JP2734554B2 - インスリン様成長因子ｉの点鼻用液剤 - Google Patents
インスリン様成長因子ｉの点鼻用液剤Info
- Publication number
- JP2734554B2 JP2734554B2 JP63227679A JP22767988A JP2734554B2 JP 2734554 B2 JP2734554 B2 JP 2734554B2 JP 63227679 A JP63227679 A JP 63227679A JP 22767988 A JP22767988 A JP 22767988A JP 2734554 B2 JP2734554 B2 JP 2734554B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- igf
- solution
- insulin
- carboxyvinyl polymer
- growth factor
- Prior art date
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- Expired - Lifetime
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明はインスリン様成長因子Ｉを有効成分として
含有する鼻腔内投与用製剤に関するものである。
含有する鼻腔内投与用製剤に関するものである。
［従来の技術］ インスリン様成長因子（Insulin like Growth Factor
I:以下IGF−Ｉと言う）は血中に存在するインスリン類
似のペプチドであって、種々の細胞の増殖促進作用を有
しており、その産生および分泌は成長ホルモンに依存し
ている。
I:以下IGF−Ｉと言う）は血中に存在するインスリン類
似のペプチドであって、種々の細胞の増殖促進作用を有
しており、その産生および分泌は成長ホルモンに依存し
ている。
IGF−Ｉは成長ホルモンの骨成長促進作用を仲介する
物質であるソマトメジン群に含まれるが、特にIGF−Ｉ
は成長ホルモン依存性が高く、ソマトメジンＣと同一の
物質であり、成長ホルモンの作用の発現に深く関与して
いることが知られている。
物質であるソマトメジン群に含まれるが、特にIGF−Ｉ
は成長ホルモン依存性が高く、ソマトメジンＣと同一の
物質であり、成長ホルモンの作用の発現に深く関与して
いることが知られている。
近年、このIGF−Ｉは遺伝子工学的手法により比較的
容易に生産することが可能になり、成長促進作用を有す
るところから下垂体性小人症の治療剤や低身長者の成長
促進剤としての期待が抱かれ、更に軟骨細胞増殖作用を
有するところから骨粗鬆症の予防治療剤や骨折の治療剤
として、更にインスリン様作用を有するところから糖尿
病の治療剤として、更にたんぱく同化作用を有するとこ
ろから潰瘍、外傷、火傷の治療剤などとしての用途が知
られている。この様な多目的用途への適応が考えられる
為、医薬としての投与経路についても大きな自由度が望
まれている。
容易に生産することが可能になり、成長促進作用を有す
るところから下垂体性小人症の治療剤や低身長者の成長
促進剤としての期待が抱かれ、更に軟骨細胞増殖作用を
有するところから骨粗鬆症の予防治療剤や骨折の治療剤
として、更にインスリン様作用を有するところから糖尿
病の治療剤として、更にたんぱく同化作用を有するとこ
ろから潰瘍、外傷、火傷の治療剤などとしての用途が知
られている。この様な多目的用途への適応が考えられる
為、医薬としての投与経路についても大きな自由度が望
まれている。
しかしながら、IGF−Ｉは、高分子量のポリペプチド
であるため膜透過性が低く、例えば皮膚の角質層を殆ん
ど通過せず、経皮吸収は全く期待できない上、消化管内
で分解され易いことから経口投与では体内に吸収され難
いという難点があり、結局のところ臨床における投与形
態は注射に限られている。
であるため膜透過性が低く、例えば皮膚の角質層を殆ん
ど通過せず、経皮吸収は全く期待できない上、消化管内
で分解され易いことから経口投与では体内に吸収され難
いという難点があり、結局のところ臨床における投与形
態は注射に限られている。
［発明が解決しようとする課題］ この発明の発明者らは、より簡便に投与でき、且つ医
薬効果が速やかに発現するIGF−Ｉの投与形態について
鋭意研究の結果、カルボキシビニルポリマーを含有する
鼻腔内投与用製剤とすれば、IGF−Ｉの鼻粘膜からの吸
収が著しく促進され、IGF−Ｉが速やかに体内に吸収さ
れることを見出し、この発明を完成した。
薬効果が速やかに発現するIGF−Ｉの投与形態について
鋭意研究の結果、カルボキシビニルポリマーを含有する
鼻腔内投与用製剤とすれば、IGF−Ｉの鼻粘膜からの吸
収が著しく促進され、IGF−Ｉが速やかに体内に吸収さ
れることを見出し、この発明を完成した。
［課題を解決するための手段］ この発明の鼻腔内投与用製剤は、IGF−Ｉとカルボキ
シビニルポリマーを含有することを特徴とするものであ
る。
シビニルポリマーを含有することを特徴とするものであ
る。
［発明の構成］ カルボキシビニルポリマーはアクリル酸系の親水性架
橋ポリマーであり、分子量等は特に制限するものではな
いが、例えばアメリカ合衆国のグッドリッチ社がカーボ
ポール934,同940,同941等の商品名で製造・販売してい
る。このカルボキシビニルポリマーはIGF−Ｉの鼻粘膜
吸収を著しく促進し、更にはこの発明の点鼻用液剤に好
適な粘性を与えることにより鼻からの液だれを防ぐ上で
不可欠の成分であり、0.05〜２重量％（以下単に％と記
す）含有されるのが好ましい。
橋ポリマーであり、分子量等は特に制限するものではな
いが、例えばアメリカ合衆国のグッドリッチ社がカーボ
ポール934,同940,同941等の商品名で製造・販売してい
る。このカルボキシビニルポリマーはIGF−Ｉの鼻粘膜
吸収を著しく促進し、更にはこの発明の点鼻用液剤に好
適な粘性を与えることにより鼻からの液だれを防ぐ上で
不可欠の成分であり、0.05〜２重量％（以下単に％と記
す）含有されるのが好ましい。
上記カルボキシビニルポリマーは遊離のカルボキシル
基を有しており、これを適当な塩基性物質で中和するこ
とにより増粘効果が発現する。この様な中和の為に用い
られる塩基性物質は特に制限されないが、例えば水酸化
ナトリウムや水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属，
炭酸ナトリウムや炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸
塩；水酸化カルシウムや水酸化マグネシウム等の水酸化
アルカリ土類金属；炭酸カルシウムや炭酸マグネシウム
等のアルカリ土類金属炭酸塩；アンモニア等の無機塩
基；あるいはエタノールアミンやプロパノールアミン等
のアルカノールアミンで代表される有機塩基を挙げるこ
とができる。
基を有しており、これを適当な塩基性物質で中和するこ
とにより増粘効果が発現する。この様な中和の為に用い
られる塩基性物質は特に制限されないが、例えば水酸化
ナトリウムや水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属，
炭酸ナトリウムや炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸
塩；水酸化カルシウムや水酸化マグネシウム等の水酸化
アルカリ土類金属；炭酸カルシウムや炭酸マグネシウム
等のアルカリ土類金属炭酸塩；アンモニア等の無機塩
基；あるいはエタノールアミンやプロパノールアミン等
のアルカノールアミンで代表される有機塩基を挙げるこ
とができる。
この発明で有効成分として配合されるIGF−Ｉの配合
割合は適切な有効量を無駄なく吸収させるという観点か
ら、通常0.1〜10％程度が適当である。
割合は適切な有効量を無駄なく吸収させるという観点か
ら、通常0.1〜10％程度が適当である。
この発明の点鼻用液剤には上記の成分の他、適当な併
用可能活性成分、殺菌剤、防腐剤、界面活性剤、安定剤
などを含有させることもでき、スプレー容器あるいは鼻
腔用エアゾールアプリケータ及び滴下式容器等に収容し
て提供される。
用可能活性成分、殺菌剤、防腐剤、界面活性剤、安定剤
などを含有させることもでき、スプレー容器あるいは鼻
腔用エアゾールアプリケータ及び滴下式容器等に収容し
て提供される。
［実施例］ 実験A:吸収性実験 実施例１ IGF−I:0.1％ カルボキシビニルポリマー:0.05％ IGF−I 10mgを0.1mlの0.01N塩酸に溶解してIGF−Ｉ溶
液（Ｉ）を調製する。
液（Ｉ）を調製する。
一方蒸留水10mlにカルボキシビニルポリマー（カーボ
ポール934P、グッドリッチ社製）100mgを懸濁し、これ
に1N水酸化ナトリウム水溶液0.5mlを加えて溶解し、カ
ルボキシビニルポリマー水溶液（II）を調製する。
ポール934P、グッドリッチ社製）100mgを懸濁し、これ
に1N水酸化ナトリウム水溶液0.5mlを加えて溶解し、カ
ルボキシビニルポリマー水溶液（II）を調製する。
溶液（Ｉ）の全量に溶液（II）0.5mlを加え、更に0.0
1N水酸化ナトリウム水溶液0.12mlを加えて中和した後、
蒸留水を加えて全量10mlの試験液Ａを調製した。試験液
Ａは1ml中にIGF−I 1mgとカルボキシビニルポリマー0.5
mgを含み粘度は5cps（25℃）、pHは６である。
1N水酸化ナトリウム水溶液0.12mlを加えて中和した後、
蒸留水を加えて全量10mlの試験液Ａを調製した。試験液
Ａは1ml中にIGF−I 1mgとカルボキシビニルポリマー0.5
mgを含み粘度は5cps（25℃）、pHは６である。
実施例２ IGF−I:0.1％ カルボキシビニルポリマー:0.1％ 実施例１と同様にして溶液（Ｉ），（II）を調製し、
溶液（Ｉ）の全量に溶液（II）1.0mlを加え更に0.01Nの
水酸化ナトリウム水溶液0.12mlを加えて中和した後、蒸
留水を加えて全量10mlの試験液Ｂを調製した。試験液Ｂ
は1ml中にIGF−I 1mgとカルボキシビニルポリマー1mgを
含み、粘度は30cps（25℃）、pHは６である。
溶液（Ｉ）の全量に溶液（II）1.0mlを加え更に0.01Nの
水酸化ナトリウム水溶液0.12mlを加えて中和した後、蒸
留水を加えて全量10mlの試験液Ｂを調製した。試験液Ｂ
は1ml中にIGF−I 1mgとカルボキシビニルポリマー1mgを
含み、粘度は30cps（25℃）、pHは６である。
実施例３ IGF−I:0.1％ カルボキシビニルポリマー:0.2％ 溶液（Ｉ）は実施例１と全く同様に調製し、溶液（I
I）はカルボキシビニルポリマーの溶加量を200mgにした
他は実施例１と全く同様に調製した。
I）はカルボキシビニルポリマーの溶加量を200mgにした
他は実施例１と全く同様に調製した。
溶液（Ｉ）の全量に溶液（II）1.0mlを加え、0.01N水
酸化ナトリウム水溶液0.12mlで中和した後、蒸留水を加
えて全量10mlの試験液Ｃを調製した。試験液Ｃは1ml中
にIGF−I 1mgとカルボキシビニルポリマー2mgを含み、
粘度は1000cps、pHは６である。
酸化ナトリウム水溶液0.12mlで中和した後、蒸留水を加
えて全量10mlの試験液Ｃを調製した。試験液Ｃは1ml中
にIGF−I 1mgとカルボキシビニルポリマー2mgを含み、
粘度は1000cps、pHは６である。
実施例４ IGF−I:0.1％ 生理食塩水 IGF−I 10mgを生理食塩水10mlに溶解し試験液Ｄを調
製した。
製した。
吸収性試験法 （イ）鼻腔内投与 SD系雄性ラット（６週令、体重約230g、絶食なし）の
首部（腹側）を切開し、気管（肺側）にポリエチレンチ
ューブを挿入する。それより上方（鼻側）の気管を食道
と共にしっかりとくくる。次に口内鼻連絡孔（２個所）
を熱硬化樹脂性接着剤でふさぎ、マイクロシリンジを用
いて鼻孔内に試験液Ａ〜Ｄを各約100μ（0.5mg/kg）
投与した。投与後前記と同じ接着剤で直ちに鼻孔をふさ
ぐ。投与後0.25,0.5,1,2,4,6時間後の各々に鎖骨下静脈
より採血し、0.05mlの血清を得た。
首部（腹側）を切開し、気管（肺側）にポリエチレンチ
ューブを挿入する。それより上方（鼻側）の気管を食道
と共にしっかりとくくる。次に口内鼻連絡孔（２個所）
を熱硬化樹脂性接着剤でふさぎ、マイクロシリンジを用
いて鼻孔内に試験液Ａ〜Ｄを各約100μ（0.5mg/kg）
投与した。投与後前記と同じ接着剤で直ちに鼻孔をふさ
ぐ。投与後0.25,0.5,1,2,4,6時間後の各々に鎖骨下静脈
より採血し、0.05mlの血清を得た。
（ロ）皮下投与 SD系雄性ラット（６週令、体重約230g、絶食なし）の
背部皮下内に試験液D100μ（0.5mg/kg）を投与した。
投与後、0.25,0.5,1,2,4,6時間後の各々に鎖骨下静脈よ
り採血し、0.05mlの血清を得た。
背部皮下内に試験液D100μ（0.5mg/kg）を投与した。
投与後、0.25,0.5,1,2,4,6時間後の各々に鎖骨下静脈よ
り採血し、0.05mlの血清を得た。
定量法及び結果 ラジオイムノアツセイ法によって各血清のIGF−Ｉ濃
度を測定した。試験結果は第１表に示す通りであって、
鼻腔内投与群の最高血中濃度（Cmax）は皮下注射の約30
〜40％に達し、吸収性の優れていることが分かる。０〜
６時間の積算濃度（AUC）及び該濃度の対皮下投与時濃
度比（BA）もこの結果を裏付けている。但し試験液Ｄの
吸収は極めて悪く、このことからカルボキシビニルポリ
マーの作用は鼻だれ防止の向上に止まらず、鼻粘膜吸収
の促進作用も有していることが分かった。
度を測定した。試験結果は第１表に示す通りであって、
鼻腔内投与群の最高血中濃度（Cmax）は皮下注射の約30
〜40％に達し、吸収性の優れていることが分かる。０〜
６時間の積算濃度（AUC）及び該濃度の対皮下投与時濃
度比（BA）もこの結果を裏付けている。但し試験液Ｄの
吸収は極めて悪く、このことからカルボキシビニルポリ
マーの作用は鼻だれ防止の向上に止まらず、鼻粘膜吸収
の促進作用も有していることが分かった。
鼻腔内投与群における最高血中濃度・到達時刻（Tma
x）は粘度の上昇と共に遅延しており、粘度の制御は薬
剤の投与管理上も有用な手段であることが分かる。
x）は粘度の上昇と共に遅延しており、粘度の制御は薬
剤の投与管理上も有用な手段であることが分かる。
Claims (1)
- 【請求項１】インスリン様成長因子Ｉとカルボキシビニ
ルポリマーを含有することを特徴とするインスリン様成
長因子Ｉの点鼻用液剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63227679A JP2734554B2 (ja) | 1988-09-12 | 1988-09-12 | インスリン様成長因子ｉの点鼻用液剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63227679A JP2734554B2 (ja) | 1988-09-12 | 1988-09-12 | インスリン様成長因子ｉの点鼻用液剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0278632A JPH0278632A (ja) | 1990-03-19 |
| JP2734554B2 true JP2734554B2 (ja) | 1998-03-30 |
Family
ID=16864633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63227679A Expired - Lifetime JP2734554B2 (ja) | 1988-09-12 | 1988-09-12 | インスリン様成長因子ｉの点鼻用液剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2734554B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7273618B2 (en) | 1998-12-09 | 2007-09-25 | Chiron Corporation | Method for administering agents to the central nervous system |
| KR20180066071A (ko) | 2015-10-30 | 2018-06-18 | 데이진 화-마 가부시키가이샤 | 비점막 투여용 의약 조성물 |
-
1988
- 1988-09-12 JP JP63227679A patent/JP2734554B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7273618B2 (en) | 1998-12-09 | 2007-09-25 | Chiron Corporation | Method for administering agents to the central nervous system |
| KR20180066071A (ko) | 2015-10-30 | 2018-06-18 | 데이진 화-마 가부시키가이샤 | 비점막 투여용 의약 조성물 |
| US10849978B2 (en) | 2015-10-30 | 2020-12-01 | Teijin Pharma Limited | Pharmaceutical composition for administration to nasal mucosa |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0278632A (ja) | 1990-03-19 |
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