JP2835123B2 - ペンタミジン溶液 - Google Patents
ペンタミジン溶液Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ペンタミジン塩、例えばイセチオネートの
安定化した水溶液（これはネブライザー中使用するのに
特に適している）及びその製法に関するものである。
安定化した水溶液（これはネブライザー中使用するのに
特に適している）及びその製法に関するものである。
ペンタミジン〔1,5−ビス（４−アミジノフエノキ
シ）ペンタン〕は、特にレーシユマニア症に対して活性
である殺トリパノゾーマ化合物である。それは不運にも
多くの副作用を伴ない、現在は他の薬によって実質的に
置き換えられている。しかし、それはAIDS患者が罹患す
る最も普遍的な死に至る日和見感染の一つであるpneumo
cystis carinii肺炎に対しても有効であり、治療及び予
防剤として共に用途を有する。
シ）ペンタン〕は、特にレーシユマニア症に対して活性
である殺トリパノゾーマ化合物である。それは不運にも
多くの副作用を伴ない、現在は他の薬によって実質的に
置き換えられている。しかし、それはAIDS患者が罹患す
る最も普遍的な死に至る日和見感染の一つであるpneumo
cystis carinii肺炎に対しても有効であり、治療及び予
防剤として共に用途を有する。
ペンタミジン水溶液の不安定性のためにこのものは、
注射又は注入による投与の直前に水で再構成されるべき
そのイセチオネート（２−ヒドロキシエタンスルホン酸
塩）の粉末として普通供給される。このことは、患者に
尚副作用を伴なうことを意味する。副作用は致死性の感
染の処置においては比較的容認されるが、それでも尚も
し可能なら克服することが望ましい。このことに留意す
ると、この薬を感染部位、即ち肺に直接投与することが
明らかに有利である。
注射又は注入による投与の直前に水で再構成されるべき
そのイセチオネート（２−ヒドロキシエタンスルホン酸
塩）の粉末として普通供給される。このことは、患者に
尚副作用を伴なうことを意味する。副作用は致死性の感
染の処置においては比較的容認されるが、それでも尚も
し可能なら克服することが望ましい。このことに留意す
ると、この薬を感染部位、即ち肺に直接投与することが
明らかに有利である。
従ってペンタミジンイセチオネートは、現在は吸入に
よって投与するためのネブライザー中溶液として使用さ
れている。その結果感染部位の直接処置となるだではな
く、又肺からの吸収は比較的限られているので、副作用
が実質的に減少する。
よって投与するためのネブライザー中溶液として使用さ
れている。その結果感染部位の直接処置となるだではな
く、又肺からの吸収は比較的限られているので、副作用
が実質的に減少する。
上述した溶液状態の不安定性のゆえに、使用前水に溶
解されるアンプル封入固体の形態でこのものを供給する
ことが尚必要である。このことは比較的面倒な方法であ
り、針及び注射筒の使用（多くのAIDS患者の場合明らか
に望ましくない）が含まれる。従って安定化した溶液形
態（これは使用を必要とする時ネブライザー中に直接入
れることができる）のペンタミジンを得ることはきわめ
て望ましいことである。
解されるアンプル封入固体の形態でこのものを供給する
ことが尚必要である。このことは比較的面倒な方法であ
り、針及び注射筒の使用（多くのAIDS患者の場合明らか
に望ましくない）が含まれる。従って安定化した溶液形
態（これは使用を必要とする時ネブライザー中に直接入
れることができる）のペンタミジンを得ることはきわめ
て望ましいことである。
ペンタミジンは、アルカリ性水性媒体中より酸性の方
が安定であることが見出されている。しかし、現在まで
ペンタミジンは、普通使用される濃度において製剤的に
又薬理的にも使用可能である緩衝液中不溶であるか、析
出されるか又は塩析されることが見出されているので、
使用可能な溶液を得ることは不可能であるように思われ
た。このことは、ペンタミジンを可溶化することの困難
さが知られていたこと及びペンタミジンの水溶性の形態
が必要な時にはイセチオネートのような通常でないアニ
オンの使用が必要であったことに鑑みて予期されないこ
とではなかった。
が安定であることが見出されている。しかし、現在まで
ペンタミジンは、普通使用される濃度において製剤的に
又薬理的にも使用可能である緩衝液中不溶であるか、析
出されるか又は塩析されることが見出されているので、
使用可能な溶液を得ることは不可能であるように思われ
た。このことは、ペンタミジンを可溶化することの困難
さが知られていたこと及びペンタミジンの水溶性の形態
が必要な時にはイセチオネートのような通常でないアニ
オンの使用が必要であったことに鑑みて予期されないこ
とではなかった。
しかし、本発明者らは、希薄なアセテート緩衝液の使
用によって水溶性ペンタミジン塩、例えばメシレート
（メタンスルホネート）、グルコネート、ラクテート又
はイセチオネートの安定化した溶液が生成することを見
出した。
用によって水溶性ペンタミジン塩、例えばメシレート
（メタンスルホネート）、グルコネート、ラクテート又
はイセチオネートの安定化した溶液が生成することを見
出した。
従って本発明は、アセテート緩衝液よりなり、全アセ
テート濃度0.01〜0.06M及び室温においてpH4.0〜5.0を
有する水溶性ペンタミジン塩、例えばメシレート、グル
コネート、ラクテート又は、好ましくは、イセチオネー
トの水溶液を提供し、この溶液は好ましくは無菌であ
る。好ましいpHは約4.6である。
テート濃度0.01〜0.06M及び室温においてpH4.0〜5.0を
有する水溶性ペンタミジン塩、例えばメシレート、グル
コネート、ラクテート又は、好ましくは、イセチオネー
トの水溶液を提供し、この溶液は好ましくは無菌であ
る。好ましいpHは約4.6である。
この溶液は、予め形成された溶液を混合するか、又は
緩衝液中固体を直接溶解することによって調合すること
ができ、又例えば、細菌保持性のフイルターを通して
過することによって無菌にすることができる。
緩衝液中固体を直接溶解することによって調合すること
ができ、又例えば、細菌保持性のフイルターを通して
過することによって無菌にすることができる。
この緩衝液は常用の形態のものであり、所要のpHをつ
くる正しい割合の酢酸と医薬として使用可能なアセテー
ト塩、例えばナトリウム又はカリウムのようなアルカリ
金属アセテート又は酢酸アンモニウムとの水溶液よりな
る。酢酸ナトリウムが好ましい。
くる正しい割合の酢酸と医薬として使用可能なアセテー
ト塩、例えばナトリウム又はカリウムのようなアルカリ
金属アセテート又は酢酸アンモニウムとの水溶液よりな
る。酢酸ナトリウムが好ましい。
典型的には緩衝液は4.6〜5.0の初期pHを有し、アセテ
ート中0.1Mであり、溶液を調合する時２〜10、好ましく
は約５の係数によってこのものを希釈する。
ート中0.1Mであり、溶液を調合する時２〜10、好ましく
は約５の係数によってこのものを希釈する。
本発明中使用される水溶性ペンタミジン塩は、好まし
くは環境温度において水中約40mg/mlより大きい溶解度
を有する。
くは環境温度において水中約40mg/mlより大きい溶解度
を有する。
本発明による組成物中達成可能な最大ペンタミジン
塩、例えばイセチオネート濃度は、使用されるアセテー
トの濃度によって変る。0.04Mのアセテートにおいて
は、ペンタミジン塩、例えばイセチオネートの最大濃度
は約６％w/vであり、一方、アセテートの濃度を0.02Mに
下げる時は、ペンタミジン塩、例えばイセチオネートの
10％w/v（水中その飽和溶解度と均等）までの負荷に達
することができる。ペンタミジン塩の濃度は、一般に１
％w/v〜10％w/vそして好ましくは1.2％w/v〜６％w/vで
ある。
塩、例えばイセチオネート濃度は、使用されるアセテー
トの濃度によって変る。0.04Mのアセテートにおいて
は、ペンタミジン塩、例えばイセチオネートの最大濃度
は約６％w/vであり、一方、アセテートの濃度を0.02Mに
下げる時は、ペンタミジン塩、例えばイセチオネートの
10％w/v（水中その飽和溶解度と均等）までの負荷に達
することができる。ペンタミジン塩の濃度は、一般に１
％w/v〜10％w/vそして好ましくは1.2％w/v〜６％w/vで
ある。
この溶液は肺への投与が意図されているので、気管支
収縮を避けるために等張にすることが望ましい。又等張
性はネブリゼーシヨンの間小滴の大きさの変動を限定
し、このことは投与をコントロールする際役立つもので
あると考えられている。
収縮を避けるために等張にすることが望ましい。又等張
性はネブリゼーシヨンの間小滴の大きさの変動を限定
し、このことは投与をコントロールする際役立つもので
あると考えられている。
大部分のイオン性の化合物種が緩衝液を安定化する際
使用可能でないのと同様に、通常の張力調節剤、例えば
塩化ナトリウムは適当ではない。しかし本発明者らは、
非イオン性張性調節剤（non−ionic tonicity adjustin
g agents）、例えば糖及び糖アルコールを使用すること
ができ、又デキストロース、グルコース、ソルビトー
ル、マンニトール又はキシリトールを使用することが特
に好ましいことを見出した。
使用可能でないのと同様に、通常の張力調節剤、例えば
塩化ナトリウムは適当ではない。しかし本発明者らは、
非イオン性張性調節剤（non−ionic tonicity adjustin
g agents）、例えば糖及び糖アルコールを使用すること
ができ、又デキストロース、グルコース、ソルビトー
ル、マンニトール又はキシリトールを使用することが特
に好ましいことを見出した。
本発明は又、pneumocystis carinii肺炎に罹患してい
るか又は罹患しやすいヒトの患者の処置法において、本
発明による水溶液の有効量を、エーロゾルとしての吸入
によって患者に投与することよりなる方法を提供する。
るか又は罹患しやすいヒトの患者の処置法において、本
発明による水溶液の有効量を、エーロゾルとしての吸入
によって患者に投与することよりなる方法を提供する。
予防処置の際には典型的な投薬はペンタミジンイセチ
オネート30mg〜600mg、そして投与回数は月１回〜週３
回である（時には１回の投与のみが与えられるが）。好
ましい用量はペンタミジンイセチオネート300mg4週毎か
又は150mg2週毎である。
オネート30mg〜600mg、そして投与回数は月１回〜週３
回である（時には１回の投与のみが与えられるが）。好
ましい用量はペンタミジンイセチオネート300mg4週毎か
又は150mg2週毎である。
既感染の処置の際には典型的な投薬はペンタミジンイ
セチオネート300mg〜1000mg、そして週３回〜毎日の投
与回数、典型的には３週間までか又は感染の処置に成功
するまでである。好ましい投薬は毎日600mgである。
セチオネート300mg〜1000mg、そして週３回〜毎日の投
与回数、典型的には３週間までか又は感染の処置に成功
するまでである。好ましい投薬は毎日600mgである。
イセチオネート以外の水溶性の塩が使用される場合に
は、投与される量は当量のペンタミジン塩基を与えるも
のであるべきである。
は、投与される量は当量のペンタミジン塩基を与えるも
のであるべきである。
前述した用量は典型的ではあるか又は好ましいもので
あると理解される。吸入によるペンタミジンの投与は知
られているので、個々の患者について適当な用量が当業
者に知られているか、又は当業者によって容易に決定さ
れる。
あると理解される。吸入によるペンタミジンの投与は知
られているので、個々の患者について適当な用量が当業
者に知られているか、又は当業者によって容易に決定さ
れる。
本発明は又、上述したとおりpneumocystis carinii肺
炎の処置の際医薬として使用するための、アセテート緩
衝液よりなり、そして全アセテート濃度0.01〜0.06M、
好ましくは0.02M及び室温においてpH4.0〜5.0、好まし
くは約4.6を有し、そして好ましくは無菌である水溶性
ペンタミジン塩、例えばメシレート、グルコネート、ラ
クテート又は、好ましくはイセチオネートの水溶液を提
供する。
炎の処置の際医薬として使用するための、アセテート緩
衝液よりなり、そして全アセテート濃度0.01〜0.06M、
好ましくは0.02M及び室温においてpH4.0〜5.0、好まし
くは約4.6を有し、そして好ましくは無菌である水溶性
ペンタミジン塩、例えばメシレート、グルコネート、ラ
クテート又は、好ましくはイセチオネートの水溶液を提
供する。
次の実施例は本発明を例示する。
貯蔵安定性試験において相対温度は、別に特定されな
いかぎり、環境相対湿度である。
いかぎり、環境相対湿度である。
実施例 １ 次のものから溶液が調製された。
ペンタミジンイセチオネート 300重量部 デキストロースモノハイドレート 80重量部 ＊0.1Mアセテート緩衝液（pH4.6） 1000重量部 脱ミネラル水 4000重量部 （＊酢酸0.292％w/v及び酢酸ナトリウム0.667％w/vを
含有） このものを0.45μｍのフイルターを通して無菌アンプ
ル中に充填した。初期pH4.57及び所期実測ペンタミジン
イセチオネート含量55.3mg/mlを有していた。
含有） このものを0.45μｍのフイルターを通して無菌アンプ
ル中に充填した。初期pH4.57及び所期実測ペンタミジン
イセチオネート含量55.3mg/mlを有していた。
次の安定性データが得られた。
実施例 ２ 実施例１と同様にして次のものから溶液を調製した。
ペンタミジンイセチオネート 60重量部 デキストロースモノハイドレート 240重量部 0.1Mアセテート緩衝液（pH4.6）（実施例１のとお
り） 1000重量部 滅菌水 4000重量部 このものを0.22μｍのフイルターを通すことに滅菌
し、無菌バイアルに充填した。
り） 1000重量部 滅菌水 4000重量部 このものを0.22μｍのフイルターを通すことに滅菌
し、無菌バイアルに充填した。
実施例 ３ 次のものからなる溶液を調製した。
ペンタミジンイセチオネート 5.58％w/w グリコース（英局方） 1.49％w/w アセテート緩衝液（実施例１のとおり） 18.58％w/w 注射用水 74.35％w/w この溶液のpHは4.60であった。
この溶液の試料5ml〔ペンタミジンイセチオネートの
名目含量300mg（58mg/ml−実測初期含量58.0mg/ml）〕
を低密度ポリエチレンびん及びガラスびん中貯蔵した。
名目含量300mg（58mg/ml−実測初期含量58.0mg/ml）〕
を低密度ポリエチレンびん及びガラスびん中貯蔵した。
次の安定性データが得られた。
実施例 ４ 次のものよりなる溶液を調製した。
ペンタミジンイセチオネート 1.13％w/w グルコース（英局方） 4.62％w/w アセテート緩衝液（実施例１のとおり） 18.85％w/w 注射用水 75.40％w/w この溶液のpHも4.60であった。
この溶液の試料5ml〔ペンタミジンイセチオネートの
名目含量60mg（12mg/ml−実測初期含量11.8mg/ml）〕を
低密度ポリエチレンびん及びガラスびんに入れた。
名目含量60mg（12mg/ml−実測初期含量11.8mg/ml）〕を
低密度ポリエチレンびん及びガラスびんに入れた。
次の安定性データが得られた。
比較例 １ 次のものよりなる混合物を調製した。
ペンタミジンイセチオネート 300mg ＃塩化ナトリウム 10mg 脱ミネラル水 5ml （＃等張性を得る理論量） このものは直ちに沈澱を生じた。混合物のpHは5.86で
あった。
あった。
比較例 ２ 次のものよりなる混合物を調製した。
ペンタミジンイセチオネート 300mg ＋クエン酸ナトリウム 0.397mg ＋クエン酸 0.221mg 脱ミネラル水 5ml （＋常用のpH4.6緩衝液の100倍希釈及びサイトレート
中約0.54mMと均等） 重質の沈澱が生成し、混合物のpHを測定することは不
可能であった。
中約0.54mMと均等） 重質の沈澱が生成し、混合物のpHを測定することは不
可能であった。
比較例 ３ 次のものよりなる混合物を調製した。
ペンタミジンイセチオネート 300mg 脱ミネラル水 5ml 0.1M HCl 適量 pH4.6 このものを次のものよりなる本発明による溶液と加速
安定性試験において比較した。
安定性試験において比較した。
ペンタミジンイセチオネート 300mg 0.1Mアセテート緩衝液（例１中使用したとおり） 1ml 脱ミネラル水 4ml （これは初期pH4.31を有していた） 60℃において84時間後比較溶液は分解2.1％及びpH6.3
を示し、一方本発明による溶液は分解0.2％のみ及びpH
4.17を示した。
を示し、一方本発明による溶液は分解0.2％のみ及びpH
4.17を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/155 C07C 31/20 C07C 43/205 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (14)
- 【請求項１】アセテート緩衝液よりなり、全アセテート
濃度0.01〜0.06M及び室温においてpH4.0〜5.0を有する
水溶性ペンタミジン塩の水溶液。 - 【請求項２】水溶性ペンタミジン塩がメシレート、グル
コネート、ラクテート又はイセチオネートである請求項
１記載の溶液。 - 【請求項３】水溶性ペンタミジン塩がイセチオネートで
ある請求項１記載の溶液。 - 【請求項４】全酢酸濃度が0.02Mである前記請求項のい
ずれか記載の溶液。 - 【請求項５】pHが約4.6である前記請求項のいずれか記
載の溶液。 - 【請求項６】無菌である前記請求項のいずれか記載の溶
液。 - 【請求項７】緩衝液が酢酸の水溶液及びアルカリ金属ア
セテート又は酢酸アンモニウムよりなる前記請求項のい
ずれか記載の溶液。 - 【請求項８】緩衝液が酢酸及び酢酸ナトリウムの水溶液
よりなる前記請求項のいずれか記載の溶液。 - 【請求項９】ペンタミジン塩の濃度が１％w/v〜10％w/v
である前記請求項のいずれか記載の溶液。 - 【請求項１０】ペンタミジン塩の濃度が1.2％w/v〜６％
w/vである前記請求項のいずれか記載の溶液。 - 【請求項１１】溶液が等張である前記請求項のいずれか
記載の溶液。 - 【請求項１２】非イオン性張性調節剤として、糖又は糖
アルコールよりなる請求項11記載の溶液。 - 【請求項１３】糖又は糖アルコールがデキストロース、
グルコース、ソルビトール、マンニトール又はキシリト
ールである請求項12記載の溶液。 - 【請求項１４】医薬として使用するための、アセテート
緩衝液よりなり、全アセテート濃度0.01〜0.06M及び室
温においてpH4.0〜5.0を有する水溶性ペンタミジン塩の
水溶液。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8903438.3 | 1989-02-15 | ||
| GB898903438A GB8903438D0 (en) | 1989-02-15 | 1989-02-15 | New compositions of matter |
| GB898922707A GB8922707D0 (en) | 1989-02-15 | 1989-10-09 | New compositions of matter |
| GB8922707.8 | 1989-10-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02275818A JPH02275818A (ja) | 1990-11-09 |
| JP2835123B2 true JP2835123B2 (ja) | 1998-12-14 |
Family
ID=10651746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2029775A Expired - Lifetime JP2835123B2 (ja) | 1989-02-15 | 1990-02-13 | ペンタミジン溶液 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0383680B1 (ja) |
| JP (1) | JP2835123B2 (ja) |
| KR (1) | KR0156929B1 (ja) |
| AT (1) | ATE83656T1 (ja) |
| AU (1) | AU637997B2 (ja) |
| CA (1) | CA2010085C (ja) |
| DD (1) | DD291924A5 (ja) |
| DE (1) | DE69000621T2 (ja) |
| DK (1) | DK0383680T3 (ja) |
| ES (1) | ES2054281T3 (ja) |
| FI (1) | FI92147C (ja) |
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| GR (1) | GR3006654T3 (ja) |
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| PT (1) | PT93154B (ja) |
| RU (1) | RU2021257C1 (ja) |
| YU (1) | YU47341B (ja) |
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