CN112512506A - 肾上腺素喷雾制剂 - Google Patents

肾上腺素喷雾制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN112512506A
CN112512506A CN201980040116.9A CN201980040116A CN112512506A CN 112512506 A CN112512506 A CN 112512506A CN 201980040116 A CN201980040116 A CN 201980040116A CN 112512506 A CN112512506 A CN 112512506A
Authority
CN
China
Prior art keywords
epinephrine
formulation
administration
concentration
auc
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980040116.9A
Other languages
English (en)
Inventor
斯瑞穆尔蒂·波塔
克雷格·巴斯蒂安
闫宁兴
文卡特·格斯孔达
尚德什瓦里·希兰帕里
拉查纳·伊那伏鲁
艾什瓦汉·纳拉亚南
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hickma Pharmaceutical Usa Co ltd
Original Assignee
Hickma Pharmaceutical Usa Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US16/007,998 external-priority patent/US11517525B2/en
Priority claimed from US16/007,999 external-priority patent/US11571384B2/en
Priority claimed from US16/290,853 external-priority patent/US10973781B2/en
Application filed by Hickma Pharmaceutical Usa Co ltd filed Critical Hickma Pharmaceutical Usa Co ltd
Publication of CN112512506A publication Critical patent/CN112512506A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及肾上腺素喷雾制剂。本发明还涉及通过向需要过敏反应治疗的受试者给药肾上腺素喷雾制剂来治疗过敏反应的方法。

Description

肾上腺素喷雾制剂
技术领域
本发明涉及肾上腺素喷雾制剂。本发明还涉及通过向需要治疗过敏反应的受试者给药肾上腺素喷雾制剂来治疗过敏反应的方法。
背景技术
肾上腺素(即adrenaline)是一种具有以下化学结构的儿茶酚胺：
Figure BDA0002834790530000011
肾上腺素刺激交感神经系统的α-和β-肾上腺素能受体。肾上腺素与这些肾上腺素能受体结合，可缓解许多危及生命的过敏反应症状，包括：肺支气管平滑肌的放松使收缩的气道开放；血管收缩使舌头和喉咙肿胀减轻以及血压升高；最后，增加心率预防或逆转心血管衰竭。
肾上腺素在商业上可以作为注射剂(
Figure BDA0002834790530000012
Par Sterile Products，LLC的商标，并且可以从该公司获得)和自动注射器(
Figure BDA0002834790530000013
Mylan,Inc.的商标，并且可以从该公司获得；和
Figure BDA0002834790530000014
Sanofi Corporation的商标，并且可以从该公司获得)。肾上腺素以前可用作鼻喷剂
Figure BDA0002834790530000015
和气雾喷雾剂(
Figure BDA0002834790530000016
Armstrong Pharmaceuticals,Inc.的喷雾商标)。消旋肾上腺素在商业上可以作为用于雾化器的2.25％口服吸入溶液(
Figure BDA0002834790530000017
可以从Nephron Pharmaceuticals,Inc.获得)。肾上腺素与消旋肾上腺素的不同之处在于，肾上腺素仅由L-异构体组成，而消旋肾上腺素是L-和D-异构体的50/50混合物。
美国专利号8,628,805公开了一种稳定的液体肾上腺素/亚硫酸氢盐组合物，其中肾上腺素与亚硫酸氢盐的摩尔比为1.31-2.20：1。美国专利申请公开了号2012/0322884 A1公开一种肾上腺素纳米颗粒，其可以被掺入到舌下片剂中。美国专利申请公开号2007/0202163 A1公开了一种用于舌下给药的肾上腺素片剂，其含有12％至48％的肾上腺素。世界知识产权组织(“W.I.P.O”)公开号2014/127018 A1公开了一种需要环糊精的稳定的水性肾上腺素制剂。W.I.P.O.公开号2014/057365 A1公开了一种可注射的肾上腺素制剂。
尽管目前有多种肾上腺素制剂可用，但是在本领域中仍然需要一种快速起效的喷雾制剂。
发明内容
一方面，本发明涉及一种肾上腺素喷雾制剂，包含：
约0.1％w/w至约15％w/w的肾上腺素或其盐，优选该盐选自柠檬酸盐、盐酸盐、卤化物、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、碳酸盐、甲磺酸盐和乳酸盐；
约1％w/w至约80％w/w的水，优选约5％至约77％w/w，更优选约10％至约65％w/w或约15％至约80％w/w；
任选地，约1％w/w至约99％w/w的溶剂，所述溶剂选自乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇400及其组合；和
任选地，约0.1％w/w至约60％w/w的至少一种酸，
其中，所述制剂的pH值为约2至约7.0。
一方面，本发明涉及一种肾上腺素喷雾制剂，包含：
约0.1％w/w至约15％w/w的肾上腺素或其盐，优选该盐选自柠檬酸盐、盐酸盐、卤化物、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、碳酸盐、甲磺酸盐和乳酸盐；
约1％w/w至约99％w/w的溶剂，所述溶剂选自水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇400及其组合，所述溶剂优选为水、乙醇和丙二醇的混合物或水；
约0.1％w/w至约60％w/w的至少一种酸，所述至少一种酸优选为稀盐酸。
其中，所述制剂的pH值为约2至约5.5。
在另一方面，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，其中，所述制剂不含推进剂。
在另一方面，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，其中，所述制剂不含山梨糖醇。
在另一方面，本发明的溶剂包含约1％w/w至约30％w/w的甘油。
在另一方面，本发明所述的肾上腺素喷雾制剂还包含含有辛酸的促渗剂，优选所述辛酸的浓度为约0.1％w/w至约10％w/w，更优选为约0.1％w/w至约5％w/w。
在另一方面，本发明所述的促渗剂还包含第二种化合物，其选自薄荷醇、柠檬烯、香芹酮、甲基壳聚糖、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸钠、油酸甘油酯、己酸、庚酸、壬酸、癸酸、十一碳烯酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、油酸、硬脂酸、亚油酸、花生四烯酸、苄索氯铵、苄索溴铵、苯扎氯铵(BKC)、氯化十六烷基吡啶鎓(cetylpyridium chloride)、乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、脱氧胆酸钠、脱氧乙醇酸钠、甘胆酸钠、癸酸钠、牛磺胆酸钠、羟基苯甲酰氨基辛酸钠、十二烷基二甲基氨基丙酸酯、L-赖氨酸、甘油油酸酯、单硬脂酸甘油酯、柠檬酸、薄荷油及其组合，优选为薄荷醇，更优选薄荷醇的浓度为约0.1％至约5％w/w，更优选约0.1％至约1％w/w。
在另一方面，本发明所述的肾上腺素喷雾制剂不包含促渗剂。
在另一方面，本发明所述的肾上腺素喷雾制剂还包含含有氯化钠的等渗剂。
在另一方面，本发明所述的肾上腺素喷雾制剂还包含稳定剂，所述稳定剂选自丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸、甲硫氨酸、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、硫代甘油、α-生育酚(维生素E)、半胱氨酸盐酸盐、苯扎氯铵(“BKC”)、柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸钠、没食子酸丙酯、8-羟基喹啉、硼酸、组氨酸及其组合，稳定剂优选包含浓度为约0.005％w/w至约0.5％w/w的EDTA，稳定剂优选包含浓度为约0.005％w/w至约5％w/w的亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠或其组合，以及稳定剂优选包含浓度为约0.005％至约0.5％w/w的BKC。
在另一方面，本发明所述的肾上腺素喷雾制剂还包含防腐剂，所述防腐剂选自对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、氯丁醇、苯扎氯铵(BKC)、苯甲酸及其组合，优选为浓度为约0.005％w/w至约0.5％w/w的BKC。
一方面，本发明提供了一种肾上腺素喷雾制剂，包含：
约0.1％w/w至约15％w/w的肾上腺素或其盐；
约2％至约10％w/w的丙二醇；
约20％至约50％w/w的乙醇；和
约1％至约80％w/w的水。
在另一方面，本发明提供了一种肾上腺素喷雾制剂，包含：
约0.1％w/w至约15％w/w的肾上腺素或其盐；
约0.1％至约1％的氯化钠；和
约1％至约80％w/w的水。
在另一方面，本发明提供了一种肾上腺素喷雾制剂，包含：
约3％至约6％w/w的肾上腺素；
约20％至约30％w/w的盐酸，当量浓度约为1.0N；
约0.100％至约0.600w/w的亚硫酸氢钠；
约35％至约45％w/w的乙醇；
约2.5％至约7.5％w/w的丙二醇；和
约10％至约30％w/w的水。
在另一方面，本发明提供了一种肾上腺素喷雾制剂，包含：
约3％至约10％w/w的肾上腺素；
约20％至约30％w/w的盐酸，当量浓度约为1.0N；
约0.3％至约0.8％的氯化钠；
约0.100％至约0.600w/w的亚硫酸氢钠；和
约60％至约80％w/w的水。
在另一方面，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，包含：
约0.1％至约15％w/w的肾上腺素或其盐；
约1％至约65％w/w的盐酸，当量浓度约为0.1至12N；
约2％至约60％w/w的乙醇；
约2％至约98％w/w的水；
约1％至约20％w/w的丙二醇；
约0.001％至约1％w/w的亚硫酸氢钠；
约0.001％至约1％w/w的偏亚硫酸氢钠；
约0.005％至约1％w/w的EDTA；
任选地，选自约0.5％至约15％w/w的辛酸、约0.1％至约10％w/w的薄荷醇及其组合的促渗剂；和
任选地，浓度为约0.001％至约0.1％w/w的苯扎氯铵，其中，所述制剂任选地pH值为约3至约7.0。
在另一方面，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，包含：
约0.1％至约15％w/w的肾上腺素或其盐；
约1％至约65％w/w的盐酸，当量浓度为约0.1至12N；
约2％至约98％w/w的水；
约0.001％至约7.5％w/w的亚硫酸氢钠；
约0.001％至约7.5％w/w的偏亚硫酸氢钠；
约0.005％至约1％w/w的EDTA；
约0.1％至约1％的氯化钠；
任选地，浓度为约0.001％至约0.1％w/w的苯扎氯铵，其中，所述制剂任选地pH值为约3至约5.5。
在另一方面，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，包含：
约0.1％至约15％w/w的肾上腺素或其盐；
约1％至约65％w/w的盐酸，当量浓度为约0.1至12N；
约2％至约98％w/w的水，优选约10％至约65％w/w的水；
约0.005％至约1％w/w的亚硫酸氢钠；
约0.005％至约1％w/w的EDTA；
约0.005％至约0.5％w/w的BKC；
任选地，约2％至约60％w/w的乙醇；
任选地，约1％至约20％w/w的丙二醇；
任选地，约0.05％至约5％w/w的氯化钠；
任选地，浓度为约0.001％至约0.1％w/w的苯扎氯铵，
其中，所述制剂任选地pH值为约3至约7.0。
在另一方面，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，包含：
约0.1％w/w至约15％w/w的肾上腺素或其盐；和
约1％至约80％w/w的水，
其中，向人给药7毫克的在所述制剂中的肾上腺素或其盐，以提供药代动力学参数，选自至少约1000皮克/毫升的Cmax、不大于0.167小时的Tmax、至少750h*pg/mL的AUClast、至少950h*pg/mL的AUCinf及其组合。
在另一方面，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，包含：
约0.1％w/w至约15％w/w的肾上腺素或其盐；和
约1％至约80％w/w的水，
其中，向人给药8.5毫克的在所述制剂中的肾上腺素或其盐，以提供药代动力学参数，选自至少约1400皮克/毫升的Cmax、不大于0.267小时的Tmax、至少1200h*pg/mL的AUClast、至少1400h*pg/mL的AUCinf及其组合。
在另一方面，本发明涉及一种治疗过敏性反应的方法，该方法包括向有此需要的受试者给药本发明的一种肾上腺素喷雾制剂，优选通过鼻内途径或舌下途径进行给药，并且其中，任选地，所述受试者患有季节性过敏。
在另一方面，本发明涉及一种治疗过敏性反应的方法，该方法包括通过单位剂量或多剂量装置向有需要的受试者给药本发明的肾上腺素喷雾制剂，所述多剂量装置可递送一个以上剂量的所述制剂，优选地通过可递送双剂量所述制剂的双剂量装置。
在另一方面，本发明涉及一种治疗过敏症的方法，该方法包括通过组装的装置给药本发明的一种肾上腺素制剂。
附图说明
图1.给药后前6小时的肾上腺素血药浓度。
图2.给药后前30分钟的肾上腺素血药浓度。
图3.给药后前6个小时肾上腺素血药浓度的半对数图。
图4.给药后前6小时的肾上腺素血药浓度。
图5.给药后前30分钟的肾上腺素血药浓度。
具体实施方式
定义
申请人发现肾上腺素喷雾制剂具有改善的生物利用度，起效更快，并改善了储存的稳定性。
如本文中所用，“肾上腺素”是指碱。
如本文中所用，“不含推进剂”是指不使用压缩气体将制剂进行给药。
如本文所使用的，被定义为“约”的与数量、权重等相关的所有数值，每一个特定值都是正负10％。例如，“约10％w/w”应理解为“9％w/w至11％w/w”。因此，所要求保护的数值的10％之内为被权利要求的范围所涵盖的。
如本文中所用，“％w/w”和“百分比w/w”是指总制剂的重量百分比。
如本文中所用，术语“有效量”是指治疗需要其的患者所需的量。
如本文中所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指减轻或抑制包括过敏反应在内的I型过敏症状。
如本文中所用，术语“受试者”是指但不限于经受包括过敏反应的I型过敏的人。
如本文中所用，术语“过敏反应”是指在与过敏原接触时涉及受试者中的多个器官系统的过敏反应，或者该过敏原是可识别的。
如本文中所用，术语“过敏原”是指能够在受试者中引起免疫系统反应的任何化学物质，包括但不限于在药物、食物、植物、昆虫叮咬和昆虫叮咬中发现的化学物质。
如本文中所用，术语“季节性过敏”是指过敏性鼻炎。季节性过敏症状包括但不限于发痒、水汪汪的眼睛、打喷嚏、流鼻涕或鼻塞、鼻甲肿胀、鼻窦发痒、喉咙或耳道、耳部充血和鼻后引流。
如本文中所用，“鼻充血”是指鼻甲膨胀的症状。
如本文中所用，术语“药学上可接受”是指在生物上或其他方面对活体受试者没有不良影响的成分。
“舌下”是指通过口腔给药某种物质，使得该物质通过舌下的血管迅速吸收。
“鼻内”是指将组合物给药于鼻上皮组织的任何部分。
在一个实施方案中，本发明涉及包含肾上腺素或其盐的肾上腺素喷雾制剂。
优选的肾上腺素盐包括柠檬酸盐、盐酸盐、卤化物、硫酸盐、酒石酸氢盐、酒石酸盐、磷酸盐、醋酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、碳酸盐、甲磺酸盐和乳酸盐。本领域技术人员可以在本发明的所述制剂中使用其他药学上可接受的肾上腺素盐。在一个优选的实施方案中，所述制剂包含肾上腺素或药学上可接受的当量的盐，其含有约0.1％至约15％w/w的肾上腺素。在一个更优选的实施方案中，所述制剂包含肾上腺素或药学上可接受的当量的盐，其含有约0.1％至约10％w/w的肾上腺素。其他最优选的实施方案中，所述制剂包含含有肾上腺素或药学上可接受的当量的盐，其含有约0.1％w/w至约10％w/w的肾上腺素。在最优选的实施方案中，肾上腺素浓度在3％至10％w/w之间。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含肾上腺素或其盐的肾上腺素喷雾制剂，其中所述制剂不含推进剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，其包含肾上腺素或其盐，以及一种或多种赋形剂，所述赋形剂选自酸、溶剂、稳定剂、促渗剂、粘度调节剂、甜味剂、甜味增强剂、pH值调节剂、等渗剂和调味剂。
在一个优选的实施方案中，本发明的所述制剂包含约1％至约65％w/w的酸，更优选约1％至约45％w/w。适用于本发明的酸包括但不限于盐酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸及其组合。在优选的实施方案中，酸为盐酸或苹果酸，甚至更优选为约0.1N至约12N的盐酸，甚至更优选为约0.5至约6N的盐酸，甚至更优选为约0.5N至约3的盐酸，最优选为0.5N或3N的盐酸。
在一个优选的实施方案中，本发明的所述制剂包含约1％至99％w/w的溶剂，优选约30％至约99％w/w的溶剂。
适用于本发明的溶剂包括但不限于水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇400及其组合，更优选为水。
在一个优选的实施方案中，本发明的所述制剂包含约0.001％至约10％w/w的稳定剂，优选约0.005％至约7.5％w/w，甚至更优选约0.01％至约5％w/w。适用于本发明的稳定剂包括但不限于丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸、蛋氨酸、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、硫代甘油、α-生育酚(维生素E)、半胱氨酸盐酸盐、柠檬酸、乙二胺四乙酸(“EDTA”)、柠檬酸钠、没食子酸丙酯、8-羟基喹啉、硼酸、组氨酸及其组合。在一个优选的实施方案中，稳定剂选自偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、EDTA二钠、8-羟基喹啉及其组合。在一个甚至更优选的实施方案中，稳定剂为亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、8-羟基喹啉和EDTA的组合。在另一个优选的实施方案中，本发明的所述制剂包含约0.005％至0.5％w/w的EDTA作为稳定剂。在一个更优选的实施方案中，本发明的所述制剂包含约0.01％至0.1％的EDTA作为稳定剂。在最优选的实施方案中，本发明的所述制剂包含约0.05％的EDTA作为稳定剂。在另一个优选的实施方案中，本发明的制剂包含亚硫酸氢钠和偏亚硫酸氢钠作为抗氧化剂，其浓度为约0.005％至5％w/w。在一个更优选的实施方案中，本发明的所述制剂包含亚硫酸氢钠或偏亚硫酸氢钠或其组合作为抗氧化剂，其浓度为约0.05％至1％w/w。在一个更优选的实施方案中，本发明的所述制剂包含亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钠与偏亚硫酸氢钠的组合作为抗氧化剂，其浓度为约0.05％至约1％w/w，更优选约0.1％至约0.75％w/w。在最优选的实施方案中，本发明的所述制剂包含亚硫酸氢钠作为抗氧化剂，其浓度为约0.15％或0.3％或0.5％或0.75％w/w。
在一些实施方案中，本发明的所述制剂包含约0.001％w/w至约15％w/w的促渗剂，优选约0.03％w/w至约12％w/w，甚至更优选约0.05％至10％w/w。
适用于本发明的促渗剂包括但不限于辛酸、油酸、聚山梨酯醇80、薄荷醇、EDTA、依地酸二钠(disodium edetate)、氯化十六烷基吡啶鎓、十二烷基硫酸钠、柠檬酸、脱氧胆酸钠、脱氧乙醇酸钠、甘油油酸酯、L-赖氨酸及其组合。优选的促渗剂为辛酸、薄荷醇或其组合。
适用于本发明的粘度调节剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、甲基纤维素、羟乙基纤维素、甘油、聚乙烯醇及其组合。在一个优选的实施方案中，所述粘度调节剂为HPMC。
适用于本发明的甜味剂包括但不限于三氯蔗糖、蔗糖、阿斯巴甜、糖精、右旋糖、甘露醇、甘油、木糖醇及其组合。在一个优选的实施方案中，所述甜味剂为三氯蔗糖。
在一些实施方案中，本发明的所述制剂包含约0.001％至约1％的甜味增强剂。适用于本发明的甜味增强剂包括但不限于粗制和精制甘草酸的铵盐形式。
Figure BDA0002834790530000091
产品(可从Mafco Worldwide Corporation获得，Magnasweet为Mafco Worldwide Corporation的注册商标)使用粗盐和精制甘草酸的铵盐形式。甘草酸也可以钠盐和钾盐的形式作为纯衍生物获得。
在一个优选的实施方案中，本发明的所述制剂的pH值为约2.0至约7.0。在一个更优选的实施方案中，本发明的所述制剂的pH值为约3.0至约5.0。在另一个优选的实施方案中，本发明的所述制剂的pH为约4.0至约5.0。在最优选的实施方案中，本发明的所述制剂的pH为4.5。适用于本发明的pH调节剂包括但不限于盐酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、氢氧化钠、柠檬酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铵及其组合。
适用于本发明的防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、氯丁醇、苯扎氯铵、苯甲酸及其组合。在一个优选的实施方案中，所述防腐剂为苯扎氯铵。在一个更优选的实施方案中，苯扎氯铵的浓度为约0.01％至约0.02％w/w，更优选为0.01％或0.02％w/w。
适用于本发明的调味剂包括但不限于薄荷油、薄荷醇、留兰香油、柑橘油、肉桂油、草莓香料、樱桃香料、覆盆子香料、橙油及其组合。
在优选的实施方案中，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，包含：
约2.8％至约4％w/w的肾上腺素或其盐；
约32％至约38％w/w的盐酸，当量浓度为0.5至3N；
约10％至约65％w/w的乙醇；
约2％至约38％w/w的水；
约5％w/w的丙二醇；
约0.1％至约0.75％w/w的亚硫酸氢钠；
约0.05％w/w的EDTA二钠(disodium EDTA)；
任选地，选自约2％至约10％w/w的辛酸、约0.5％至约1.0％w/w的薄荷醇及其组合的促渗剂；和
任选地，浓度为约0.01％至约0.02％w/w的苯扎氯铵，其中，所述制剂任选地pH值约为4.5。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，包含：
约3.24％w/w的肾上腺素或其盐；
约36.2％w/w的盐酸，当量浓度为0.5；
约40％w/w的乙醇；
约14.84％w/w的水；
约5％w/w的丙二醇；
约0.01％w/w的苯扎氯铵；和
约0.15％至约0.3％w/w的亚硫酸氢钠，
其中，所述制剂pH值约为4.5。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及鼻内肾上腺素喷雾制剂，包含：
约3.117％w/w的肾上腺素或其盐；
约34.8％w/w的盐酸，当量浓度为0.5；
约20％w/w的乙醇；
约36.87％w/w的水；
约5％w/w的丙二醇；
约0.01％w/w的苯扎氯铵；
约0.15％w/w至约0.3％w/w的亚硫酸氢钠，
其中，所述制剂pH值约为4.5。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及鼻内肾上腺素喷雾制剂，包含：
约3.04％w/w的肾上腺素或其盐；
约33.8％w/w的盐酸，标准浓度为0.5；
约62.35％w/w的水；
约0.01％w/w的苯扎氯铵；
约0.15％w/w至约0.3％w/w的亚硫酸氢钠，
其中，所述制剂pH值约为4.5。
一种肾上腺素喷雾制剂，包含：
约2.96％w/w的肾上腺素碱；
约32.93％w/w的盐酸，当量浓度约为0.5N；
约0.05％w/w的乙二胺四乙酸二钠；
约0.15％w/w的亚硫酸氢钠；
约0.01％w/w的苯扎氯铵；
约0.6％w/w的氯化钠；和
约63.30％w/w的水，其中，所述制剂pH值约为4.5。
一种肾上腺素喷雾制剂，包含：
约3.18％w/w的肾上腺素碱；
约35.47％w/w的盐酸，当量浓度约为0.5N；
约0.05％w/w的乙二胺四乙酸二钠；
约0.15％w/w的亚硫酸氢钠；
约0.01％w/w的苯扎氯铵；
约5％w/w的丙二醇；
约40.0％w/w的乙醇；和
约16.14％w/w的水，其中，所述制剂的pH值约为4.5。
一种肾上腺素喷雾制剂，包含：
约5.923％w/w的肾上腺素碱；
约16.46％w/w的盐酸，当量浓度约为2N；
约0.05％w/w的乙二胺四乙酸二钠；
约0.15％w/w的亚硫酸氢钠；
约0.01％w/w的苯扎氯铵；
约0.6％w/w的氯化钠；和
约76.81％w/w的水，其中，所述制剂的pH值约为4.5。
一种肾上腺素喷雾制剂，包含：
约5.923％w/w肾上腺素碱；
约16.46％w/w盐酸，当量浓度约为2N；
约0.05％w/w的乙二胺四乙酸二钠；
约0.30％w/w的亚硫酸氢钠；
约0.01％w/w的苯扎氯铵；
约0.6％w/w的氯化钠；和
约76.66％w/w的水，其中，所述制剂的pH值约为4.5。
一种肾上腺素喷雾制剂，包含：
约6.356％w/w的肾上腺素碱；
约17.74％w/w的盐酸，当量浓度约为2N；
约0.05％w/w的乙二胺四乙酸二钠；
约0.15％w/w的亚硫酸氢钠；
约0.01％w/w的苯扎氯铵；
约40.0％w/w的乙醇；
约5％w/w的丙二醇；
约30.70％w/w的水，其中，所述制剂的pH值约为4.5。
一种肾上腺素喷雾制剂，包含：
约6.356％w/w的肾上腺素碱；
约17.74％w/w的盐酸，当量浓度约为2N；
约0.05％w/w的乙二胺四乙酸二钠；
约0.30％w/w的亚硫酸氢钠；
约0.01％w/w的苯扎氯铵；
约40.0％w/w的乙醇；
约5％w/w的丙二醇；
约30.55％w/w的水，其中，所述制剂的pH值为约4.5。
一种肾上腺素喷雾制剂，包含：
约8.885％w/w的肾上腺素碱；
约24.70％w/w的盐酸，当量浓度约为2N；
约0.05％w/w的乙二胺四乙酸二钠；
约0.15％w/w的亚硫酸氢钠；
约0.01％w/w的苯扎氯铵；
约0.6％w/w的氯化钠；和
约65.61％w/w的水，其中，所述制剂的pH值约为4.5。
一种肾上腺素喷雾制剂，包含：
约8.885％w/w的肾上腺素碱；
约24.70％w/w的盐酸，当量浓度约为2N；
约0.05％w/w的乙二胺四乙酸二钠；
约0.45％w/w的亚硫酸氢钠；
约0.01％w/w的苯扎氯铵；
约0.6％w/w的氯化钠；和
约65.31％w/w的水，其中，所述制剂的pH值约为4.5。
一种肾上腺素喷雾制剂，包含：
约9.534％w/w的肾上腺素碱；
约26.60％w/w的盐酸，当量浓度约为2N；
约0.05％w/w的乙二胺四乙酸二钠；
约0.15％w/w的亚硫酸氢钠；
约0.01％w/w的苯扎氯铵；
约40.0％w/w的乙醇；
约5％w/w的丙二醇；
约18.65％w/w的水，其中，所述制剂的pH值约为4.5。
一种肾上腺素喷雾制剂，包含：
约9.534％w/w的肾上腺素碱；
约26.60％w/w的盐酸，当量浓度约为2N；
约0.05％w/w的乙二胺四乙酸二钠；
约0.15％w/w的亚硫酸氢钠；
约0.01％w/w的苯扎氯铵；
约40.0％w/w的乙醇；
约5％w/w的丙二醇；
约18.35％w/w的水，其中，所述制剂的pH值约为4.5。
在另一个实施方案中，向暴露于过敏原下的人给药6毫克的在下表62中的制剂#C1中的肾上腺素，在给药后约1分钟时产生大于100皮克/毫升的肾上腺素血药浓度。
在另一个实施方案中，向未暴露于过敏原下的人给药6毫克的在下表62中的制剂#C1中的肾上腺素，在给药后约3分钟时产生大于100皮克/毫升的肾上腺素血药浓度。
在另一个实施方案中，向暴露于过敏原下的人给药6毫克的在下表62中的制剂#C2中的肾上腺素，在给药后约1分钟时产生大于100皮克/毫升的肾上腺素血药浓度。
在另一个实施方案中，向暴露于过敏原下的人给药6毫克的在下表62中的制剂#C2中的肾上腺素，在给药后约1分钟时产生大于290皮克/毫升的肾上腺素血药浓度。
在另一个实施方案中，向未暴露于过敏原下的人给药6毫克的在下表62中的制剂#C2中的肾上腺素，在给药后约3分钟时产生大于100皮克/毫升的肾上腺素血药浓度。
在另一方面，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，包含：
约0.1％w/w至约15％w/w的肾上腺素或其盐；
约2％至约10％w/w的丙二醇；
约20％至约50％w/w的乙醇；和
约1％至约80％w/w的水，
其中，向人给药7毫克的在所述制剂中的肾上腺素或其盐，以提供：
药代动力学参数，选自至少约1000皮克/毫升的Cmax(算术平均值)、不大于0.167小时的Tmax(算术平均值)、至少750h*pg/mL的AUClast(算术平均值)、至少950h*pg/mL的AUCinf(算术平均值)或其组合；或
药代动力学参数，选自至少约500皮克/毫升的Cmax(几何平均值)、不大于0.167小时的Tmax、至少约500h*pg/mL的AUClast(几何平均值)、至少约800h*pg/mL的AUCinf(几何平均值)或其组合；
选自以下的药代动力学参数：
约1040皮克/毫升的Cmax(算术平均值)、约0.167小时的Tmax(算术平均值)、约785h*pg/mL的AUClast(算术平均值)、约960h*pg/mL的AUCinf(算术平均值)或其组合；或
药代动力学参数，选自约536皮克/毫升的Cmax(几何平均值)、约521h*pg/mL的AUClast(几何平均值)、约828h*pg/mL的AUCinf(几何平均值)或其组合；
或
给药后1分钟或更短时间内大于70皮克/毫升的血药浓度；
给药后3分钟或更短时间内大于750皮克/毫升的血药浓度；
给药后5分钟或更短时间内大于650皮克/毫升的血药浓度；
给药后7分钟或更短时间内大于600皮克/毫升的血药浓度；或
给药后10分钟或更短时间内大于550皮克/毫升的血药浓度。
在另一方面，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，包含：
约0.1％w/w至约15％w/w的肾上腺素或其盐；和
约1％至约80％w/w的水，
其中，向人给药8.5毫克的在所述制剂中的肾上腺素或其盐，以提供：
药代动力学参数，选自至少约1400皮克/毫升的Cmax(算术平均值)、不大于0.267小时的Tmax、至少1200h*pg/mL的AUClast(算术平均值)、至少1400h*pg/mL的AUCinf(算术平均值)或其组合；或
药代动力学参数，选自至少约650皮克/毫升的Cmax(几何平均值)、不大于0.267小时的Tmax、至少约800h*pg/mL的AUClast(几何平均值)、至少约10000h*pg/mL的AUCinf(几何平均值)或其组合；
药代动力学参数，选自约1420皮克/毫升的Cmax(算术平均值)、约0.267小时的中位数Tmax、约1200h*pg/mL的AUClast(算术平均值)、约1440h*pg/mL的AUCinf(算术平均值)或其组合；或
药代动力学参数，选自约686皮克/毫升的Cmax(几何平均值)、约813h*pg/mL的AUClast(几何平均值)、约10308h*pg/mL的AUCinf(几何平均值)或其组合；
给药后1分钟或更短时间内大于200皮克/毫升的血药浓度；
给药后3分钟或更短时间内大于850皮克/毫升的血药浓度；
给药后5分钟或更短时间内大于1000皮克/毫升的血药浓度；
给药后7分钟或更短时间内大于975皮克/毫升的血药浓度；或
给药后10分钟或更短时间内大于950皮克/毫升的血药浓度。
在另一方面，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，包含：
约0.1％w/w至约15％w/w的肾上腺素或其盐；
约2％至约10％w/w的丙二醇；
约20％至约50％w/w的乙醇；和
约1％至约80％w/w的水，
其中，向人给药7毫克的在所述制剂中的肾上腺素或其盐，以提供：
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后血药浓度的几何平均值，4.3倍的给药后1分钟的血药浓度的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后血药浓度的几何平均值，1.7倍的给药后3分钟的血药浓度的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后血药浓度的几何平均值，1.3倍的给药后5分钟的血药浓度的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后血药浓度的几何平均值，1.5倍的给药后7分钟的血药浓度的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后血药浓度的几何平均值，1.6倍的给药后10分钟的血药浓度的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后血药浓度的几何平均值，1.8倍的给药后15分钟的血药浓度的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后血药浓度的几何平均值，1.4倍的给药后20分钟的血药浓度的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后血药浓度的几何平均值，1.4倍的给药后30分钟的血药浓度的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后血药浓度的几何平均值，1.7倍的给药后45分钟的血药浓度的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后血药浓度的几何平均值，2.4倍的给药后60分钟的血药浓度的几何平均值；
其中，所述第二种制剂由0.3毫克肾上腺素、1.8毫克氯化钠、0.5毫克偏亚硫酸钠、调节pH的盐酸和注射用水组成。
在另一方面，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，包含：
约0.1％w/w至约15％w/w的肾上腺素或其盐；
约2％至约10％w/w的丙二醇；
约20％至约50％w/w的乙醇；和
约1％至约80％w/w的水，
其中，向人给药含有8.5毫克的肾上腺素或其盐的所述制剂，以提供：
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后血药浓度的几何平均值，5.3倍的给药后1分钟的血药浓度的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后血药浓度的几何平均值，1.9倍的给药后3分钟的血药浓度的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后血药浓度的几何平均值，2.0倍的给药后5分钟的血药浓度的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后血药浓度的几何平均值，2.4倍的给药后7分钟的血药浓度的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后血药浓度的几何平均值，2.8倍的给药后10分钟的血药浓度的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后血药浓度的几何平均值，2.8倍的给药后15分钟的血药浓度的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后血药浓度的几何平均值，2.4倍的给药后20分钟的血药浓度的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后血药浓度的几何平均值，2.0倍的给药后30分钟的血药浓度的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后血药浓度的几何平均值，2.7倍的给药后45分钟的血药浓度的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后血药浓度的几何平均值，3.4倍的给药后60分钟的血药浓度的几何平均值；
其中，所述第二种制剂由0.3毫克肾上腺素、1.8毫克氯化钠、0.5毫克偏亚硫酸钠、调节pH的盐酸和注射用水组成。
在另一方面，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，包含：
约0.1％w/w至约15％w/w的肾上腺素或其盐；
约2％至约10％w/w的丙二醇；
约20％至约50％w/w的乙醇；和
约1％至约80％w/w的水，
其中，向人给药7毫克的在所述制剂中的肾上腺素或其盐，以提供：
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后的AUC0-0.017的几何平均值，4.2倍的AUC0-0.017的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后的AUC0-0.5的几何平均值，2倍的AUC0-0.05的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后的AUC0-0.083的几何平均值，1.7倍的AUC0-0.083的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后的AUC0-0.117的几何平均值，1.6倍的AUC0-0.117的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后的AUC0-0.167的几何平均值，1.6倍的AUC0-0.167的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后的AUC0-0.25的几何平均值，1.6倍的AUC0-0.25的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后的AUC0-0.33的几何平均值，1.6倍的AUC0-0.33的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后的AUC0-0.5的几何平均值，1.5倍的AUC0-0.5的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后的AUC0-0.75的几何平均值，1.5倍的AUC0-0.75的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后的AUC0-1的几何平均值，1.6倍的AUC0-1的几何平均值。
在另一方面，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，包含：
约0.1％w/w至约15％w/w的肾上腺素或其盐；
约2％至约10％w/w的丙二醇；
约20％至约50％w/w的乙醇；和
约1％至约80％w/w的水，
其中，向人给药8.5毫克的在所述制剂中的肾上腺素或其盐，以提供：
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后的AUC0-0.017的几何平均值，5倍的AUC0-0.017的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后的AUC0-0.5的几何平均值，2.3倍的AUC0-0.05的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后的AUC0-0.083的几何平均值，2.1倍的AUC0-0.083的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后的AUC0-0.117的几何平均值，2.1倍的AUC0-0.117的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后的AUC0-0.167的几何平均值，2.3倍的AUC0-0.167的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后的AUC0-0.25的几何平均值，2.5倍的AUC0-0.25的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后的AUC0-0.33的几何平均值，2.5倍的AUC0-0.33的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后的AUC0-0.5的几何平均值，2.4倍的AUC0-0.5的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后的AUC0-0.75的几何平均值，2.4倍的AUC0-0.75的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后的AUC0-1的几何平均值，2.5倍的AUC0-1的几何平均值。
在另一方面，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，包含：
约3％至约6％w/w的肾上腺素碱；
约20％至约30％w/w的盐酸，当量浓度约为1.0N；
约0.025％至约0.075％w/w的乙二胺四乙酸二钠；
约0.15％至约0.30％w/w的亚硫酸氢钠；
约0.005％至约0.02％w/w的苯扎氯铵；
约35％至约45％w/w的乙醇；
约2.5％至约7.5％w/w的丙二醇；和
约20％至约30％w/w的水。
在另一方面，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，包含：
约3％至约5％w/w的肾上腺素碱；
约20％至约25％w/w的盐酸，当量浓度为约1.0N；
约0.025％至约0.075％w/w的乙二胺四乙酸二钠；
约0.15％至约0.25％w/w的亚硫酸氢钠；
约0.005％至约0.02％w/w的苯扎氯铵；
约35％至约45％w/w的乙醇；
约2.5％至约7.5％w/w的丙二醇；和
约20％至约40％w/w的水。
在另一方面，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，其包含：
约0.1％w/w至约15％w/w的肾上腺素或其盐；
约2％至约10％w/w的丙二醇；
约20％至约50％w/w的乙醇；和
约1％至约80％w/w的水，
其中，向人给药7毫克的在所述制剂中的肾上腺素或其盐，以提供：
相对于肌肉内给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后的Cmax的几何平均值，约86.2％的Cmax的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后的AUClast的几何平均值，1约54％的AUClast的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后的AUCinf的几何平均值，约217％的AUCinf的几何平均值；
相对于肌肉内给药0.5毫克的在第三种制剂中的肾上腺素后的Cmax的几何平均值，约101％的Cmax的几何平均值；
相对于给药0.5毫克的在第三种制剂中的肾上腺素后的AUClast的几何平均值，约94.5％的AUClast的几何平均值；或
相对于给药0.5毫克的在第三种制剂中的肾上腺素后的AUCinf的几何平均值，约120％的AUCinf的几何平均值；
其中，所述第二种制剂由0.3毫克肾上腺素、1.8毫克氯化钠、0.5毫克偏亚硫酸钠、用于调节pH值的盐酸和注射用水组成，以及其中，所述第三种制剂由1.0毫克肾上腺素、6.15毫克氯化钠、0.457毫克偏亚硫酸钠、0.920毫克氢氧化钠、2.25毫克酒石酸、0.20毫克乙二胺四乙酸二钠、调节pH值的盐酸、毫克氯丁醇和注射用水组成。
在另一方面，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，包含：
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后的Cmax的几何平均值，约111％的Cmax的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后的AUClast的几何平均值，约241％的AUClast的几何平均值；
相对于给药0.3毫克的在第二种制剂中的肾上腺素后的AUCinf的几何平均值，约282％的AUCinf的几何平均值；
相对于肌肉内给药0.5毫克的在第三种制剂中的肾上腺素后的Cmax的几何平均值，约130％的Cmax的几何平均值；
相对于给药0.5毫克的在第三种制剂中的肾上腺素后的AUClast的几何平均值，约147％的AUClast的几何平均值；或
相对于给药0.5毫克的在第三种制剂中的肾上腺素后的AUCinf的几何平均值，约155％的AUCinf的几何平均值；
其中，所述第二种制剂由0.3毫克肾上腺素、1.8毫克氯化钠、0.5毫克偏亚硫酸钠，用于调节pH的盐酸和注射用水组成，以及其中，所述第三种制剂由1.0毫克肾上腺素、6.15毫克氯化钠、0.457毫克偏亚硫酸钠、0.920毫克氢氧化钠、2.25毫克酒石酸、0.20毫克乙二胺四乙酸二钠、调节pH值的盐酸、毫克氯丁醇和注射用水组成。
在另一个实施方案中，本发明的所述制剂能够在3cm处产生液滴尺寸分布，其中在给药期间平均DV(10)为约15至约18微米。
在另一个实施方案中，本发明的所述制剂能够在3cm处产生液滴尺寸分布，其中在给药期间平均DV(50)为约30至约34微米。
在另一个实施方案中，本发明的所述制剂能够在3cm处产生液滴尺寸分布，其中在给药期间平均DV(90)为约120至约230微米。
在另一个实施方案中，本发明的所述制剂能够在3cm处产生约3至约7的喷射跨度((Dv90-Dv10)/Dv50)。
在另一个实施方案中，本发明的所述制剂能够在6cm处产生液滴尺寸分布，其中在给药过程中平均DV(10)为约22至约25微米。
在另一个实施方案中，本发明的所述制剂能够在6cm处产生液滴尺寸分布，其中在给药期间平均DV(50)为约36至约41微米。
在另一个实施方案中，本发明的所述制剂能够在6cm处产生液滴尺寸分布，其中在给药过程中平均DV(90)为约59至约231微米。
在另一个实施方案中，本发明的所述制剂能够在6cm处产生约1至约6的喷射跨度((Dv90-Dv10)/Dv50)。
在另一个实施方案中，本发明的所述制剂能够在3cm处产生喷雾图案，其中在给药期间Dmin为约18至约23毫米。
在另一个实施方案中，本发明的所述制剂能够在3cm处产生喷雾图案，其中在给药期间Dmax为约29至约33毫米。
在另一个实施方案中，本发明的所述制剂能够在3cm处产生喷雾图案，其中在给药期间椭圆度比为约1.4至约1.7。
在另一个实施方案中，本发明的所述制剂能够在6cm处产生喷雾图案，其中在给药期间Dmin为约26至约33毫米。
在另一个实施方案中，本发明的所述制剂能够在6cm处产生喷雾图案，其中在给药期间Dmax为约47至约52毫米。
在另一个实施方案中，本发明的所述制剂能够在6cm处产生喷雾图案，其中在给药期间椭圆度比为约1.6至约1.9。
在另一个实施方案中，本发明的所述制剂能够在3cm处产生羽流几何形状，其中角度为约49°至约64°。
在另一个实施方案中，本发明的所述制剂能够在3cm处产生羽流几何形状，其中宽度为约27至约38毫米。
在另一个实施方案中，本发明的所述制剂能够在3cm处产生羽流几何形状，其中角度为约37°至约44°。
在另一个实施方案中，本发明的所述制剂能够在3cm处产生羽流几何形状，其中宽度为约37至约44毫米。
在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗过敏性反应的方法，该方法包括通过组装的装置给药肾上腺素制剂，该肾上腺素制剂包含约0.1％w/w至约15％w/w的肾上腺素或其盐和约1％至约80％w/w的水，其中，所述制剂的pH为约2至约7.0。
在一个优选的实施方案中，组装的装置包括储器、柱塞、套管、喷针、储器保持器和致动器，或者储器、活塞和涡流室。
在另一个优选的实施方案中，组装的装置可递送单剂量或多剂量的肾上腺素制剂。
在另一个优选的实施方案中，组装的装置是单剂量的装置，其在单次致动时递送单剂量的肾上腺素制剂，并且装置包括单个储存器，所述储存器含有不超过250μL的肾上腺素制剂，优选约237μL或不超过140μL，最好约127μL。
在另一个优选的实施方案中，组装的装置是单剂量的装置，其在单次致动时递送约200μL或约100μL的所述药物制剂。
在另一个优选的实施方案中，组装的装置是双剂量装置，其在两次致动时递送双剂量的肾上腺素制剂，并且每次致动时递送约100μL的所述肾上腺素制剂。
在另一个优选的实施方案中，组装的装置是多剂量装置，其在多次致动时递送多剂量的肾上腺素制剂，并且每次致动时递送约100μL的所述药物溶液。
所公开的实施例仅仅是本文所公开的发明构思的示例性实施例，并且不应被认为是限制性的，除非权利要求另有明确说明。
下列实施例旨在说明本发明并教导本领域普通技术人员如何使用本发明的制剂。它们不以任何方式加以限制。
实施例
实施例1
使用下表1中列出的组分和量制备一种肾上腺素喷雾制剂。使用前，所有溶剂均用氮气吹扫。将包含0.5N盐酸(“HCl”)、苹果酸、乙醇和丙二醇、EDTA、氯化钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠和8-羟基喹啉的赋形剂在室温搅拌溶于水中。然后将肾上腺素碱加入到赋形剂溶液中。最后，使用氢氧化钠(“NaOH”)/盐酸(HCl))调节最终pH值。
表1.肾上腺素制剂
Figure BDA0002834790530000231
Figure BDA0002834790530000241
实施例2
表1中列出的制剂在40℃±2℃/75％±5％相对湿度和25℃±2℃/60％±5％相对湿度下进行稳定性实验。通过在特定时间点评估制剂的效价(测定值)和杂质水平来分析制剂的稳定性。使用带有紫外检测器的高效液相色谱法检测杂质。在280nm处进行测定，并以初始浓度的百分比表示。对于所有杂质，在210nm和280nm处进行分析，并以面积百分比表示。在表2至表20中列出了特定杂质的量，即每种制剂的面积百分比以及总杂质量。给出了每种杂质的相对保留时间(“RRT”)。“ND”表示未检测到杂质。“BQL”表示纯度低于定量限。表2.在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下存储的#1肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000242
Figure BDA0002834790530000251
表3.在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下存储的#2肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000252
表4.在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下存储的#3肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000253
Figure BDA0002834790530000261
表5.在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下存储的#4肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000262
表6.在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下存储的#5肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000263
表7.在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下存储的#6肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000271
表8.在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下存储的#7肾上腺素喷雾制剂稳定性数据
40℃制剂#7 RRT 0周 2周 4周
外观 清澈 清澈 清澈
％杂质F 0.19 0.32 1.85 2.75
％脱氧肾上腺素 1.26 ND ND ND
％肾上腺素 1.36 ND ND ND
％甲氧基 1.88 0.07 0.07 0.07
％未知杂质 0.21 0.17 0.36 0.44
％总杂质 0.56 2.28 3.26
表9.在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下存储的#8肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000272
表10.在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下存储的#9肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000281
表11.在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下存储的#10肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000282
表12.在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下存储的#11肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000283
Figure BDA0002834790530000291
表13.在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下存储的#1肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000292
表14.在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下存储的#2肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000293
表15.在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下存储的#3肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000301
表16.在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下存储的#4肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000302
表17.在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下存储的#5肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000303
Figure BDA0002834790530000311
表18.在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下存储的#6肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000312
表19.在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下存储的#8肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000313
Figure BDA0002834790530000321
表20.在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下存储的#9肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000322
在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下4周(1个月)后，制剂#1-#5的总杂质少于3％，而在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下4周(1个月)后，制剂#1-#5的总杂质少于1％。在制剂#6-#8中，仅在40℃下4周或更久时分析制剂#8，发现其总杂质为4.68％。制剂#9在40℃下4周显示的总杂质为2.17％。制剂#11在40℃下1周显示的总杂质为1％。本发明所述制剂的优异和令人惊奇的稳定性特征将使该制剂被患者使用时是有效的。
与制剂4相比，制剂7显示出更快地产生杂质，并且在40℃下超过一个月是不稳定的。当在40℃下储存时，制剂4可以稳定4个月，这表明EDTA增加了肾上腺素制剂的稳定性。
实施例3
进一步测试制剂#4在冻融循环中的稳定性。具体地，将制剂#4在-20℃下48小时进行3个循环，然后在25℃下48小时进行3个循环，并记录所述制剂的物理外观。在整个冻融循环中，所述制剂保持透明和无色，表明整个过程中所述制剂是稳定的。
实施例4
为了确定制剂#4的喷雾特性，对其进行了标准化的液滴测试。考验肾上腺素喷雾制剂的能力是它必须能够产生直径超过10微米的喷雾液滴。10微米或更小的喷雾液滴可被吸入肺中。
使用本领域技术人员已知的标准激光分析程序进行液滴分析。
在两个距离，3厘米和6厘米，测试了液滴尺寸分布(Dv10，Dv50，Dv90和跨度)。Dv10是指液滴体积小于10％的液滴尺寸；Dv50是指中值液滴尺寸；Dv90是指小于总体积90％的液滴尺寸；跨度是指分布跨度(Dv90-Dv10)/Dv50。％<10μm是指直径小于10毫米的液滴在总体积中所占的百分比。
在两个距离，3厘米和6厘米，测试喷雾图案，特别是Dmin、Dmax和椭圆度比。Dmin是指喷雾图案的最短直径，以mm为单位，Dmax是指喷雾图案的最宽直径，以mm为单位，椭圆度比是指Dmax与Dmin的比率。通过在与孔口相距特定距离处照射垂直于喷雾的激光片来测量喷雾图案。椭圆率是有用的，因为它提供了有关喷雾泵羽流的形状和密度的信息。
所述测试的结果可见下表21至26。
表21.肾上腺素喷雾制剂在3cm处的液滴尺寸分布
液滴尺寸分布3cm DV<sub>10</sub>(μm) DV<sub>50</sub>(μm) DV<sub>90</sub>(μm) ％<10μm 跨度
最小 15.8 30.84 124 0.05 3.145
最大 17.23 33.96 228.7 0.89 6.283
平均值 16.34 32.88 177.9 0.473 4.93
表22.肾上腺素喷雾制剂在6cm处的液滴尺寸分布
Figure BDA0002834790530000331
表23.肾上腺素喷雾制剂在3厘米处的喷雾图案
喷雾图案3cm Dmin(mm) Dmax(mm) 椭圆度比
最小 18.9 29.8 1.415
最大 22.2 32.1 1.696
平均值 20.4 31.1 1.53
表24.肾上腺素喷雾制剂在6厘米处的喷雾图案
喷雾图案6cm Dmin(mm) Dmax(mm) 椭圆度比
最小 26.5 47 1.68
最大 32.2 54.2 1.852
平均值 29.1 51.4 1.768
表25.肾上腺素喷雾制剂在3厘米处的羽流几何形状
羽流几何形状3cm 角度(°) 宽度(mm)
最小 49.2 27.6
最大 63.4 37.8
平均值 55.4 32.2
表26.肾上腺素喷雾制剂在6cm处的羽流几何形状
羽流几何形状6cm 角度(°) 宽度(mm)
最小 37.7 37.7
最大 43.5 43.5
平均值 40.7 40.7
申请人在测试过程中发现，本发明的所述制剂能够产生用于喷雾给药所期望的液滴尺寸。该测试还显示，当与喷雾泵一起给药时，所述制剂剂量保持一致。
实施例5：附加氢化乙醇肾上腺素喷雾制剂的制备。
使用下表27中列出的组分和量制备附加的肾上腺素喷雾制剂。使用前，所有溶剂均用氮气吹扫。将包含0.5N或1.0N盐酸(“HCl”)、乙醇、丙二醇、EDTA、亚硫酸氢钠和/或辛酸的赋形剂在室温下搅拌溶解在水中。然后将肾上腺素碱加入到赋形剂溶液中。最后，采用氢氧化钠(“NaOH”)/盐酸(“HCl”)调节最终pH值。
表27.附加氢化乙醇肾上腺素喷雾制剂
Figure BDA0002834790530000341
Figure BDA0002834790530000351
表28.附加水性肾上腺素喷雾制剂
Figure BDA0002834790530000352
表29.附加肾上腺素(6mg/喷雾)制剂
Figure BDA0002834790530000353
Figure BDA0002834790530000361
表30.附加肾上腺素(9mg/喷雾)制剂
Figure BDA0002834790530000362
表31.肾上腺素(3-5mg/喷雾)制剂
Figure BDA0002834790530000363
Figure BDA0002834790530000371
将表27和表28中列出的制剂装入单剂量装置中，装入装有除氧剂的不透氧袋中，然后在40℃±2℃/75％±5％相对湿度和25℃±2℃/60％±5％相对湿度下进行稳定性试验。通过在特定时间点评估所述制剂的效价(测定值)和杂质水平来分析制剂的稳定性。使用带有紫外检测器的高效液相色谱法检测杂质。在280nm处进行测定，并以初始浓度的百分比表示。对于所有杂质，在210nm和280nm处进行分析，并以面积百分比表示。在表32至55中列出了特定杂质的量，即每种制剂的面积的百分比以及总杂质的量。给出了每种杂质的相对保留时间(“RRT”)。“ND”表示未检测到杂质。小于0.05％的任何杂质表示为BQL。NP表示未执行。
表32.在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下存储的#12至#16肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000372
Figure BDA0002834790530000381
表33.在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下存储的#17肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
RRT 1个月 2个月
外观 清澈 清澈
％杂质F 0.19 0.50 0.72
％肾上腺素 1.36 ND ND
％甲氧基 1.90 0.07 0.07
％未知杂质 1.08 0.14 0.08
％总杂质 0.71 0.87
表34.在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下存储的#18肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000382
表35.在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下存储的#19肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000391
表36.在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下存储的#20肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000392
Figure BDA0002834790530000401
表37.在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下储存的#21肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000402
表37(续)
Figure BDA0002834790530000403
表38.在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下存储的#12至16肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000404
Figure BDA0002834790530000411
表39.在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下存储的#17肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000412
表40.在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下存储的#18肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000413
Figure BDA0002834790530000421
表41.在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下存储的#19肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000422
Figure BDA0002834790530000431
表42.在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下储存的#20肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000432
Figure BDA0002834790530000441
表43.在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下储存的#21肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000442
Figure BDA0002834790530000451
表43(续)
Figure BDA0002834790530000452
Figure BDA0002834790530000461
表44.在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下储存的#27肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000462
表45.在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下储存的#28肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000463
Figure BDA0002834790530000471
表46.在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下储存的#29肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000472
表47.在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下储存的#30肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000473
Figure BDA0002834790530000481
表48.在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下储存的#31肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000482
表49.在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下储存的#32肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000483
Figure BDA0002834790530000491
表50.在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下储存的#33肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000492
表51.在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下储存的#34肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000501
表52.在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下储存的#35肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000502
表53.在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下储存的#36肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000511
表54.在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下储存的#35肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000512
Figure BDA0002834790530000521
表55.在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下储存的#36肾上腺素喷雾制剂的稳定性数据
Figure BDA0002834790530000522
在稳定性测试中，以上表27至表31所示的所有制剂均保持清澈。将制剂装填到氮气保护下的单剂量喷雾装置中，然后在没有袋装的情况下于25℃±2℃/60％±5％和40℃±2℃/75％±5％进行加速稳定性测试(制剂12至18)，同时对制剂(F#19至36)在相似的条件下进行加速稳定性测试，其中含有氧清除剂。未袋装的制剂13在2M/40℃下的杂质F水平为5.64％。但是，袋装的类似制剂19在2M/40℃下的杂质F水平为4.25％。稳定性数据表明，袋装除氧剂的肾上腺素喷雾制剂比未袋装除氧剂的制剂更稳定。本发明的水醇和水性调配物在室温以及40℃±2℃/75％±5下都是稳定的。
对于袋装的6mg水性肾上腺素制剂，在40℃±2℃/75％RH±5％RH的条件下放置4个月后，观察到#27和29的杂质F含量分别为3.49％和8.86％。在40℃±2℃/75％RH±5％RH下4个月后，发现制剂#27和29的总杂质分别为5.05％和11.22％。在袋装相同强度的水醇制剂中，在相同时间后，观察到制剂#28和30的杂质F含量分别为3.61％和8.41％。在40℃±2℃/75％RH±5％RH下4个月后，发现制剂#28和30的总杂质分别为5.91％和10.04％。
对于袋装的9mg水性肾上腺素制剂，在40℃±2℃/75％RH±5％RH的条件下放置4个月后，观察到制剂#31和33的杂质F含量分别为2.35％和9.82％。在40℃±2℃/75％RH±5％RH下放置4个月后，发现制剂#31和33的总杂质分别为4.42％和12.65％。对于袋装相同强度的水醇制剂，在相同时间后，观察到制剂#32和34的杂质F的含量分别为2.50％和9.61％。在40℃±2℃/75％RH±5％RH下放置4个月后，发现制剂#32和34的总杂质分别为4.31％和11.15％。
实施例6.肾上腺素制剂的小型猪药代动力学数据
方案设计是单剂量交叉研究。给五只健康的雄性尤卡坦小型猪(每只重约80至95公斤)给药肾上腺素制剂。将小型猪禁食过夜，直到给药后四个小时。每次给药后至少要有一个星期的冲洗期。给药前和给药后2、5、10、15、20、30、45min，1、1.5、2、4和24小时采集血样。通过液相色谱-串联质谱法测定小型猪血浆样品中肾上腺素的浓度。
计算以下药代动力学参数：血药中的峰值浓度(Cmax)，达到Cmax的时间(Tmax)以及给药后0小时至24小时的浓度-时间曲线下面积(AUC0-24h)。
评价肾上腺素制剂的药代动力学行为。小型猪单次肌内注射(IM)肾上腺素后5分钟，肾上腺素的几何平均血药浓度为0.046ng/mL。当在#M1中配制肾上腺素并经鼻内给药时，观察到肾上腺素吸收更快。具体地，#M1在给药后5分钟显示出几何平均肾上腺素血药浓度为0.26ng/mL。还应注意的是，鼻内给药#M1后2分钟，血药浓度达到0.41ng/mL。另外，#M1显示出1.01ng/mL的几何平均Cmax和161.0ng*min/L的几何平均AUC0-24h。
表56.小型猪剂量的肾上腺素制剂
制剂 #M1
肾上腺素碱 3.25
稀盐酸0.5N 36.2
苯扎氯铵 0.01
乙醇 40
丙二醇 5
亚硫酸氢钠 0.15
EDTA 0.05
水 15.34
总计 100
组分：％w/w
表57.在禁食条件下向尤卡坦小型猪给药肾上腺素后的血药浓度。
制剂 IM溶液 #M1
给药途径 IM 鼻内
每只动物的剂量(mg) 0.3 6
浓度@2min(ng/mL) 0.036 0.41
浓度@5min(ng/mL) 0.046 0.26
浓度@10min(ng/mL) 0.073 0.31
浓度@15min(ng/mL) 0.103 0.17
浓度@30min(ng/mL) 0.100 0.19
T<sub>max</sub>(min) 90 5
C<sub>max</sub>(ng/mL) 0.25 1.01
AUC<sub>0-24h</sub>(ng*min/mL) 173.7 161.0
血药浓度：几何平均值
Tmax：中值
Cmax和AUC0-24h：几何平均值
实施例7.肾上腺素制剂的兔药代动力学数据
方案设计是单剂量非交叉研究。在重约2至3公斤的健康雄性新西兰白兔中评估了多种肾上腺素制剂的药代动力学。对于每种制剂的剂量，使用5只或6只兔子。将兔子禁食过夜，直到给药后四个小时。给药前和给药后5、10、15、20、30、40min，1、1.5、2、4和5小时采集血样。通过液相色谱-串联质谱法测量兔血浆样品中肾上腺素的浓度。
表58和59给出了制剂#R1-#R8。制剂#R9以肾上腺素酒石酸氢盐的喷雾干燥粉末形式存在。为了评估#R9，向每只动物注射大约21.83毫克粉末，相当于12毫克肾上腺素的剂量。
计算以下药代动力学参数：血药中的峰值浓度(Cmax)，达到Cmax的时间(Tmax)，以及从给药后0小时至24小时的浓度-时间曲线下面积(AUC0-24h)。
评价肾上腺素制剂的药代动力学行为。兔肾上腺素单剂量IM给药后5分钟，肾上腺素的平均血药浓度为0.988ng/mL。相比之下，舌下给药#R9可使肾上腺素在早期吸收相似。具体来说，#R9在给药后5分钟显示肾上腺素平均血药浓度为0.0.814ng/mL。还应注意，#R6舌下给药后5分钟，血药浓度达到0.713ng/mL。此外，#R9的几何平均值Cmax为7.0ng/mL，几何平均值AUC0-24h为1050.1ng*min/L。
表58.兔剂量的肾上腺素制剂
Figure BDA0002834790530000551
组分：％w/w
表59.兔子剂量的附加肾上腺素制剂
制剂 #R6 #R7 #R8
肾上腺素碱 6.648 12.88 12.88
稀盐酸1.5N 24.6
稀盐酸3N 24.2 24.2
脱水酒精 40 40 40
薄荷醇 0.5 0.5 0.5
三氯蔗糖 0.5 0.5 0.5
丙二醇 5 5 5
亚硫酸氢钠 0.6 0.6 0.6
依地酸二钠(EDTA) 0.1 0.1 0.1
水USP 21.552 15.72 15.72
辛酸 0.5
癸酸 0.5
总计 100 100 100
组分：％w/w
表60.禁食条件下给兔子给药肾上腺素后的血药浓度。
Figure BDA0002834790530000552
Figure BDA0002834790530000561
血药浓度：平均值
Tmax：中值
Cmax和AUC0-24h：几何平均值
IM表示肌肉内，SL表示舌下
表61.禁食条件下给兔子给药肾上腺素后的血药浓度。
制剂 #R6 #R7 #R8 #R9
给药途径 SL SL SL SL
每只动物的剂量(mg) 6 12 12 12
浓度@5min(ng/mL) 0.71 0.28 0.12 0.81
浓度@10min(ng/mL) 0.37 0.46 0.17 1.10
浓度@15min(ng/mL) 0.51 0.83 0.53 1.40
浓度@30min(ng/mL) 0.93 2.75 3.34 3.57
T<sub>max</sub>(min) 120 120 180 65
C<sub>max</sub>(ng/mL) 3.1 6.0 14.3 7.0
AUC<sub>0-24h</sub>(ng*min/mL) 482.2 867.0 2145.1 1050.1
血药浓度：平均值
Tmax：中值
Cmax和AUC0-24h：几何平均值
实施例8.鼻内注射肾上腺素喷雾制剂
方法
表62.临床制剂
Figure BDA0002834790530000562
Figure BDA0002834790530000571
组分：％w/w
方案设计是一项I期、概念验证、单剂量开放标签、5种疗法、交叉研究，用于评估季节性过敏成人鼻内制剂的生物利用度。该研究通过
Figure BDA0002834790530000572
(肾上腺素0.3毫克、氯化钠1.8毫克、偏亚硫酸氢钠0.5毫克、调节pH的盐酸和注射用水)评估了本发明制剂中单剂量3毫克和6毫克肾上腺素与肌肉单剂量0.3毫克肾上腺素的生物利用度。将50名受试者随机分配到五组中的一组，五组包括3毫克鼻内剂量的本发明的水性制剂、3毫克鼻内剂量的本发明的水醇制剂、6毫克鼻内剂量的本发明的水性制剂、6毫克鼻内剂量的本发明的水醇制剂和0.3毫克肌肉内剂量，在4个周期内给药，在没有过敏原的情况下给药第1和第2个周期，以及在存在导致受试者季节性过敏的过敏原的情况下给药第3和第4周期。给药后-60、-30、0、1、3、5、10、15、20、30、40、50、60、75、90、120、180、240和360分钟采集血药浓度。
结果
表63.暴露于过敏原之前的药代动力学特征
Figure BDA0002834790530000573
表63(续)
Figure BDA0002834790530000574
Figure BDA0002834790530000581
表64.暴露于过敏原后的药代动力学特征
Figure BDA0002834790530000582
表64(续)
Figure BDA0002834790530000583
表65.早期肾上腺素血药浓度
Figure BDA0002834790530000584
Figure BDA0002834790530000591
如表63-65和图1-3所示，在存在过敏原的情况下，给药6毫克的在本发明的水醇制剂中的肾上腺素的受试者的Cmax高于所有其他组。此外，如图1-3所示，在不存在过敏原的情况下，肌肉注射0.3毫克肾上腺素的受试者的Cmax要高于在不存在过敏原的情况下的所有其他人群。在接受水性或水醇制剂的受试者中，在整个采样时间内，接受含水醇制剂的受试者的Cmax高于不存在或存在过敏原的情况下接受水性制剂的受试者的Cmax。所有制剂给药后30min内，肾上腺素血药浓度在均大于100pg/mL。此外，在给药后不到5分钟内，本发明的所有制剂的肾上腺素血药浓度均大于100pg/mL，而与暴露于过敏原无关。与水性制剂相比，给药水醇制剂的受试者在整个采样时间内的暴露时间高达6小时。
因此，无论是对季节性过敏还是对季节性过敏的受试者，本发明鼻内制剂的生物利用度与肌内注射的生物利用度一样好或更好。
实施例9.本发明的鼻内制剂与
Figure BDA0002834790530000592
和IM Adrenalin的比较
方法
这是一个单剂量、开放标签、随机、四种疗法、四向交叉研究，通过与对照制剂肾上腺素IM注射液
Figure BDA0002834790530000593
(0.30mg肌肉内注射)和肾上腺素IM注射液
Figure BDA0002834790530000594
(肌肉内注射0.50mg；含有1.0毫克肾上腺素的
Figure BDA0002834790530000595
6.15毫克氯化钠、0.457毫克偏亚硫酸钠、0.920毫克氢氧化钠、2.25毫克酒石酸、0.20毫克乙二胺四乙酸二钠、用于调节pH的盐酸、毫克氯丁醇和注射用水)进行比较，评估了两种含7mg(组分#37的2喷雾)和8.5mg(组分#38的2喷雾)肾上腺素的水醇肾上腺素鼻喷雾制剂的药代动力学。每个剂量的研究治疗以24小时的冲洗期隔开。健康志愿受试者在禁食过夜至少10小时后，接受水醇肾上腺素鼻喷剂(7mg和8.5mg)和肾上腺素IM注射液(
Figure BDA0002834790530000596
[0.30mg]和
Figure BDA0002834790530000597
[0.50mg])。
该研究包括五个时期：一个筛选期和四个治疗时期。在筛选期(第-28天至第-1天)，受试者签署知情同意书，然后进行资格确定。在成功完成筛选过程的基础上，大约有48名受试者入选。根据治疗顺序分配，受试者在第1时期的第1天、第2时期的第2天、第3时期的第3天、第4时期的第4天，接受单剂量的每种测试制剂和单剂量的每种对照制剂。给药前对受试者进行禁食，以确保遵守10小时禁食，直到第5天完成所有研究程序。每次给药至少4小时后才允许进食。从每次给药前1小时到给药后1小时不喝水。在预定时间提供膳食。每次给药前和给药后多次采集用于药代动力学(PK)分析的血样。在整个研究过程中对安全性和耐受性进行了评估。
药代动力学：
采样时间：从每个受试者身上采集288毫升(72x 4mL样本)的血液进行药代动力学分析。在每个研究期间，在-60和-30分钟、0小时(给药前)、1、3、5、7、10、15、20、30和45分钟以及给药后1、1.5、2、3、4和6小时(18个时间点)，采用装有K2-EDTA防腐剂的真空采血管采集肾上腺素分析用血样(1x 4mL)。每次给药前60分钟内采集给药前的血样。
生物分析方法：使用经过验证的液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)分析法分析肾上腺素的血药浓度，其定量下限(LLOQ)为10.0pg/mL。
PK参数：采用非部分性PK分析(NCA)，使用肾上腺素血药浓度(有无基线校正)确定以下PK参数：
1.观察到的最大血药浓度(Cmax)，
2.达到最大血药浓度(tmax)的时间，
3.从时间0到最后测量浓度(AUClast)的曲线下的面积，
4.曲线下的面积外推至无穷大(AUC0-inf)，
5.第一个可测量(非零)浓度(tlag)之前的时间，
6.最终消除半衰期(t1/2)，
7.最后的可量化浓度(Clast)和对应于该浓度的时间(tlast)，
8.血管外给药后的表观总体清除率(CL/F)，
9.末期的表观分布体积(Vz/F)，以及
10.与对照制剂(Frel)相比，试验制剂肾上腺素的相对生物利用度。
基线校正通过从每个给药后浓度减去-1、-0.5和0小时肾上腺素浓度的平均值来进行。小于0的基线校正浓度将设置为0pg/mL。
结果
表66.鼻内组分#37和#38、
Figure BDA0002834790530000601
和肌肉内Adrenalin给药后的血药浓度平均值
Figure BDA0002834790530000611
表67.鼻内组分#37和#38、
Figure BDA0002834790530000612
和肌肉内Adrenalin给药后的的药代动力学参数
Figure BDA0002834790530000613
注意：Cmax、AUC和t1/2值表示平均值±SD(CV)[几何平均值]
表68.早期至给药后60分钟，基线调整肾上腺素血药浓度及其与
Figure BDA0002834790530000621
0.3mg IM注射剂的比率
Figure BDA0002834790530000622
*血药浓度平均值(CV％)，以pg/Ml计
Conc＝浓度
表69.肾上腺素基线调整血药肾上腺素浓度-时间曲线下的部分区域，以及在给药后60分钟内，其与早期注射0.3mg IM注射剂的比率
Figure BDA0002834790530000623
Figure BDA0002834790530000631
*时间0和t之间曲线下面积(AUC)的平均值(CV％)，h*pg/mL
如表66所示，鼻内给药组分#37和#38导致给药后5分钟(0.0833小时)的血药浓度高于
Figure BDA0002834790530000632
或肌肉内Adrenalin。事实上，8.5mg剂量的组分#38为
Figure BDA0002834790530000633
或肌肉内Adrenalin的血药浓度的两倍以上。给药后6小时内，给药组分#37或#38的受试者肾上腺素的血药浓度仍然高于
Figure BDA0002834790530000634
或肌肉内Adrenalin。
如表67所示，鼻内给药组分#37和#38的Cmax、AUClast和AUC0-inf高于
Figure BDA0002834790530000635
或肌肉内Adrenalin。实际上，组分#37和#38的Cmax是
Figure BDA0002834790530000636
的1.4和1.8倍。
如表68所示，与
Figure BDA0002834790530000637
相比，鼻内给药组分#37和#38的肾上腺素血药浓度比
Figure BDA0002834790530000638
IM注射剂高得多。实际上，与
Figure BDA0002834790530000639
相比，给药组分#37和#38的肾上腺素血药浓度在1分钟后升高了4.3倍和5.3倍。
如表69所示，鼻内给药组分#37和#38的肾上腺素AUC比
Figure BDA00028347905300006310
IM注射剂高很多。实际上，与EpiPen相比，给药组分#37和#38的肾上腺素AUC在1分钟后升高了4.2倍和5倍。

Claims (20)

1.一种肾上腺素喷雾制剂，包含：
约0.1％w/w至约15％w/w的肾上腺素或其盐；
约2％至约10％w/w的丙二醇；
约20％至约50％w/w的乙醇；和
约1％至约80％w/w的水。
2.一种肾上腺素喷雾制剂，包含：
约0.1％w/w至约15％w/w的肾上腺素或其盐；
约0.1％至约1％的氯化钠；和
约1％至约80％w/w的水。
3.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述制剂包含：
约3％至6％w/w的肾上腺素；
约20％至约30％w/w的盐酸，当量浓度约为1.0N；
约0.100％至约0.600w/w的亚硫酸氢钠；
约35％至约45％w/w的乙醇；
约2.5％至约7.5％w/w的丙二醇；和
约10％至约30％w/w的水。
4.根据权利要求2所述的制剂，其中，所述制剂包含：
约3％至约10％w/w的肾上腺素；
约20％至约30％w/w的盐酸，当量浓度约为1.0N；
约0.3％至约0.8％的氯化钠；
约0.100％至约0.600w/w的亚硫酸氢钠；和
约60％至约80％w/w的水。
5.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述制剂包含：
约3.885％w/w的肾上腺素；
约21.681％w/w的盐酸，当量浓度约为1.0N；
约0.05％w/w的乙二胺四乙酸二钠；
约0.184％w/w的亚硫酸氢钠；
约0.01％w/w的苯扎氯铵；
约40.0％w/w的乙醇；
约5.0％w/w的丙二醇；和
约29.190％w/w的水。
6.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述制剂包含：
约3.178％w/w的肾上腺素；
约35.471％w/w的盐酸，当量浓度约为1.0N；
约0.05％w/w的乙二胺四乙酸二钠；
约0.150％w/w的亚硫酸氢钠；
约0.01％w/w的苯扎氯铵；
约40.0％w/w的乙醇；
约5.0％w/w的丙二醇；和
约16.141％w/w的水。
7.根据权利要求2所述的制剂，其中，所述制剂包含：
约2.962％w/w的肾上腺素；
约0.6％的氯化钠；
约32.936％w/w的盐酸，当量浓度约为1.0N；
约0.05％w/w的乙二胺四乙酸二钠；
约0.150％w/w的亚硫酸氢钠；
约0.01％w/w的苯扎氯铵；和
约63.298％w/w的水。
8.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述制剂包含：
约4.702％w/w的肾上腺素；
约26.241％w/w的盐酸，当量浓度约为1.0N；
约0.05％w/w的乙二胺四乙酸二钠；
约0.223％w/w的亚硫酸氢钠；
约0.01％w/w的苯扎氯铵；
约40.0％w/w的乙醇；
约5.0％w/w的丙二醇；和
约23.774％w/w的水。
9.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述制剂包含：
约6.356％w/w的肾上腺素；
约17.736％w/w的盐酸，当量浓度约为1.0N；
约0.05％w/w的乙二胺四乙酸二钠；
约0.150％w/w的亚硫酸氢钠；
约0.01％w/w的苯扎氯铵；
约40.0％w/w的乙醇；
约5.0％w/w的丙二醇；和
约30.698％w/w的水。
10.根据权利要求2所述的制剂，其中，所述制剂包含：
约5.923％w/w的肾上腺素；
约0.6％的氯化钠；
约16.462％w/w的盐酸，当量浓度约为1.0N；
约0.05％w/w的乙二胺四乙酸二钠；
约0.15％w/w的亚硫酸氢钠；
约0.01％w/w的苯扎氯铵；和
约76.805％w/w的水。
11.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述制剂包含：
约6.356％w/w的肾上腺素；
约17.736％w/w的盐酸，当量浓度约为1.0N；
约0.05％w/w的乙二胺四乙酸二钠；
约0.300％w/w的亚硫酸氢钠；
约0.01％w/w的苯扎氯铵；
约40.0％w/w的乙醇；
约5.0％w/w的丙二醇；和
约30.548％w/w的水。
12.根据权利要求2所述的制剂，其中，所述制剂包含：
约5.923％w/w的肾上腺素；
约0.6％的氯化钠；
约16.462％w/w的盐酸，当量浓度约为1.0N；
约0.05％w/w的乙二胺四乙酸二钠；
约0.300％w/w的亚硫酸氢钠；
约0.01％w/w的苯扎氯铵；和
约76.655％w/w的水。
13.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述制剂包含：
约9.534％w/w的肾上腺素；
约26.603％w/w的盐酸，当量浓度约为1.0N；
约0.05％w/w的乙二胺四乙酸二钠；
约0.150％w/w的亚硫酸氢钠；
约0.01％w/w的苯扎氯铵；
约40.0％w/w的乙醇；
约5.0％w/w的丙二醇；和
约18.653％w/w的水。
14.根据权利要求2所述的制剂，其中，所述制剂包含：
约8.885％w/w的肾上腺素；
约0.6％的氯化钠；
约24.695％w/w的盐酸，当量约为1.0N；
约0.05％w/w的乙二胺四乙酸二钠；
约0.150％w/w的亚硫酸氢钠；
约0.01％w/w的苯扎氯铵；和
约65.610％w/w的水。
15.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述制剂包含：
约9.534％w/w的肾上腺素；
约26.603％w/w的盐酸，当量浓度约为1.0N；
约0.05％w/w的乙二胺四乙酸二钠；
约0.450％w/w的亚硫酸氢钠；
约0.01％w/w的苯扎氯铵；
约40.0％w/w的乙醇；
约5.0％w/w的丙二醇；和
约18.353％w/w的水。
16.根据权利要求2所述的制剂，其中，所述制剂包含：
约8.885％w/w的肾上腺素；
约0.6％的氯化钠；
约24.695％w/w的盐酸，当量浓度约为1.0N；
约0.05％w/w的乙二胺四乙酸二钠；
约0.450％w/w的亚硫酸氢钠；
约0.01％w/w的苯扎氯铵；和
约65.310％w/w的水。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的制剂，其中，向人给药7毫克的在所述制剂中的肾上腺素或其盐，以提供：
药代动力学参数，选自至少约1000皮克/毫升的Cmax(算术平均值)、0.167小时或更少的Tmax(算术平均值)、至少750h*pg/mL的AUClast(算术平均值)、至少950h*pg/mL的AUCinf(算术平均值)或其组合；或
药代动力学参数，选自至少约500皮克/毫升的Cmax(几何平均值)、0.167小时或更少的Tmax、至少约500h*pg/mL的AUClast(几何平均值)、至少约800h*pg/mL的AUCinf(几何平均值)或其组合，
其中，w/w表示重量/所述制剂的重量。
18.根据权利要求1-16中任一项所述的制剂，其中，向人给药7毫克的在所述制剂中的肾上腺素或其盐，以提供：
给药后1分钟或更短时间内大于70皮克/毫升的血药浓度；
给药后3分钟或更短时间内大于750皮克/毫升的血药浓度；
给药后5分钟或更短时间内大于650皮克/毫升的血药浓度；
给药后7分钟或更短时间内大于600皮克/毫升的血药浓度；或
给药后10分钟或更短时间内大于550皮克/毫升的血药浓度。
19.根据权利要求1-16中任一项所述的制剂，其中，向人给药8.5毫克的在所述制剂中的肾上腺素或其盐，以提供：
药代动力学参数，选自至少约1400皮克/毫升的Cmax(算术平均值)、0.267小时或更少的Tmax、至少1200h*pg/mL的AUClast(算术平均值)、至少1400h*pg/mL的AUCinf(算术平均值)或其组合；或
药代动力学参数，选自至少约650皮克/毫升的Cmax(几何平均值)、0.267小时或更少的Tmax、至少约800h*pg/mL的AUClast(几何平均值)、至少约1000h*pg/mL的AUCinf(几何平均值)或其组合，
其中，w/w表示重量/所述制剂的重量。
20.根据权利要求1-16中任一项所述的制剂，其中，向人给药8.5毫克的在所述制剂中的肾上腺素或其盐，以提供：
给药后1分钟或更短时间内大于200皮克/毫升的血药浓度；
给药后3分钟或更短时间内大于850皮克/毫升的血药浓度；
给药后5分钟或更短时间内大于1000皮克/毫升的血药浓度；
给药后7分钟或更短时间内大于975皮克/毫升的血药浓度；或
给药后10分钟或更短时间内大于950皮克/毫升的血药浓度。
CN201980040116.9A 2018-06-13 2019-06-12 肾上腺素喷雾制剂 Pending CN112512506A (zh)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16/007,998 US11517525B2 (en) 2015-09-18 2018-06-13 Epinephrine spray formulations
US16/007,999 2018-06-13
US16/007,999 US11571384B2 (en) 2015-09-18 2018-06-13 Epinephrine spray formulations
US16/007,998 2018-06-13
US16/023,313 US10617637B2 (en) 2015-09-18 2018-06-29 Epinephrine spray formulations
US16/023,313 2018-06-29
US16/240,632 US10966925B2 (en) 2015-09-18 2019-01-04 Epinephrine spray formulations
US16/240,632 2019-01-04
US16/290,853 2019-03-01
US16/290,853 US10973781B2 (en) 2015-09-18 2019-03-01 Epinephrine spray formulations
PCT/US2019/036788 WO2019241401A1 (en) 2018-06-13 2019-06-12 Epinephrine spray formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112512506A true CN112512506A (zh) 2021-03-16

Family

ID=68842158

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980040116.9A Pending CN112512506A (zh) 2018-06-13 2019-06-12 肾上腺素喷雾制剂

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP3806827A4 (zh)
JP (1) JP7443258B2 (zh)
CN (1) CN112512506A (zh)
CA (1) CA3102815A1 (zh)
WO (1) WO2019241401A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023526098A (ja) 2020-05-18 2023-06-20 オレクソ・アクチエボラゲット 薬物送達のための新しい医薬組成物
WO2023094826A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Orexo Ab Pharmaceutical composition comprising adrenaline

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170216199A1 (en) * 2015-09-18 2017-08-03 Insys Development Company, Inc. Epinephrine spray formulations

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1051155B1 (en) * 1998-01-30 2002-06-26 Novartis Consumer Health S.A. Nasal solutions
US9119876B1 (en) * 2015-03-13 2015-09-01 Par Pharmaceutical, Inc. Epinephrine formulations
US20170079907A1 (en) * 2015-09-18 2017-03-23 Insys Development Company, Inc. Sublingual Epinephrine Spray
US11517525B2 (en) * 2015-09-18 2022-12-06 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Epinephrine spray formulations

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170216199A1 (en) * 2015-09-18 2017-08-03 Insys Development Company, Inc. Epinephrine spray formulations

Also Published As

Publication number Publication date
EP3806827A4 (en) 2022-03-23
WO2019241401A1 (en) 2019-12-19
CA3102815A1 (en) 2019-12-19
EP3806827A1 (en) 2021-04-21
JP7443258B2 (ja) 2024-03-05
JP2021527091A (ja) 2021-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10039710B2 (en) Epinephrine spray formulations
US10966925B2 (en) Epinephrine spray formulations
EP3612173B1 (en) Epinephrine spray formulations
US11628139B2 (en) Liquid naloxone spray
JP7455157B2 (ja) 液体ナロキソンスプレー
US10441538B2 (en) Liquid naloxone spray
US10617686B2 (en) Liquid naloxone spray
US20170079907A1 (en) Sublingual Epinephrine Spray
US11571384B2 (en) Epinephrine spray formulations
US20160199294A1 (en) Sublingual naloxone spray
CN112512506A (zh) 肾上腺素喷雾制剂
US10722510B2 (en) Liquid naloxone spray
US10973814B2 (en) Liquid naloxone spray
US11771663B2 (en) Epinephrine spray formulations

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination