HU208071B

HU208071B - Process for producing pentamidine solution

Info

Publication number: HU208071B
Application number: HU90804A
Authority: HU
Inventors: John David Lord
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1989-02-15
Filing date: 1990-02-14
Publication date: 1993-08-30
Also published as: DD291924A5; NO900706D0; GR3006654T3; IL93371A; DE69000621D1; NO900706L; FI900727A0; JP2835123B2; JPH02275818A; HU900804D0; PT93154A; KR910007522A; FI92147B; ATE83656T1; EP0383680B1; NO175734B; GB8903438D0; NO175734C; AU4935490A; FI92147C

Description

A találmány pentamidinsók, például az izetionát elsősorban porlasztó készülékekben alkalmazható stabilizált, vizes oldatainak előállítási eljárására vonatkozik.

A pentamidin [l,5-bisz/4-amidino-fenoxi/-pentán] elsősorban a Leishmaniasis ellen alkalmazható tripanocid vegyület. Alkalmazásakor azonban számos olyan mellékhatás lép fel, amely miatt mostanában szinte teljesen kiszorították az egyéb, hasonló hatású hatóanyagok. A pentamidin azonban az AIDS betegek leggyakoribb halálát okozó Pneumocistis carinii pneumonia (PCP) ellen is megelőző és gyógyító hatású.

Pentamidin oldatok stabilizálásáról a jelen bejelentésünk elsőbbsége után nyilvánosságra hozott EP-A345 926 számú leírás számol be.

A vizes pentamidin oldatok instabilitása miatt a hatóanyag alkalmazása általában izetionát (2-hidroxietánszulfonát) formában történik. Az injektálásra vagy infúzióra szánt hatóanyagot közvetlenül az alkalmazás előtt elegyítik vízzel. A mellékhatások azonban ilyenkor is felléphetnek. A potenciálisan halálos fertőzések esetén a mellékhatások ténye ügyen elhanyagolhatóbb, azonban leküzdésük ilyenkor is fontos feladat. Ezeket figyelembe véve a hatóanyag alkalmazása közvetlenül a fertőzés helyére, azaz a tüdőre előnyös.

A fentiekben ismertetettek miatt a pentamidin izetionátot belélegeztető porlasztó készülékben felhasználásra kerülő oldatként alkalmazzák. Ez egyrészt a fertőzött terület közvetlen kezelését teszi lehetővé, másrészt csökkenti a hatóanyag abszorpcióját a tüdőből, és ezáltal lényegesen csökkennek a mellékhatások.

Az oldat fentiekben ismerteit instabilitása miatt a hatóanyagot ampullázott porformában kell előállítani, és a hatóanyag feloldása közvetlenül a felhasználás előtt történik. Ez viszonylag nehézkes eljárás, és a felhasználáskor injekciós fecskendő és tű alkalmazását teszi szükségessé (amely az AIDS betegeknél egyértelműen kerülendő). Olyan, stabilizált oldatformájú pentamidin készítmény előállítása kívánatos tehát, amely az alkalmazáskor közvetlenül a porlasztó készülékbe tölthető.

Azt tapasztaltuk, hogy a pentamidin savas közegben stabilabb, mint lúgos közegben. Korábban viszont azt tapasztalták, hogy ilyen oldatok előállítása lehetetlen, mert a pentamidin ezekben vagy nem oldódik, vagy csapadékként kiválik, vagy az általában alkalmazott koncentrációjú, gyógyászatilag elfogadható puffer oldatokból kisózódik.

Ez a jelenség a pentamidin ismert oldhatósági nehézségei miatt várható volt, és ha a pentamidint vízoldható formában akarták előállítani, izetionát aniont használtak.

Mi azonban felfedeztük, hogy híg acetát pufferok lehetővé teszik vízoldható pentamidinsók, például mezilát (metánszulfonát), glukonát, laktat vagy izetionát sók stabilizált vizes oldatainak előállítását.

Találmányunk vízoldható pentamidinsók, például mezilát, glukonát, laktat vagy előnyösen izetionát, valamilyen acetát puffért tartalmazó, 0,01-0,06 mól, előnyösen 0,02 mól összes acetátkoncentrációjú, szobahőmérsékleten 4,0-5,0 pH-jú, előnyösen steril, vizes oldatainak előállítási eljárására vonatkozik. Az előnyös pH érték 4,6.

A kész oldat előállítását az előre elkészített oldatok összekeverésével vagy a szilárd anyag pufferoldatban való közvetlen feloldásával végezzük, és például baktérium-visszatartó szűrőn való szűréssel sterilizáljuk.

Pufferoldatként ecetsavat és egy gyógyászatilag elfogadható acetát sót, például valamilyen alkálifém-, például nátrium- vagy kálium-acetátot vagy ammónium-acetátot tartalmazó vizes oldatot használunk. A sókoncentráció a szükséges pH beállításához megfelelő mértékű. Az előnyös só a nátrium-acetát.

A pufferoldat kezdeti pH-ja 4,6-5,0, és acetátkoncentrációja 0,1 mól. Az oldat készítésekor a végső acetátkoncentráció beállítására ezt a pufferoldatot 210-, előnyösen 5-szörösére hígítjuk.

A találmányunk szerinti eljárásban alkalmazható, vízoldható pentamidinsók vízoldhatósága szobahőmérsékleten több, mint 40 mg/ml.

A készítmény maximális pentamidinsó-, például izetionátkoncentrációja az alkalmazott acetátkoncentrációtól függ. 0,04 mól acetátkoncentráció mellett a pentamidinsó-, például izetionátkoncentráció maximum 6 tömeg/térfogat % lehet, míg 0,02 mól acetátkoncentráció mellett ez a maximális koncentráció eléri a 10 tömeg/térfogat %-t (amely megfelel a pentamidinsó, például az izetionát vízben való telítési koncentrációjának). A pentamidinsó koncentrációja általában 1-10 tömeg/térfogat%, előnyösen 1,2-6 tömeg/térfogat%.

Az oldatot tüdő kezelésre szánjuk, ezért a hörgőszűkülés elkerülésére izotoniás oldatot állítunk elő. Feltételezzük, hogy az oldat izotonicitása csökkenti a porlasztás alatti cseppméret változást, és ezért a kezelés ellenőrizhetőbbé válik.

A szokásos tonizáló szerek, például a nátrium-klorid nem alkalmazhatók, mert ezek az ionos anyagok nem alkalmazhatók stabilizáló pufferként. Mi azonban azt tapasztaltuk, hogy a nemionos tonizáló szerek, például a cukrok és a cukor-alkoholok jól alkalmazhatók. Különösen előnyös a dextróz, glükóz, szorbit, mannit vagy xilit alkalmazása.

Találmányunk a Pneumocistis carinii pneumoniában szenvedő vagy arra érzékeny betegek kezelési eljárására is vonatkozik. A kezelést hatásos mennyiségű, aeroszol formájú, találmányunk szerinti eljárással előállított vizes oldattal való belélegeztetéssel valósítjuk meg.

Megelőző kezelés esetén általában 30-600 mg pentamidin-izetionátot alkalmazunk, és a kezelés gyakorisága a havonta egy alkalomtól a heti háromszori kezelésig terjed (minden alkalommal egy adagot alkalmazunk). Előnyösen négyhetenként 300 mg vagy kéthetenként 150 mg pentamidin-izetionátot alkalmazunk.

Gyógyító kezelés esetén általában 300-1000 mg pentamidin-izetionátot alkalmazunk, és a kezelés gyakorisága a heti három alkalomtól napi egy alkalomig terjed, a kezelés időtartama általában 3 hét vagy annyi idő, amennyi alatt a betegség megszűnik. Az előnyös adag naponta 600 mg.

Ha vízoldható sóként nem izetionát sót alkalma2

HU 208 071 Β zunk, az alkalmazott mennyiség a fentiekben ismertetett, pentamidin mennyiséggel ekvivalens legyen.

Megjegyezzük, hogy a fentiekben ismertetett mennyiségek az általában alkalmazottak vagy előnyösek. A belélegeztetéses kezelési eljárás ismert, ezért az egyedi esetekben alkalmazásra kerülő mennyiséget a szakember könnyen meghatározhatja.

Találmányunk a Pneumocistis carinii pneumonia kezelésére alkalmas, valamilyen acetát puffért tartalmazó 0,01-0,06 mól, előnyösen 0,02 mól összes acetátkoncentrációjú, szobahőmérsékleten 4,0-5,0 pH-jú, előnyösen steril, vízoldható pentamidinsó, például mezilát, glukonát, laktát vagy előnyösen izetionát oldatok előállítási eljárására vonatkozik.

A következő példákat a találmányunk szerinti eljárás részletesebb ismertetésére mutatjuk be.

A tárolási stabilitás vizsgálatokat, ha másképpen nem ismertetjük, a környezeti relatív nedvességtartalom mellett végeztük.

1. példa

Oldatkészítményt állítottunk elő a következő komponensekből:

Pentamidin-izetionát 300 tömegrész

Dextróz-monohidrát 80 tömegrész

0,1 mólos acetát puffer* (pH=4,6) 1000 tömegrész

Ionmentes víz 4000 tömegrész *0,292 térfogat% ecetsavat és 0,667 tömeg/térfogat% nátrium-acetátot tartalmaz

Az így kapott oldatot 0,45 pm-es szűrőn steril ampullákba szűrtük. Az oldat kezdeti pH értéke 4,57, pentamidin-izetionát-tartalma 55,3 mg/ml volt.

A következő stabilitás értékeket kaptuk:

Tárolási idő (hónap)	Tárolási körülmények
22 °C-on 55% relatív nedvességtartalom	30 °C
	PH	P.I.	PH	P.I.
1	4,61	55,5	4,50	55,7
2	4,48	55,4	4,47	55,1
3	4,48	55,5	4,48	56,2
7	4,71	56,2	4,78	57,2
11,5	4,53	55,6	4,56	57,8

Tárolási idő (hónap)	Tárolási körülmények
37 °C	45 °C
	pH	P.I.	pH	P.I.
1	4,45	55,0	4,47	55,5
2	4,47	55,4	4,48	56,2
3	4,48	56,7	4,48	57,2
7	4,76	57,5	-	' - '
11,5	4,51	59,2	-	-

A táblázatban a P.I. jelentése: a pentamidin-izetionát-koncentrációja (mg/ml)-ben.

2. példa

Az 1. példában ismertetett oldathoz hasonló oldatot állítottunk elő a következő összetevőkből:

Pentamidin-izetionát 60 tömegrész

Dextróz-monohidrát 240 tömegrész

0,1 mólos acetát puffer (pH=4,6) (az 1. példa szerinti) 1000 tömegrész

Steril víz 4000 tömegrész

Az így kapott oldatot 0,22 pm-es szűrőn való szűréssel sterilizáltuk, steril fiolákba szűrtük.

3. példa

Oldat készítményt állítottunk elő a következő öszszetevőkből:

Pentamidin-izetionát 5,58 tömeg %

Glükóz, gyógyszerkönyvi minőségű 1,49 tömeg %

Acetát puffer oldat (az 1. példa szerinti) 18,58 tömeg %

Injekciós minőségű víz 74,35 tömeg %

Az így kapott oldat p.H-ja 4,60 volt.

Ebből az oldatból öt, egyenként 300 mg névleges hatóanyagtartalmú pentamidin-izetionát minta oldatot készítettünk (58,0 mg/ml; a mért kezdeti koncentráció: 58 mg/ml).

A mintákat kis sűrűségű polietilén palackokban és üvegfiolákban tároltuk:

A következő stabilitásértékeket kaptuk:

Tárolási idő (hónap)	Tárolási körülmények
22 °C-on 55% relatív nedvességtartalom	30 °C	37 °C
	PH	Pl,	PH	P.I.	pH	P.I.
1	4,63	57,1	4,58	57,0	4,61	57,6
3	4,63	57,7	4,62	-	4,58	57,3
6	4,64	57,4	4,55	58,0	4,55	58,8

1,13 tömeg %

4,62 tömeg %

18,85 tömeg % 75,40 tömeg %

4. példa

Oldat készítményt állítottunk elő a következő öszszetevőkből:

Pentamidin-izetionát Glükóz, gyógyszerkönyvi minőségű Acetát puffer oldat (az 1. példa szerinti)

Injekciós minőségű víz

Az így kapott oldat pH-ja is 4,6 volt.

Ebből az oldatból öt, egyenként 60 mg névleges hatóanyagtartalmú pentamidin-izetionát oldatot készítettünk (12 mg/ml; mért kezdeti koncentráció:

11,8 mg/ml). A mintákat kis sűrűségű polietilén palackokban és üvegfiolákban tároltuk.

A következő stabilitás értékeket kaptuk:

HU 208 071 Β

Tárolási idő (hónap)	Tárolási körülmények
22 °C-on 55% relatív nedvesség tartalom	30 °C	37 °C
	PH	P.I.	PH	P.I.	pH	Pl.
1	4,60	11,6	4,60	11,6	4,61	11,7
3	4,58	11,4	4,57	-	4,56	11,7
6	4,61	11,7	4,62	11,9	4,60	11,9

1. Összehasonlító példa

A következő összetételű készítményt állítottuk elő:

Pentamidin-izetionát 300 mg

Nátrium-klorid* 10 mg

Ionmentes víz 5 ml *izotoniás oldathoz elméletileg elegendő mennyiségű.

Az így kapott készítményből azonnal csapadék vált ki. Az elegy pH-ja 5,86 volt.

2. Összehasonlító példa

A következő összetételű készítményt állítottuk elő:

Pentamidin-izetionát 300 mg

Nátrium-citrát* 0,397 mg

Citromsav* 0,221 mg

Ionmentes víz 5 ml *(A hagyományos 4,6 pH-jú és 0,54 mmól citrátkoncentrációjú pufferoldat 100-szoros hígításban).

Azonnal sűrű csapadék képződött és az elegy pHjának meghatározása lehetetlen volt.

3. Összehasonlító példa

A következő összetételű készítményt állítottuk elő: Pentamidin-izetionát 300 mg

Ionmentes víz 5 ml

0,1 mólos sósavoldat; pH=4,6 beállításhoz elegendő mennyiségben

Az így kapott készítményt a következő összetételű, találmányunk szerinti eljárással előállított készítményhez hasonlítottuk:

Pentamidin-izetionát 300 mg

0,1 mólos acetát puffer, (az 1. példa szerinti) 1 ml

Ionmentes víz 4 ml

Az oldat pH-ja 4,31 volt, és a vizsgálatot gyorsított stabilitás méréssel végeztük.

A 60 °C-on végzett, 84 órás vizsgálat után az összehasonlító oldat bomlása 2,1%, pH-ja 6,3 volt, a találmányunk szerinti eljárással előállított oldat bomlása pedig csak 0,2%, pH-ja 4,17 volt.

5. példa

Az 1. példában ismertetett összetételű oldatot mechanikus porlasztókészülékbe helyezésre alkalmas fiolákba töltjük.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás vízben oldható pentamidinsót 1-10 tömeg/tf.% koncentrációban tartalmazó vizes oldatok előállítására, azzal jellemezve, hogy a pentamidinsó és valamilyen acetát puffer vagy a puffer ecetsav- és acetátkomponensei elegyítésével 0,01-0,06 mól összes acetátkoncentrációjú és szobahőmérsékleten 4,0-5,0 pH-jú oldatot állítunk elő.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízben oldható pentamidinsóként mezilátot, glukonátot, laktatót vagy izetionátot alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízoldható pentamidinsóként izetionátot alkalmazunk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,02 mól összes acetátkoncentrációjú vizes oldatot állítunk elő.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 4,6 pH-jú vizes oldatot állítunk elő.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy steril, vizes oldatot állítunk elő.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy pufferoldatként vizes ecetsav oldatot és valamilyen alkálifém-acetátot vagy ammónium-acetátot tartalmazó oldatot alkalmazunk.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy pufferoldatként vizes ecetsav oldatot és nátrium-acetátot tartalmazó oldatot alkalmazunk.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1,2-6 tömeg/térfogat % koncentrációjú pentamidinsó oldatot állítunk elő.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, jellemezve, hogy izotóniás vizes oldatot állítunk elő.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az izotóniás vizes oldat tonicitását cukorral vagy cukor-alkohollal, mint nemionos szerrel állítjuk be.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy cukorként vagy cukor-alkoholként dextrózt, glükózt, szorbitot, mannitot vagy xilitet alkalmazunk.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vízben oldható pentamidinsót tartalmazó vizes oldatot ismert módon porlasztható készítménnyé dolgozzuk fel.