착색제, 착화제, 유화제 및/또는 용해화제, 향미료 및 향수, 보습제, 감미료, 습윤제 등이다.
적합한 충전제, 희석제 및/또는 결합제의 예는 락토스 (예를 들어 분무-건조된 락토스, α-락토스, β-락토스, Tabletose®, 다양한 등급의 Pharmatose®, Microtose® 또는 Fast-Floc®), 미세측정 셀룰로스 (다양한 등급의 Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® 또는 Solka-Floc®), 히드록시프로필셀룰로스, L-히드록시프로필셀룰로스 (저치환됨), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) (예를 들어 Shin-Etsu, Ltd 의 Methocel E, F 및 K, Metolose SH, 예컨대, 예를 들어 4,000 cps 등급의 Methocel E 및 Metolose 60 SH, 4,000 cps 등급의 Methocel F 및 Metolose 65 SH, 4,000, 15,000 및 100,000 cps 등급의 Methocel K; 및 4,000, 15,000, 39,000 및 100,000 등급의 Metolose 90 SH), 메틸셀룰로스 중합체 (예컨대, 예를 들어, Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M), 히드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸렌, 카르복시메틸히드록시에틸셀룰로스 및 다른 셀룰로스 유도체, 수크로스, 아가로스, 소르비톨, 만니톨, 덱스트린, 말토덱스트린, 전분 또는 변성 전분 (감자 전분, 옥수수 전분 및 쌀 전분을 포함함), 칼슘 포스페이트 (예를 들어 염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 수소 포스페이트, 디칼슘 포스페이트 히드레이트), 칼슘 설페이트, 칼슘 카르보네이트, 나트륨 알기네이트, 콜라겐 등을 포함한다.
희석제의 구체적 예는 예를 들어 칼슘 카르보네이트, 2염기성 칼슘 포스페이트, 3염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 미세측정 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로스, 프룩토스, 카올린, 락토스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 전호화 전분, 수크로스, 설탕 등이다.
붕괴제의 구체적 예는 예를 들어 알긴산 또는 알기네이트, 미세측정 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 및 다른 셀룰로스 유도체, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 전호화 전분, 카르복시메틸 전분 (예를 들어 Primogel® 및 Explotab®) 등이다.
결합제의 구체적 예는 예를 들어 아카시아, 알긴산, 한천, 칼슘 카라기난, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 미세측정 셀룰로스, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 구아 검, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 펙틴, PEG, 포비돈, 전호화 전분 등이다.
또한 활택제 및 윤활제가 조성물 내에 포함될 수 있다. 예는 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 다른 금속 스테아레이트, 탈크, 왁스 및 글리세리드, 경 광유, PEG, 글리세릴 베헤네이트, 콜로이드 실리카, 경화 식물성 기름, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 알킬 설페이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트 등을 포함한다.
본 발명의 조성물 또는 고체 투여 형태 내에 포함될 수 있는 다른 부형제는 예를 들어 착향료, 착색제, 맛 차폐제, pH 조절제, 완충제, 보존제, 안정화제, 항산화제, 습윤제, 습도 조절제, 표면활성제, 현탁화제, 흡수 향상제, 확장된 방출을 위한 물질 등이다.
본 발명에 따른 조성물 또는 고체 투여 형태 내의 다른 첨가제는 항산화제 예컨대 예를 들어 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸레이티드 히드록시아니솔, 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 칼륨 메타비설파이트, 프로필 갈레이트, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트, 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 티오설페이트, 이산화황, 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 토코페롤 헤미숙시네이트, TPGS 또는 다른 토코페롤 유도체 등일 수 있다. 담체 조성물은 예를 들어 안정화제를 또한 함유할 수 있다. 담체 조성물 내의 항산화제 및/또는 안정화제의 농도는 보통 약 0.1 % w/w 내지 약 5 % w/w 이다.
본 발명에 따른 조성물 또는 고체 투여 형태는 하나 이상의 표면활성제 또는 표면활성 특성을 갖는 물질을 또한 포함할 수 있다. 상기 물질은 약간 용해성인 활성 물질의 습윤에 관여하고, 따라서 활성 물질의 개선된 용해성 특징에 기여하는 것으로 고찰된다.
본 발명에 따른 조성물 또는 고체 투여 형태 내에 사용하기 위한 적합한 부형제는 표면활성제 예컨대, 예를 들어, Lipocine, Inc 의 이름으로 WO 00/50007 에서 공개된 바과 같은 양친매성 표면활성제이다. 적합한 표면활성제의 예는 하기와 같다:
i) 폴리에톡시화 지방산 예컨대, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 모노- 또는 디에스테르 또는 그의 혼합물 예컨대, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜과 라우르산, 올레산, 스테아르산, 미리스트산, 리시놀레산의 모노- 또는 디에스테르(상기 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 4, PEG 5, PEG 6, PEG 7, PEG 8, PEG 9, PEG 10, PEG 12, PEG 15, PEG 20, PEG 25, PEG 30, PEG 32, PEG 40, PEG 45, PEG 50, PEG 55, PEG 100, PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1000, PEG 2000, PEG 3000, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, PEG 7000, PEG 8000, PEG 9000, PEG 1000, PEG 10,000, PEG 15,000, PEG 20,000, PEG 35,000 으로부터 선택될 수 있음),
ii) 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르, 즉 상기 언급된 바와 같지만 각각의 지방산의 글리세릴 에스테르의 형태인 에스테르,
iii) 예를 들어 식물성 기름 예컨대 예를 들어 경화 피마자유, 아몬드유, 야자 핵 기름, 피마자유, 살구 핵 기름, 올리브유, 땅콩 기름, 경화 야자 핵 기름 등과의 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, PEG 또는 소르비톨 에스테르,
iv) 폴리글리세라이즈드 지방산 예컨대 예를 들어 폴리글리세롤 스테아레이트, 폴리글리세롤 올레에이트, 폴리글리세롤 리시놀레이트, 폴리글리세롤 리놀레이트,
v) 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 예컨대, 예를 들어 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀레이트 등,
vi) 모노- 및 디글리세리드 예컨대 예를 들어 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 디올레애, 글리세릴 모노- 및/또는 디올레에이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 카프레이트 등;
vii) 스테롤 및 스테롤 유도체;
viii) 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르 (PEG-소르비탄 지방산 에스테르) 예컨대 상기 지시된 다양한 분자량을 갖는 PEG 의 에스테르, 및 다양한 Tween® 시리즈;
ix) 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르 예컨대, 예를 들어 PEG 올레일 에테르 및 PEG 라우릴 에테르;
x) 당 에스테르 예컨대 예를 들어 수크로스 모노팔미테이트 및 수크로스 모노라우레이트;
xi) 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀 예컨대 예를 들어 Triton® X 또는 N 시리즈;
xii) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 예컨대, 예를 들어, Pluronic® 시리즈, Synperonic® 시리즈, Emkalyx®, Lutrol®, Supronic® 등.
상기 중합체에 대한 일반 용어는 "폴록사머" 이고 본 문맥에서 적절한 예는 폴록사머 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 및 407 임;
xiii) 소르비탄 지방산 에스테르 예컨대 Span® 시리즈 또는 Ariacel® 시리즈 예컨대, 예를 들어 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트 등;
xiv) 저급 알콜 지방산 에스테르 예컨대 예를 들어 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트 등;
xv) 양이온성, 음이온성 및 양성이온성 표면활성제를 포함하는 이온성 표면활성제 예컨대, 예를 들어 지방산 염, 담즙 염, 포스포리피드, 인산 에스테르, 카르복실레이트, 설페이트 및 술포네이트 등.
표면활성제 또는 표면활성제의 혼합물이 본 발명의 조성물 또는 고체 투여 형태 내에 존재하는 경우, 표면활성제(들)의 농도는 보통 약 0.1 - 80 % w/w 예컨대, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 20 % w/w, 약 0.1 내지 약 15 % w/w, 약 0.5 내지 약 10 % w/w, 또는 대안적으로는, 약 0.10 내지 약 80 % w/w 예컨대, 예를 들어 약 10 내지 약 70 % w/w, 약 20 내지 약 60 % w/w 또는 약 30 내지 약 50 % w/w 의 범위이다.
본 발명의 구체적 양상에서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 중 하나 이상이 실리카 산 또는, 실리케이트, 실리콘 디옥시드 및 그의 중합체를 포함하는 그의 유도체 또는 염; 마그네슘 알루미노실리케이트 및/또는 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 벤토나이트, 카올린, 마그네슘 트리실리케이트, 몬트모릴로나이트 및/또는 사포나이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 물질은 약품, 화장품 및/또는 식료품 내의 기름 또는 기름 같은 물질에 대한 수착 물질로서 특히 유용하다. 특정 구현예에서, 상기 물질은 약품 내의 기름 또는 기름 같은 물질에 대한 수착 물질로서 사용된다. 기름 또는 기름 같은 물질에 대한 수착 물질로서 기능할 수 있는 물질은 "기름 수착 물질" 로도 나타낸다. 게다가, 본 문맥에서 용어 "수착" 은 "흡수" 뿐만 아니라 "흡착" 을 의미하는데 사용된다. 상기 용어 중 하나가 사용되는 경우 흡수 뿐만 아니라 흡착 현상을 포함함이 의도되는 것으로 이해되어야 한다.
특히, 약학적으로 허용가능한 부형제는 실리카 산 또는 그의 유도체 또는 염 예컨대, 예를 들어, 실리콘 디옥시드 또는 그의 중합체를 약학적으로 허용가능한 부형제로서 포함할 수 있다. 이용된 품질에 따라 실리콘 디옥시드는 윤활제일 수 있고 또는 기름 수착 물질일 수 있다. 후자의 기능을 충족시키는 품질이 가장 중요한 것으로 보인다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물 또는 고체 투여 형태는 Aeroperl® 300 (Degussa, 프랑크푸르트, 독일로부터 입수가능) 에 상응하는 특성을 갖는 실리콘 디옥시드 제품인 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
본원의 실시예에서 나타나는 바와 같이, 매우 적합한 물질은 Aeroperl® 300 (Aeroperl® 300 의 특성에 상응하거나 유사한 특성을 갖는 물질을 포함함) 이다.
본 발명에 따른 조성물 또는 투여 형태 내에서 기름 수착 물질의 사용은 조성물이 기름 또는 기름 같은 물질을 포함하는 약품, 화장품, 영양제 및/또는 식품 조성물의 제조에 매우 유리하다. 이점 중 하나는 비교적 다량의 기름 및 기름 같은 물질을 포함하면서도 여전히 고체인 물질을 가질 수 있다는 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 기름 수착 물질의 사용에 의해 비교적 높은 부하량의 기름 또는 기름 같은 물질을 함유하는 고체 조성물을 제조하는 것이 가능하다. 제약 분야에서 고체 조성물 내에 비교적 다량의 기름 또는 기름 같은 물질을 포함시킬 수 있는 것은 이점이며, 특히 활성 물질이 수 용해성 (예를 들어 불량한 수 용해성), 수성 매질 내에서의 안정성(즉 수성 매질 내에서 붕괴가 발생함), 경구 생체이용률 (예를 들어 낮은 생체이용률) 등에 대해 적합한 특성을 갖지 않는 경우, 또는 활성 물질의 제어된, 지연된, 지속된 및/또는 박동성 전달을 수득하기 위해 조성물로부터 활성 물질의 방출을 조절하는 것이 바람직한 경우에 그러하다. 따라서, 특정 구현예에서 상기는 약학적 조성물의 제조에 사용된다.
본 발명의 중요한 구현예에서, 타크로리무스 및/또는 그의 유사체의 적어도 일부는 분자 분산물 및 고체 분산을 포함하는 고체 용액의 형태로 조성물 내에 존재한다. 보통, 타크로리무스 및/또는 그의 유사체의 10 % 이상 예컨대, 예를 들어, 20 % 이상, 30 % 이상, 40 % 이상, 50 % 이상, 60 % 이상, 70 % 이상, 80 % 이상, 90 % 이상 예컨대, 예를 들어, 95 % 이상 또는 약 100 % w/w 가 고체 분산물 형태로 조성물 내에 존재한다.
고체 분산물은 상이한 방식으로 예를 들어 유기 용매를 이용함으로써 또는 활성 물질을 또다른 적합한 매질 (예를 들어 실온에서 또는 상승된 온도에서 액체 형태인 기름 또는 기름 같은 물질) 내에 분산시키거나 용해시킴으로써 수득될 수 있다.
고체 분산물 (용매 방법) 은 예를 들어 활성 물질 (예를 들어 약물 물질) 및 담체의 물리적 혼합물을 통상적 유기 용매 내에 용해시킨 후, 용매를 증발시킴으로써 제조될 수 있다. 담체는 흔히 친수성 중합체이다. 적합한 유기 용매는 그안에서 활성 물질이 용해성인 약학적으로 허용가능한 용매 예컨대 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로리드, 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세톤 또는 그의 혼합물을 포함한다.
적합한 수용성 담체는 중합체 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체 PVP-PVA (Kollidon VA64), 폴리-메타크릴산 중합체 (Eudragit® RS, Eudragit® RL, Eudragit® NE, Eudragit® E) 및 폴리비닐 알콜 (PVA), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 메틸 셀룰로스, 및 폴리(에틸렌 옥시드) (PEO) 를 포함한다.
산성 기능기를 함유하는 중합체는 고체 분산물에 적합할 수 있고, 이는 장 내에서 허용가능한 흡수를 제공하는 바람직한 pH 범위에서 활성 물질을 방출한다. 상기 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 (HMPCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 알기네이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스, 메타크릴산 공중합체 (Eudragit L, Eudragit S), 셸락, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 전분 글리콜레이트, 폴리아크릴린, 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로피울셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트 및 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
고체 분산물 내의 활성 물질 및 중합체의 양에 관하여, 활성 물질 대 중합체의 중량 비는 약 3:1 내지 약 1:20 의 범위일 수 있다. 그러나, 약 3:1 내지 약 1:5, 예컨대, 예를 들어, 약 1:1 내지 약 1:3 의 더 좁은 범위가 또한 사용될 수 있다.
고체 분산물은 바람직하게는 분무 건조 기술, 제어된 응집, 동결 건조 또는 담체 입자에 대한 코팅 또는 임의의 다른 용매 제거 방법에 의해 형성된다. 건조된 생성물은 분자 분산물 및 고체 용액을 포함하는 고체 분산물 형태로 존재하는 활성 물질을 함유한다.
유기 용매의 사용에 대한 대안으로서 약물 및 중합체는 상승된 온도에서 공-분쇄되거나 압출될 수 있다(융해 압출).
적어도 부분적으로 고체 분산물 또는 용액의 형태로 타크로리무스를 포함하는 약학적 조성물은 원칙적으로는 당업계에 알려진 약학적 조성물의 임의의 적합한 제조 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
유기 용매 기재 방법을 사용하는 것 외에, 타크로리무스 및/또는 그의 유사체의 고체 분산물 또는 고체 용액은 제어된 응집 방법에서 사용된 담체 조성물 내에 타크로리무스를 분산시키고/시키거나 용해시킴으로써 수득될 수 있다. 고체 분산물/용액의 안정성을 보장하기 위해 안정화제 등이 첨가될 수 있다.
또다른 양상에서, 본 발명은 본 발명에 따른 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 일반적으로, 제약 분야의 임의의 적합한 방법이 이용될 수 있다. 그러나, 비교적 많은 양의 기름 또는 기름 같은 물질의 포함을 가능케 하기 위해 특히 WO 03/004001 에 기술된 방법이 유용한 것으로 증명되었다. WO 03/004001 은 본원에서 참조로서 인용된다. 상기 방법은 액체 형태의 첫번째 조성물 (상기 조성물은 첫번째 운반체 또는 담체를 포함하고 융해점이 5 ℃ 초과임) 을 두번째 지지 또는 담체 물질을 포함하는 두번째 조성물 (상기 두번째 조성물은 예를 들어 유동화 상태이고, 첫번째 운반체 또는 담체의 융해점 미만의 온도를 가짐) 위로 분무하는 것을 포함한다. 활성 물질은 첫번째 운반체 또는 담체 조성물 내에 및/또는 두번째 지지 또는 담체 조성물 내에 존재할 수 있다. 그러나, 타크로리무스 및/또는 그의 유사체가 적어도 부분적으로 고체 분산물의 형태로 존재하는 경우, 타크로리무스 및/또는 그의 유사체를 첫번째 운반체 또는 담체 조성물 내에 포함시키거나 용해하는 것이 유리하다. 게다가 본 발명자의 WO05020993A1 및 WO05020994A1 은 상기 기술의 사용에 의한 타크로리무스 조성물을 그의 서방형 제형물과 함께 기술하고, 본원에서 참조로서 인용되었다.
고체 투여 형태
본 발명에 따른 약학적 조성물은 미립자 형태이고 그렇게 이용될 수 있다. 그러나, 많은 경우에는 과립, 펠렛, 미세구, 나노입자 등의 형태로 또는 정제, 캡슐 및 사쉐 등을 포함하는 고체 투여 형태의 형태로 조성물을 제시하는 것이 더욱 편리하다.
본 발명에 따른 고체 투여 형태는 단일 단위 투여 형태일 수 있거나, 폴리-데포 투여 형태의 형태로 다수의 개별 단위 예컨대, 예를 들어, 펠렛, 비드 및/또는 과립를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 고체 투여 형태는 상기 기술된 바와 같은 미립자 형태의 약학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 상기 주된 양상에서 개시된 세부사항 및 명세는 필요한 부분만 약간 수정하여 본 발명의 다른 양상에 적용된다. 따라서, 미립자 형태의 약학적 조성물에 대해 본원에서 기술되고/거나 청구된, 생체이용률의 증가, 생체이용률 파라미터의 변화, 하루 효과의 결여 뿐만 아니라 타크로리무스 및/또는 그의 유사체의 방출과 관련된 특성은 본 발명에 따른 고체 투여 형태에 대한 것과 유사하다.
Prograf® 에 대한 권장 투여 범위는 0.1 내지 0.2 ㎎/㎏/일 (2 회의 분할된 투여로 매 12 시간마다 투여됨) 이다. 중요하게도, 혈중 농도가 모니터링되어야 한다.
1-3 달 동안의 전형적인 수준은 7-20 ng/㎖ 이고, 4 - 12 달 수준은 5-15 ng/㎖ 이어야 한다. 이는 오직 안내 값이며, 이식 및 인종의 유형에 따라 달라질 수 있다.
신장 이식 환자에 대해 하기가 밝혀졌다.
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본 발명의 생성물에 대한 예상되는 권장 투여량은 0.02 ㎎/㎏/일 내지 0.15 ㎎/㎏/일, 1 일 1 회 투여일 것이다. 적합한 투여 형태 (강도) 의 범위는 0.1 ㎎ 내지 15 ㎎ 의 타크로리무스이고, 바람직하게는 0.5 ㎎, 1 ㎎, 2 ㎎ 및 5 ㎎ 로부터 선택되는 강도이다.
본원에서 신티그래피에 의해 설명되고 도 2 에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 방출은 결장의 원위부에서도 일어날 수 있고 여전히 점막으로 분배되고 흡수될 수 있다. 본 발명에 따른 서방형 투여 형태의 흡수는 대상에게 경구 투여 후 결장 내에서 생체내 방출이 실질적으로 발생하는 곳 예컨대 상행 결장, 횡행 결장 및 하행 결장 중 하나 이상의 위치에서 일어난다.
본 발명에 따른 서방형 투여 형태로 수득되는 바람직한 약동학 파라미터에 관한 본 발명의 상이한 구현예가 이하에서 열거된다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 대상 또는 다수의 대상에게 투여되는 경우 유사한 분자 투여량의 타크로리무스를 투여하고 유사한 조건 하에 측정하였을 때 상품 Advagraf® (MR4) 투여 형태 또는 생물학적동등 서방형 투여 형태의 투여로부터 수득되는 T최대 에 비해 10 % 이상, 예컨대 15 % 이상, 예컨대 17.5 % 이상, 예컨대 20 % 이상, 예컨대 22.5 % 이상, 예컨대 25 % 이상, 예컨대 27.5 % 이상 예컨대 30 % 이상 감소된 타크로리무스의 평균 혈중 T최대 의 대상내 및/또는 대상간 가변성을 제공하는 서방형 투여 형태에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 대상 또는 다수의 대상에게 투여되는 경우 유사한 분자 투여량의 타크로리무스를 투여하고 유사한 조건 하에 측정하였을 때 상품 Advagraf® (MR4) 또는 생물학적동등 서방형 투여 형태의 투여로부터 수득되는 C최대 및/또는 AUC(0-∞) 에 비해 10 % 이상, 예컨대 15 % 이상, 예컨대 17.5 % 이상, 예컨대 20 % 이상, 예컨대 22.5 % 이상, 예컨대 25 % 이상, 예컨대 27.5 % 이상 예컨대 30 % 이상 감소된 타크로리무스의 평균 혈중 C최대 및/또는 AUC(0-∞) 의 대상내 및/또는 대상간 가변성을 제공하는 서방형 투여 형태에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 대상 또는 다수의 대상에게 투여되는 경우 상품 Advagraf® (MR4) 또는 생물학적동등 서방형 투여 형태의 투여에 의해 수득되는 것에 비해 약 10 % 이상, 또는 약 15 % 이상, 또는 약 20 % 이상, 또는 약 30 % 이상, 또는 약 35 % 이상, 또는 약 40 % 이상, 또는 약 45 % 이상, 또는 약 50 % 이상, 또는 약 55 % 이상 감소된 C최대 값을 제공하는 서방형 투여 형태에 관한 것이다 (상기 C최대 값은 유사한 분자 투여량의 타크로리무스를 투여하고 유사한 조건 하에 측정함).
하나의 구현예에서, 본 발명은 대상 또는 다수의 대상에게 투여되는 경우 상품 Advagraf® (MR4) 또는 생물학적동등 서방형 투여 형태의 투여에 의해 수득되는 것에 비해 약 20 % 이상, 또는 약 25 % 이상, 또는 약 30 % 이상, 또는 약 35 % 이상, 또는 약 40 % 이상, 또는 약 45 % 이상, 또는 약 50 % 이상, 또는 약 55 % 이상, 또는 약 60 % 이상, 예컨대 65 % 이상 증가된 생체이용률을 제공하는 서방형 투여 형태에 관한 것이다 (상기 생체이용률은 유사한 분자 투여량의 타크로리무스를 투여하고 유사한 조건 하에 AUC(O-∞) 로서 측정함).
하나의 구현예에서, 본 발명은 대상 또는 다수의 대상에게 투여되는 경우 유사한 분자 투여량의 타크로리무스를 투여하고 유사한 조건 하에 측정하였을 때 시판 Prograf® 투여 형태 또는 생물학적동등 속방형 타크로리무스 투여 형태의 투여에 의해 수득되는 T최대 에 비해 10 % 이상, 예컨대 15 % 이상, 예컨대 17.5 % 이상, 예컨대 20 % 이상, 예컨대 22.5 % 이상, 예컨대 25 % 이상, 예컨대 27.5 % 이상 예컨대 30 % 이상 감소된 타크로리무스의 평균 혈중 T최대 의 대상내 및/또는 대상간 가변성을 제공하는 서방형 투여 형태에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 대상 또는 다수의 대상에게 투여되는 경우 유사한 분자 투여량의 타크로리무스를 투여하고 유사한 조건 하에 측정하였을 때 시판 Prograf® 투여 형태 또는 생물학적동등 속방형 투여 형태의 투여에 의해 수득되는 C최대 및/또는 AUC(0-∞) 에 비해 10 % 이상, 예컨대 15 % 이상, 예컨대 17.5 % 이상, 예컨대 20 % 이상, 예컨대 22.5 % 이상, 예컨대 25 % 이상, 예컨대 27.5 % 이상 예컨대 30 % 이상 감소된 타크로리무스의 평균 혈중 C최대 및/또는 AUC(0-∞) 의 대상내 및/또는 대상간 가변성을 제공하는 서방형 투여 형태에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 대상 또는 다수의 대상에게 투여되는 경우 시판 Prograf® 투여 형태 또는 생물학적동등 속방형 투여 형태의 투여에 의해 수득되는 것에 비해 약 20 % 이상, 또는 약 30 % 이상, 또는 약 35 % 이상, 또는 약 40 % 이상, 또는 약 45 % 이상, 또는 약 50 % 이상, 또는 약 55 % 이상, 또는 약 60 % 이상, 또는 약 65 % 이상 감소된 C최대 값을 제공하는 서방형 투여 형태에 관한 것이다 (상기 C최대 값은 유사한 분자 투여량의 타크로리무스를 투여하고 유사한 조건 하에 측정함).
하나의 구현예에서, 본 발명은 시판 Prograf® 투여 형태 또는 생물학적동등 속방형 투여 형태의 투여에 의해 수득되는 것에 비해 약 10 % 이상, 또는 약 15 % 이상, 또는 약 20 % 이상, 또는 약 30 % 이상, 또는 약 35 % 이상, 또는 약 40 % 이상, 또는 약 45 % 이상, 또는 약 50 % 이상, 또는 약 55 % 이상 증가된 생체이용률을 제공하는 서방형 투여 형태에 관한 것이다 (상기 생체이용률은 유사한 분자 투여량의 타크로리무스를 투여하고 유사한 조건 하에 AUC(O-∞) 로서 측정함).
하나의 구현예에서, 본 발명은 저녁에 4 시간 이상의 단식 상태 후 대상 또는 다수의 대상에게 투여되는 경우 아침에 4 시간 이상의 단식 상태 후 투여 형태의 투여 후 수득되는 것에 비해 아침에 투여 후 측정된 값의 70 % 이상, 예컨대 80 % 이상, 바람직하게는 85 % 이상, 더욱 바람직하게는 90 % 이상 및 바람직하게는 95 % 이상인 생체이용률을 제공하는 서방형 투여 형태에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 저녁에 4 시간 이상의 단식 상태 후 대상 또는 다수의 대상에게 투여되는 경우 아침에 4 시간 이상의 단식 상태 후 투여 형태의 투여 후에 수득되는 것에 비해 아침에 투여 후 측정된 값의 70 % 이상, 예컨대 80 % 이상, 바람직하게는 85 % 이상, 더욱 바람직하게는 90 % 이상 및 바람직하게는 95 % 이상인 C최대 를 제공하는 서방형 투여 형태에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 생체이용률이 하루 중 투여 시간과 독립적이므로 취침시간 투여 요법에 적합한 서방형 투여 형태에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 5 ㎎ 의 타크로리무스를 포함하는 경우 및 단식 상태의 6 명 이상의 건강한 대상에게 단일 투여로서 투여되는 경우 15 ng/㎖ 이하, 예컨대 13 ng/㎖ 이하의 타크로리무스의 평균 최대 농도 (C최대) 및 45 ㎎·시/L 이상, 예컨대 55 ㎎·시/L 이상, 예컨대 60 ㎎·시/L 이상의 평균 AUC(O-96시) 를 제공하는 서방형 투여 형태에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 타크로리무스의 투여 24 시간 후 혈중 농도가 2 ng/㎖ 이상 예컨대 3 ng/㎖ 이상 예컨대 4 ng/㎖ 이상인 서방형 투여 형태에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 건강한 대상 또는 환자에게 안정 상태에서 1 일 1 회 투여되는 경우 (C최대 - C최소)/C최소 로서 측정되는 타크로리무스의 혈중 농도의 변동폭이, 유사한 분자 1 일 투여량의 타크로리무스로 투여되고 유사한 조건 하에 측정되고 Advagraf® 투여 형태 또는 타크로리무스의 생물학적동등 서방형 투여 형태를 1 일 1 회 요법으로 투여하는 경우 관찰되는 변동폭보다 적은 서방형 투여 형태에 관한 것이다. 상기 감소는 바람직하게는 10 % 이상, 예컨대 20 % 이상, 바람직하게는 30 % 이상, 예컨대 40 % 이상, 더욱 바람직하게는 50 % 이상이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 건강한 대상 또는 환자에게 안정 상태에서 1 일 1 회 투여되는 경우 (C최대 - C최소)/C최소 로서 측정되는 총 및/또는 자유 타크로리무스에 대한 혈중 농도의 변동폭이, 유사한 분자 1 일 투여량의 타크로리무스로 투여되고 유사한 조건 하에 측정되고 Prograf® 투여 형태 또는 타크로리무스의 생물학적동등 속방형 조성물을 1 일 2 회 요법으로 투여하는 경우 관찰되는 변동폭보다 적은 서방형 투여 형태에 관한 것이다. 상기 감소는 바람직하게는 10 % 이상, 예컨대 20 % 이상, 바람직하게는 30 % 이상, 예컨대 40 % 이상, 더욱 바람직하게는 50 % 이상이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 건강한 대상 또는 환자에게 안정 상태에서 1 일 1 회 투여되는 경우, (C최대 - C최소)/C평균 으로서 측정되는 총 및/또는 자유 타크로리무스에 대한 혈중 농도의 변동이 유사한 분자 1 일 투여량의 타크로리무스로 투여되고 유사한 조건 하에 측정되고 Advagraf® 투여 형태 또는 타크로리무스의 생물학적동등 서방형 투여 형태를 1 일 1 회 요법으로 투여하는 경우 관찰되는 변동보다 적은 서방형 투여 형태에 관한 것이다. 상기 감소는 바람직하게는 10 % 이상, 예컨대 20 % 이상, 바람직하게는 30 % 이상, 예컨대 40 % 이상, 더욱 바람직하게는 50 % 이상이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 건강한 대상 또는 환자에게 안정 상태에서 1 일 1 회 투여되는 경우, (C최대 - C최소)/C평균 으로서 측정되는 총 타크로리무스에 대한 혈중 농도의 변동이 유사한 분자 1 일 투여량의 타크로리무스로 투여되고 유사한 조건 하에 측정되고 Prograf® 투여 형태 또는 타크로리무스의 생물학적동등 속방형 조성물을 1 일 2 회 요법으로 투여하는 경우 관찰되는 변동보다 적은 서방형 투여 형태에 관한 것이다. 상기 감소는 바람직하게는 10 % 이상, 예컨대 20 % 이상, 바람직하게는 30 % 이상, 예컨대 40 % 이상, 더욱 바람직하게는 50 % 이상이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 단식 상태의 6 명 이상의 건강한 대상에게 투여되는 경우, 혈액 내에서 측정되는 타크로리무스의 평균 체류 시간 MRT 가 Advagraf® 투여 형태 또는 타크로리무스의 유사한 서방형 투여 형태에 의해 생물학적동등 조건 하에 측정되는 평균 체류 시간보다 10 % 이상 더 긴 서방형 투여 형태에 관한 것이다. 바람직하게는 MRT 는 20 % 이상 예컨대 25 % 증가된다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 단식 상태의 6 명 이상의 건강한 대상에게 투여되는 경우, 혈액 내에서 측정되는 타크로리무스의 평균 체류 시간이 Prograf® 투여 형태 또는 타크로리무스의 생물학적동등 속방형 투여 형태에 의해 유사한 조건 하에 측정되는 평균 체류 시간보다 35 % 이상 더 긴 서방형 투여 형태에 관한 것이다.
또 추가의 양상에서 본 발명은 감소된 C최대, 감소된 변화, 감소된 변동, 증가된 AUC, 증가된 MRT, 더 긴 T최대, 및 더 높은 C최소 중 하나 이상을 제공하는 본원에서 기술된 바와 같은 서방형 제형물의 투여에 의해 1 일 1 회 요법으로 그것을 필요로 하는 환자에게 면역억제 치료를 제공하는 방법을 제공한다. 게다가, 상기 방법은 0.75 이상 내지 1, 예컨대 0.80 이상, 바람직하게는 0.85, 더욱 바람직하게는 0.90, 더욱더 바람직하게는 0.95 이상, 및 더욱더 바람직하게는 0.97 이상의 상관 계수로 생체이용률과 연관되는 C최소 를 제공한다.
바람직한 구현예에서 생체이용률의 차이는 하루 중 투여물이 투여되는 시간과 실질적으로 독립적이다. 이는 보통의 아침 투여에 더하여 취침시간 또는 저녁의 1 일 1 회 투여 요법의 가능성을 제공한다. 그러나 더욱 중요하게는, 환자가 처방되고 기대된 것과 상이한 시간에 투여 형태를 실제로 섭취하는 경우 (환자의 불준수) 감소된 노출의 위험, 감소된 노출 및 이로 인한 예를 들어 이식 거부의 증가된 위험에 대한 환자의 위험이 감소한다.
추가의 양상에서 본 발명은 더 높은 투여량에 의한 1 일 2 회 요법으로부터의 전환을 제공한다. 그 중에서도 Prograf® 로부터 1 일 1 회 요법으로의 그러한 전환에 대한 하나의 방법은 타크로리무스 즉시 방출 요법의 1 일 투여량을 25 % 내지 50 %, 예컨대 30 % 내지 40 %, 바람직하게는 약 33 % 만큼 감소시킨다. 0.5 ㎎, 1 ㎎, 2 ㎎ 및 5 ㎎ 1 일 1 회 투여 형태로부터 선택된 서방형 1 일 1 회 투여 형태의 사용에 의해 가능한 정도까지 감소된다. 따라서, 1:0.66 내지 0.80 의 전환 비는 상기 언급된 바와 같은 이용가능한 투여 강도에 의존한다. 게다가, 본 발명은 본 발명에 따른 서방형 제형물의 0.5 ㎎, 1 ㎎, 2 ㎎ 및 5 ㎎ 으로부터 선택된 이용가능한 투여 강도에 따라 1:0.30 내지 0.75, 예컨대 1:0.33 내지 0.7 의 비로 Advagraf® 로부터의 전환에 관한 것이다.
본 발명의 특히 중요한 양상은 상당히 감소된 최고 농도이며 이는 최고 농도와 관련된 부작용의 감소를 제공한다. 그러나 본 타크로리무스 치료의 대상간 및 대상내 변이 및 종종 주관적 특징에 속하거나 확인하는데 조직 생체검사를 요구할 수 있는 부작용의 본질로 인해 상기 효과는 측정하기 곤란할 수 있다. 유의하게 상기 효과를 입증하는 비교 연구를 위해 정확한 질문지 및 다수의 환자가 필요할 것이다. 그러나, 본 발명에 따른 서방형 제형물에 의한 치료는 떨림 및 두통과 같은 신경 기원의 부작용을 포함하는 일부 가능한 최고 농도 관련 부작용을 감소시킬 수 있다고 고찰된다.
바람직한 구현예에서 부작용의 감소는 심실 재분극에 대한 효과로 인한 연장된 QTc 간격의 위험과 관련된다. 감소될 것으로 고찰되는 포함되는 다른 독성은 신장 손상의 발달, 당뇨병의 발달 뿐만 아니라 고혈압의 발달이다.
특히 투여 간격의 후기에 낮은 혈중 농도의 기간 동안 축적 또는 개별 타크로리무스 농도가 감소하지 않을 수 있기 때문에, 특히 일부 기관에서 발생하는 축적은 기관 손상과 연관될 수 있다 기관으로부터의 제거의 부재는 그 기관에 대한 타크로리무스의 높은 친화도와 관련될 수 있고, 이는 친화도가 높지 않을 경우에 예상되는 고도로 혈관이 분포된 기관으로부터의 제거를 극복한다. 따라서, 현재 시판되는 투여 형태의 높은 최고점은 타크로리무스가 이들 기관 내에 축적되는데 기여할 수 있고, 상기 기관은 종래의 투여 형태에 의한 안정 상태에서의 혈액의 농도보다 거의 30 배 높은 농도를 가질 수 있다.
새로 이식된 환자는 신체의 전반적인 나쁜 상태로 인해 높은 농도에 극도로 감수성일 수 있고, 낮은 수준의 혈장 단백질은 기관으로 들어갈 수 있는 타크로리무스 부분을 추가로 증가시킨다. 특히 축적의 규모를 감소시키거나 타크로리무스가 독성인 기관에서 높은 농도에 도달되기 전의 시간을 확장시킬 수 있는 본 발명에 따른 투여 형태를 사용함으로써, 특히 이들 환자에서 적정 동안 높은 혈중 농도가 방지된다. 따라서, 본 발명은 또한 타크로리무스로 인한 기관 독성의 위험에 처한 환자의 치료 방법에 관한 것이다. 타크로리무스를 축적하는 것으로 알려진 기관은 부신, 폐, 심장, 간, 위장 관 및 신장을 포함한다. 그러나, 또한 본 발명에 따르면 췌장 및 특히 랑게르한스섬은 특히 타크로리무스의 개시 동안 높은 농도에 감수성일 수 있고, 이로 인해 나중에 당뇨병을 발달시킬 위험이 상당히 증가될 수 있을 것으로 여겨진다. 독성과 관련된 다른 기관은 중추 신경계이다. 본 발명에 따른 치료에 의해 감소될 것 같은 부작용인 두통 및 떨림으로 인해 많은 환자들이 치료를 중단한다. 특히 떨림은 혈액 뇌 장벽을 횡단하는 타크로리무스에 의해 야기되는 중추 신경계에 대한 독성 효과와 관련된 부작용이다. 본 발명에 따르면 체순환 내 농도가 높은 경우 혈액 뇌 장벽을 가로질러 더 높은 농도 차이가 존재하므로, 높은 농도는 중추 신경계 내에서 타크로리무스의 포착을 촉진시킬 수 있으며, 이는 본 발명에 따른 서방형 제형물에 의한 경우와 같이 일정하고 더 낮은 농도가 제공되는 상황과 비교할 때 뇌 안으로의 수송의 증가를 초래할 수 있을 것으로 고찰된다.
본 발명의 추가의 양상에 따르면, 본 발명에 따른 서방형 제형물은 환자가 경구 제형물로 치료받을 수 있을 정도로 건강해지자마자 이식 시점으로부터의 치료를 가능케 하는 치료 안전성 프로파일을 제공한다. 따라서, 환자는 Prograf® 와 같은 종래의 1 일 2 회 제형물에 의한 첫번째 적정 이후 본 발명에 따른 치료로의 전환을 필요로 하지 않을 것이지만, 본 발명에 따른 1 일 1 회 제형물에 의해 타크로리무스에 의한 경구 면역억제 치료를 개시할 수 있다.
추가의 구현예에서, 새로운 이식 환자의 치료가 제공되는데, 이는 본 발명에 따른 제형물이 개시 후 심지어 처음 24 시간 내에 충분한 전신 노출을 보장할 수 있기 때문이며, 그로써 타크로리무스 경구 치료의 개시 뿐만 아니라 유지 치료를 포함하는 계속적 치료에 동일한 투여 형태가 사용될 수 있는 치료 방법이 제공된다. 투여 수정의 회수가 감소될 수 있고, 다른 입수가능한 타크로리무스 제품에 비해 감소된 크기의 정제 제형물에 의한 본 발명의 1 일 1 회 치료로 인해 준수가 증가될 것으로 여겨진다.
처음 24 시간 내에 Advagraf® 의 사용은 새로운 신장 및 새로운 간 이식 환자에게 투여되는 Prograf® 제형물의 투여에 비해 각각 약 30 % 및 50 % 더 낮은 전신 노출을 제공하는 것으로 관찰된다. 상기 감소된 생체이용률에 대한 일반적 설명은 이식후 제 1 일 아침에 비해 저녁에 투여되는 Prograf® 제형물의 경우 타크로리무스의 흡수에 대한 하루 효과의 부재 때문이라고 보는 2007 년 4 월 23 일, 유럽 의약품 평가국 (EMEA) 에 의한 Advagraf® 의 승인과 관련되어 공개된 Scientific Discussion 에 따른다. 그러나, 본 발명자에 따르면 Advagraf® 제품의 더 낮은 노출은, 아마도 간에 의한 더 높은 첫번째 통과 추출 분획을 촉진하는 더 낮은 흡수 속도와 조합된, 위장 대사의 비교적 더 높은 영향과 주로 관련될 수 있다. 이식 후 조기에 간 대사가 감소될 수 있기 때문에 간 이식 환자의 GI 대사는 심지어 더 높은 영향을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 확장형 제형물의 제공에 의해 GI 대사의 영향은 더 적은데, 이는 상기 제형물이 타크로리무스를 대사가 더 적은 하부 회장 및 결장에서 주로 방출하는 동시에 타크로리무스를 흡수가 실제로 일어나는 방식으로 방출, 즉 타크로리무스를 분자 형태 또는 실질적 분자 형태로와 같이 개선된 방식으로 방출하기 때문이다.
따라서, 시험관내 측정된 경우 경구 투여 형태 내의 타크로리무스 함량의 50 % 미만이 10 시간 후 방출되는 방출을 보이는 (Program by FDA database of Dissolution Methods For Drug Products 에 대해 공개된 용해 방법에 따라 측정함) 서방형 프로파일을 갖는 타크로리무스 경구 투여 형태를 1 일 1 회 투여하는 것을 포함하는 타크로리무스에 의한 새로운 간 이식 환자의 초기 치료 방법이 제공되고, 상기 경구 투여 형태는 제 1 일에 동일한 1 일 투여량이지만 1 일 2 회 투여되는 속방형 경구 투여 형태로서 투여되는 투여 후 제 1 일에 수득되는 노출의 50 % 이상인 전신 노출을 제공한다.
유사하게, 시험관내 측정된 경우 경구 투여 형태 내의 타크로리무스 함량의 50 % 미만이 10 시간 후 방출되는 방출을 보이는 (Prograf® 에 대한 FDA 방법에 따라 측정함) 서방형 프로파일을 갖는 타크로리무스 경구 투여 형태를 1 일 1 회 투여하는 것을 포함하는 타크로리무스에 의한 새로운 신장 이식 환자의 초기 치료 방법이 제공되고, 상기 경구 투여 형태는 제 1 일에 동일한 1 일 투여량이지만 1 일 2 회 투여되는 속방형 경구 투여 형태로서 투여되는 투여 후 제 1 일에 수득되는 노출의 70 % 이상인 전신 노출을 제공한다.
또한 상기 방법은 시험관내 측정된 경우 경구 투여 형태 내의 타크로리무스 함량의 50 % 미만이 10 시간 후 방출되는 방출을 보이는 (Prograf® 에 대한 FDA 방법에 따라 측정함) 서방형 프로파일을 갖는 타크로리무스 경구 투여 형태를 1 일 1 회 투여하는 것을 포함하는 타크로리무스에 의한 새로운 간 이식 환자의 초기 치료 방법에 관한 것이고, 상기 경구 투여 형태는 제 1 일에 동일한 1 일 투여량이지만 30 % 초과의 타크로리무스를 5 시간 이내에 방출하는 서방형 경구 투여 형태로서 투여되는 투여 후 제 1 일에 수득되는 노출의 100 % 이상인 전신 노출을 제공한다.
유사하게, 시험관내 측정된 경우 경구 투여 형태 내의 타크로리무스 함량의 50 % 미만이 10 시간 후 방출되는 방출을 보이는 (Prograf® 에 대한 FDA 방법에 따라 측정함) 서방형 프로파일을 갖는 타크로리무스 경구 투여 형태를 1 일 1 회 투여하는 것을 포함하는 타크로리무스에 의한 새로운 신장 이식 환자의 초기 치료 방법이 제공되고, 상기 경구 투여 형태는 제 1 일에 동일한 1 일 투여량이지만 30 % 초과의 타크로리무스를 5 시간 이내에 방출하는 서방형 경구 투여 형태로서 투여되는 투여 후 제 1 일에 수득되는 노출의 100 % 이상인 전신 노출을 제공한다.
예를 들어 활성 물질의 제어된 방출에 대한 적합한 특성을 수득하기 위해 본 발명에 따른 고체 투여 형태는 또한 코팅될 수 있다. 코팅은 단일 단위 투여 형태 (예를 들어 정제, 캡슐) 에 적용될 수 있거나, 폴리-데포 투여 형태에 또는 그의 개별 단위에 적용될 수 있다.
적합한 코팅 물질은 예를 들어 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 아크릴 중합체, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐알콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 젤라틴, 메타크릴산 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 셸락, 수크로스, 티타늄 디옥시드, 카르나우바 왁스, 미세측정 왁스, 글리세릴 모노스테아레이트, 제인이다.
가소제 및 다른 성분이 코팅 물질 내에 첨가될 수 있다. 또한 동일한 또는 상이한 활성 물질이 코팅 물질 내에 첨가될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 고체 투여 형태는 타크로리무스 및/또는 그의 유사체를 제어된 방식으로 방출하도록 디자인된다. 본 문맥에서, 용어 "제어된 방식" 은 평범한 정제로부터 수득되는 방출과 상이한 모든 유형의 방출을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 상기 용어는 소위 "제어 방출형", "서방형", "지속 방출형", "박동성 방출형", "연장 방출형", 돌발 방출형", "느린 방출형", "서방형", 뿐만 아니라 용어 "지연 방출형" 및 pH 의존적 방출형을 포함한다. 그러나, 본 발명의 특정 양상은 지연 방출형 조성물 또는 투여 형태에 관한 것으로서, 이는 본 문맥에서 투여 후 및/또는 pH 가 약 3 이하인 용해 매질을 이용한 용해 시험의 시작 후 처음 2 시간 이내에 활성 물질의 10 % w/w 이하를 방출하는 조성물 또는 투여 형태를 의미하는 것으로 의도된다.
서방형 시스템
첫번째 서방형 시스템은 수성 환경 (즉, GI 관의 관강내 유체) 내로 타크로리무스가 방출되는 것을 지체시키는 역할을 하는 또다른 물질의 매트릭스 내에 타크로리무스가 포매되거나 분산된 매트릭스 시스템을 포함한다. 타크로리무스가 상기 유형의 매트릭스 내에 분산된 경우, 약물의 방출은 주로 매트릭스의 표면으로부터 일어난다. 따라서, 약물이 매트릭스를 통하여 확산된 후 또는 장치의 표면이 침식되어 약물을 노출시키는 때, 매트릭스를 포함하는 장치의 표면으로부터 약물이 방출된다. 일부 구현예에서, 상기 메카니즘 모두가 동시에 작용할 수 있다. 매트릭스 시스템은 대형, 즉 정제 크기 (약 1 ㎝), 또는 소형 (< 0.3 ㎝) 일 수 있다. 상기 시스템은 일체형일 수 있고 (예를 들어, 거환), 실질적으로 동시에 투여되는 수개의 소단위로 구성됨으로써 분할될 수 있고 (예를 들어, 단일 투여를 구성하는 몇 개의 캡슐), 또는 다중미립자로도 칭해지는 복수의 입자를 포함할 수 있다. 다중미립자 수많은 제형물 용도를 가질 수 있다. 예를 들어, 다중미립자는 캡슐 껍질을 채우기 위한 분말로서 사용되거나, 섭취를 용이하게 하기 위해 음식물과 혼합하는데 그 자체가 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 매트릭스 다중미립자는 복수의 타크로리무스 함유 입자를 포함하고, 각각의 입자는 타크로리무스의 수성 매질 내로의 용해 속도를 조절할 수 있는 매트릭스를 형성하기 위해 선택된 하나 이상의 부형제와 함께 예를 들어 고체 용액/분산물 형태의 타크로리무스 및/또는 그의 유사체를 포함한다. 상기 구현예에 유용한 매트릭스 물질은 일반적으로 소수성 물질 예컨대 왁스, 일부 셀룰로스 유도체, 또는 다른 소수성 중합체이다. 필요한 경우, 매트릭스 물질은 소수성 물질과 함께 임의로 제형화될 수 있고, 이는 결합제로서 또는 향상제로서 사용될 수 있다. 상기 투여 형태의 제조에 유용한 매트릭스 물질은 하기와 같다: 에틸셀룰로스, 왁스 예컨대 파라핀, 변성 식물성 기름, 카르나우바 왁스, 경화 피마자유, 밀랍 등, 뿐만 아니라 합성 중합체 예컨대 폴리(비닐 클로리드), 폴리(비닐 아세테이트), 비닐 아세테이트 및 에틸렌의 공중합체, 폴리스티렌 등. 매트릭스 내로 임의로 제형화될 수 있는 수용성 또는 친수성 결합제 또는 방출 조절제는 친수성 중합체 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 메틸 셀룰로스, 폴리(N-비닐-2-피롤리디논) (PVP), 폴리(에틸렌 옥시드) (PEO), 폴리(비닐 알콜) (PVA), 잔탄 검, 카라기난, 및 다른 그러한 천연 및 합성 물질을 포함한다. 또한, 방출 조절제로서 기능하는 물질은 설탕 또는 소금과 같은 수용성 물질을 포함한다. 바람직한 수용성 물질은 락토스, 수크로스, 글루코스, 및 만니톨, 뿐만 아니라 예를 들어 HPC, HPMC 및 PVP 와 같은 친수성 중합체를 포함한다.
특정 구현예에서, 다중미립자 제품은 제어된 응집에 의해 가공되는 것으로 정의된다. 이 경우 타크로리무스는 적합한 융해성 담체 내에 용해되거나 부분적으로 용해되고, 매트릭스 물질을 포함하는 담체 입자 위에 분무된다.
적합한 융해성 담체는 본원에서 상기 언급되어 있다.
대안적으로는, 타크로리무스는 매트릭스 물질과 함께 유기 용매 내에 용해되고, 분무 건조되거나 담체 입자로 적용된다 (하기 참조). 상기 공정에 전형적으로 이용되는 용매는 아세톤, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 2 가지 이상의 혼합물을 포함한다.
일단 형성되면, 타크로리무스 매트릭스 다중미립자는 압축성 부형제 예컨대 락토스, 미세측정 셀룰로스, 디칼슘 포스페이트 등과 함께 배합되고, 그 배합물은 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 또한 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교화 폴리(비닐 피롤리돈) 과 같은 붕괴제가 유용하게 이용된다. 상기 방법에 의해 제조된 정제는 수성 매질 (예컨대 GI 관) 내에 배치된 경우 붕괴되어 다중미립자 매트릭스를 노출시키고, 다중미립자 매트릭스로부터 타크로리무스가 방출된다.
추가의 구현예에서, 매트릭스 시스템은 타크로리무스 및/또는 그의 유사체 (예를 들어 고체 분산물 형태임) 를 다중미립자 제품으로서 및 타크로리무스 용해에 대해 유용한 정도의 제어를 제공하기에 충분한 양의 친수성 중합체를 함유하는 친수성 매트릭스 정제의 형태이다. 매트릭스를 형성하는데 유용한 친수성 중합체는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(비닐 알콜), 잔탄 검, 카르보머, 카라기난 및 주글란을 포함한다. 바람직한 물질은 HPMC 이다. 다른 유사한 친수성 중합체가 또한 이용될 수 있다. 사용시, 친수성 물질은 팽창되고, 결국 물에 용해된다. 타크로리무스는 매트릭스로부터의 확산에 의해 및 매트릭스의 침식에 의해 방출된다. 상기 친수성 매트릭스 정제의 타크로리무스 용해 속도는 이용되는 친수성 중합체의 양, 분자량 및 겔 강도에 의해 제어될 수 있다. 일반적으로, 더 많은 양의 친수성 중합체의 사용은 용해 속도를 감소시키고, 더 큰 분자량의 중합체를 사용하는 경우에도 그러하다. 더 낮은 분자량의 중합체의 사용은 보통 용해 속도를 증가시킨다. 매트릭스 정제는 전형적으로는 약 20 내지 90 중량% 의 타크로리무스 및 약 80 내지 10 중량% 의 중합체를 포함한다.
바람직한 매트릭스 정제는 약 30 중량% 내지 약 80 중량% 의 타크로리무스 및/또는 그의 유사체를 함유하는 고체 분산물, 약 15 중량% 내지 약 35 중량% 의 매트릭스 형성제 (예컨대, 예를 들어, HPMC), 0 중량% 내지 약 35 중량% 의 락토스, 0 중량% 내지 약 20 중량% 의 미세측정 셀룰로스 및 약 0.25 중량% 내지 약 2 중량% 의 윤활제 (예컨대, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트) 를 포함한다.
매트릭스 시스템은 전체로서는 흔히 매트릭스로부터 약물의 불일정한 방출을 나타낸다. 이 결과는 약물 방출의 확산성 메카니즘의 결과일 수 있고, 약물의 방출 속도를 더욱 일정하게 만들기 위해 투여 형태의 기하구조에 대한 변경이 유리하게 이용될 수 있다.
본 발명의 타크로리무스 제어 방출형 투여 형태의 두번째 유형은 막-조정 또는 저장고 시스템을 포함한다. 이 유형에서, 예를 들어 다중미립자 제품으로서 고체 용액/분산물 내의 타크로리무스의 저장고는 속도-제한 막에 의해 둘러싸여 있다. 타크로리무스는 막 내의 용해 이후 막을 가로지르는 확산 또는 막 내의 액체로 충전된 구멍을 통한 확산을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 잘 알려진 대량 수송 메카니즘에 의해 막을 횡단한다. 상기 개별 저장고 시스템 투여 형태는 단일한 대형 저장고를 함유하는 정제의 경우와 같이 대형일 수 있거나, 각각 개별적으로 막으로 코팅된 복수의 저장고 입자를 함유하는 폴리-데포 정제 또는 캡슐의 경우와 같이 다중미립자일 수 있다. 상기 코팅은 무공성이지만 여전히 타크로리무스에 투과성일 수 있고 (예를 들어 타크로리무스는 막을 통하여 직접적으로 확산할 수 있음), 또는 다공성일 수 있다. 본 발명의 다른 구현예와 마찬가지로, 수송의 특정 메카니즘은 중요하다고 여겨지지 않는다.
당업계에 알려진 지속 방출형 코팅, 특히 중합체 코팅, 예컨대 셀룰로스 에스테르 또는 에테르, 아크릴 중합체, 또는 중합체의 혼합물이 막을 만드는데 이용될 수 있다. 바람직한 물질은 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함한다. 중합체는 유기 용매 내의 용액으로서 또는 수성 분산물 또는 라텍스로서 적용될 수 있다. 코팅 작업은 표준 장비 예컨대 유동층 코팅기, Wurster 코팅기, 또는 회전 유동층 코팅기 내에서 수행될 수 있다.
바람직한 경우, 코팅의 투과성은 2 가지 이상의 물질을 배합함으로써 조정될 수 있다. 코팅의 다공도를 조정하는데 특히 유용한 방법은 사용될 막-형성 중합체의 용액 또는 분산물 (예를 들어, 수성 라텍스) 에 소정의 양의 미세하게 분할된 수용성 물질, 예컨대 설탕 또는 소금 또는 수용성 중합체를 첨가하는 것을 포함한다. 투여 형태가 GI 관의 수성 매질 내로 섭취된 때, 상기 수용성 막 첨가제가 막 밖으로 침출되어, 약물의 방출을 촉진시키는 구멍을 남긴다. 당업계에 알려진 바와 같이, 막 코팅은 또한 가소제의 첨가에 의해 변형될 수 있다.
막 코팅을 적용하는 방법의 특히 유용한 변형은 코팅이 건조되면서 적용된 코팅 용액 내에서 상 전환이 발생하여 다공성 구조를 갖는 막을 초래하도록 선택된 용매의 혼합물 내에 코팅 중합체를 용해시키는 것을 포함한다.
일반적으로, 막을 기계적으로 강화시키기 위한 지지체는 요구되지 않는다.
본원에서 열거된 투과성 특징이 충족되는 한 막의 형태는 매우 중요하지는 않다. 막은 무정형 또는 측정질이다. 막은 임의의 특정 방법에 의해 제조된 임의의 범주의 형태를 가질 수 있고, 예를 들어, 계면 중합된 막 (이는 다공성 지지체 위에 얇은 속도-제한 표피를 포함함), 다공성 친수성 막, 다공성 소수성 막, 히드로겔 막, 이온성 막, 및 타크로리무스에 대한 제어된 투과성이 특징인 다른 그러한 물질일 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에서 상부 GI 관의 높은 농도의 타크로리무스에 대한 노출을 감소시키는 것이 목적이다. 따라서, 적합한 투여 형태는 타크로리무스의 제어된 방출의 개시 전에 특정한 지연을 포함하는 형태를 포함한다. 하나의 전형적인 구현예는 타크로리무스의 지속된 방출에 유용한 유형의 중합체성 물질의 첫번째 코팅 및 투여 형태가 섭취된 때 약물의 방출을 지연시키는데 유용한 유형의 두번째 코팅으로 코팅된 타크로리무스를 함유하는 코어를 포함하는 정제 (또는 미립자 물질) 에 의해 설명될 수 있다. 첫번째 코팅은 정제 또는 개별 입자 위로 적용되고 이를 둘러싼다. 두번째 코팅은 첫번째 코팅 위로 적용되고 이를 둘러싼다.
정제는 당업계에 잘 알려진 기술에 의해 제조될 수 있고, 치료적으로 유용한 양의 타크로리무스 및 그러한 기술에 의해 정제를 형성하는 데 필요한 상기 부형제를 함유한다.
첫번째 코팅은 당업계에 알려진 바와 같은 지속 방출형 코팅, 특히 저장고 시스템에 대해 상기 논의된 바와 같이 막을 만들기 위한 중합체 코팅일 수 있고, 또는 지연 방출형 물질로 두번째로 코팅된 제어 방출형 매트릭스 코어일 수 있다.
정제 위에 두번째 코팅을 제조하는데 유용한 물질은 약의 지연된 방출을 위한 장용 코팅으로서 당업계에 알려진 중합체를 포함한다. 이들은 가장 통상적으로는 pH-감수성 물질 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 폴리(비닐 아세테이트 프탈레이트), 및 아크릴 공중합체 예컨대 Eudragit L-100 (Rohm Pharma) 및 이하에서 "지연된 방출" 하에 더욱 완전히 기술되는 관련 물질이다. 지연 방출형 코팅의 두께는 바람직한 지연 특성을 제공하도록 조정된다. 일반적으로, 더 두꺼운 코팅이 침식에 더 강하고, 결과적으로 더 길고 더욱 효과적인 지연을 산출한다. 바람직한 코팅의 두께는 약 30 ㎛ 내지 약 3 ㎜ 의 범위이다.
글리세릴 모노스테아레이트 같은 소수성 매트릭스 물질을 사용하는 경우, 지연 코팅은 필요하지 않다. 효소 분해 부위에 도달하기 전까지, 더욱 구체적으로는 십이지장을 지난 후까지 정제는 타크로리무스를 방출하지 않는다.
섭취된 때, 두 번 코팅된 정제는 위를 거쳐 통과하고, 위에서 두번째 코팅은 그곳에서 우세한 산성 조건 하에 타크로리무스의 방출을 방지한다. 정제가 위를 통과해 나와서 pH 가 더 높은 소장으로 들어간 때, 두번째 코팅은 선택된 물질의 물리화학적 특성에 따라 침식되거나 용해된다. 일단 두번째 코팅이 침식되거나 또는 용해되면, 첫번째 코팅은 타크로리무스의 즉시의 또는 신속한 방출을 방지하고, 방출을 조절하여 높은 최고 농도의 초래를 방지함으로써 부작용을 최소화한다.
추가의 바람직한 구현예는 첫째로 타크로리무스의 지속된 방출을 산출하도록 디자인된 중합체에 의해, 및 그후 투여 형태가 섭취된 때 GI 관의 환경에서 방출의 개시를 지연시키도록 디자인된 중합체에 의해 코팅된, 각각의 입자가 정제에 관해 상기 기술된 바와 같이 이중 코팅된 다중미립자를 포함한다.
지속 방출형 코팅된 다중미립자 (즉, 지연 방출형 코팅을 받기 전의 다중미립자) 로부터의 타크로리무스 방출의 속도 및 코팅의 조절 방법은 저장고 시스템 타크로리무스 다중미립자에 관해 상기 논의된 인자에 의해 또한 제어된다.
이중 코팅된 다중미립자에 대한 두번째 막 또는 코팅은 정제에 관해 상기 개시된 바와 같이 첫번째 지속 방출형 코팅 위에 적용되는 지연 방출형 코팅이고, 동일한 물질로부터 형성될 수 있다. 이 구현예를 실시하기 위한 소위 "장용" 물질의 사용은 종래의 장용 투여 형태를 제조하기 위한 사용과 상당히 상이하다는 점에 유의해야 한다. 종래의 장용 형태의 목적은 투여 형태가 위를 통과할 때까지 약물의 방출을 지연시킨 후 십이지장에서 투여물을 전달하는 것이다. 그러나, 본 발명에 의해 최소화되거나 회피할 것이 추구된 부작용으로 인해, 타크로리무스를 십이지장으로 직접적으로 및 완전히 투여하는 것은 바람직하지 않을 수 있다. 그러므로, 종래의 장용 중합체가 이 구현예를 실시하는데 사용되는 경우, 투여 형태가 하부 GI 관에 도달할 때까지 약물 방출을 지연시키기 위해, 종래의 관습에서보다 상당히 더욱 두껍게 중합체를 적용하는 것이 필요할 수 있다. 그러나, 또한 지연 방출형 코팅이 용해되거나 침식된 후 타크로리무스의 지속된 또는 제어된 전달이 이루어지도록 할 수도 있고, 그러므로 이 구현예의 유익은 지연 방출형 특징의 지속 방출형 특징과의 적절한 조합에 의해 실현될 수 있고, 지연 방출형 부분 단독으로는 USP 장용 기준을 반드시 따라야 하는 것은 아니다. 지연 방출형 코팅의 두께는 바람직한 지연 특성을 제공하도록 조정된다. 일반적으로, 더 두꺼운 코팅이 침식에 더 강하고, 결과적으로 더 긴 지연을 산출한다.
본 발명에 따른 첫번째 지연 방출형 구현예는 "pH-의존적 코팅된 투여 형태" 예컨대, 예를 들어, 정제 또는 캡슐이다. 정제의 경우 그것은 예를 들어 다중미립자 제품으로서 고체 용액/분산물 내의 타크로리무스 및, 예를 들어 HPMC, 붕괴제, 윤활제, 및 하나 이상의 약학적 담체의 제어 방출형 매트릭스를 포함하는 정제 코어를 포함하고, 상기 코어는 위의 pH 에서 상당히 불용성이고 불투과성이고, 소장의 pH 에서 더욱 용해성이고 투과성인 물질, 바람직하게는 중합체로 코팅된다. 바람직하게는, 코팅 중합체는 pH < 5.0 에서 상당히 불용성이고 불투과성이고, pH > 5.0 에서 수용성이다. 투여 형태가 위에서 나가고 소장 내에서 약 15 분 이상, 바람직하게는 약 30 분 이상 동안 체류할 때까지 투여 형태로부터 타크로리무스의 방출이 실질적으로 발생하지 않는 것을 보장하고, 따라서 십이지장 내에서 최소 타크로리무스가 방출되는 것을 보장하기에 충분한 양의 중합체로 정제 코어가 코팅될 수 있다. pH-감수성 중합체와 수불용성 중합체의 혼합물이 이용될 수 있다. 정제는 타크로리무스 함유 정제 코어의 중량의 약 10 % 내지 약 80 % 를 구성하는 양의 중합체로 코팅된다. 바람직한 정제는 타크로리무스 정제 코어의 중량의 약 15 % 내지 약 50 % 를 구성하는 양의 중합체로 코팅된다.
위의 pH 에서는 매우 불용성이고 불투과성이나, 소장 및 결장의 pH 에서는 더욱 용해성이고 투과성인 pH-감수성 중합체는 폴리아크릴아미드, 프탈레이트 유도체 예컨대 탄수화물의 산 프탈레이트, 아밀로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 다른 셀룰로스 에스테르 프탈레이트, 셀룰로스 에테르 프탈레이트, 히드록시프로필셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필에틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 수소 프탈레이트, 나트륨 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 전분 산 프탈레이트, 스티렌-말레산 디부틸 프탈레이트 공중합체, 스티렌-말레산 폴리비닐아세테이트 프탈레이트 공중합체, 스티렌 및 말레산 공중합체, 폴리아크릴산 유도체 예컨대 아크릴산 및 아크릴 에스테르 공중합체, 폴리메타크릴산 및 그의 에스테르, 폴리 아크릴 메타크릴산 공중합체, 셸락, 및 비닐 아세테이트 및 크로톤산 공중합체를 포함한다.
바람직한 pH-감수성 중합체는 셸락; 프탈레이트 유도체, 특히 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트; 폴리아크릴산 유도체, 특히 아크릴산 및 아크릴 에스테르 공중합체와 배합된 폴리메틸 메타크릴레이트; 및 비닐 아세테이트 및 크로톤산 공중합체를 포함한다.
"pH-의존적 코팅된 정제" 투여 형태가 위에서 나간 후, 타크로리무스의 방출 전 지연 시간은 코팅 내 Eudragit-L® 및 Eudragit-S® 의 상대적인 양의 선택에 의해 및 코팅 두께의 선택에 의해 제어될 수 있다. Eudragit-L® 막은 pH 6.0 초과에서 Eudragit-S® 막은 7.0 초과에서 용해되고, 혼합물은 그 중간의 pH 에서 용해된다. 십이지장의 pH 는 약 6.0 이고 결장의 pH 는 약 7.0 이기 때문에, Eudragtt-L® 및 Eudragit-S® 의 혼합물로 구성된 코팅은 십이지장의 타크로리무스로부터의 보호를 제공한다. Dew et al. (Br. J. Clin. Pharmac. 14 (1982) 405-408) 에 의해 기술된 바와 같이, 타크로리무스 함유 "pH-의존적 코팅된 정제" 가 결장에 도달할 때까지 타크로리무스의 방출을 지연시키는 것이 바람직한 경우, Eudragit-S® 가 코팅 물질로서 사용될 수 있다, 투여 형태가 위에서 나간 후 타크로리무스의 방출을 약 15 분 이상, 바람직하게는 30 분 이상 동안 지연시키기 위해, 바람직한 코팅은 약 9:1 내지 약 1:9 의 Eudragit-L®/Eudragit-S®, 더욱 바람직하게는 약 9:1 내지 약 1:4 의 Eudragit-L®/Eudragit-S® 를 포함한다. 코팅은 미코팅된 정제 코어의 중량의 약 3 % 내지 약 70 % 를 구성할 수 있다. 바람직하게는, 코팅은 정제 코어의 중량의 약 5 % 내지 약 50 % 를 구성한다.
용도
고체 분산물 및/또는 용액은 서방형 고체 경구 투여 형태 예컨대 정제, 캡슐 또는 사쉐의 제조를 위해; 또는 과립, 펠렛 미세구 또는 나노입자의 제조를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 서방형 투여 형태의 추가의 이점은 전통적 경구 치료에 비해 감소된 투여량으로 효과적인 치료 반응을 수득할 가능성이다. 따라서 본 발명의 고체 투여 형태는, Prograf® 또는 유사한 시판 타크로리무스 함유 제품의 형태로 투여되는 타크로리무스의 투여량의 약 85 % w/w 이하 예컨대, 예를 들어, 약 80 % w/w 이하, 약 75 % w/w 이하, 약 70 % w/w 이하, 약 65 % w/w 이하, 약 60 % w/w 이하, 약 55 % w/w 이하 또는 약 50 % w/w 이하의 투여량으로 그것을 필요로 하는 포유류에게 경구 투여되는 경우, Prograf® 또는 유사한 시판 타크로리무스 함유 제품과 본질적으로 생물학적동등이라고 여겨진다.
본 발명의 타크로리무스 함유 투여 형태, 조성물, 분산물 또는 용액 중 임의의 하나는 타크로리무스 치료에 반응하는 조건의 치료를 개선시킬 수 있다.
타크로리무스는 예를 들어 하기와 같은 질환의 치료를 위해 권고된다 (또는 추천된다): 기관 또는 조직 예컨대 심장, 신장, 간, 골수, 피부, 각막, 폐, 췌장, 소장, 사지, 근육, 신경, 추간판, 기관, 근육모세포, 연골 등의 이식에 의한 거부 반응; 골수 이식 이후 이식편 대 숙주 반응; 자가면역 질환 예컨대 류마티스관절염, 전신홍반루푸스, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증근육무력증, 유형 I 당뇨병 등; 병원성미생물 (예를 들어 아스페르길루스 푸미가투스, 푸사리움 옥시스포룸, 트리코피톤 아스테로이드 등) 에 의해 야기된 감염; 면역 매개 질환의 염증성 또는 과다증식성 피부 질환 또는 피부 소견 (예를 들어 건선, 아토피 피부염 , 접촉 피부염, 습진모양 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 홍반, 진피 호산구증가증, 전신홍반루푸스, 여드름 및 원형탈모증); 눈의 자가면역 질환 (예를 들어 각막결막염, 봄철 결막염, 베체트 병과 연관된 포도막염, 각막염, 헤르페스 각막염, 원추 각막염, 각막 상피 이상증, 각막백반, 눈 천포창, 무렌각막궤양, 공막염, 그레이브스 안병증, 보크트-고야나기-하라다 증후군, 건조각막결막염 (건성 안), 플릭테뉼, 홍채섬모체염, 사르코이드증, 내분비 안구병증 등); 가역 폐쇄성 기도 질환 [천식 (예를 들어 기관지 천식, 알레르기 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 및 먼지 천식), 특히 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어 후기 천식 및 기도 과민반응) 기관지염 등]; 점막 또는 혈관 염즘 (예를 들어 위궤양, 허혈성 또는 혈전성 혈관 손상, 허혈성 장 질환, 장염, 괴사성 전장염, 열 화상과 연관된 장 손상, 류코트리엔 B4-매개 질환); 장 염증/알레르기 (예를 들어 복강 질환, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병 및 궤양성 대장염); 위장 관에서 먼 증후성 소견을 갖는 식품 관련 알레르기 질환 (예를 들어 편두통, 비염 및 습진); 신장 질환 (예를 들어 간질성 신장염, 굿파스처 증후군, 용혈성 요독 증후군, 및 당뇨병성 신병증); 신경 질환 (예를 들어 다발성 근염, 길랭-바레 증후군, 메니에르 병, 다발성 신경염, 단발성 신경염, 뇌경색증, 알즈하이머병 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 및 신경근병증); 뇌 허혈성 질환 (예를 들어, 두부 손상, 뇌 내 출혈 (예를 들어, 거미막하출혈, 뇌내 출혈), 뇌혈전증, 뇌 색전증, 심장 정지, 뇌졸중, 일과성 허혈발작 (TIA), 고혈압성 뇌병증, 뇌 경색증); 내분비 질환 (예를 들어 갑상선기능항진증, 및 바세도우 병); 조혈성 질환 (예를 들어 순수 적혈구 무형성증, 재생불량성 빈혈, 저형성 빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 자가면역 용혈성 빈혈, 무과립구증, 악성 빈혈, 거대적혈모구 빈혈, 및 아네리트로플라시아); 골 질환 (예를 들어 골다공증); 호흡기 질환 (예를 들어 사르코이드증, 폐섬유증, 및 특발성 간질 폐렴); 피부 질환 (예를 들어 피부근육염, 심상성 백반, 심상성 어린선, 광과민성, 및 피부 T-세포 림프종); 순환기계통 질환 (예를 들어 동맥경화증, 죽상경화증, 대동맥염증후군, 결절성 다발동맥염 및 심근증); 콜라겐 질환 (예를 들어 피부경화증, 베게너 육아종증, 및 쇼그렌 증후군); 지방증; 호산구성 근막염; 치주 질환 (예를 들어 잇몸, 치아주위조직, 치조골 또는 치골질에 대한 손상); 신 증후군 (예를 들어 사구체신염); 남성형 탈모증, 노인성 탈모증; 근육퇴행위축증; 화농피부증 및 세자리 증후군; 염색체 이상 관련 질환 (예를 들어 다운 증후군); 에디슨병; 활성 산소 매개 질환 [예를 들어 기관 부상 (예를 들어 보존, 이식과 연관된 기관 (예를 들어 심장, 간, 신장, 소화관 등) 의 허혈성 순환 장애, 또는 허혈성 질환 (예를 들어 혈전증, 심근경색증 등))]; 장 질환 (예를 들어 내독소 쇼크, 거짓막 대장염, 및 약물 또는 방사선 유발 대장염); 신장 질환 (예를 들어 허혈성 급성 신장 신부전, 만성 신부전증); 폐 질환 (예를 들어 폐 산소 또는 약물 (예를 들어 파라코르트, 블레오마이신 등) 에 의해 야기된 중독증, 폐암 및 폐기종); 안구 질환 (예를 들어 백내장, 철 축적 질환 (안구철침착증), 망막염, 색소변성증, 노인성 판, 유리체 반흔형성, 각막 알칼리 화상); 피부염 (예를 들어 다형 홍반, 선형 면역글로불린 A 수포성 피부염, 시멘트 피부염); 및 다른 질환 (예를 들어 치은염, 치주염, 패혈증, 췌장염, 및 환경 오염 (예를 들어 공기 오염), 노화, 발암물질, 암종의 전이 및 고산병에 의해 야기된 질환); 히스타민 방출 또는 류코트리엔 C4 방출에 의해 야기된 질환; 혈관성형술 후 관상동맥의 재협착 및 수술후 유착의 예방; 자가면역 질환 및 염증성 병태 (예를 들어, 원발성 점막 부종, 자가면역 위축성 위염, 조기 폐경, 남성 불임증, 소아 당뇨병, 심상성 천포창, 유사천포창, 교감 안염, 수정체포도막염, 특발성 백혈구감소증, 만성 활동 간염, 특발성 경화증, 원판상 홍반성 루푸스, 자가면역 고환염, 관절염 (예를 들어 변형 관절염), 또는 다발성연골염); 인간 면역결핍 바이러스 (HlV) 감염, AIDS; 알레르기 결막염; 트라우마, 화상 또는 수술로 인한 켈로이드 및 비후성 반흔.
또한, 예를 들어 타크로리무스 같은 트리시클릭 마크롤리드는 간 재생 활성 및/또는 간세포의 비대 및 과다형성을 자극하는 활성을 갖는다. 그러므로, 본 발명의 서방형 투여 형태는 간 질환 [예를 들어 면역원성 질환 (예를 들어 만성 자가면역 간 질환 예컨대 자가면역 간 질환, 원발성 담즙성 간경변증 또는 경화성 담관염), 부분적 간 절제술, 급성 간 괴사 (예를 들어 독소, 바이러스 간염, 쇼크, 또는 무산소증에 의해 야기된 괴사), 간염 B, 비 A 형 비 B 형 간염, 간 경변증 및 간 부전 (예를 들어 전격 간염, 후기발병 간염 및 "만성의 급성화" 간 부전 (만성 간 질환의 급성 간 부전화))] 의 치료 및/또는 예방의 효과를 증가시키는 데 유용하다.
게다가, 본 발명에 따른 서방형 투여 형태는 다양한 질환의 예방 및/또는 치료의 효과를 증가시키는데 유용한데, 이는 트리시클릭 마크롤리드의 유용한 약리 활성, 예컨대 화학치료 효과의 증대 활성, 거대세포바이러스 감염의 활성, 항염증 활성, 펩티딜-프롤릴 이성화효소 또는 로타메이스(rotamase)에 대한 억제 활성, 항말라리아 활성, 항암 활성 등 때문이다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 추가로 설명된다. 그러나, 하기 실시예는 상기 구현예처럼 설명을 위한 것이며 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다는 점에 유의해야 한다.
실시예
물질 및 방법
물질
타크로리무스 (Eurotrade 에 의해 공급됨); 뱃치 번호 RD 03-111
락토스 모노히드레이트 200 메쉬 (DMV)
과립 실리시윰 옥시드, Aeroperl® 300 (Degussa)
폴리에틸렌 글리콜 6000, Pluracol® E6000 (BASF)
폴록사머 188, Pluronic® F-68 (BASF)
글리세릴 모노스테아레이트, Rylo® MD50 (Danisco Cultor), Ph.Eur.; 뱃치 번호 4010056276
Avicel PH200 (미세측정 셀룰로스) (FMC)
락토스 DCL 11 (DMV)
마그네슘 스테아레이트
크로스카르멜로스 나트륨, Ac-Di-Sol® (FMC)
Eudragit® L30D.55 (Degussa)
트리에틸 시트레이트 (Merck)
항기포 에멀전 (Unikem)
미세 탈크
HPMC 는 다양한 정도의 중합 (점도 3-100,00OcP) 으로 ShinEtsu 로부터 입수가능한 Metolose 90SH (유형 2910, 2208) 또는 Metolose 60SH (유형 2910) 를 의미한다.
정제, 캡슐 또는 과립은 상이한 유형의 중합체 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (Aqoat), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 CAP, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 HPMCP, 또는 메타크릴산 공중합체 예컨대 Eudragit L30D, Eudragit 100/S, Eudragit 100/L 에 의해 장용 코팅될 수 있다.
생체내 연구를 위한 비교 선행 기술 타크로리무스 제형물:
Prograf® 경질 젤라틴 캡슐(Fujisawa Ireland Ltd. 에 의해 제조됨)
성분 ㎎
타크로리무스, 무수 1.0
젤라틴 6.9
Hypromellose 1.0
락토스 모노히드레이트 24.7
마그네슘 스테아레이트 0.3
셸락 적당량
대두 레시틴 적당량
적색 산화 철 (E172) 적당량
티타늄 디옥시드 (E171) 적당량
Dimeticone (E900) 적당량
방법
중량 변이의 측정
본원의 실시예에서 제조된 정제에 대해 Ph. Eur. 에 따른 중량 변이에 대한 시험을 수행했다.
평균 정제 경도의 측정
본원의 실시예에서 제조된 정제에 대해 Schleuniger Model 6D 장치를 이용하여 장치에 대한 일반 지침에 따라 정제 경도에 대한 시험을 수행했다.
붕괴 시간의 측정
정제가 붕괴되는 즉, 입자 또는 응집체로 분해되는 시간을 Ph. Eur. 에 따라 측정했다.
기하 중량 평균 지름 d gw 의 측정
수득된 미립자 물질 (또는 시작 물질) 을 공기 중에 분산시키는 레이저 회절 방법을 이용하여 기하 중량 평균 지름을 측정했다. 동등한 구 지름의 분포를 기록하는 Sympatec Helos 장비 내에서 1 bar 분산압에서 측정을 수행했다. 상기 분포를 로그 정규 부피-크기 분포에 적합시켰다.
본원에서 사용된 "기하 중량 평균 지름" 은 로그 정규 부피-크기 분포의 평균 지름을 의미한다.
시험관내 용해 시험
본 발명의 조성물 및 투여 형태에 하기 시험 방법을 적용했다.
시험 1:
USP 방법 A 에 따른 시험관내 용해 시험, 지연 방출형 제품 (USP 패들 방법; 회전 속도: 50 rpm; 37 ℃; 산성 매질 내에서 2 시간 후, 매질을 포스페이트 완충액 pH 6.8 로 교체함).
시험 2:
pH 4.5 로 조정된 수성 용해 매질 내에서의 시험관내 용해 시험 (pH 4.5 로 조정된 0.005 % HPC (히드록시프로필셀룰로스) 를 함유하는 900 ㎖ 물; 37 ℃; USP 패들 방법; 회전 속도: 50 rpm).
하기 실시예는 본 발명을 설명하려는 목적을 위한 것이며, 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니다.
본 발명에 따른 바람직한 방출 프로파일을 제공하도록 최적화될 수 있는 약학적 조성물 및 투여 형태를 실시예 1-16 에서 예시했고, 상기 제형물은 본원에서 참조로 인용된 특허 출원 WO 2005/020993 에 개시되어 있다. 그러나 상기에서 및 본 출원의 실시예 17 에서 개시된 용해 프로파일은 본 발명에 따른 서방형 파라미터를 충족시키는 방출 프로파일을 제공하도록 추가로 최적화될 수 있다. 최적화는 부형제의 등급의 변화, 부형제의 비의 변화를 포함하는 제형물 변화, 펀치 압력의 변화와 같은 제조 변화, 경도 또는 붕괴 시간의 변화를 포함할 수 있다. 분자 용액이 바람직하므로, 적절한 변화는 활성 물질의 붕괴를 방지하는 부형제의 사용 뿐만 아니라, 활성 물질 및/또는 그의 붕괴 생성물과 상호작용하는 경향이 적은 특정 부형제의 사용을 포함한다.
실시예 1
히드록시프로필셀룰로스의 팽윤성 수성콜로이드 매트릭스에 기초한 조절 방출형 폴리 - 데포 ( poly - depot ) 캡슐
Figure pct00002
타크로리무스를 70 ℃ 에서 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 폴록사머 188 (70:30 w/w 비) 내에 용해했다. 상기 용액을 유동층 Strea-1 내의 150 g 락토스 및 100 g HPMC 의 혼합물 위에 분무했다. 과립 생성물을 0.7 ㎜ 체를 통해 거르고, 경질 젤라틴 캡슐 (200 ㎎) 내로 충전했다.
실시예 2
히드록시프로필셀룰로스의 팽윤성 수성콜로이드 매트릭스에 기초한 조절 방출형 폴리 - 데포 캡슐
Figure pct00003
타크로리무스를 70 ℃ 에서 글리세릴 모노스테아레이트 내에 용해했다. 상기 용액을 유동층 Strea-1 내의 150 g 락토스 및 100 g HPMC 의 혼합물 위에 분무했다. 과립 생성물을 0.7 ㎜ 체를 통해 거르고, 경질 젤라틴 캡슐 (200 ㎎) 내로 충전했다.
실시예 3
히드록시프로필셀룰로스의 팽윤성 수성콜로이드 매트릭스에 기초한 서방형 매트릭스 정제
Figure pct00004
타크로리무스를 70 ℃ 에서 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 폴록사머 188 (70:30 w/w 비) 내에 용해했다. 상기 용액을 유동층 Strea-1 내의 250 g 락토스 위로 분무했다. 수득된 과립 생성물을 0.7 ㎜ 체를 통해 거르고, Turbula 믹서 내에서 0.5 분 동안 HPMC 및 마그네슘 스테아레이트와 배합했다.
상기 혼합물을 1 ㎎ 활성 성분을 함유하는 복합 컵 형상(compound cup shape)의 8 ㎜ 정제 (200 ㎎ 정제) 내로 압축했다.
평균 붕괴 시간: 20 분. 경도: 45 N
실시예 4
글리세릴 모노스테아레이트의 친유성 매트릭스에 기초한 조절 방출형 매트릭스 정제
Figure pct00005
타크로리무스를 70 ℃ 에서 글리세릴 모노스테아레이트 내에 용해했다. 상기 용액을 유동층 Strea-1 내의 250 g 락토스 위로 분무했다. 과립 생성물을 0.7 ㎜ 체를 통해 거르고, Turbula 믹서 내에서 0.5 분 동안 마그네슘 스테아레이트와 배합했다.
수득된 혼합물을 1 ㎎ 활성 성분을 함유하는 복합 컵 형상의 8 ㎜ 정제 (200 ㎎ 정제) 내로 압축했다.
평균 붕괴 시간: 20 분. 경도: 45 N
실시예 5
글리세릴 모노스테아레이트의 친유성 매트릭스에 기초한 조절 방출형 다 저장소 캡슐
Figure pct00006
타크로리무스를 70 ℃ 에서 글리세릴 모노스테아레이트 내에 용해했다. 상기 용액을 유동층 Strea-1 내의 250 g 락토스 위로 분무했다. 과립 생성물을 0.7 ㎜ 체를 통해 거르고, 경질 젤라틴 캡슐 (200 ㎎) 내로 충전했다.
실시예 6
Gelucire ® 44/ 14 의 친유성 매트릭스에 기초한 조절 방출형 폴리 - 데포 정제
Figure pct00007
타크로리무스를 70 ℃ 에서 Gelucire® 내에 용해했다. 상기 용액을 유동층 Strea-1 내의 250 g Aeroperl® 위로 분무했다. 과립 생성물을 0.7 ㎜ 체를 통해 거르고, 경질 젤라틴 캡슐 (200 ㎎) 내로 충전했다.
수득된 과립물을 1 ㎎ 활성 성분을 함유하는 8 ㎜ 정제 (정제 중량 200 ㎎) 내로 압축했다. 정제는 컵 형상이었다.
평균 붕괴 시간: 25 분. 경도: 43 N.
실시예 7
장용 코팅
투여 후 활성 성분의 지연된 방출을 수득하기 위해 실시예 1, 2, 3, 5 및 6 의 캡슐 및 정제를 이어서 하기 장용 코팅으로 코팅했다.
Figure pct00008
Ultra Turrax 장치 내에서 9500 rpm 으로 30 분 동안 트리에틸 아세틸시트레이트, 항기포 에멀전 및 정제수를 혼합함으로써 상기 코팅 현탁액을 제조했다. 1 분 후 탈크를 첨가했다. 상기 혼합물을 체 no. 300 을 통해 거르고, 자력 교반기로 교반했다. Eudragit 를 체 no. 300 을 통해 거르고, 상기 혼합물을 첨가하고, 5 분 동안 교반했다.
코팅 공정의 공정 조건은 하기와 같았다: 유입 온도 40 ℃, 배출 온도 31 ℃, 공기 유입 시간 당 140 cbm 및 코팅 시간 약 50 분 (300 g 의 코팅 물질). 약 400 g 의 정제 또는 200 g 의 캡슐을 코팅했다.
상기 막 코팅된 정제 및 캡슐을 용해 시험 전에 48 시간 동안 30 ℃ 에서 경화시켰다.
실시예 8
글리세롤 모노스테아레이트의 친유성 매트릭스에 기초한 조절 방출형 매트릭스 정제
Figure pct00009
타크로리무스를 80 ℃ 초과의 온도에서 글리세롤 모노스테아레이트 내에 용해했다. 상기 용액을 피드 유닛 Phast FS1.7 에 의해 유동층 Phast FB100 내의 60 g 락토스 및 60 g HPMC 위로 분무했다. 과립 생성물을 가열 오븐 내에서 4 시간 동안 50 ℃ 에서 경화시켰다. 수득된 과립 생성물을 체 0.71 ㎜ 를 통해 거르고, Turbula 믹서 내에서 3 분 동안 락토스와 배합했다.
마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 체 no. 300 을 통해 거르고, Turbula 믹서 내에서 3 분 동안 혼합했다. 과립물을 Turbula 믹서 내에서 0.5 분 동안 마그네슘 스테아레이트 및 탈크 (1:9) 의 상기 혼합물과 혼합했다.
최종 혼합물을 2 ㎎ 활성 성분을 함유하는 복합 컵 형상의 8 ㎜ 정제 (210 ㎎ 정제) 내로 압축했다.
평균 붕괴 시간: 2 시간. 경도: 50 N
실시예 9
PEG 6000/폴록사머 188 에 기초한 코어 및 Eudragit L30D 55 에 기초한 장용 코팅을 갖는 장용 코팅된 정제
정제 코어 조성:
Figure pct00010
80 ℃ 초과의 온도에서 PEG 6000 내에 용해시킴으로써 타크로리무스 정제 코어를 제조했다. 폴록사머 188 을 첨가하고, 용액을 80 ℃ 초과의 온도로 가열했다. 상기 용액을 피드 유닛 Phast FS1.7 에 의해 유동층 Phast FB100 내의 200 g 락토스 모노히드레이트 위에 분무했다. 수득된 과립물을 Comill 체 1397, 4500 rpm 을 통해 거르고, Turbula 믹서 내에서 3 분 동안 크로스카르멜로스 나트륨과 배합했다.
마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 체 no. 300 을 통해 거르고, Turbula 믹서 내에서 3 분 동안 혼합했다. 과립물을 Turbula 믹서 내에서 0.5 분 동안 마그네슘 스테아레이트 및 탈크 (1:9) 와 혼합했다.
수득된 혼합물을 2 ㎎ 활성 성분을 함유하는 복합 컵 형상의 6 ㎜ 정제 (100 ㎎ 정제) 내로 압축했다.
평균 붕괴 시간: 7 분. 경도: 65 N
장용 코팅:
장용 코팅은 아크릴 중합체 Eudragit L30D-55 에 기초했다. Eudragit L30D 를 코팅 중에 물이 증발한 경우 수 불용성 막을 생성하는 수성 라텍스 현탁액으로서 공급했다. 상기 중합체는 5.0 미만의 pH-값에서 불용성이고, 6.0 초과의 pH-값에서 매우 가용성이었다. 막 코팅 조성은 하기와 같았다:
Figure pct00011
적용된 막 중합체 (Eudragit) 의 양은 ㎝2 정제 표면 당 ㎎ 막 중합체의 계산에 기초했다. 장용 코팅의 두께는 80 ㎛ 였다. 적용된 막 두께의 검증은 디지털 마이크로미터로 정제 높이의 증가를 측정하는 것에 기초했다. Wurster 유사 인서트가 구비된 Phast FB100 유동층 내에서 막 코팅 공정을 수행했다. 공정 조건은 하기와 같았다: 유입 공기 온도 50 ℃; 유입 공기 흐름 시간 당 100 ㎥; 생성물 온도 38 ℃; 공급 속도 15 g/분.
코팅 후, 적절한 막 형성은 코팅된 정제의 경화 즉, 오븐 내에서 3O ℃ 에서 48 시간 동안의 경화를 요구했다. 대안적으로는 코팅된 정제는 40 ℃ 에서 24 시간 내에 더욱 효과적으로 경화될 수 있었다.
실시예 10
HPMC 매트릭스에 기초한 제어 방출형 PEG 6000/폴록사머 188 정제.
정제 조성:
Figure pct00012
타크로리무스를 80 ℃ 초과의 온도에서 PEG 6000 내에 용해했다. 폴록사머 188 을 첨가하고, 용액을 80 ℃ 초과의 온도로 가열했다. 상기 용액을 피드 유닛 Phast FS1.7 에 의해 유동층 Phast FB100 내의 200 g 락토스 모노히드레이트 위에 분무했다. 과립 생성물을 Comill, 체 1397, 4500 rpm 을 통해 거르고, Turbula 믹서 내에서 3 분 동안 히드록시프로필 메틸셀룰로스와 배합했다.
마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 체 300 을 통해 거르고, Turbula 믹서 내에서 3 분 동안 혼합했다. 과립물을 Turbula 믹서 내에서 0.5 분 동안 마그네슘 스테아레이트:탈크 (1:9) 와 혼합했다. 상기 혼합물을 강도 2 ㎎ 인 8 ㎜ 정제 (복합 컵 형상의 165 ㎎ 정제) 내로 압축했다. 평균 붕괴 시간: 2 시간 34 분. 경도: 50 N
실시예 11
장용 코팅된 정제 제형물. 습식 과립화 및 장용 코팅된 정제
정제 조성:
Figure pct00013
상기 정제 제형물은 고전단 믹서 Pellmix 1/8 내에서의 습식 과립화에 기초했다. 16 g 미분화 타크로리무스를 고전단 믹서 내에서 640 g 락토스 125 메쉬 및 80 g 나트륨 라우릴 설페이트와 혼합했다. 결합제 Kollidon VA64 의 15 % 수용액을 임펠러 속도 500 rpm 에서 공급 속도 20 g/분으로 상기 혼합물로 펌핑한 후, 3 분 동안 동일한 속도로 반죽했다. 과립물을 트레이 건조기 내에서 건조시키고, 크기 0.7 ㎜ 의 체를 통해 걸렀다.
과립물을 240 g Avicel PH200 과 3 분 동안 혼합하고, 4 g 마그네슘 스테아레이트를 첨가한 후 추가로 0.5 분 동안 혼합했다. 싱글 펀치 타정기 Diaf TM20 으로 상기 혼합물을 정제 내로 압축했다.
정제 지름: 6 ㎜. 정제 형상: 원형, 복합 컵.
이어서 상기 정제를 실시예 9 에서 기술된 아크릴 유형의 장용 코팅으로 코팅했다.
적용된 막 중합체 (Eudragit) 의 양은 ㎝2 정제 표면 당 ㎎ 막 중합체의 계산에 기초해야 했다. 장용 코팅의 두께는 50-80 ㎛ 이어야 했다. 적용된 막 두께의 검증은 디지털 마이크로미터로 정제 높이의 증가를 측정하는 것에 기초했다. Wurster 인서트가 구비된 Stre-1 유동층 내에서 하기 공정 조건에서 막 코팅 공정을 수행했다:
Figure pct00014
코팅 후, 적절한 막 형성은 코팅된 정제의 경화, 즉 오븐 내에서 30 ℃ 에서 48 시간 내의 경화를 요구한다. 대안적으로는 코팅된 정제는 40 ℃ 에서 24 시간 동안 더욱 효과적으로 경화될 수 있었다.
실시예 12
침식성 HPMC 매트릭스에 기초한 제어 방출형 정제 제형물
HPMC 가 과립외 상(extragranular phase)의 일부로서 첨가됨. 습식 과립화.
정제 조성:
Figure pct00015
상기 정제 제형물은 고전단 믹서 Pellmix 1/8 내에서의 습식 과립화에 기초했다. 16 g 미분화 타크로리무스를 고전단 믹서 내에서 640 g 락토스 125 메쉬 및 80 g 나트륨 라우릴 설페이트와 혼합했다. 결합제 Kollidon VA64 의 15 % 수성 용액을 임펠러 속도 500 rpm 에서 공급 속도 20 g/분으로 상기 혼합물로 펌프한 후, 3 분 동안 동일한 임펠러 속도에서 반죽했다. 과립물을 트레이 건조기 내에서 건조시키고, 크기 0.7 ㎜ 의 체를 통해 걸렀다.
상기 과립물을 240 g Avicel PH200 및 480 g 히드록시프로필메틸셀룰로스 Metolose SH 90 100 cP 와 3 분 동안 혼합하고, 8 g 마그네슘 스테아레이트를 추가한 후 추가로 0.5 분 동안 혼합했다. 싱글 펀치 타정기 Diaf TM20 으로 상기 혼합물을 정제 내로 압축했다.
정제 지름: 7 ㎜. 정제 형상: 원형, 복합 컵.
실시예 13
침식성 HPMC 매트릭스에 기초한 제어 방출형 정제 제형물
HPMC 가 과립내 상(intragranular phase)의 일부로서 첨가됨. 습식 과립화.
정제 조성:
Figure pct00016
상기 정제 제형물은 고전단 믹서 Pellmix 1/8 내에서의 습식 과립화에 기초했다. 16 g 미분화 타크로리무스를 고전단 믹서 내에서 64O g 락토스 125 메쉬 및 80 g 나트륨 라우릴 설페이트 및 640 g 히드록시프로필메틸셀룰로스 Metolose SH 90 15.000 cP 와 혼합했다. 정제수를 임펠러 속도 500 rpm 에서 공급 속도 20 g/분으로 상기 혼합물로 펌핑한 후, 3 분 동안 반죽했다. 과립물을 트레이 건조기 내에서 건조시키고, 크기 0.7 ㎜ 의 체를 통해 걸렀다.
상기 과립물을 480 g Avicel PH200 와 3 분 동안 혼합하고, 16 g 마그네슘 스테아레이트를 첨가한 후 추가로 0.5 분 동안 혼합했다. 싱글 펀치 타정기 Diaf TM20 으로 상기 혼합물을 정제 내로 압축했다.
정제 지름: 8 ㎜. 정제 형상: 원형, 복합 컵.
실시예 14
침식성 HPMC 매트릭스에 기초한 제어 방출형 정제 제형물
HPMC 가 과립내 상의 일부로서 첨가됨. 융해 과립화
정제 조성:
Figure pct00017
상기 정제 제형물은 고전단 믹서 Pellmix 1/8 내에서의 융해 과립화에 기초했다. 16 g 미분화 타크로리무스를 고전단 믹서 내에서 640 g 락토스 125 메쉬 및 120 g 폴리에틸렌 글리콜 6000, 48 g 폴록사머 188 및 640 g 히드록시프로필메틸셀룰로스 Metolose SH 90 15.000 cP 와 혼합했다. 믹서 보울의 재킷을 80 ℃ 로 가열하고, 상기 배합물을 임펠러 회전 속도 1000 rpm 에서 PEG 및 폴록사머의 융해점까지 가열했다. 융해 후 4 분 동안 800 rpm 에서 반죽을 계속했다. 과립물을 크기 0.7 ㎜ 의 체를 통해 거르고, 트레이 위에서 냉각시켰다. 상기 과립물을 480 g Avicel PH200 과 3 분 동안 혼합하고, 16 g 마그네슘 스테아레이트를 첨가한 후 추가로 0.5 분 동안 혼합했다. 싱글 펀치 타정기 Diaf TM20 으로 상기 혼합물을 정제 내로 압축했다. 정제 지름: 8 ㎜. 정제 형상: 원형, 복합 컵.
실시예 15
과립외 상의 일부로서 첨가된 침식성 Kollidon SR 매트릭스에 기초한 제어 방출형 정제 제형물.
정제 조성:
Figure pct00018
상기 정제 제형물은 고전단 믹서 Pellmix 1/8 내에서의 습식 과립화에 기초했다. 16 g 미분화 타크로리무스를 고전단 믹서 내에서 640 g 락토스 125 메쉬 및 80 g 나트륨 라우릴 설페이트와 혼합했다. 결합제 Kollidon VA64 의 15 % 수성 용액 (Kollidon SR 은 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐피롤리돈 80:20 의 혼합물임) 을 임펠러 속도 500 rpm 에서 공급 속도 20 g/분으로 상기 혼합물로 펌핑한 후, 3 분 동안 반죽했다. 과립물을 트레이 건조기 내에서 건조시키고, 크기 0.7 ㎜ 의 체를 통해 걸렀다. 상기 과립물을 400 g 락토스 DC Lac 14 및 480 g Kollidon SR 과 3 분 동안 혼합하고, 8 g 마그네슘 스테아레이트를 첨가한 후 추가로 0.5 분 동안 혼합했다. 싱글 펀치 타정기 Diaf TM20 으로 상기 혼합물을 정제 내로 압축했다.
정제 지름: 8 ㎜. 정제 형상: 원형, 복합 컵.
실시예 16
장용 코팅된 정제 제형물 (융해 과립화 및 장용 코팅된 정제)
정제 조성:
Figure pct00019
상기 정제 제형물은 고전단 믹서 Pellmix 1/8 내에서의 융해 과립화에 기초했다. 16 g 미분화 타크로리무스를 고전단 믹서 내에서 640 g 락토스 125 메쉬 및 120 g 폴리에틸렌 글리콜 6000, 48 g 폴록사머 188 과 혼합했다. 믹서 보울의 재킷을 80 ℃ 로 가열하고, 상기 배합물을 임펠러 회전 속도 1000 rpm 에서 PEG 및 폴록사머의 융해점까지 가열했다. 융해 후 4 분 동안 800 rpm 에서 반죽을 계속했다. 과립물을 크기 0.7 ㎜ 의 체를 통해 거르고, 트레이 위에서 냉각시켰다. 상기 과립물을 480 g Avicel PH200 과 3 분 동안 혼합하고, 16 g 마그네슘 스테아레이트를 첨가한 후 추가로 0.5 분 동안 혼합했다. 싱글 펀치 타정기 Diaf TM20 으로 상기 혼합물을 정제 내로 압축했다. 정제 지름: 7 ㎜. 정제 형상: 원형, 복합 컵. 정제의 장용 코팅을 실시예 11 에서 기술된 절차에 따라 수행했다.
실시예 17
시험관내 용해 데이타
이전 실시예에 따른 조성물 및 투여 형태에 대해 두 가지 상이한 용해 매질/시험을 사용하여 시험관내 용해 시험을 수행했다.
A. 용해 매질/시험: pH = 4.5 로 조정된 0.005 % HPC (히드록시프로필셀룰로스) 를 함유하는 900 ㎖ 수성 매질 (USP 패들 방법; 회전 속도: 50 rpm) 을 사용하여, 하기 용해 프로파일을 밝혔다:
Figure pct00020
용해 매질: pH = 4.5 로 조정된 0.005 % HPC (히드록시프로필셀룰로스) 를 함유하는 900 ml 수성 매질 내에서 실시예 9 의 정제 코어에 대한 용해 프로파일. USP 패들 방법. 회전 속도: 50 rpm:
Figure pct00021
지연 방출형 제품, USP 방법 A 에 따라 용해 매질 내에서 실시예 9 의 장용 코팅된 정제에 대한 용해 프로파일. USP 패들 방법. 회전 속도: 50 rpm:
Figure pct00022
실시예 18
고체 용액 내에 타크로리무스를 포함하는 서방형 타크로리무스 제형물을 개선하고 최적화하기 위한 안정성 개선 조치의 목록.
용해된 형태의 타크로리무스는 붕괴하기 쉽고, 저장 중에 수개의 붕괴 생성물이 생성될 수 있다. 타크로리무스의 안정성을 개선하기 위해 시험된 안정성 개선 조치를 하기 목록에 개시했다.
운반체, 항산화제 제형물
하기의 첨가
1000 ppm 프로필 갈레이트
500 ppm α-토코페롤 + 500 ppm 유지질
500 ppm 아스코르빌 팔미테이트
1000 ppm α-토코페롤
500 ppm α-토코페롤
50 ppm α-토코페롤
1000 ppm 아스코르빌 팔미테이트 + 1000 ppm α-토코페롤
500 ppm 아스코르빌 팔미테이트 + 500 ppm α-토코페롤
250 ppm 아스코르빌 팔미테이트 + 250 ppm α-토코페롤
50 ppm 아스코르빌 팔미테이트 + 50 ppm α-토코페롤
AI2O3 (Compalox) 을 통해 여과시킴으로써 폴록사머 내의 불순물의 제거
Dimeticone 의 첨가
BHT 의 첨가
타르타르산을 포함하는 유기산의 첨가
0.01 % 타르타르산, 0.05 % 타르타르산, 0.10 % 타르타르산, 0.20 % 타르타르산, 0.40 % 타르타르산, 0.50 % 타르타르산, 0.60 % 타르타르산, 0.75 % 타르타르산, 1 % 타르타르산, 5 % 타르타르산
200 ppm α-토코페롤을 함유하는 타르타르산 약 0.15 % 의 변이
정제, 하기에서 N2 로 건조됨
N2, 저열 65 ℃ 낮은 가열 시간에 의해 25°4 시간 건조됨,
N2, 저열 65 ℃ 낮은 가열 시간에 의해 25°24 시간 건조됨,
N2, 저열 65 ℃ 낮은 가열 시간에 의해 40°4 시간 건조됨,
N2, 저열 65 ℃ 낮은 가열 시간에 의해 40°24 시간 건조됨
정제, 상이한 제어된 습도에서 개방된 저장,
LiCl 에 의한 11 % 습도
MgCl2 에 의한 32 % 습도,
K2CO3 에 의한 48 % 습도, NaCl 에 의한 75 % 습도
KNO3 에 의한 89 % 습도
실시예 19
안정적 신장 및 간 이식 환자 각각에서 본 발명에 따른 서방형 제형물을 Prograf ® 와 비교하는 임상 연구.
안정적 신장 환자에 대한 혈중 농도 프로파일을 도 5 및 6 에 개시했다.
연구 표제:
LCP-Tacro 정제 1 일 1 회의 약동학을 Prograf® 캡슐 1 일 2 회와 비교하는 안정적 신장 이식 환자에서의 제 II 상, 개방 표지, 다중심 전향성, 전환 연구. LCP-Tacro 1 ㎎, 2 ㎎, 5 ㎎ 정제
활성 성분: 타크로리무스.
지침: 타크로리무스 (Prograf®) 는 간, 신장 및 심장 이식의 거부를 방지하기 위해 사용되었다.
연구 디자인 및 진행의 단계: 3-순서, 개방 표지, 전향성, 다중심, 전환 시험 (제 II 상).
연구의 표제: LCP-Tacro 정제 1 일 1 회의 약동학을 Prograf® 캡슐 1 일 2 회와 비교하는 안정적 신장 이식 환자에서의 제 II 상, 개방 표지, 다중심 전향성, 전환 연구
목적: 3-시퀀스 연구 디자인에서 Prograf® 캡슐 (타크로리무스, Astellas Pharma US, Inc.) 로부터 LCP-Tacro 정제로 전환된 안정적 신장 이식 수령자에서 타크로리무스 노출 (AUCO -24) 및 최저 수준 (C24) 을 평가하기 위함, 및 Prograf 와 비교하여 LCP-Tacro 의 안정성을 평가하기 위함.
주요 포함 기준: 등록 6 달 이상 전에 신장 이식을 받은 18-65 세 남성 및 여성.
시험 제품/연구용 제품 및 투여 방식: LCP-Tacro 1 ㎎, 2 ㎎, 5 ㎎ 정제, 1 일 1 회 아침에 경구 투여됨.
참조 제품, 제품 번호 및 투여 방식: Prograf® 0.5 ㎎, 1 ㎎, 5 ㎎ 캡슐, 아침에 1 회 및 저녁에 1 회, 2 개의 동등하게 분할된 투여물로 1 일 2 회 투여됨.
방법론: LCP-Tacro (타크로리무스) 정제 대 Prograf® (타크로리무스) 캡슐의 약동학 (C최대, C24, 및 AUC) 및 안전성을 평가하고 비교하는 안정적 신장 이식 환자에서의 3 시퀀스, 개방 표지, 다중심, 전향성, 연구.
모든 포함/제외 (I/E) 기준을 충족시킨 안정적 신장 이식 환자가 등록했고, 7 일 동안 Prograf® 를 계속 복용했다. 제 7 일의 Prograf® 에 대한 약동학을 측정하는 24-시간 PK 연구 이후, 모든 환자가 투여량 변화를 허용하지 않는 7 일 동안 1 일 1 회 LCP-Tacro (비 1:0.66-0.80) 로 전환했다. 제 14 일에 24-시간 LCP-Tacro PK 연구를 수행했다. 각각의 개별 환자에 대해 제 0, 7 및 8 일에 측정된 3 개의 최저 수준의 평균과 비교하여 제 10 ± 1 , 12 ± 1 (이전 샘플로부터 48 시간 이상 분리됨) 및 14 일에 측정된 3 개의 최저 수준의 평균이 25 % 를 초과하여 변화한 경우, 제 15 일에 1 번의 예정된 투여량 변화를 허용했다.
투여량 변화를 허용하지 않는 또다른 7 일 동안 환자는 제 14 일에 측정된 투여량을 유지했다. 제 21 일에 또다른 24-시간 LCP-Tacro PK 연구를 수행했다. 제 22 일에 환자는 원래의 Prograf® 의 1 일 2 회 투여로 다시 전환했고, 30 일의 안전성 추적 기간 후 제 52 일에 안전성 평가로 종결했다. 10 명의 환자가 제 21 일을 완료한 후 등록을 계속하기 전에 중간 PK 분석을 수행했다.
혈액 채취 시점: 본 연구 동안 하기 혈액 샘플을 채취했다:
LCP-Tacro 의 경우: 혈액 샘플추출 시점은 하기를 포함함: 제 14 및 21 일에, 0.00 (투여 전), 투여 후 0.50, 1.00, 1.50, 2.00, 3.00, 4.00, 6.00, 8.00, 12.00, 14.00, 16.00, 20.00 및 24,00 시.
Prograf® 의 경우: 혈액 샘플추출 시점은 하기를 포함함: 제 7 일에, 0.00 (투여 전), 아침 투여 후 0.50, 1.00, 1.50, 2.00, 3.00, 4.0O1 6.00, 8.00, 12.00, 12.50, 13.00, 13.50, 14.00, 15.00, 16.00, 20.00 및 24.00 시.
평가 기준: 47 명의 환자에 대해 약동학 분석을 수행했다. 연구 과정 중에 1 회 이상 투여 받은 모든 환자에 대해 안전성 평가를 수행했다.
약동학 (PK): 타크로리무스에 대한 하기 약동학 파라미터를 표준 비구획 방법에 의해 계산했다: AUCτ (τ=24), C최대, C최소, C평균, T최대, % 변동, % 변동폭 및 C최대/C최소.
통계적 방법: 모든 인구통계적 데이타, 약동학 파라미터, 실험실 데이타 및 AE 를 기술적 통계량을 사용하여 요약했다. 연속적 데이타에 대해, 평균, 표준 편차, 중간값, 최소값 및 최대값을 보고했다. 유목 데이타에 대해, 백분율 및 빈도를 보고했다.
혈중 농도-시간 데이타로부터 비구획 약동학 파라미터 [AUCτ (τ=24), C최대, C최소, C평균, T최대] 를 계산했다.
통계적 방법: SAS 에서 GLM 절차를 사용하여 자연 로그 (ln) 변환된 파라미터 AUCτ, C최대, C최소 및 C평균 에 대해 및 비변환된 파라미터 % 변동, % 변동폭, 및 C최대/C최소 에 대해 ANOVA 를 수행했다. 상기 모델은 인자로서 치료를 포함했다. AUCτ, C최대 및 C최소 에 대한 하기 3 개의 비교에 따라 90 % CI 에 따른 기하 LSM 의 비를 계산했다:
제 14 일 Prograf 대 제 7 일 LCP-Tacro
제 21 일 Prograf 대 제 7 일 LCP-Tacro
제 21 일 LCP-Tacro 대 제 14 일 LCP-Tacro.
파라미터 T최대 를 비모수적 방법을 사용하여 분석했다. 쌍별 치료 비교에 대한 윌콕슨 부호 순위 검정을 사용했다. 2 개의 치료 사이의 평균 이동 (상기 기술된 바와 같음) 을 중위수 비편향 핫지스-레만 추정 및 90 % 정확한 신뢰 구간에 의해 추정했다.
제 7, 14 및 21 일의 데이타를 도표적으로 나타내고 상관 계수를 계산함으로써 AUCτ 및 C최소 사이의 상관관계의 정도를 정량화했다. 상기 두 개의 파라미터를 모두 상관 분석 전에 내부 변환했다. 하위군 인종 (흑인 대 비흑인) 에 대해 통계적 분석을 수행했는데, 이는 두 군 사이에 적절한 분할이 수득되었기 때문이다.
약동학 결과의 요약:
모든 환자에서 타크로리무스에 대한 약동학 파라미터:
Figure pct00023
Figure pct00024
약동학 결과의 요약 (상기에서 계속됨):
흑인 환자에서 타크로리무스에 대한 약동학 파라미터:
Figure pct00025
Figure pct00026
비흑인 환자에서 타크로리무스에 대한 약동학 파라미터:
Figure pct00027
Figure pct00028
약동학 결과의 요약 (상기에서 계속됨):
모든 환자에서 타크로리무스에 대한 제 14 일 대 제 7 일의 비교적 생체이용률 평가:
Figure pct00029
모든 환자에서 타크로리무스에 대한 제 21 일 대 제 7 일의 비교적 생체이용률 평가:
Figure pct00030
모든 환자에서 타크로리무스에 대한 제 21 일 대 제 14 일의 비교적 생체이용률 평가:
Figure pct00031
타크로리무스에 대한 AUCτ 및 C최소 사이의 상관관계:
Figure pct00032
결론:
본 연구의 주요 목적은 3 시퀀스 연구 디자인으로 Prograf® (타크로리무스, Astellas Pharma US, Inc.) 로부터 LCP-Tacro 로 전환된 안정적 신장 이식 수령자의 안정 상태 타크로리무스 노출 (AUCτ) 및 최저 수준 (C최소) 을 평가하는 것이었다.
투여 수정 후, 안정 상태에서 타크로리무스의 전신 노출 (AUCτ) 및 최저 타크로리무스 수준 (C최소) 은 신장 이식 환자에서 Prograf® 캡슐 1 일 2 회에 의한 요법과 비교하여 LCP-Tacro 정제 1 일 1 회가 투여된 경우가 유의하게 더 높았다. LCP-Tacro 2 ㎎ 정제 (1 일 1 회) 의 24 시간 동안의 전신 노출 (AUCτ 및 C최소) 은 Prograf® 캡슐 (1 일 2 회) 의 경우보다 ~38 % 및 ~36 % 더 높았다. 상기 투여 간격 동안의 약물의 평균 농도(C평균)는 Prograf® 에 비해 LCP-Tacro 요법의 경우가 유의하게 더 높았다.
또한, 제 14 및 21 일에 LCP-Tacro 가 제공된 경우 및 Prograf® 요법 사이에 타크로리무스의 최고 전신 노출 (C최대) 에 통계적으로 유의학 차이가 존재하지 않았다. 또한, Prograf® 에 의한 치료는 LCP-Tacro 에 비해 유의하게 더 높은 정도의 변동 및 변동폭을 나타냈다. Prograf® (제 7 일) 에 비해 제 14 및 21 일의 AUCτ 및 C최소 사이에 더 큰 상관관계가 존재했으나 (LCP-Tacro 요법), 그 차이의 정도는 크지 않았다. LCP-Tacro 가 제 14 일에 제공된 경우를 제 21 일에 제공된 경우와 비교할 때, 전체적 전신 노출, 최저 타크로리무스 수준 또는 변동 및 변동폭의 정도에 유의한 차이가 존재하지 않았다.
Prograf® 또는 LCP-Tacro 치료를 받는 흑인 대 비흑인의 하위군 분석은 타크로리무스의 최고점 및 전신 노출 뿐만 아니라 최저 타크로리무스 수준에 통계적 차이가 존재했음을 보여주며, 이는 흑인 집단에 투여하는 경우에 주의의 필요성을 암시한다.
본 연구의 결과는 Prograf 로부터 LCP-Tacro 로 전환한 후, 안정적 신장 이식 환자에게 Prograf® 요법이 제공된 경우과 비교할 때, LCP-Tacro 요법이 안정 상태에서 타크로리무스의 유의하게 더 높은 전신 노출 및 더 낮은 정도의 변동 및 변동폭을 나타냄을 보여준다. 또한, 상이한 치료들을 비교하면 타크로리무스의 최고 노출은 유사하나, 투여 간격 동안의 평균 농도는 LCP-Tacro 의 경우가 더 높았다.
토의 및 종합적 결론: 본 연구의 주요 목적은 3 시퀀스 연구 디자인으로 Prograf® (타크로리무스, Astellas Pharma US, Inc.) 로부터 LCP-Tacro 로 전환된 안정적 신장 이식 수령자에 있어서 안정 상태 타크로리무스 노출 (AUCτ) 및 최저 수준 (C최소) 을 평가하는 것이었다.
투여 수정 후, 안정 상태에서 타크로리무스의 전신 노출 (AUCτ) 및 최저 타크로리무스 수준 (C최소) 은 신장 이식 환자에서 Prograf® 캡슐 1 일 2 회에 의한 요법과 비교하여 LCP-Tacro 정제 1 일 1 회가 투여된 경우가 유의하게 더 높았다. LCP-Tacro 2 ㎎ 정제 (1 일 1 회) 의 24 시간 동안의 전신 노출 (AUCτ 및 C최소) 은 Prograf® 캡슐 (1 일 2 회) 의 경우보다 ~38 % 및 ~36 % 더 높았다. 상기 투여 간격 동안의 약물의 평균 농도(C평균)는 Prograf® 에 비해 LCP-Tacro 요법의 경우가 유의하게 더 높았다.
또한, 제 14 및 21 일에 LCP-Tacro 가 제공된 경우 및 Prograf® 요법 사이에 타크로리무스의 최고 전신 노출 (C최대) 에 통계적으로 유의한 차이가 존재하지 않았다. 또한, Prograf® 에 의한 치료는 LCP-Tacro 에 비해 유의하게 더 높은 정도의 변동 및 변동폭을 나타냈다. Prograf® (제 7 일) 에 비해 제 14 및 21 일의 AUCτ 및 C최소 사이에 더 큰 상관관계가 존재했으나 (LCP-Tacro 요법), 그 차이의 정도는 크지 않았다. LCP-Tacro 가 제 14 일에 제공된 경우를 제 21 일에 제공된 경우와 비교할 때, 전체적 전신 노출, 최저 타크로리무스 수준 또는 변동 및 변동폭의 정도에 유의한 차이가 존재하지 않았다.
Prograf® 또는 LCP-Tacro 치료를 받는 흑인 대 비흑인의 하위군 분석은 타크로리무스의 최고점 및 전신 노출 뿐만 아니라 최저 타크로리무스 수준에 통계적 차이가 존재했음을 보여주며, 이는 흑인 집단에 투여하는 경우에 주의의 필요성을 암시한다.
본 연구의 결과는 Prograf 로부터 LCP-Tacro 로 전환한 후, 안정적 신장 이식 환자에게 Prograf® 요법이 제공된 경우과 비교할 때, LCP-Tacro 요법이 안정 상태에서 타크로리무스의 유의하게 더 높은 전신 노출 및 더 낮은 정도의 변동 및 변동폭을 나타냄을 보여준다. 또한, 상이한 치료들을 비교하면 타크로리무스의 최고 노출은 유사하나, 투여 간격 동안의 평균 농도는 LCP-Tacro 의 경우가 더 높았다.
안정적 간 이식 환자의 연구 결과
제 7, 14 및 21 일에 남성 및 여성 안정적 간 이식 환자에 있어서 타크로리무스의 투여 미수정된 약동학 파라미터의 요약 통계
Figure pct00033
* 기하 평균 (% CV)
제 21 일에 N=56 , 제 7 일 및 제 14 일에 N=57
Λtau = 24 시간
제 7 일 - Prograf® 캡슐 1 일 2 회 경구투여
제 14 일 - LCP-Tacro 정제 1 일 1 회 경구투여
제 21 일 - LCP-Tacro 정제 1 일 1 회 경구투여
-----------------------------------------------------------------------------
제 7 일 및 제 14 일 사이에 남성 및 여성 환자에 있어서 타크로리무스의 투여 미수정된 약동학 파라미터의 비교
Figure pct00034
Λtau = 24 시간
* 로그-변환된 데이타를 사용하여 90 % 기하 신뢰 구간.
** 하기 식에 따라 기하 평균을 사용하여 계산됨:
e((시험 약물)-(참조 약물)) × 100 %.
*** 로그-변환된 약동학 파라미터에 대한 변이의 계수.
제 14 일 - LCP-Tacro 정제 1 일 1 회 경구투여
제 7 일 - Prograf® 캡슐 1 일 2 회 경구투여
-----------------------------------------------------------------------------
제 7 일 및 제 21 일 사이에 남성 및 여성 환자에 있어서 타크로리무스의 투여 미수정된 약동학 파라미터의 비교
Figure pct00035
Λtau = 24 시간
* 로그-변환된 데이타를 사용하여 90 % 기하 신뢰 구간.
** 하기 식에 따라 기하 평균을 사용하여 계산됨:
e((시험 약물)-(참조 약물)) × 100 %.
*** 로그-변환된 약동학 파라미터에 대한 변이의 계수.
제 21 일 - LCP-Tacro 정제 1 일 1 회 경구투여
제 7 일 - Prograf® 캡슐 1 일 2 회 경구투여
1
-----------------------------------------------------------------------------
제 14 일 및 제 21 일 사이에 남성 및 여성 환자에 있어서 타크로리무스의 투여 미수정된 약동학 파라미터의 비교
Figure pct00036
Λtau = 24 시간
* 로그-변환된 데이타를 사용하여 90 % 기하 신뢰 구간.
** 하기 식에 따라 기하 평균을 사용하여 계산됨:
e((시험 약물)-(참조 약물)) × 100 %.
*** 로그-변환된 약동학 파라미터에 대한 변이의 계수.
제 21 일 - LCP-Tacro 정제 1 일 1 회 경구투여
제 14 일 - LCP-Tacro 정제 1 일 1 회 경구투여
-----------------------------------------------------------------------------
제 7, 14 및 21 일에 남성 및 여성 안정적 간 이식 환자에 있어서 타크로리무스의 투여 수정된 약동학 파라미터의 요약 통계
Figure pct00037
* 기하 평균 (% CV)
Λtau = 24 시간
제 7 일 - Prograf® 캡슐 1 일 2 회 경구투여
제 14 일 - LCP-Tacro 정제 1 일 1 회 경구투여 제 21 일 - LCP-Tacro 정제 1 일 1 회 경구투여
-----------------------------------------------------------------------------
제 7 일 및 제 14 일 사이에 남성 및 여성 환자에 있어서 타크로리무스의 투여 수정된 약동학 파라미터의 비교
Figure pct00038
Λtau = 24 시간
* 로그-변환된 데이타를 사용하여 90 % 기하 신뢰 구간.
** 하기 식에 따라 기하 평균을 사용하여 계산됨:
e((시험 약물)-(참조 약물)) × 100 %.
*** 로그-변환된 약동학 파라미터에 대한 변이의 계수.
제 14 일 - LCP-Tacro 정제 1 일 1 회 경구투여
제 7 일 - Prograf® 캡슐 1 일 2 회 경구투여
-----------------------------------------------------------------------------
제 7 일 및 제 21 일 사이에 남성 및 여성 환자에 있어서 타크로리무스의 투여 수정된 약동학 파라미터의 비교
Figure pct00039
Λtau = 24 시간
* 로그-변환된 데이타를 사용하여 90 % 기하 신뢰 구간.
** 하기 식에 따라 기하 평균을 사용하여 계산됨:
e((시험 약물)-(참조 약물)) × 100 %.
*** 로그-변환된 약동학 파라미터에 대한 변이의 계수.
제 21 일 - LCP-Tacro 정제 1 일 1 회 경구투여
제 7 일 - Prograf® 캡슐 1 일 2 회 경구투여
-----------------------------------------------------------------------------
제 14 일 및 제 21 일 사이에 남성 및 여성 환자에 있어서 타크로리무스의 투여 수정된 약동학 파라미터의 비교
Figure pct00040
Λtau = 24 시간
* 로그-변환된 데이타를 사용하여 90 % 기하 신뢰 구간.
** 하기 식에 따라 기하 평균을 사용하여 계산됨:
e((시험 약물)-(참조 약물)) × 100 %.
*** 로그-변환된 약동학 파라미터에 대한 변이의 계수.
제 21 일 - LCP-Tacro 정제 1 일 1 회 경구투여
제 14 일 - LCP-Tacro 정제 1 일 1 회 경구투여
안정적 간 이식 환자의 결과에서 나타난 바와 같이 하기가 수득되었다: 생체이용률의 약 31 % 개선; AUC(0-24) 및 C( 최소24 ) 에 대해 생물학적동등성을 달성하는 투여량의 약 30 감소; 감소된 C최대:C최소 비 및 높은 AUC:C최소 상관관계.
실시예 20
시판되는 1 일 1 회 투여용 서방형 타크로리무스 제형물 Advagraf ® 과 본 발명에 따른 제형물( LCP - Tacro ) 의 비교
본 연구의 주요 목적은 다회 투여, 단식 조건 하에 1 일 1 회 투여되는 (1 일 1 회) LCP-Tacro 2 ㎎ 정제의 시험 제형물 대 참조 Advagraf® 2 × 1 ㎎ 캡슐 (1 일 1 회) 의 타크로리무스의 흡수의 속도 및 정도를 측정하고 비교하는 것이었다.
Advagraf® 는 Astellas Pharma GmbH(뮌헨, 독일)에 의해 제조된다.
연구 개요
Figure pct00041
Figure pct00042
PK: PK 파라미터를 하기와 같이 타크로리무스에 대한 비구획 분석을 사용하여 계산했다:
제 1 일: AUC0-24, C최대, C24 및 T최대.
제 10 일: AUCτ (τ=24), C최대, C최소, C평균, T최대, T1 /2, Kel, % 변동, % 변동폭, AUCτ/C최소, C최대/C최소 및 축적 비 (R).
통계량: 혈중 농도에 대해 및 모든 PK 파라미터에 대해 기술적 통계량을 계산했다. 기하 최소 제곱 평균 (LSM) 의 비 (시험/참조) 및 90 % 신뢰 구간 (CI) 을 자연 로그 (In) 변환된 파라미터 AUC0 -24, AUCτ, C최대, C24, C최소, C평균 및 미변환된 파라미터 % 변동, % 변동폭, R, C최대/C최소, AUCτ/C최소, Kel 및 T1 /2 에 대해 계산했다. T최대 를 비모수적 방법을 사용하여 분석했다.
수득된 하기 결과에 따르면, 본 발명에 따른 제품은 유의하게 더 높은 생체이용률을 나타내는 동시에, 거의 50 % 의 훨씬 더욱 확장된 약물의 흡수, 투여 기간 동안 훨씬 더 낮은 농도의 변동 및 투여 간격의 마지막까지 높은 농도를 나타내는 프로파일을 가지며, 본 발명에 따른 제품에 의해 진정한 1 일 1 회 효과가 수득되고, 높은 농도가 나타나는 기간과 관련된 임의의 독성 또는 부작용이 경구 1 일 1 회 제형물에 의해 가능한 정도까지 제거된다. 본 발명은 아침에 2 ㎎ 경구 투여에 의해 전체 24 시간 동안 4 ng/㎖ 초과 (결과에 따르면 4.66 ng/㎖ 미만의 C최소 가 제공됨) 인 평균 농도를 제공하는 제형물을 제공하며, 상기 평균 농도는 시판되는 1 일 1 회 제품 Advagraf® (C최소 2.80 ng/㎖) 를 동일한 투여량으로 투여한 경우보다 상당히 더 높다.
제 1 일, 치료 A 에 대한 건강한 백인 남성 대상의 타크로리무스에 대한 약동학 파라미터
Figure pct00043
치료 A: 1 LCP-Tacro 2 ㎎ 정제 (1 일 1 회)
제 1 일, 치료 B 에 대한 건강한 백인 남성 대상의 타크로리무스에 대한 약동학 파라미터
Figure pct00044
치료 B: 2 Advagraf® 1 ㎎ 캡슐 (1 일 1 회)
제 10 일, 치료 A 에 대한 건강한 백인 남성 대상의 타크로리무스에 대한 약동학 파라미터
Figure pct00045
Tau=m 24 시간
치료 A: 1 LCP Tacro 2 ㎎ 정제 (1 일 1 회)
제 10 일, 치료 B 에 대한 건강한 백인 남성 대상의 타크로리무스에 대한 약동학 파라미터
Figure pct00046
치료 B: 2 Advagraf® 1 ㎎ 캡슐 (1 일 1 회)
치료 A 및 B 에 대한, 제 1 및 10 일 사이의, 건강한 백인 남성 대상의 타크로리무스에 대한 T최대 의 비교
표 20-5:
Figure pct00047
* 핫지스-레만 점 추정치 및 치료 차이에 대한 90 % 정확한 CI.
** 윌콕슨-맨-휘트니 시험에 기초한 치료 비교에 대한 p-값.
치료 A: 1 LCP Tacro 2 ㎎ 정제 (1 일 1 회)
치료 B: 2 Advagraf® 1 ㎎ 캡슐 (1 일 1 회)
제 1 일, 치료 A 및 B 사이의, 건강한 백인 남성 대상의 타크로리무스에 대한 약동학 파라미터의 요약 통계량 및 비교
* 기하 평균 (%CV) ** 중간값 (범위)
치료 A: 1 LCP Tacro 2 ㎎ 정제 (1 일 1 회)
치료 B: 2 Advagraf® 1 ㎎ 캡슐 (1 일 1 회)
제 1 일, 치료 A 및 B 사이의, 건강한 백인 남성 대상의 타크로리무스에 대한 약동학 파라미터의 요약 통계량 및 비교
Figure pct00049
1. 로그-변환된 데이타를 사용하여 90 % 기하 신뢰 구간
2. 하기 식에 따라 기하 평균을 사용하여 계산됨: e((시험 약물) - (참조 약물)) × 100 %
3. 로그-변환된 약동학 파라미터에 대한 대상내 변이의 계수
시험: 치료 A: 1 LCP Tacro 2 ㎎ 정제 (1 일 1 회)
참조: 치료 B: 2 Advagraf® 1 ㎎ 캡슐 (1 일 1 회)
제 10 일, 치료 A 및 B 사이의, 건강한 백인 남성 대상의 타크로리무스에 대한 약동학 파라미터의 요약 통계량 및 비교
Figure pct00050
* 기하 평균 (%CV)
치료 A: 1 LCP Tacro 2 ㎎ 정제 (1 일 1 회)
치료 B: 2 Advagraf® 1 ㎎ 캡슐 (1 일 1 회)
제 10 일, 치료 A 및 B 사이의, 건강한 백인 남성 대상의 타크로리무스에 대한 약동학 파라미터의 요약 통계량 및 비교
Figure pct00051
Λtau =24 시간
* 로그-변환된 데이타를 사용하여 90 % 기하 신뢰 구간
** 하기 식에 따라 기하 평균을 사용하여 계산됨: e ((시험 약물) - (참조 약물)) × 100 %
*** 로그-변환된 약동학 파라미터에 대한 대상내 변이의 계수.
치료 A: 1 LCP Tacro 2 ㎎ 정제 (1 일 1 회)
치료 B: 2 Advagraf® 1 ㎎ 캡슐 (1 일 1 회)
Figure pct00052
실시예 21
상기 실시예 20 에서 나타낸 조성을 갖는 본 발명의 바람직한 구현예의 용해 및, 실시예 20 에서 비교를 위해 사용된 상품 Advagraf® 의 용해를 나타내는 표.
pH 4.5 로 조정되고 0.005 % 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 매질 및 50 rpm 의 회전에서 용해 방법 USP II 용해 시험 (패들) 방법으로, 백분율로 측정된 방출. 용해를 도 4 에 나타냈다.
Figure pct00053
Figure pct00054
상기 용해에서 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 서방형 제형물은 초기에 상당히 더 낮은 방출과 함께 훨씬 더 길고 더욱 확장된 프로파일을 제공하며, 예를 들면 3 시간에서 10 % 이상의 방출에도 불구하고 5 시간 시점에서 25 % 미만의 방출에 의해 입증된다. 게다가, 본 발명에 따른 곡선 프로파일은 실질적 영차 방출 및 매우 확장된 방출을 갖는다. 매우 확장된 방출은 12 시간 시점에서 50 % 미만의 방출, 및 15 시간 시점에서 62 % 미만의 방출에 의해 명백히 입증된다. 실시예 20 에서 나타나는 바와 같이, 약동학 파라미터는 시판 Advagraf® 제품에 비해 본 발명에 따른 서방형 제형물에 의할 때 상당히 개선된다.
또한, 본 발명에 따른 서방형 제형물은 하기 표에서 나타나는 바와 같이 Advagraf® 에 비해 훨씬 더 작은 정제로 제공될 수 있다.
Figure pct00055
실시예 22
새로운 신장 이식 환자에서의 서방형 타크로리무스
새로운 신장 이식 환자를 이식 후 12 시간 이내(연구 제 0 일)에 무작위화(1:1 비)하여 하기 중 하나를 받도록 했다: 1) LCP-Tacro 정제 (실시예 21 에서 나타낸 용해 및 실시예 20 에서 개요를 나타낸 바와 같음) 를 1 일 1 회 아침에 경구투여, 투여 사이의 간격 24 ± 1 시간, 0.14 ㎎/㎏ 에서 시작 (흑인 환자에 대한 시작 1 일 투여량은 0.17 ㎎/㎏ 이었음), 또는 2) Prograf 캡슐을 2 개의 동일하게 분할된 투여물로, 0.1 ㎎/㎏ 에서 시작하여 매 12 시간 마다 (0.2 ㎎/㎏ 총 1 일 투여량), U.S. Prescribing Information (Astellas Pharma US, April 2006, NDA no. 050708) 에서 현재 권장되는 바와 같음. 연구 제 1, 7 및 14 일에 24-시간 약동학 (PK) 평가를 수행했다. 연구 제 1 일은 연구 약물의 첫번째 아침 (AM) 투여가 제공되는 날로서 정의했고, 이식 48 시간 이내여야 했다. 결과를 표 22 에 나타냈다.
표 22.
Figure pct00056
이식 후 첫 날, LCP-Tacro 에 대한 AUC0 -τ 가 Prograf® 에 대한 AUC0 -τ 보다 유의하게 더 낮다 (제 1 일 현재 투여 미수정된 LCP-Tacro AUC0 -τ 은 131.11 ± 76.78 대 253.45 ± 106.58 (ng·시/㎖) 이었음). 그러나, 초기 과다면역억제의 감소를 위해 상기는 이점으로 여겨지며, 특히 환자가 유도 요법 및 코르티코스테로이드를 받은 경우에 그러하다. 본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 서방형 제형물과 비교할 때 5-10 ng/㎖ 의 값 사이의 목표 (면역검정 방법) 가 최적의 치료로 여겨진다. 바람직하게는 마이코페놀레이트 모페틸 (CellCept®) NDA no. 050722 및 050723 또는 등량의 미코페놀산을 함유하는 투여 형태 예컨대 Myfortic® NDA no 050791 (복제약이 포함됨) 의 형태로 1 그램 1 일 2 회 투여되는 마이코페놀레이트 요법과 조합된다.
타크로리무스 최저 값 측정에 대한 면역검정법의 예:
Figure pct00057
하기 표 (표 23) 에서 더 높은 비율의 환자가 본 발명에 따른 목표 최저 농도 5-10 ng/㎖ 를 수득하는 것으로 보인다.
또한 하기 표는 LCP-Tacro 의 첫번째 투여 후 LCP-Tacro 로 치료된 환자의 약 3 분의 2 가 5 - 7 ng/㎖ 범위 내에 있고, 제 3 일까지 LCP-Tacro 로 치료된 환자의 80 % 초과가 최소 5 ng/㎖ 수준을 초과했음을 보여준다.
Figure pct00058
실시예 23
본 발명에 따른 서방형 제형물에 의한 임상 연구
표 A
표 A 는 본 발명에 따른 서방형 제형물에 의한 초기 임상 연구의 목록이다. 하기 목록은 본원에서 청구된 본 발명에 따른 서방형 제형물에 의해 수득된 개선된 약동학 파라미터를 포함한다.
Figure pct00059
Figure pct00060
표 A 및 B 에 나타낸 연구로부터의 혈장 프로파일을 도 3 에 나타냈다.
Figure pct00061
단일 투여, 비교 PK 연구 (연구 002):
연구 002, LCP-Tacro 4 ㎎ (2×2 ㎎ 정제) 대 Prograf® 4 ㎎ (4×1 ㎎ 캡슐) 의 단일 투여 비교 약동학 연구는 단식 조건 하에 투여된 경우 상기 제품 모두에 대해 비슷한 AUC 를 나타냈다. 그러나, 그들은 단식 조건에서 투여된 경우 흡수 속도가 상이했고, 시험 제형물 LCP-Tacro 가 더 느리고 더욱 지속되었다. Prograf® 캡슐 (타크로리무스; 참조) 과 비교할 때 LCP-Tacro 정제 (시험; HPMC) 의 더 낮은 C최대 (10.05 ng/㎖ 대 32.75 ng/㎖) 및 더 낮은 AUC(0->24) (122.4 ng*시/㎖ 대 157.95 ng*시/㎖) 와 조합된 더 긴 T최대 (8.55 시 대 1.63 시) 는 Prograf® 캡슐 (타크로리무스) 보다 LCP-Tacro 정제에 의한 1 일 1 회 투여를 지지한다.
연구 003:
연구 003 은 최대 1 MBq 153Sm 로 방사선표지된 LCP-Tacro 2 ㎎ 정제의 체류 시간, 약동학 프로파일 및 방출 위치를 평가하기 위해 8 명의 건강한 자원자에서 반복검증 신티그래피 흡수 연구로서 디자인되었다. 이 연구에서, 서방형 프로파일은 ~6.7 시간의 T최대 로 입증될 수 있다. LCP-Tacro 는 잘 허용되었다. 종합적으로, 이 연구는 결장의 모든 부분에서의 방출, 및 위장 관의 원위부로부터의 타크로리무스의 흡수를 나타내는 LCP-Tacro 정제의 생체내 서방형 프로파일을 입증했다. 투여후 0.02, 0.53, 4.32, 4.57, 11.23 및 23.32 시간에 각각 촬영한 신티그래피 사진을 도 2 에 나타냈다.
다회 투여, 안정 상태, 비교 PK 연구 (연구 004):
연구 004 는 14 명의 건강한 자원자에서 LCP-Tacro 2 ㎎ 1 일 1 회 대 Prograf® 2×1 ㎎ 1 일 2 회의 다회 투여, 안정 상태 비교 약동학 연구이다. 이 연구는 Prograf® 1 일 2 회와 대조적인 LCP-Tacro 의 1 일 1 회 프로파일을 명백히 입증했다. 또한, 이 연구는 1 일 2 회 제공된 Prograf® 캡슐과 비교하여 1 일 1 회 제공된 LCP-Tacro 정제의 우수한 생체이용률을 입증했다. LCP-Tacro 2 ㎎ 정제 (1 일 1 회) 및 Prograf® 1 ㎎ 캡슐 (1 일 2 회) 의 투여후 연속적 10 일 동안, 제 7, 8, 9 및 10 일 사이에 아침 투여전 농도에서 유의한 차이가 관찰되지 않았고, 그러므로 제 7 일부터 안정 상태가 유지되었다. 안정 상태에서, LCP-Tacro 2 ㎎ 정제 (1 일 1 회) 의 24 시간 동안의 전신 노출은 Prograf 1 ㎎ 캡슐 (1 일 2 회) 의 경우보다 약 50 % 더 높았다. LCP-Tacro 2 ㎎ 1 일 1 회 및 Prograf® 2×1 ㎎ 1 일 2 회의 1 회 및 다회 투여 사이의 최고 농도 도달 시간은 두 가지 치료 모두에 대해 유사했다. 본 발명에 따른 서방형 프로파일로 인해 예상되는 바와 같이, LCP-Tacro 2 ㎎ 정제 (1 일 1 회) 는 속방형 Prograf® 1 ㎎ 캡슐 (1 일 2 회) 의 경우보다 높은 C최소 값 및 더 낮은 정도의 변동을 가졌다. 하기 표 25 에서 나타나는 바와 같이, 2 가지 치료 사이에 C최대 의 유의한 차이가 발견되지 않았다.
Figure pct00062
Figure pct00063
다회 투여, 안정 상태, 비교 PK 연구 (연구 1012):
이 연구는 다회 투여, 단식 조건 하에, A 군에서 1 일 1 회 (1 일 1 회) 투여되는 LCP-Tacro 2 ㎎ 정제의 시험 제형물 대 B 군에서 1 일 2 회 (1 일 2 회) 투여되는 참조 Prograf 1 ㎎ 캡슐의 타크로리무스의 생체이용률을 평가하고 비교했다. 연구 집단은 10 일 동안의 연구 치료 후 2 주의 세척 및 이어서 연구 군 사이의 교차를 받는 30 명의 건강한 자원자로 이루어졌다. 이 연구에 경우 25 명의 환자가 평가가능했다. 제 10 일의 타크로리무스의 약동학을 하기 표 26-27 에 요약했다.
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
연구 1014 (하루 변이, NHV):
이 연구는 단식 조건 하의 26 명의 남성 및 여성 건강한 자원자에서 아침에 대 저녁에 LCP-Tacro 2 ㎎ 의 투여 후 타크로리무스의 약동학 프로파일을 연구했다. 이 연구는 치료 사이가 2 주 이상의 세척 기간으로 분리된 2 개의 8 일 기간으로 이루어졌다. 평균 약동학 파라미터를 하기 표 29 에 요약했다.
Figure pct00067
Figure pct00068
연구 1015
이 연구는 17 명의 정상적인 건강한 남성 또는 여성 대상에서 단식 조건 하에 LCP-Tacro 1 ㎎ 정제 대 Prograf® (타크로리무스) 1 ㎎ 캡슐의 투여 후 타크로리무스의 흡수의 속도 및 정도를 비교했다. 이 연구는 치료 사이가 2 주 이상의 세척 기간으로 분리된 2 개의 8 일 기간으로 이루어졌다. 약동학 결과를 하기 표에 요약했다. LCP-Tacro 정제의 더 낮은 C최대 (2.54 ng/㎖ 대 7.04 ng/㎖) 및 더 낮은 AUC(O-무한대) (71.82 ng*시간/㎖ 대 50.18 ng*시간/㎖) 와 조합된 더 긴 T최대 (8.78 시 대 1.39 시) 는 Prograf® 캡슐 (타크로리무스) 보다 LCP-Tacro 정제에 의한 1 일 1 회 투여를 지지한다.
Figure pct00069
Figure pct00070
NHV 에서의 감소된 최고/최저 변동 및 지연된 T최대 와 함께, 타크로리무스에 대한 노출은 Prograf 캡슐의 투여 후보다 LCP-Tacro 정제의 투여 후가 유의하게 더 높았다. 상기 결과는 본 발명에 따른 서방형 제형물에 의해 수득된 다른 PK 데이타와 일치한다.
본원에서 기술된 임상 시험에서 사용된 본 발명에 따른 서방형 투여 형태에 대한 방출 시간은 모두 15 시간 이내에 63.5 % 미만이 방출되는 서방형 프로파일을 제공한다. 이 점에서 관련된 방출 프로파일을 도 1 에 나타냈다(pH 4.5 이고 0.005 % 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 매질 내에서, 50 rpm 의 회전에서, USP II 용해 시험 (패들) 에 따라 시험됨).
실시예 24
안정 상태, 단식 조건에서 LCP-Tacro 정제 대 Advagraf® 캡슐의 약동학 (C최대, C24 및 AUCtau) 및 안전성을 비교하는 제 1 상, 쌍방 교차, 개방 표지, 다회 투여, 생물학적동등성 연구를 수행했다.
20 명의 건강한 남성 자원자를 무작위화하여 10 일 동안 매일 1 개의 LCP-Tacro 2 ㎎ 정제 또는 2 개의 Advagraf® 1 ㎎ 캡슐을 복용하도록 했다. 2 주의 세척 기간 후, 각 대상은 대안적 치료를 받았다. 10 일간의 각각의 치료 후의 PK 프로파일을 도 7 에 나타냈으며, LCP-Tacro 정제가 비슷한 투여량의 Advagraf® 보다 약 50 % 더 높은 타크로리무스의 생체이용률을 제공함을 증명했다. LCP-Tacro 정제의 PK 프로파일은 또한 1 일 1 회 투여를 지지한다.
***********************
본 출원에서 언급된 특허, 특허 출원, 공개, 제품 설명 및 프로토콜은 본원에서 그 전체가 참조로서 인용된다.
본 명세서에서 설명되고 논의된 구현예는 본 발명을 제조하고 이용하기 위한 발명자에게 알려진 최선의 방법을 당업자에게 교시하기 위한 것이다. 본 명세서의 어떠한 것도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 여겨져서는 안된다. 상기 교시에 비추어 당업자에게 이해되는 바와 같이, 본 발명에서 일탈함 없이 본 발명의 상기 구현예의 수정 및 변형이 가능하다. 그러므로 청구항 및 그의 동등물의 범위 내에서 본 발명은 구체적으로 기술된 바와 다르게 실시될 수 있다고 여겨진다.

Claims (135)

  1. 활성 물질로서 타크로리무스 또는 그의 약학적 활성 유사체를 포함하는, 그것을 필요로 하는 환자의 1 일 1 회 면역억제 치료를 위한 서방형 경구 투여 형태로서, 상기 투여 형태가 USP II 용해 시험 (패들) 또는 USP I 용해 시험 (배스킷) 방법에 따라 pH 4.5 이고 0.005 % 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 매질 및 50 rpm 의 회전에서 시험된 경우 및 시험관내 용해에 의해 정의되는 12 시간 시점에서 활성 물질의 함량의 63.5 % 이하의 방출 및 4 시간 시점에서 8 % 이상의 방출에 의해 정의되는 확장된 기간에 걸쳐 활성 물질을 방출하는 서방형 경구 투여 형태.
  2. 제 1 항에 있어서, 활성 물질의 63.5 % 이하가 13 시간 시점에서 방출되는 서방형 경구 투여 형태.
  3. 활성 물질로서 타크로리무스 또는 그의 약학적 활성 유사체를 포함하는, 그것을 필요로 하는 환자의 1 일 1 회 면역억제 치료를 위한 서방형 경구 투여 형태로서, 상기 투여 형태가 USP II 용해 시험 (패들) 또는 USP I 용해 시험 (배스킷) 형식에 따라 pH 4.5 이고 0.005 % 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 매질 및 50 rpm 의 회전에서 시험된 경우 8 시간 시점에서 15 시간 시점까지의 방출에 의해 정의되는 확장된 기간에 걸쳐 활성 물질을 실질적 영차 방출 프로파일로 방출하는 서방형 경구 투여 형태 (실질적 영차 방출은 +/- 15 % 이하의 편차를 갖는 선형 방출 프로파일로서 정의됨).
  4. 활성 물질로서 타크로리무스 또는 그의 약학적 활성 유사체를 포함하는, 그것을 필요로 하는 환자의 1 일 1 회 면역억제 치료를 위한 서방형 경구 투여 형태 으로서, 상기 투여 형태가 USP II 용해 시험 (패들) 또는 USP I 용해 시험 (배스킷) 형식에 따라 pH 4.5 이고 0.005 % 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 매질 및 50 rpm 의 회전에서 시험된 경우 2 시간 시점에서 10 시간 시점까지의 방출에 의해 정의되는 확장된 기간에 걸쳐 활성 물질을 실질적 영차 방출 프로파일로 방출하는 서방형 경구 투여 형태 (실질적 영차 방출은 +/- 15 % 이하의 편차를 갖는 선형 방출 프로파일로서 정의됨).
  5. 제 4 항에 있어서, USP II 용해 시험 (패들) 또는 USP I 용해 시험 (배스킷) 형식에 따라 pH 4.5 이고 0.005 % 히드록시프로필셀룰로스를 포함하고 0.5 % 나트륨 라우릴 설페이트 (SLS) 를 추가로 포함하는 매질 및 50 rpm 의 회전에서 시험관내 시험된 경우 7 시간 이상의 기간 동안 활성 물질의 80 % 이하의 방출이 확장된 서방형 경구 투여 형태.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 물질의 방출의 80 % 가 24 시간 이하의 기간 동안 확장된 서방형 경구 투여 형태.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, USP II 용해 시험 (패들) 또는 USP I 용해 시험 (배스킷) 형식에 따라 pH 4.5 이고 0.005 % 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 매질 및 50 rpm 의 회전에서 시험관내 시험된 경우 활성 물질의 방출의 63.5 % 가 20 시간 이하의 기간 동안 확장된 서방형 경구 투여 형태.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, USP II 용해 시험 (패들) 또는 USP I 용해 시험 (배스킷) 형식에 따라 pH 4.5 이고 0.005 % 히드록시프로필셀 룰로스를 포함하는 매질 및 50 rpm 의 회전에서 시험관내 시험된 경우 용해 장치 내에 투여 형태의 침전 후 120 분 이내에 방출이 시작되는 서방형 경구 투여 형태.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, USP II 용해 시험 (패들) 또는 USP I 용해 시험 (배스킷) 형식에 따라 pH 4.5 이고 0.005 % 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 매질 및 50 rpm 의 회전에서 시험관내 시험된 경우 활성 물질의 약 20 % w/w 이하를 1 시간 이내에 방출하는 서방형 경구 투여 형태.
  10. 제 1 항에 있어서, USP II 용해 시험 (패들) 또는 USP I 용해 시험 (배스킷) 형식에 따라 pH 4.5 이고 0.005 % 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 매질 및 50 rpm 의 회전에서 시험관내 시험된 경우 활성 물질의 40 % w/w 를 10 내지 14 시간 이내에 방출하는 서방형 경구 투여 형태.
  11. 제 1 항에 있어서, USP II 용해 시험 (패들) 또는 USP I 용해 시험 (배스킷) 형식에 따라 pH 4.5 이고 0.005 % 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 매질 및 50 rpm 의 회전에서 시험관내 시험된 경우 활성 물질의 총량의 20 % w/w 를 6 내지 10 시간 이내에 방출하는 서방형 경구 투여 형태.
  12. 제 1 항에 있어서, USP II 용해 시험 (패들) 또는 USP I 용해 시험 (배스킷) 형식에 따라 pH 4.5 이고 0.005 % 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 매질 및 50 rpm 의 회전에서 시험관내 시험된 경우, 활성 물질의 50 % w/w 를 13 내지 17 시간 이내에 방출하는 서방형 경구 투여 형태.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 4 에서 8 시간까지의 기간 중 방출 프로파일이 실질적으로 선형인 서방형 경구 투여 형태 (기울기 또는 경사도가 6 시에 측정된 기울기 또는 경사도의 25 % 이내인 것으로서 정의됨).
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 6 에서 10 시간까지의 기간 중 방출 프로파일이 실질적으로 선형인 서방형 경구 투여 형태 (기울기 또는 경사도가 8 시에 측정된 기울기 또는 경사도의 25 % 이내인 것으로서 정의됨).
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 8 에서 12 시간까지의 기간 중 방출 프로파일이 실질적으로 선형인 서방형 경구 투여 형태 (기울기 또는 경사도가 10 시에 측정된 기울기 또는 경사도의 25 % 이내인 것으로서 정의됨).
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 20 % 가 방출되는 시점에서 80 % 시점에서의 기울기 또는 경사도가 25 % 이내인 것으로서 정의되는 시점까지의 방출 기간 중 방출 프로파일이 실질적으로 선형인 서방형 경구 투여 형태.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 방출 확장 메카니즘이 투과 제어성 코팅에 의하지 않는 서방형 투여 형태.
  18. 에틸셀룰로스를 방출 확장성 부형제로서 포함하지 않는 서방형 투여 형태.
  19. 활성 성분이 분자 분산물로서 존재하는 서방형 투여 형태.
  20. 제 19 항에 있어서, 중합체의 용해에 의해 및/또는 침식에 의해 방출이 제어되는 서방형 투여 형태.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상에게 경구 투여 후 방출이 결장 내에서 부분적으로 일어나는 예컨대 상행 결장, 횡행 결장 및 하행 결장 중 하나 이상의 위치에서 방출이 일어나는 서방형 투여 형태.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 ㎎ 내지 15 ㎎ 의 타크로리무스를 포함하는 서방형 투여 형태.
  23. 제 22 항에 있어서, 대상 또는 다수의 대상에게 투여되는 경우 유사한 분자 투여량의 타크로리무스를 투여하고 유사한 조건 하에 측정하였을 때 상품 Advagraf® (MR4) 투여 형태 또는 생물학적동등 서방형 투여 형태의 투여로부터 수득되는 것에 비해 10 % 이상 감소된 타크로리무스의 평균 혈중 T최대 의 대상내 및/또는 대상간 가변성을 제공하는 서방형 경구 투여 형태.
  24. 제 22 항에 있어서, 대상 또는 다수의 대상에게 투여되는 경우 유사한 분자 투여량의 타크로리무스를 투여하고 유사한 조건 하에 측정하였을 때 상품 Advagraf® (MR4) 또는 생물학적동등 서방형 투여 형태의 투여로부터 수득되는 것에 비해 10 % 이상 감소된 타크로리무스의 평균 혈중 C최대 및/또는 AUC(0-∞) 의 대상내 및/또는 대상간 가변성을 제공하는 서방형 경구 투여 형태.
  25. 제 22 항에 있어서, 대상 또는 다수의 대상에게 투여되는 경우 상품 Advagraf® (MR4) 또는 생물학적동등 서방형 투여 형태의 투여에 의해 수득되는 것에 비해 약 10 % 이상 감소된 C최대 값을 제공하는 서방형 경구 투여 형태 (상기 C최대 값은 유사한 분자 투여량의 타크로리무스를 투여하고 유사한 조건 하에 측정함).
  26. 제 22 항에 있어서, 대상 또는 다수의 대상에게 투여되는 경우 상품 Advagraf® (MR4) 또는 생물학적동등 서방형 투여 형태의 투여에 의해 수득되는 것에 비해 약 20 % 이상 증가된 생체이용률을 제공하는 서방형 경구 투여 형태 (상기 생체이용률은 유사한 분자 투여량의 타크로리무스를 투여하고 유사한 조건 하에 AUC(O-∞) 로서 측정함).
  27. 제 22 항에 있어서, 대상 또는 다수의 대상에게 투여되는 경우 유사한 분자 투여량의 타크로리무스를 투여하고 유사한 조건 하에 측정하였을 때 시판 Prograf® 투여 형태 또는 생물학적동등 속방형 타크로리무스 투여 형태의 투여에 의해 수득되는 것에 비해 10 % 이상 감소된 타크로리무스의 평균 혈중 T최대 의 대상내 및/또는 대상간 가변성을 제공하는 서방형 경구 투여 형태.
  28. 제 22 항에 있어서, 대상 또는 다수의 대상에게 투여되는 경우 유사한 분자 투여량의 타크로리무스를 투여하고 유사한 조건 하에 측정하였을 때 시판 Prograf® 투여 형태 또는 생물학적동등 속방형 투여 형태의 투여에 의해 수득되는 것에 비해 10 % 이상 감소된 타크로리무스의 평균 혈중 C최대 및/또는 AUC(0-∞) 의 대상내 및/또는 대상간 가변성을 제공하는 서방형 경구 투여 형태.
  29. 제 22 항에 있어서, 대상 또는 다수의 대상에게 투여되는 경우 시판 Prograf® 투여 형태 또는 생물학적동등 속방형 투여 형태의 투여에 의해 수득되는 것에 비해 약 20 % 이상 감소된 C최대 값을 제공하는 서방형 경구 투여 형태 (상기 C최대 값은 유사한 분자 투여량의 타크로리무스를 투여하고 유사한 조건 하에 측정함).
  30. 제 22 항에 있어서, 시판 Prograf® 투여 형태 또는 생물학적동등 속방형 투여 형태의 투여에 의해 수득되는 것에 비해 약 10 % 이상 증가된 생체이용률을 제공하는 서방형 경구 투여 형태 (상기 생체이용률은 유사한 분자 투여량의 타크로리무스를 투여하고 유사한 조건 하에 AUC(O-∞) 로서 측정함).
  31. 제 22 항에 있어서, 저녁에 4 시간 이상의 단식 상태 후 대상 또는 다수의 대상에게 투여되는 경우 아침에 4 시간 이상의 단식 상태 후 투여 형태의 투여 후 수득되는 것에 비해 아침에 투여 후 측정된 값의 70 % 이상인 생체이용률을 제공하는 서방형 경구 투여 형태.
  32. 제 22 항에 있어서, 저녁에 4 시간 이상의 단식 상태 후 대상 또는 다수의 대상에게 투여되는 경우 아침에 4 시간 이상의 단식 상태 후 투여 형태의 투여 후에 수득되는 것에 비해 아침에 투여 후 측정된 값의 70 % 이상인 C최대 를 제공하는 서방형 경구 투여 형태.
  33. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 생체이용률이 하루 중 투여 시간과 독립적인 서방형 경구 투여 형태.
  34. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 취침시간 투여 요법에 적합한 서방형 경구 투여 형태.
  35. 제 23 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 시험 조건이 단일 투여 연구에 의한 것인 서방형 경구 투여 형태.
  36. 제 23 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 시험 조건이 안정 상태 연구에 의한 것인 서방형 경구 투여 형태.
  37. 제 23 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 시험 조건이 건강한 자원자에 의해 수행되는 서방형 경구 투여 형태.
  38. 제 23 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 시험 조건이 환자에 의해 수행되는 서방형 경구 투여 형태.
  39. 제 22 항에 있어서, 5 ㎎ 의 타크로리무스를 포함하는 경우 및 단식 상태의 6 명 이상의 건강한 대상에게 단일 투여로서 투여되는 경우 15 ng/㎖ 이하, 예컨대 13 ng/㎖ 이하의 타크로리무스의 평균 최대 농도 (C최대) 및 45 ㎎·시/L 이상의 평균 AUC(O-96시) 를 제공하는 서방형 경구 투여 형태.
  40. 제 7 항에 있어서, 타크로리무스의 C24 가 2 ng/㎖ 이상인 서방형 경구 투여 형태.
  41. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 건강한 대상 또는 환자에게 안정 상태에서 1 일 1 회 투여되는 경우 (C최대 - C최소)/C최소 로서 측정되는 타크로리무스의 혈중 농도의 변동폭이, 유사한 분자 1 일 투여량의 타크로리무스로 투여되고 유사한 조건 하에 측정되고 Advagraf® 투여 형태 또는 타크로리무스의 생물학적동등 서방형 투여 형태를 1 일 1 회 요법으로 투여하는 경우 관찰되는 변동폭보다 적은 서방형 경구 투여 형태.
  42. 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 건강한 대상 또는 환자에게 안정 상태에서 1 일 1 회 투여되는 경우 (C최대 - C최소)/C최소 로서 측정되는 총 및/또는 자유 타크로리무스에 대한 혈중 농도의 변동폭이, 유사한 분자 1 일 투여량의 타크로리무스로 투여되고 유사한 조건 하에 측정되고 Prograf® 투여 형태 또는 타크로리무스의 생물학적동등 속방형 조성물을 1 일 2 회 요법으로 투여하는 경우 관찰되는 변동폭보다 적은 서방형 경구 투여 형태.
  43. 제 1 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 건강한 대상 또는 환자에게 안정 상태에서 1 일 1 회 투여되는 경우, (C최대 - C최소)/C평균 으로서 측정되는 총 및/또는 자유 타크로리무스에 대한 혈중 농도의 변동이 유사한 분자 1 일 투여량의 타크로리무스로 투여되고 유사한 조건 하에 측정되고 Advagraf® 투여 형태 또는 타크로리무스의 생물학적동등 서방형 투여 형태를 1 일 1 회 요법으로 투여하는 경우 관찰되는 변동보다 적은 서방형 경구 투여 형태.
  44. 제 1 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 건강한 대상 또는 환자에게 안정 상태에서 1 일 1 회 투여되는 경우, (C최대 - C최소)/C평균 으로서 측정되는 총 타크로리무스에 대한 혈중 농도의 변동이 유사한 분자 1 일 투여량의 타크로리무스로 투여되고 유사한 조건 하에 측정되고 Prograf® 투여 형태 또는 타크로리무스의 생물학적동등 속방형 조성물을 1 일 2 회 요법으로 투여하는 경우 관찰되는 변동보다 적은 서방형 경구 투여 형태.
  45. 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, 단식 상태의 6 명 이상의 건강한 대상에게 투여되는 경우, 혈액 내에서 측정되는 타크로리무스의 평균 체류 시간이 Advagraf® 투여 형태 또는 타크로리무스의 유사한 서방형 투여 형태에 의해 생물학적동등 조건 하에 측정되는 평균 체류 시간보다 10 % 이상 더 긴 서방형 경구 투여 형태.
  46. 제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 단식 상태의 6 명 이상의 건강한 대상에게 투여되는 경우, 혈액 내에서 측정되는 타크로리무스의 평균 체류 시간이 Prograf® 투여 형태 또는 타크로리무스의 생물학적동등 속방형 투여 형태에 의해 유사한 조건 하에 측정되는 평균 체류 시간보다 35 % 이상 더 긴 서방형 경구 투여 형태.
  47. 제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 물질이 친수성 또는 수혼화성 운반체 내에 존재하는 서방형 투여 형태.
  48. 제 47 항에 있어서, 친수성 또는 수혼화성 운반체가 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 옥시드, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리-엡실론 카프로락톤, 폴리글리콜화 글리세리드 예컨대 Gelucire®, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐-폴리비닐아세테이트 공중합체 (PVP-PVA), 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리메타크릴 중합체 (Eudragit RS; Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit E), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 펙틴, 시클로덱스트린, 갈락토만난, 알기네이트, 카라기네이트, 잔탄 검 및 그의 혼합물을 포함하는 셀룰로스 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 서방형 투여 형태.
  49. 제 48 항에 있어서, 운반체가 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 폴록사머의 혼합물을 포함하는 서방형 투여 형태.
  50. 제 49 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량이 1500 이상인 서방형 투여 형태.
  51. 제 50 항에 있어서, 혼합물이 폴리에틸렌 글리콜 및 폴록사머를 1:3 내지 10:1 의 비율로 포함하는 서방형 투여 형태.
  52. 제 51 항에 있어서, 폴록사머가 폴록사머 188 인 서방형 투여 형태.
  53. 제 50 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량이 약 6000 (PEG6000) 인 서방형 투여 형태.
  54. 제 1 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, 방출 확장 메카니즘이 중합체의 용해 및/또는 침식에 의하는 서방형 투여 형태.
  55. 제 54 항에 있어서, HPMC, 히드록시프로필-메틸셀룰로스를 방출 확장성 중합체로서 포함하는 서방형 투여 형태.
  56. 제 1 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 따른 서방형 제형물의 투여에 의해 1 일 1 회 요법으로 그것을 필요로 하는 환자의 면역억제 치료를 제공하는 방법.
  57. 제 56 항에 있어서, 지연된 거부의 치료 또는 예방을 위한 방법.
  58. 제 56 항 또는 제 57 항에 있어서, 급성 거부의 치료 또는 예방을 위한 방법.
  59. 제 56 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서, 이식후 초기 경구 치료 또는 유지 치료를 위한 방법.
  60. 제 56 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서, 1 일 1 회 투여 요법이 취침시간 또는 저녁 투여 요법인 방법.
  61. 제 56 항에 있어서, 1 일 1 회 투여 요법이 아침에 수행되는 방법.
  62. 제 59 항에 있어서, 환자가 즉시 1 일 방출형 타크로리무스 제품에 의해 1 일 2 회 요법으로 치료되고, 타크로리무스 즉시 방출 요법의 1 일 투여량을 25 % 내지 50 % 로 감소시킴으로써 1 일 1 회 요법으로 전환되는 방법.
  63. 제 62 항에 있어서, 0.5 ㎎, 1 ㎎, 2 ㎎ 및 5 ㎎ 의 강도의 1 일 1 회 투여 형태로부터 선택된 서방형 1 일 1 회 투여 형태의 이용가능성에 의존적인 1:0.66 - 0.8 의 비에 따라 투여량이 감소되는 방법.
  64. 제 59 항에 있어서, 최고 농도와 관련된 부작용을 겪는 환자를 치료하기 위한 방법.
  65. 제 64 항에 있어서, 최고 농도와 관련된 부작용이 신경성 부작용인 방법.
  66. 제 65 항에 있어서, 부작용이 심실 재분극에 대한 효과로 인한 연장된 QTc 간격의 위험인 방법.
  67. 제 64 항에 있어서, 부작용이 신장 손상의 발달인 방법.
  68. 제 64 항에 있어서, 부작용이 당뇨병의 발달인 방법.
  69. 제 64 항에 있어서, 부작용이 고혈압의 발달인 방법.
  70. 제 59 항에 있어서, 적정 동안 높은 혈중 농도가 방지되고 타크로리무스를 축적하는 기관에서 높은 농도에 도달되기 전의 시간을 추가로 방지하거나 확장하는 새로운 이식 환자를 치료하기 위한 방법.
  71. 제 59 항에 있어서, 타크로리무스를 축적하는 기관 내의 기관 독성의 위험에 처한 환자를 치료하기 위한 방법.
  72. 제 70 항 또는 제 71 항에 있어서, 기관이 부신, 폐, 심장, 간, 위장 관 및 신장으로부터 선택되는 방법.
  73. 제 70 항 또는 제 71 항에 있어서, 기관이 중추 신경계인 방법.
  74. 제 70 항 또는 제 71 항에 있어서, 기관이 췌장 또는 랑게르한스섬인 방법.
  75. 제 1 항 내지 제 56 항 중 어느 한 항에 따른 타크로리무스 경구 투여 형태를 1 일 1 회 투여하는 것을 포함하는 타크로리무스에 의한 새로운 간 이식 환자의 초기 치료 방법으로서, 상기 경구 투여 형태가 1 일 2 회 투여되는 속방형 경구 투여 형태로서 투여되는 동일한 1 일 투여량의 투여 후 제 1 일에 수득되는 노출의 50 % 이상인 제 1 일의 전신 노출을 제공하는 방법.
  76. 제 1 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 따른 타크로리무스 경구 투여 형태를 1 일 1 회 투여하는 것을 포함하는 타크로리무스에 의한 새로운 신장 이식 환자의 초기 치료 방법으로서, 상기 경구 투여 형태가 1 일 2 회 투여되는 속방형 경구 투여 형태로서 투여되는 동일한 1 일 투여량의 투여 후 제 1 일에 수득되는 노출의 70 % 이상인 제 1 일의 전신 노출을 제공하는 방법.
  77. 제 1 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 따른 타크로리무스 경구 투여 형태를 1 일 1 회 투여하는 것을 포함하는 타크로리무스에 의한 새로운 간 이식 환자의 초기 치료 방법으로서, 상기 경구 투여 형태가 30 % 초과의 타크로리무스를 5 시간 이내에 방출하는 서방형 경구 투여 형태로서 투여되는 동일한 1 일 투여량의 투여 후 제 1 일에 수득되는 노출의 100 % 이상인 제 1 일의 전신 노출을 제공하는 방법.
  78. 제 1 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 따른 타크로리무스 경구 투여 형태를 1 일 1 회 투여하는 것을 포함하는 타크로리무스에 의한 새로운 신장 이식 환자의 초기 치료 방법으로서, 상기 경구 투여 형태가 30 % 초과의 타크로리무스를 5 시간 이내에 방출하는 서방형 경구 투여 형태로서 투여되는 동일한 1 일 투여량의 투여 후 제 1 일에 수득되는 노출의 100 % 이상인 제 1 일의 전신 노출을 제공하는 방법.
  79. 타크로리무스 치료로서 제 1 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 따른 서방형 제형물을 1 일 1 회 투여함으로써 새로운 신장 이식 환자의 초기 타크로리무스 치료를 위한 방법.
  80. 제 79 항에 있어서, 치료 제 1 일의 T최대 가 4 시간 내지 24 시간인 방법.
  81. 제 80 항에 있어서, 치료 제 1 일의 중간값 T최대 가 8 시간 내지 14 시간인 방법.
  82. 제 81 항에 있어서, 치료 제 1 일의 중간값 T최대 가 11 시간 내지 13 시간인 방법.
  83. 제 79 항에 있어서, 치료 제 1 일의 (C최대-C최소)/C평균 으로서 측정되는 총 또는 자유 타크로리무스에 대한 혈중 농도의 변동의 정도 (%) 가 110 미만인 방법.
  84. 제 79 항에 있어서, 치료 제 1 일의 (C최대-C최소)/C평균 으로서 측정되는 총 및/또는 자유 타크로리무스에 대한 혈중 농도의 변동의 정도 (%) 가 80 내지 100 인 방법.
  85. 제 79 항에 있어서, (C최대-C최소)/C평균 으로서 측정되는 총 및/또는 자유 타크로리무스에 대한 혈중 농도의 변동의 정도 (%) 가 Prograf® NDA no. 050708 또는 유사한 속방형 타크로리무스 제품을 투여하는 경우 관찰되는 변동의 80 % 이하, 예컨대 70 % 이하인 방법.
  86. 제 79 항에 있어서, 타크로리무스의 시작 투여량이 0.13 내지 0.15 ㎎ 인 방법.
  87. 제 79 항에 있어서, 흑인 환자에 대한 타크로리무스의 시작 투여량이 0.16 내지 0.18 ㎎/㎏ 인 방법.
  88. 제 79 항에 있어서, 면역검정 기술에 의해 측정되는 목표 C최소 농도가 5-10 ng/㎖ 인 방법.
  89. 제 79 항에 있어서, 환자가 바실릭시맙 유도 및 코르티코스테로이드와 조합하여 치료되는 방법.
  90. 제 89 항에 있어서, 환자가 1 일 2 회 투여되는 1 그램 마이코페놀레이트 모페틸에 상응하는 투여량으로 마이코페놀레이트를 추가로 투여받는 방법.
  91. 제 79 항에 있어서, 타크로리무스의 첫번째 투여가 이식후 48 시간 이내인 방법.
  92. 이식 후 48 시간 이내에 타크로리무스를 서방형 제형물로서 1 일 1 회 투여함으로써 새로운 신장 이식 환자의 과다면역억제를 방지하는 방법으로서, 타크로리무스의 시작 투여량이 0.13 내지 0.15 ㎎/㎏ 이고, 목표 C최소 가 5-10 ng/㎖ 이고, 상기 서방형 제형물이 치료 제 1 일에 8 시간 내지 14 시간의 중간값 T최대 를 제공하는 방법.
  93. 이식 후 48 시간 이내에 타크로리무스를 서방형 제형물로서 1 일 1 회 투여함으로써 새로운 흑인 신장 이식 환자의 과다면역억제를 방지하는 방법으로서, 타크로리무스의 시작 투여량이 0.16 내지 0.19 ㎎/㎏ 이고, 목표 C최소 가 5-10 ng/㎖ 이고, 상기 서방형 제형물이 치료 제 1 일에 8 시간 내지 14 시간의 중간값 T최대 를 제공하는 방법.
  94. 제 92 항 또는 제 93 항에 있어서, 환자가 바실릭시맙 유도 및 코르티코스테로이드와 조합하여 치료되는 방법.
  95. 제 94 항에 있어서, 환자가 1 일 2 회 투여되는 1 그램 마이코페놀레이트 모페틸에 상응하는 투여량으로 마이코페놀레이트를 추가로 투여받는 방법.
  96. 서방형 투여 형태를 1 일 1 회 요법으로 투여함으로써 그것을 필요로 하는 환자에게 면역억제 치료를 제공하기 위한 제 1 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 따른 투여 형태의 용도.
  97. 제 96 항에 있어서, 지연된 거부의 치료 또는 예방을 위한 용도.
  98. 제 96 항 또는 제 97 항에 있어서, 급성 거부의 치료 또는 예방을 위한 용도.
  99. 제 96 항 또는 제 97 항에 있어서, 이식후 초기 경구 치료 또는 유지 치료를 위한 용도.
  100. 제 96 항 내지 제 99 항 중 어느 한 항에 있어서, 1 일 1 회 투여 요법이 취침시간 또는 저녁 투여 요법인 용도.
  101. 제 96 항에 있어서, 1 일 1 회 투여 요법이 아침에 수행되는 용도.
  102. 제 96 항 내지 제 101 항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 즉시 1 일 방출형 타크로리무스 제품에 의해 1 일 2 회 요법으로 치료되고, 타크로리무스 즉시 방출 요법의 1 일 투여량을 25 % 내지 50 % 로 감소시킴으로써 1 일 1 회 요법으로 전환되는 용도.
  103. 제 102 항에 있어서, 0.5 ㎎, 1 ㎎, 2 ㎎ 및 5 ㎎ 의 강도의 1 일 1 회 투여 형태로부터 선택된 서방형 1 일 1 회 투여 형태의 이용가능성에 의존적인 1:0.66 - 0.8 의 비에 따라 투여량이 감소되는 용도.
  104. 제 96 항 내지 제 103 항 중 어느 한 항에 있어서, 최고 농도와 관련된 부작용을 겪는 환자를 치료하기 위한 용도.
  105. 제 104 항에 있어서, 최고 농도와 관련된 부작용이 신경성 부작용인 용도.
  106. 제 105 항에 있어서, 부작용이 심실 재분극에 대한 효과로 인한 연장된 QTc 간격의 위험인 용도.
  107. 제 104 항에 있어서, 부작용이 신장 손상의 발달인 용도.
  108. 제 104 항에 있어서, 부작용이 당뇨병의 발달인 용도.
  109. 제 104 항에 있어서, 부작용이 고혈압의 발달인 용도.
  110. 제 96 항 내지 제 99 항 중 어느 한 항에 있어서, 적정 동안 높은 혈중 농도가 방지되고 그로써 타크로리무스를 축적하는 기관에서 높은 농도에 도달되기 전의 시간을 추가로 방지하거나 확장하는 새로운 이식 환자를 치료하기 위한 용도.
  111. 제 96 항 내지 제 111 항 중 어느 한 항에 있어서, 타크로리무스를 축적하는 기관 내의 기관 독성의 위험에 처한 환자를 치료하기 위한 용도.
  112. 제 110 항 또는 제 111 항에 있어서, 기관이 부신, 폐, 심장, 간, 위장 관 및 신장으로부터 선택되는 용도.
  113. 제 110 항 또는 제 111 항에 있어서, 기관이 중추 신경계인 용도.
  114. 제 110 항 또는 제 111 항에 있어서, 기관이 췌장 또는 랑게르한스섬인 용도.
  115. 타크로리무스 경구 투여 형태를 1 일 1 회 투여하는 것을 포함하는 타크로리무스에 의한 새로운 간 이식 환자의 초기 치료를 위한 제 1 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 따른 투여 형태의 용도로서, 상기 경구 투여 형태가 1 일 2 회 투여되는 속방형 경구 투여 형태로서 투여되는 동일한 1 일 투여량의 투여 후 제 1 일에 수득되는 노출의 50 % 이상인 제 1 일의 전신 노출을 제공하는 용도.
  116. 타크로리무스 경구 투여 형태를 1 일 1 회 투여하는 것을 포함하는 타크로리무스에 의한 새로운 신장 이식 환자의 초기 치료를 위한 제 1 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 따른 투여 형태의 용도로서, 상기 경구 투여 형태가 1 일 2 회 투여되는 속방형 경구 투여 형태로서 투여되는 동일한 1 일 투여량의 투여 후 제 1 일에 수득되는 노출의 109 % 이상인 제 1 일의 전신 노출을 제공하는 용도.
  117. 타크로리무스 경구 투여 형태를 1 일 1 회 투여하는 것을 포함하는 타크로리무스에 의한 새로운 간 이식 환자의 초기 치료를 위한 제 1 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 따른 투여 형태의 용도로서, 상기 경구 투여 형태가 30 % 초과의 타크로리무스를 5 시간 이내에 방출하는 상이한 서방형 경구 투여 형태로서 투여되는 동일한 1 일 투여량의 투여 후 제 1 일에 수득되는 노출의 100 % 이상인 제 1 일의 전신 노출을 제공하는 용도.
  118. 타크로리무스 경구 투여 형태를 1 일 1 회 투여하는 것을 포함하는 타크로리무스에 의한 새로운 신장 이식 환자의 초기 치료를 위한 제 1 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 따른 투여 형태의 용도로서, 상기 경구 투여 형태가 30 % 초과의 타크로리무스를 5 시간 이내에 방출하는 상이한 서방형 경구 투여 형태로서 투여되는 동일한 1 일 투여량의 투여 후 제 1 일에 수득되는 노출의 100 % 이상인 제 1 일의 전신 노출을 제공하는 용도.
  119. 타크로리무스 치료로서 서방형 제형물의 1 일 1 회 투여에 의해 새로운 신장 이식 환자의 초기 타크로리무스 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 따른 투여 형태의 용도.
  120. 제 119 항에 있어서, 치료 제 1 일의 T최대 가 4 시간 내지 24 시간인 용도.
  121. 제 120 항에 있어서, 치료 제 1 일의 중간값 T최대 가 8 시간 내지 14 시간인 용도.
  122. 제 121 항에 있어서, 치료 제 1 일의 중간값 T최대 가 11 시간 내지 13 시간인 용도.
  123. 제 119 항에 있어서, 치료 제 1 일의 (C최대-C최소)/C평균 으로서 측정되는 총 또는 자유 타크로리무스에 대한 혈중 농도의 변동의 정도 (%) 가 110 미만인 용도.
  124. 제 119 항에 있어서, 치료 제 1 일의 (C최대-C최소)/C평균 으로서 측정되는 총 및/또는 자유 타크로리무스에 대한 혈중 농도의 변동의 정도 (%) 가 80 내지 100 인 용도.
  125. 제 119 항에 있어서, (C최대-C최소)/C평균 으로서 측정되는 총 및/또는 자유 타크로리무스에 대한 혈중 농도의 변동의 정도 (%) 가 Prograf® NDA no. 050708 또는 유사한 속방형 타크로리무스 제품을 투여하는 경우 관찰되는 변동의 80 % 이하, 예컨대 70 % 이하인 용도.
  126. 제 119 항에 있어서, 타크로리무스의 시작 투여량이 0.13 내지 0.15 ㎎ 인 용도.
  127. 제 119 항에 있어서, 흑인 환자에 대한 타크로리무스의 시작 투여량이 0.16 내지 0.18 ㎎/㎏ 인 용도.
  128. 제 119 항에 있어서, 면역검정 기술에 의해 측정되는 목표 C최소 농도가 5-10 ng/㎖ 인 용도.
  129. 제 119 항에 있어서, 환자가 바실릭시맙 유도 및 코르티코스테로이드와 조합하여 치료되는 용도.
  130. 제 128 항 또는 제 129 항에 있어서, 환자가 1 일 2 회 투여되는 1 그램 마이코페놀레이트 모페틸에 상응하는 투여량으로 마이코페놀레이트를 추가로 투여받는 용도.
  131. 제 119 항에 있어서, 타크로리무스의 첫번째 투여가 이식후 48 시간 이내인 용도.
  132. 이식 후 48 시간 이내에 타크로리무스를 서방형 제형물로서 1 일 1 회 투여함으로써 새로운 신장 이식 환자의 과다면역억제를 방지하는 치료에 있어서 제 1 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 따른 투여 형태의 용도로서, 타크로리무스의 시작 투여량이 0.13 내지 0.15 ㎎/㎏ 이고, 목표 C최소 가 5-10 ng/㎖ 이고, 상기 서방형 제형물이 치료 제 1 일에 8 시간 내지 14 시간의 중간값 T최대 를 제공하는 용도.
  133. 이식 후 48 시간 이내에 타크로리무스를 서방형 제형물로서 1 일 1 회 투여함으로써 새로운 흑인 신장 이식 환자의 과다면역억제를 방지하는 치료에 있어서 제 1 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 따른 투여 형태의 용도로서, 타크로리무스의 시작 투여량이 0.16 내지 0.19 ㎎/㎏ 이고, 목표 C최소 가 5-10 ng/㎖ 이고, 상기 서방형 제형물이 치료 제 1 일에 8 시간 내지 14 시간의 중간값 T최대 를 제공하는 용도.
  134. 제 132 항 또는 제 133 항에 있어서, 환자가 바실릭시맙 유도 및 코르티코스테로이드와 조합하여 치료되는 용도.
  135. 제 133 항에 있어서, 환자가 1 일 2 회 투여되는 1 그램 마이코페놀레이트 모페틸에 상응하는 투여량으로 마이코페놀레이트를 추가로 투여받는 용도.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019245309A1 (en) * 2018-06-22 2019-12-26 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. A sustained release pharmaceutical preparation comprising tacrolimus

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2483815B (en) 2009-05-18 2013-12-25 Sigmoid Pharma Ltd Composition comprising oil drops
HUE028847T2 (en) 2010-02-17 2017-01-30 Veloxis Pharmaceuticals As Stabilized tacrolimus preparation
GB201020032D0 (en) 2010-11-25 2011-01-12 Sigmoid Pharma Ltd Composition
EP2589383A1 (en) * 2011-11-06 2013-05-08 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Berlin FKBP subtype-specific rapamycin analogue for use in treatment of diseases
GB201212010D0 (en) 2012-07-05 2012-08-22 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
US9168246B2 (en) 2013-06-27 2015-10-27 Veloxis Pharmaceutical A/S Regimen for suppressing organ rejection
GB201319791D0 (en) 2013-11-08 2013-12-25 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
RU2576834C2 (ru) * 2014-07-01 2016-03-10 Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Кубанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения России (ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России) Способ лечения экземы
JP6716582B2 (ja) 2014-11-07 2020-07-01 サブリミティ・セラピューティクス・リミテッドＳｕｂｌｉｍｉｔｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ シクロスポリンを含む組成物
GB201600376D0 (en) 2016-01-08 2016-02-24 Chronos Therapeutics Ltd Novel therapeutic agents

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1149863A (ja) * 1997-08-07 1999-02-23 Cosmo Five:Kk 粉末同時仕込み溶解方法
US20060287352A1 (en) * 2003-08-29 2006-12-21 Per Holm Modified release compositions comprising tacrolimus
JP2007504102A (ja) * 2003-08-29 2007-03-01 ライフサイクル ファーマ アクティーゼルスカブ タクロリムスを含む改質放出組成物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW426516B (en) * 1996-12-06 2001-03-21 Fujisawa Pharmaceutical Co An oral pharmaceutical composition in solid dispersion containing water-insoluble tricyclic compounds
US20060045865A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Spherics, Inc. Controlled regional oral delivery

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1149863A (ja) * 1997-08-07 1999-02-23 Cosmo Five:Kk 粉末同時仕込み溶解方法
US20060287352A1 (en) * 2003-08-29 2006-12-21 Per Holm Modified release compositions comprising tacrolimus
JP2007504103A (ja) * 2003-08-29 2007-03-01 ライフサイクル ファーマ アクティーゼルスカブ タクロリムスを含む固体分散体
JP2007504102A (ja) * 2003-08-29 2007-03-01 ライフサイクル ファーマ アクティーゼルスカブ タクロリムスを含む改質放出組成物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019245309A1 (en) * 2018-06-22 2019-12-26 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. A sustained release pharmaceutical preparation comprising tacrolimus

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RU2574006C2 (ru) 2016-01-27

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