NO175734B - Fremgangsmåte for fremstilling av en vandig opplösning av et vannopplöselig pentamidinsalt - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av en vandig opplösning av et vannopplöselig pentamidinsalt Download PDFInfo
- Publication number
- NO175734B NO175734B NO900706A NO900706A NO175734B NO 175734 B NO175734 B NO 175734B NO 900706 A NO900706 A NO 900706A NO 900706 A NO900706 A NO 900706A NO 175734 B NO175734 B NO 175734B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- aqueous solution
- acetate
- water
- pentamidine
- buffer
- Prior art date
Links
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical class C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 13
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 claims description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- -1 alkali metal acetate Chemical class 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 8
- 229960001624 pentamidine isethionate Drugs 0.000 description 7
- YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N pentamidine isethionate Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- UPCIBFUJJLCOQG-UHFFFAOYSA-L ethyl-[2-[2-[ethyl(dimethyl)azaniumyl]ethyl-methylamino]ethyl]-dimethylazanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].CC[N+](C)(C)CCN(C)CC[N+](C)(C)CC UPCIBFUJJLCOQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000000654 trypanocidal effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Confectionery (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en stabilisert vandig oppløsning av et pentamidinsalt, for eksempel isetionat, som spesielt er egnet for bruk i et forstøvningspreparat.
Pentamidin [1,5-bis(4-amidinofenoksy)pentan] er en trypano-cidforbindelse som er spesielt aktiv mot Leishmaniase. Den lider dessverre av stort antall bivirkninger og er nu i det vesentlige erstattet av andre medikamenter. Imidlertid er den også aktiv mot pneumocystis carinii pneumonia (PCP), en av de vanligste, letale opportunistiske infeksjoner AIDS-pasienter lider under, og kan således benyttes både som et helbredende og et profylaktisk middel.
På grunn av mangelen på stabiliteten til vandige pentamidin-oppløsninger blir materialet vanligvis benyttet i form av isetionat,(2-hydroksyetansulfonat),som et pulverformig materiale som må rekonstitueres med vann umiddelbart før administrering ved injeksjon eller infusjon. Dette betyr at pasienten fremdeles lider under bivirkningene. Selv om disse er mere akseptable ved behandling av en potensielt letal infeksjon er det ikke desto mindre ønskelig å overvinne dem hvis overhodet mulig. Med dette for øyet er det klart en fordel å administrere medikamentet direkte til infeksjons-setet, det vil si til lungene.
Derfor benyttes i dag pentamidinisetionat i oppløsning i f orstøvningsmidler for administrering ved inhalering. Ikke bare resulterer dette i direkte behandling av det infiserte sete men videre blir absorbsjonen fra lungene relativt begrenset slik at bivirkningene i sterk grad reduseres.
På grunn av den ovenfor nevnte mangel på stabilitet i oppløsning er det fremdeles nødvendig å mate til materialet i form av et i ampulle fylt faststoff som så oppløses i vann før bruk. Dette er en relativt komplisert prosess og involverer bruken av nåler og sprøyter (meget uønskelige for mange AIDS-pasienter). Det vil derfor være meget ønskelig å kunne fremstille pentamidin i stabilisert oppløst form idet oppløsningen så kan anbringes direkte i en forstøver når dette er nødvendig for bruk.
Det er funnet at pentamidin er mere stabil i sure enn i alkaliske vandige media. Imidlertid syntes fremstillingen av brukbare oppløsninger å være umulig da pentamin tidligere er funnet å være uoppløselige i eller ble funnet å felles ut eller saltes ut av buf f eroppløsninger som også er farma-søytisk og farmakologisk akseptable ved de vanligvis benyttede konsentrasjoner. Dette var ikke uventet i lys av den kjente vanskelighet med oppløseliggjøring av pentamidin og behovet for bruken av uvanlige anioner som isetionat når den vannoppløselige oppløsning av pentamidin var ønsket.
Det er imidlertid nu funnet at bruken av en fortynnet acetatbuffer tillater dannelse av en stabilisert oppløsning av vannoppløslige pentamidinsalter som mesylat (metansulfo-natet) , gluconatet, lactatet eller isetionatet.
I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en vandig oppløsning av et vannoppløselig pentamidinsalt omfattende en acetatbuffer og med en total acetatkonsentrasjon på 0,01 til 0,06 M og en pH-verdi på 4,0 til 5,0 ved romtemperatur, og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at den omfatter, som vandig oppløs-ning å formulere pentamidinsaltet i en konsentrasjon fra 1,0 til 10,0 vekt-# og en acetat-buffer eller, som komponenter i bufferen, eddiksyre og et acetat.
Oppfinnelsens fremgangsmåte tilveiebringer i henhold til dette en vandig oppløsning av et vannoppløselig pentamidinsalt, for eksempel mesylat, gluconat, lactat eller fortrinnsvis etionat, omfattende en acetatbuffer og med en total acetatkonsentrasjon på 0,01 til 0,06 M, fortrinnsvis 0,02 M, og en pH-verdi på 4,0 til 5,0 ved romtemperatur, idet oppløsningen fortrinnsvis er steril. Den foretrukne pH-verdi er ca. 4,6.
Oppløsningen kan fremstilles ved blanding av på forhånd dannede oppløsninger eller ved direkte oppløsning av faststoffet i bufferen og det hele kan for eksempel sterili-seres ved filtrering gjennom et bakterie tilbakeholdene filter .
Bufferen er av konvensjonell form omfattende en vandig oppløsning av eddiksyre og et farmasøytisk akseptabelt acetatsalt, for eksempel et alkalimetall som natrium eller kalium, acetat eller ammoniumacetat i de korrekte andeler for å instille den riktige pH-verdi. Natriumacetat er foretrukket .
Karakteristisk har bufferen en initial pH-verdi på 4,6 til 5,0 og er 0,1 M i acetat og når oppløsningene fremstilles fortynnes den med en faktor 2 til 10 og fortrinnsvis ca. 5 for å gi den ønskede acetat-sluttkonsentrasjon.
De vannoppløselige pentamidinsalter som benyttes ifølge oppfinnelsen har fortrinnsvis en oppløselighet på over ca. 40 mg/ml i vann ved omgivelsestemperatur.
Den maksimale konsentrasjon av pentamidinsalt, for eksempel isetionat, som kan oppnås i blandinger, varierer avhengig av den benyttede acetatkonsentrasjon. I 0,04M acetat er den maksimale konsentrasjon av pentamidinsalt, for eksempel isetionat, ca. 6 % volum/vekt, mens, når acetatkonsentra-sjonen reduseres til 0,02 M, kan man nå en opp til 10 % vekt/volum oppfylling av pentamidinsalt, for eksempel isetionat (ekvivalent metningsoppløseligheten i vann). Pentamidinsalt-konsentrasjonen vil generelt være fra 1 til 10 % vekt/volum og fortrinnsvis fra 1,2 til 6 % vekt/volum.
Da denne oppløsning er ment for pulmonæradministrering er det ønskelig å gjøre den isotonisk for å unngå broncokonstrik-sjon. Det antas også at isotonisiteten begrenser dråpe-størrelsesendringer under nebuliseringen og dette vil klart være av fordel ved kontroll av administreringen.
Vanlige tonisitetsjusterende midler som natriumklorid er uegnet på samme måte som at de fleste ione-elementer ikke kan benyttes i den stabiliserende buffer. Det er imidlertid funnet at ikke-ioniske tonisitetsjusterende midler som sukkere og sukkeralkoholer kan benyttes og det er spesielt foretrukket å benytte dekstrose, glucose, sorbitol, manitol eller xylitol.
Oppløsningen som fremstilles ifølge oppfinnelsen finner anvendelse ved behandling av en human pasient som lider under eller er ømfintlig overfor pneumocystis carinii pneumonia og den administreres ved inhalering som en aerosol som en effektiv mengde av den vandige oppløsning.
I profilaktisk behandling kan typiske doseringer variere fra 30-600 mg/kg pentamidinisetionat og administreringsfrekvensen kan variere fra månedlig til tre ganger ukentlig (selv om man leilighetsvis kun gir en enkelt dose). Den foretrukne dose er 300 mg/kg pentamidin isetionat hver 4 uke eller 150 mg hver 14. dag.
Ved behandling av en eksisterende infeksjon kan karakteristiske doser variere fra 300 til 1000 mg pentamidinisetionat og administreringsfrekvensen er fra tre ganger ukentlig til daglig, karakteristisk fra opp til tre ganger ukentlig eller inn til infeksjonen er behandlet med hell. Den foretrukne dose er 600 mg daglig.
Hvis et vannoppløselig salt forskjellig fra isetionatet benyttes bør mengden som administreres være slik at den gir en ekvivalent mengde pentamidin base.
Det skal være klart at de foregående doser er karakteristiske eller foretrukne. Da administreringen av pentamidin ved innhalering er kjent vil egnede doser for pasienter også være kjent eller lett kunne bestemmes av fagmannen.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
I lagringsstabilitetsprøvene var den relative fuktighet hvis ikke annet er spesifisert omgivelsens relative fuktighet.
Eksempel 1
Det ble laget en oppløsning av:
Dette ble fylt gjennom et 0,54 jjm filter i sterile ampuller og hadde en initial pH-verdi på 4,57 og et målt pentamidinisetionat-initialinnhold på 55,3 mg/l.
De følgende stabilitetsdata ble målt:
Eksempel 2
På samme måte som i eksempel 1 ble det laget et oppløsning av:
Dette ble sterilisert ved føring gjennom et 0,22 pm filter og fylt i sterile ampuller.
Eksempel 3
Man fremstilte en oppløsning av:
5 ml prøver av denne oppløsning og med et nominelt pentamidin-isetionatinnhold på 300 mg (58 mg/ml, målt initial-innhold 58 mg/ml) ble lagret i LDPE-flasker og glassampuller.
De følgende stabil itetsdata ble oppnådd:
Eksempel 4
Man fremstilte en oppløsning av: 5 ml prøver av denne oppløsning med nominelt pentamidinisetionat innhold på 60 mg (12 mg/l målt initial innhold 11,8 mg/ml) ble anbragt i LDPE-flasker og glassmpuller.
De følgende stabilitetsdata ble oppnådd:
Sammenligningseksempel 1
Man fremstilte en blanding av:
Dette resulterte i et umiddelbart bunnfall. pH-verdien i blandingen var 5,86.
Sammenligningseksempel 2
Man fremstilte en blanding av:
Et tungt bunnfall ble dannet og det var umulig å måle blandingens pH-verdi.
Sammenligningseksempel 3
Man fremstilte en blanding av:
Denne ble sammenlignet med en oppløsning ifølge oppfinnelsen bestående av:
(som hadde en intial pH-verdi på 4,31 i en aksellerert stabil itetsprøve.
Efter 48 timer ved 60°C viste sammenligningsoppløsningen 2, 1% dekomponering og en pH-verdi på 6,3 mens oppløsningen ifølge oppfinnelsen kun viste 0,2 % dekomponering og en pH-verdi på 4 ,17.
Claims (12)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av en vandig oppløsning av et vannoppløselig pentamidinsalt omfattende en acetatbuffer og med en total acetatkonsentrasjon på 0,01 til 0,06 M og en pH-verdi på 4,0 til 5,0 ved romtemperatur, karakterisert ved at den omfatter, som vandig oppløsning å formulere pentamidinsaltet i en konsentrasjon fra 1,0 til 10,0 vekt-# og en acetat-buffer eller, som komponenter i bufferen, eddiksyre og et acetat.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man som vannoppløselig pentamidinsalt benytter mecylatet, glukonatet, lactatet eller isetionatet.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man som vannoppløselig pentamidinsalt benytter isetionatet.
4 .
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at man arbeider ved en total acetatkonsentrasjon i den vandige oppløsning på 0,02 M.
5 .
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at pH-verdien i den vandige oppløsningen innstilles til ca. 4,6.
6 .
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at man arbeider med en steril vandig oppløsning.
7 .
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at man benytter en buffer som består av en vandig oppløsning av eddiksyre og et alkalimetall acetat eller ammoniumacetat.
8.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at man benytter en buffer bestående av en vandig oppløsning av eddiksyre og natriumacetat.
9.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at man innstiller pentamidinsalt konsentrasjonen fra 1,2 til 6 % vekt/volum.
10.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at man arbeider med en isotonisk vandig oppløsning.
11.
Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at man i den vandige oppløsning som et ikke-ionisk tonisitetsjusterende middel benytter et sukker eller en sukkeralkohol.
12.
Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at man som sukker eller sukkeralkohol benytter dextrose, glucose, sorbitol, mannitol eller xylitol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898903438A GB8903438D0 (en) | 1989-02-15 | 1989-02-15 | New compositions of matter |
| GB898922707A GB8922707D0 (en) | 1989-02-15 | 1989-10-09 | New compositions of matter |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO900706D0 NO900706D0 (no) | 1990-02-14 |
| NO900706L NO900706L (no) | 1990-08-16 |
| NO175734B true NO175734B (no) | 1994-08-22 |
| NO175734C NO175734C (no) | 1994-11-30 |
Family
ID=10651746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO900706A NO175734C (no) | 1989-02-15 | 1990-02-14 | Fremgangsmåte for fremstilling av en vandig opplösning av et vannopplöselig pentamidinsalt |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5089527A (no) |
| EP (1) | EP0383680B1 (no) |
| JP (1) | JP2835123B2 (no) |
| KR (1) | KR0156929B1 (no) |
| AT (1) | ATE83656T1 (no) |
| AU (1) | AU637997B2 (no) |
| CA (1) | CA2010085C (no) |
| DD (1) | DD291924A5 (no) |
| DE (1) | DE69000621T2 (no) |
| DK (1) | DK0383680T3 (no) |
| ES (1) | ES2054281T3 (no) |
| FI (1) | FI92147C (no) |
| GB (2) | GB8903438D0 (no) |
| GR (1) | GR3006654T3 (no) |
| HU (1) | HU208071B (no) |
| IE (1) | IE63090B1 (no) |
| IL (1) | IL93371A (no) |
| NO (1) | NO175734C (no) |
| NZ (1) | NZ232511A (no) |
| PT (1) | PT93154B (no) |
| RU (1) | RU2021257C1 (no) |
| YU (1) | YU47341B (no) |
| ZA (1) | ZA901087B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2180206A1 (en) * | 1995-06-30 | 1996-12-31 | Motoya Ohshika | Freeze-dried preparation for pharmaceutical use |
| US7115665B1 (en) | 2000-11-16 | 2006-10-03 | Onocozyme Pharma, Inc. | Inhibitors of endo-exonuclease activity for treating cancer |
| AU780538B2 (en) * | 1999-11-16 | 2005-03-24 | Oncozyme Pharma Inc. | Inhibitors of endo-exonuclease activity for treating cancer |
| WO2005089738A2 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Use and administration of bacterial efflux pump inhibitors |
| US7994225B2 (en) * | 2004-03-17 | 2011-08-09 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Bacterial efflux pump inhibitors for the treatment of ophthalmic and otic infections |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59140636U (ja) * | 1983-03-11 | 1984-09-20 | 株式会社日本アルミ | 内装材 |
| JPS61120841U (no) * | 1985-01-16 | 1986-07-30 | ||
| US4696812A (en) * | 1985-10-28 | 1987-09-29 | Warner-Lambert Company | Thrombin preparations |
| AU620025B2 (en) * | 1987-03-26 | 1992-02-13 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method of preventing pneumocystis carinii pneumonia using pentamidine in an aerosol form |
| IN168530B (no) * | 1987-11-06 | 1991-04-20 | Lyphomed Inc | |
| US4853416A (en) * | 1988-04-25 | 1989-08-01 | Fisons Corporation | Solutions of pentamidine |
-
1989
- 1989-02-15 GB GB898903438A patent/GB8903438D0/en active Pending
- 1989-10-09 GB GB898922707A patent/GB8922707D0/en active Pending
-
1990
- 1990-02-12 YU YU26790A patent/YU47341B/sh unknown
- 1990-02-12 US US07/478,488 patent/US5089527A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-13 KR KR1019900001763A patent/KR0156929B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-02-13 JP JP2029775A patent/JP2835123B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-13 IE IE51290A patent/IE63090B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-13 ZA ZA901087A patent/ZA901087B/xx unknown
- 1990-02-13 NZ NZ232511A patent/NZ232511A/xx unknown
- 1990-02-13 AU AU49354/90A patent/AU637997B2/en not_active Expired
- 1990-02-13 IL IL9337190A patent/IL93371A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-14 DK DK90400398.5T patent/DK0383680T3/da active
- 1990-02-14 FI FI900727A patent/FI92147C/fi active IP Right Grant
- 1990-02-14 ES ES90400398T patent/ES2054281T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-14 NO NO900706A patent/NO175734C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-02-14 AT AT90400398T patent/ATE83656T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-14 HU HU90804A patent/HU208071B/hu unknown
- 1990-02-14 DD DD90337851A patent/DD291924A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-14 CA CA002010085A patent/CA2010085C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-14 DE DE9090400398T patent/DE69000621T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-14 RU SU904743178A patent/RU2021257C1/ru active
- 1990-02-14 EP EP90400398A patent/EP0383680B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-15 PT PT93154A patent/PT93154B/pt active IP Right Grant
-
1992
- 1992-12-24 GR GR920401767T patent/GR3006654T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5902789A (en) | Nasal administration of drugs | |
| JPH0639378B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| JPH09511254A (ja) | エアゾル化のための新規および改良されたアミノグリコシド処方物 | |
| EA006068B1 (ru) | Оптимизированный препарат тобрамицина для аэрозолизации | |
| BG65350B1 (bg) | Стабилен концентрат на формотерол | |
| JPH02262526A (ja) | カルシトニン組成物およびその用途 | |
| NO334441B1 (no) | Preparat for behandling av vanlig forkjølelse. | |
| US4789660A (en) | Insulin administration using methyl and propyl paraben | |
| NO171723B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av pentamidinsalter, nyttige i behandling av profylakse av pneumocystis carinii pneumonia | |
| US4853416A (en) | Solutions of pentamidine | |
| NO175734B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en vandig opplösning av et vannopplöselig pentamidinsalt | |
| Block et al. | Stability of amphotericin B in infusion bottles | |
| JPH02196716A (ja) | 薬学的溶液 | |
| Campbell et al. | Stability of amiodarone hydrochloride in admixtures with other injectable drugs | |
| EP0338670B1 (en) | Pharmaceutical Compositions | |
| CN111374941A (zh) | 一种吸入用积雪草有效成分溶液制剂及其制备方法 | |
| EP0292100B1 (en) | Composition for the prophylaxis or treatment of pneumocystis carinii pneumonia | |
| CA2747846C (en) | A formulation for the buccal transmucosal administration of setrons | |
| CN105769756A (zh) | 一种富马酸西他沙星注射剂及其制备方法 | |
| AU2021413439A1 (en) | Pharmaceutical composition for inhalation | |
| AU2001282521B2 (en) | OCT preparations | |
| US4977139A (en) | Aqueous elcatonin solution composition | |
| JPS5989619A (ja) | カルシトニン組成物およびその用途 | |
| RU2744854C1 (ru) | Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви | |
| KR20020012010A (ko) | 틱소코르톨 피발레이트 현탁액, 그를 기재로 한 함수제 및그를 함유하는 패키징 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |