JPH0278632A

JPH0278632A - インスリン様成長因子ｉの点鼻用液剤

Info

Publication number: JPH0278632A
Application number: JP63227679A
Authority: JP
Inventors: Sotoo Asakura; 朝倉　外雄; Yoshio Murakami; 村上　嘉男; Toshiomi Nakade; 中手　利臣
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-09-12
Filing date: 1988-09-12
Publication date: 1990-03-19
Anticipated expiration: 2013-03-30
Also published as: JP2734554B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］この発明はインスリン様成長因子■を有効成分として含
有する鼻腔内投与用製剤に関するものである。

［従来の技術］インスリン様成長因子（Ｉｎｓｕｌｉｎ　１ｉｋｅ　Ｇ
ｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒ　Ｉ　：以下ＩＣＦ−Ｉと言う
）は血中に存在するインスリン類似のペプチドであって
、種々の細胞の増殖促進作用を有しており、その産生お
よび分泌は成長ホルモンに依存している。

ＩＧＦ−Ｉは成長ホルモンの骨成長促進作用を仲介する
物質であるソマトメジン群に含まれるが、特にＩＧＦ−
１は成長ホルモン依存性が高く、ソマトメジンＣと同一
の物質であり、成長ホルモンの作用の発現に深く関与し
ていることが知られている。

近年、このＩＧＦ−１は遺伝子工学的手法により比較的
容易に生産することが可能になり、成長促進作用を有す
るところから下垂体性小人症の治療剤や低身長者の成長
促進剤としての期待が抱かれ、更に軟骨細胞増殖作用を
有するところから骨粗髭症の予防治療剤や骨折の治療剤
として、更にインスリン様作用を有するところから糖尿
病の治療剤として、更にたんばく同化作用を有するとこ
ろから潰瘍、外傷、火傷の治療剤などとしての用途が知
られている。この様な多目的用途への適応が考えられる
為、医薬としての投与経路についても大きな自由度が望
まれている。

しかしながら、ＩＧＦ−１は、高分子量のポリペプチド
であるため膜透過性が低く、例えば皮膚の角質層を殆ん
ど通過せず、経皮吸収は全く期待できない上、消化管内
で分解され易いことから経口投与では体内に吸収され難
いという難点があり、結局のところ臨床における投与形
態は注射に限られている。

［発明が解決しようとする課ｆｉｌこの発明の発明者らは、より簡便に投与でき、且つ医薬
効果が速やかに発現するＩＧＦ−Ｉの投与形態について
鋭意研究の結果、カルボキシビニルポリマーを含有する
鼻腔的投与用製剤とすれば、ＩＧＦ−１の鼻粘膜からの
吸収が著しく促進され、ＩＧＦ−１が速やかに体内に吸
収されることを見出し、この発明を完成した。

［課題を解決するための手段］この発明の鼻腔的投与用製剤は、ＩＧＦ−Ｉとカルボキ
シビニルポリマーを含有することを特徴とするものであ
る。

［発明の構成］カルボキシビニルポリマーはアクリル酸系の親水性架橋
ポリマーであり、分子量等は特に制限するものではない
が、例えばアメリカ合衆国のグツドリッチ社がカーボポ
ール９３４．同９４０．同９４１等の商品名で製造・販
売している。このカルボキシビニルポリマーはＩＧＦ−
１の鼻粘膜吸収を著しく促進し、更にほこの発明の点鼻
用液剤に好適な粘性を与えることにより鼻からの液だれ
を防ぐ上で不可欠の成分であり、０．０５〜２重量％（
以下単に％と記す）含有されるのが好ましい。

上記カルボキシビニルポリマーは遊離のカルボキシル基
を有しており、これを適当な塩基性物質で中和すること
により増結効果が発現する。この様な中和の為に用いら
れる塩基性物質は特に制限されないが、例えば水酸化ナ
トリウムや水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭
酸ナトリウムや炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；
水酸化カルシウムや水酸化マグネシウム等の水酸化アル
カリ土類金属；炭酸カルシウムや炭酸マグネシウム等の
アルカリ土類金属炭酸塩；アンモニア等の無機塩基；あ
るいはエタノールアミンやプロパツールアミン等のアル
カノールアミンで代表される有機塩基を挙げることがで
きる。

この発明で有効成分として配合されるＩＧＦ−Ｉの配合
割合は適切な有効量を無駄なく吸収させるという観点か
ら、通常０．１〜１０％程度グ適当である。

この発明の点鼻用液剤には上記成分の他、適当な併用可
能活性成分、殺菌剤、防腐剤、界面活性剤、安定剤など
を含有させることもでき、スプレー容器あるいは鼻腔用
エアゾールアプリケータ及び滴下式容器等に収容して提
供される。

［実施例］実験Ａ：吸収性試験東直■ユＩＧＦ−１：Ｏ，１％カルボキシビニルポリマー：　０．０５％ＩＧＦ−Ｉ　
１０ｍｇを０．１ｍｌのＱ、ＱＩＮ塩酸に溶解してＩＧ
Ｆ−１溶液（１）を調製する。

一方蒸留水１０ｍ１にカルボキシビニルポリマー（カー
ブポール９３４Ｐ、グツドリツチ社製）１００ｍｇを懸
濁し、これにＩＮ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを
加えて溶解し、カルボキシビニルポリマー水溶液（ＩＩ
）を調製する。

溶液（Ｉ）の全量に溶液（Ｉｆ　）　０．５　ｍｌを加
え、更に０．０ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液０．１２ｍ
１を加えて中和した後、蒸留水を加えて全量１０ｍ１の
試験液Ａを調製した。試験液Ａは１ｍｌ中にＩＧＦ−Ｉ
　１　ｃａｇとカルボキシビニルポリマー０．５ｍｇを
含み粘度は５ｃｐｓ（２５℃）、ｐＨは６である。

五五■ユＩＧＦ−１：０．１％カルボキシビニルポリマー：０，１％実施例１と同様にして溶液（１）、ＣＩりを調製し、溶
液（Ｉ）の全量に溶液（ＩＩ　）　１．０　ｍｌを加え
更に０．０１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．１２ｍ１を
加えて中和した後、蒸留水を加えて全量１０ｍ１の試験
液Ｂを調製した。試験液Ｂは１ｍｌ中にＩＧＦ−Ｉｊｍ
ｇとカルボキシビニルポリマーｌｆｆ１ｇを含み、粘度
は３０ｃｐｓ（２５℃）、ｐＨは６である。

夫ｉ■旦ＩＧＦ−Ｉ　　：０．１　　％カルボキシビニルポリマー＝０．２％溶液（１）は実施例１と全く同様に調製し、溶液（Ｉ＋
）はカルボキシビニルポリマーの溶加量を２００ｍｇに
した他は実施例１と全く同様に調製した。

溶液（１）の全量に溶液（１１）１．０ｍｌを加え、０
．０１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．１２ｍ１で中和し
た後、蒸留水を加えて全量１０ｍ１の試験液Ｃを調製し
た。試験液Ｃは１ｍｌ中にＩＧＦ−１１ｍｇとカルボキ
シビニルポリマー２ｍｇを含み、粘度は１０００ｃｐｓ
％ｐＨは６である。

１五±１１ＧＦ−Ｉ　　：　０．１％生理食塩水ＩＧＦ−Ｉ　１０ｍｇを生理食塩水１０ｍ１に溶解し試
験液りを調製した。

吸収性試験法（イ）鼻腔的投与ＳＤ系雌雄性ラット６週令、体重的２３０ｇ、絶食なし
）の首部（腹側）を切開し、気管（節制）にポリエチレ
ンチューブを挿入する。それより上方（鼻側）の気管を
食道と共にしっかりとくくる。次に口内鼻連絡孔（２個
所）を熱硬化樹脂性接着剤でふさぎ、マイクロシリンジ
を用いて鼻孔内に試験液Ａ〜Ｄを各駒１００μｆｌ　（
０，５ｍｇ／ｋｇ）投与した。投与後前記と同じ接着剤
で直ちに鼻孔をふさぐ。投与後０．２５．０．５　、　
１　、　２．４゜６時間後の各々に鎖骨下静脈より採血
し、０．０５ｍ１の血清を得た。

（ロ）皮下投与ＳＤ系雌雄性ラット６週令、体重的２３０ｇ、絶食なし
）の背部皮下内に試験液Ｄ１００μρ（ｏ、５ｍｇ／ｋ
ｇ）を投与した。投与後、０．２５．０．５　。

１．２，４．６時間後の各々に鎖骨下静脈より採血し、
０．０５ｍ１の血清を得た。

定量法及び結果ラジオイムノアッセイ法によって各血清中のＩＧＦ−１
濃度を測定した。試験結果は第１表に示す通りであって
、鼻腔内投与群の最高血中濃度（ｃｍａｘ）は皮下注射
の約３０〜４０％に達し、吸収性の優れていることが分
かる。０〜６時間の積算濃度（ＡＵＧ）及び該濃度の対
皮下投与時濃度比（ＢＡ）もこの結果を裏付けている。

但し試験液りの吸収は極めて悪く、このことからカルボ
キシビニルポリマーの作用は鼻だれ防止の向上に止まら
ず、鼻粘膜吸収の促進作用も有していることが分かった
。

鼻腔内投与群における最高血中濃度・到達時刻（Ｔｍａ
ｘ）は粘度の上昇と共に遅延しており、粘度の制御は薬
剤の投与管理上も有用な手段であることが分かる。

第　　　１　　　表

Claims

【特許請求の範囲】

インスリン様成長因子Ｉとカルボキシビニルポリマーを
含有することを特徴とするインスリン様成長因子Ｉの点
鼻用液剤。