JP3705620B2 - 経粘膜投与用製剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、薬理活性を有するペプチド又は蛋白質の粘膜吸収性に優れた経粘膜投与用製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、薬理活性を有するペプチド又は蛋白質を投与する場合、経口投与においては薬物の吸収性が悪い、消化管内において分解され失活する等の理由により、一般に注射により投与されてきた。しかしながら、注射による投与は、疼痛を伴う上に筋萎縮症等の危険があり、また投与に際し通院の必要がある等、便宜上の問題もある。
【０００３】
近年、注射に代わるペプチド又は蛋白質の投与方法として、直腸、膣、鼻粘膜、口腔粘膜への投与方法が種々試みられている。これらの経粘膜投与は、経口投与による薬物の失活防止や消化管障害等の副作用を回避でき、また投与の簡便性がある等の利点を有するものの、一般にペプチド又は蛋白質は粘膜吸収性が非常に悪いので、通常の製剤では、薬効を期待するに十分な血中薬物濃度に達しないという欠点がある。
【０００４】
そのため従来より、ペプチド又は蛋白質の経粘膜吸収を促進させるための種々の吸収促進剤が研究され提案されており、有機酸系の吸収促進剤としては、例えば、サリチル酸又はその誘導体（特開昭５６−１２２３１０号公報）、酸性アミノ酸又はその誘導体（特開昭５６−１３８１１５号公報）、カプリン酸又はその塩（特開昭６２−３５号公報）等が知られている。しかしながら、これらの経粘膜吸収促進剤は、粘膜に対し刺激性がある、粘膜吸収促進効果が十分でない等の問題があり、ペプチド又は蛋白質の経粘膜吸収促進剤としては未だ満足のいくものではない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、薬理活性を有するペプチド又は蛋白質の粘膜吸収性をさらに向上させた経粘膜投与用製剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、薬理活性を有するペプチド又は蛋白質を含有する経粘膜投与用製剤について種々研究を重ねた結果、トルメチン又はその塩が経粘膜吸収促進剤として非常に優れていることを見いだした。
【０００７】
しかして、本発明によれば、薬理活性を有するペプチド又は蛋白質とトルメチン又はその塩を含むことを特徴とする経粘膜投与用製剤が提供される。
【０００８】
本発明において経粘膜吸収促進剤として用いられるトルメチンとは、化学名が１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−酢酸で表される化合物の一般的名称である。また、トルメチンの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、鉄塩等の無機塩類；アンモニウム塩等の有機アミン塩類を挙げることができ、中でもナトリウム塩が好適である。
【０００９】
本発明の経粘膜投与用製剤に使用しうる薬理活性を有するペプチド又は蛋白質としては、例えば、カルシトニン、インシュリン、グルカゴン、ガストリン、オキシトシン、アンジオテンシン、バソプレシン、フェリプレシン、ゴナドトロピン放出ホルモン、コルチコトロピン、プロラクチン、ソマトトロピン、サイロトロピン、カリクレイン、パラサイリン、セクレチン、ゴナドトロピン、ソマトスタチン、インターフェロン、エンケファリン、エンドルフィン、ケロリベリン等を挙げることができ、特にカルシトニン、オキシトシン、インシュリン又はバソプレシンが好適である。
【００１０】
本発明の経粘膜投与用製剤は、その投与経路に従って、坐剤、膣坐剤、点鼻剤、口腔粘膜貼付剤等の形態に製剤化することができるが、中でも坐剤又は点鼻剤の形態に製剤化することが好ましい。
【００１１】
これら各製剤は、以上に述べた薬理活性を有するペプチド又は蛋白質及びトルメチン又はその塩を、それらの製剤において通常使用されている製剤添加物を併用し、それ自体既知の方法に従い製剤化することにより製造することができる。
【００１２】
例えば、製剤が坐剤の場合の製剤添加物（基剤）としては、例えば、イソカカオ（花王社製）、ウイテップゾール（ヒュルス社製）、サポザイア（ガーテフォッセ社製）、ファーマゾール（日本油脂社製）、マッサエスタリナム（ヒュルス社製）、ノバタ（ヘンケル社製）、ＳＢ基剤（太陽油脂社製）等の半合成硬化油類；カカオ脂、パーム脂、パーム核油、ヤシ油、分画ココナッツ油、ラード等の天然油脂類；ラノリン、還元ラノリン等のロウ類；ワセリン、スクワレン、スクワラン、流動パラフィン等の炭化水素類；ラウリルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール等の高級アルコール類；ステアリン酸ブチル、マロン酸ジラウリル等の脂肪酸エステル類；トリオレイン、トリステアリン等のグリセリン中長鎖カルボン酸エステル類；グリセリンアセト酢酸エステル等のグリセリン置換カルボン酸エステル類；マクロゴール、セトマクロゴール等のポリエチレングリコール及びその誘導体類等を挙げることができる。
【００１３】
また、製剤が点鼻剤の場合の製剤添加物としては、例えば、乳酸塩系、酢酸塩系、リン酸塩系等の緩衝剤；生理食塩水；パラオキシ安息香酸エステル、プロピレングリコール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸又はその塩、クロロブタノール等の殺菌・防腐剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、デキストラン、アルギン酸金属塩、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、ヒアルロン酸金属塩等の増粘剤；結晶セルロース、α−セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、乳糖等の粉末投与用基剤等を挙げることができる。
【００１４】
本発明の経粘膜投与用製剤において、吸収促進剤であるトルメチン又はその塩は、製剤の全量に対して一般に０．０１〜５０重量％、好ましくは５〜２０重量％の割合で添加することができる。また、トルメチン又はその塩は、薬理活性を有するペプチド又は蛋白質１重量部に対して一般に１００〜５０,０００重量部、好ましくは５００〜１０,０００重量部程度の割合で使用することができる。
【００１５】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
【００１６】
実施例１
イソカカオ（花王株式会社製）９．４９ｇを水浴中約５０℃において融解し、これにジェットミルで微粉砕したトルメチンナトリウム５００ｍｇを混和する。この混合物を水浴より取り出し、撹拌しながら徐々に冷却して適当な温度、粘度となったところでサケカルシトニン（Ｓ−ＣＴ）の凍乾末（Ｓ−ＣＴを１重量％含有）１０ｍｇを加え強く撹拌し、均一に分散させる。このペーストを撹拌しながら坐剤コンテナへ注入し、１ｇの坐剤（１個当たりＳ−ＣＴを５０単位、トルメチンナトリウムを５０ｍｇ含有する）を得た。
【００１７】
家兎による直腸吸収実験は、実験前２日間絶食した日本白色種雄性家兎（体重２．８〜３．８Ｋｇ）を一群３匹として用いた。家兎直腸内に本実施例で得られた直腸投与用製剤を挿入した後、薬剤の漏出を防止するため、肛門部をクリップで止め、血液を耳静脈より経時的に約１．５ｍｌづつ採取し、血清中のＳ−ＣＴ濃度をラジオイムノアッセイにより測定した。この結果を表１に示す。
【００１８】
なお、実験結果は、血清中のＳ−ＣＴの最高血中濃度（Ｃmax）および血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）で表した。また、比較例として、トルメチンナトリウムの代わりに吸収促進剤としてカプリン酸ナトリウム、アセチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウムを添加して製造した坐剤及び吸収促進剤を添加しない坐剤のＣmax及びＡＵＣの測定結果も併記する。
【００１９】
実施例２
実施例１において、ペプチドとしてＳ−ＣＴの代わりにオキシトシンの凍乾末（オキシトシンを０．７７重量％含有）２０ｍｇを用いる以外は実施例１と同様に操作して、１ｇの坐剤（１個当たりオキシトシンを１０単位、トルメチンナトリウムを５０ｍｇ含有する）を得た。
【００２０】
これを実施例１と同様に家兎に投与、採血し、血漿中のオキシトシン濃度をラジオイムノアッセイにより測定した。その結果を表２に示す。
【００２１】
なお、比較例として、吸収促進剤を添加しない坐剤のＣmax及びＡＵＣの測定結果も併記する。
【００２２】
実施例３
実施例１において、ペプチド類としてＳ−ＣＴの代わりにインシュリン２０
ｍｇを用いる以外は実施例１と同様に操作して、１ｇの坐剤（１個当たりインシュリンを５０単位、トルメチンナトリウムを５０ｍｇ含有する）を得た。
【００２３】
本坐剤を用いた家兎による直腸吸収実験の結果を図１に示す。なお、インシュリンの直腸吸収性は血漿グルコース濃度の変化により評価した。
【００２４】
また、比較例として、吸収促進剤を添加しない坐剤について測定した血漿グルコース濃度の変化も併記する。
【００２５】
実施例４
Ｓ−ＣＴ１ｍｇを５００μｌの生理食塩水に溶解し、１００００（ｉｕ／ｍｌ）のＳ−ＣＴ原液とした。この原液２０μｌとトルメチンナトリウム２００ｍｇを１０ｍｌメスフラスコ中にとり、生理食塩水で正確に１０ｍｌとして、点鼻剤（溶液５０μｌ当たりＳ−ＣＴを１単位、トルメチンナトリウムを１ｍｇ含有する）を得た。
【００２６】
ラットによる経鼻吸収実験は、平井らの方法（J.Pharm.Sci, Vol.69, 1411(1980)）に準じて行った。
【００２７】
すなわち、１群４〜５匹のラットを用い、これらのラットの鼻腔にポリエチレンチューブを挿入し、上記点鼻剤を１匹当たり１単位のＳ−ＣＴが投与されるように、チューブを通して投与した。投与前及び投与後０．５、１、２、４時間後に採血し、原子吸光法により血清中のカルシウムイオン濃度を測定した。
【００２８】
この結果を図２に示す。
【００２９】
なお、比較例として、吸収促進剤を添加しない点鼻剤について測定した血清カルシウムイオン濃度の変化も併記する。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、実施例３で得られる坐剤を用いた家兎によるインシュリンの直腸吸収実験の結果を示すグラフであり、曲線は血漿グルコース濃度の経時的変化を示す。
【図２】図２は、実施例４で得られる点鼻剤を用いたラットによるサケカルシトニンの経鼻吸収実験の結果を示すグラフであり、曲線は血清中のカルシウムイオン濃度の経時的変化を示す。
【産業上の利用分野】
本発明は、薬理活性を有するペプチド又は蛋白質の粘膜吸収性に優れた経粘膜投与用製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、薬理活性を有するペプチド又は蛋白質を投与する場合、経口投与においては薬物の吸収性が悪い、消化管内において分解され失活する等の理由により、一般に注射により投与されてきた。しかしながら、注射による投与は、疼痛を伴う上に筋萎縮症等の危険があり、また投与に際し通院の必要がある等、便宜上の問題もある。
【０００３】
近年、注射に代わるペプチド又は蛋白質の投与方法として、直腸、膣、鼻粘膜、口腔粘膜への投与方法が種々試みられている。これらの経粘膜投与は、経口投与による薬物の失活防止や消化管障害等の副作用を回避でき、また投与の簡便性がある等の利点を有するものの、一般にペプチド又は蛋白質は粘膜吸収性が非常に悪いので、通常の製剤では、薬効を期待するに十分な血中薬物濃度に達しないという欠点がある。
【０００４】
そのため従来より、ペプチド又は蛋白質の経粘膜吸収を促進させるための種々の吸収促進剤が研究され提案されており、有機酸系の吸収促進剤としては、例えば、サリチル酸又はその誘導体（特開昭５６−１２２３１０号公報）、酸性アミノ酸又はその誘導体（特開昭５６−１３８１１５号公報）、カプリン酸又はその塩（特開昭６２−３５号公報）等が知られている。しかしながら、これらの経粘膜吸収促進剤は、粘膜に対し刺激性がある、粘膜吸収促進効果が十分でない等の問題があり、ペプチド又は蛋白質の経粘膜吸収促進剤としては未だ満足のいくものではない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、薬理活性を有するペプチド又は蛋白質の粘膜吸収性をさらに向上させた経粘膜投与用製剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、薬理活性を有するペプチド又は蛋白質を含有する経粘膜投与用製剤について種々研究を重ねた結果、トルメチン又はその塩が経粘膜吸収促進剤として非常に優れていることを見いだした。
【０００７】
しかして、本発明によれば、薬理活性を有するペプチド又は蛋白質とトルメチン又はその塩を含むことを特徴とする経粘膜投与用製剤が提供される。
【０００８】
本発明において経粘膜吸収促進剤として用いられるトルメチンとは、化学名が１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−酢酸で表される化合物の一般的名称である。また、トルメチンの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、鉄塩等の無機塩類；アンモニウム塩等の有機アミン塩類を挙げることができ、中でもナトリウム塩が好適である。
【０００９】
本発明の経粘膜投与用製剤に使用しうる薬理活性を有するペプチド又は蛋白質としては、例えば、カルシトニン、インシュリン、グルカゴン、ガストリン、オキシトシン、アンジオテンシン、バソプレシン、フェリプレシン、ゴナドトロピン放出ホルモン、コルチコトロピン、プロラクチン、ソマトトロピン、サイロトロピン、カリクレイン、パラサイリン、セクレチン、ゴナドトロピン、ソマトスタチン、インターフェロン、エンケファリン、エンドルフィン、ケロリベリン等を挙げることができ、特にカルシトニン、オキシトシン、インシュリン又はバソプレシンが好適である。
【００１０】
本発明の経粘膜投与用製剤は、その投与経路に従って、坐剤、膣坐剤、点鼻剤、口腔粘膜貼付剤等の形態に製剤化することができるが、中でも坐剤又は点鼻剤の形態に製剤化することが好ましい。
【００１１】
これら各製剤は、以上に述べた薬理活性を有するペプチド又は蛋白質及びトルメチン又はその塩を、それらの製剤において通常使用されている製剤添加物を併用し、それ自体既知の方法に従い製剤化することにより製造することができる。
【００１２】
例えば、製剤が坐剤の場合の製剤添加物（基剤）としては、例えば、イソカカオ（花王社製）、ウイテップゾール（ヒュルス社製）、サポザイア（ガーテフォッセ社製）、ファーマゾール（日本油脂社製）、マッサエスタリナム（ヒュルス社製）、ノバタ（ヘンケル社製）、ＳＢ基剤（太陽油脂社製）等の半合成硬化油類；カカオ脂、パーム脂、パーム核油、ヤシ油、分画ココナッツ油、ラード等の天然油脂類；ラノリン、還元ラノリン等のロウ類；ワセリン、スクワレン、スクワラン、流動パラフィン等の炭化水素類；ラウリルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール等の高級アルコール類；ステアリン酸ブチル、マロン酸ジラウリル等の脂肪酸エステル類；トリオレイン、トリステアリン等のグリセリン中長鎖カルボン酸エステル類；グリセリンアセト酢酸エステル等のグリセリン置換カルボン酸エステル類；マクロゴール、セトマクロゴール等のポリエチレングリコール及びその誘導体類等を挙げることができる。
【００１３】
また、製剤が点鼻剤の場合の製剤添加物としては、例えば、乳酸塩系、酢酸塩系、リン酸塩系等の緩衝剤；生理食塩水；パラオキシ安息香酸エステル、プロピレングリコール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸又はその塩、クロロブタノール等の殺菌・防腐剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、デキストラン、アルギン酸金属塩、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、ヒアルロン酸金属塩等の増粘剤；結晶セルロース、α−セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、乳糖等の粉末投与用基剤等を挙げることができる。
【００１４】
本発明の経粘膜投与用製剤において、吸収促進剤であるトルメチン又はその塩は、製剤の全量に対して一般に０．０１〜５０重量％、好ましくは５〜２０重量％の割合で添加することができる。また、トルメチン又はその塩は、薬理活性を有するペプチド又は蛋白質１重量部に対して一般に１００〜５０,０００重量部、好ましくは５００〜１０,０００重量部程度の割合で使用することができる。
【００１５】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
【００１６】
実施例１
イソカカオ（花王株式会社製）９．４９ｇを水浴中約５０℃において融解し、これにジェットミルで微粉砕したトルメチンナトリウム５００ｍｇを混和する。この混合物を水浴より取り出し、撹拌しながら徐々に冷却して適当な温度、粘度となったところでサケカルシトニン（Ｓ−ＣＴ）の凍乾末（Ｓ−ＣＴを１重量％含有）１０ｍｇを加え強く撹拌し、均一に分散させる。このペーストを撹拌しながら坐剤コンテナへ注入し、１ｇの坐剤（１個当たりＳ−ＣＴを５０単位、トルメチンナトリウムを５０ｍｇ含有する）を得た。
【００１７】
家兎による直腸吸収実験は、実験前２日間絶食した日本白色種雄性家兎（体重２．８〜３．８Ｋｇ）を一群３匹として用いた。家兎直腸内に本実施例で得られた直腸投与用製剤を挿入した後、薬剤の漏出を防止するため、肛門部をクリップで止め、血液を耳静脈より経時的に約１．５ｍｌづつ採取し、血清中のＳ−ＣＴ濃度をラジオイムノアッセイにより測定した。この結果を表１に示す。
【００１８】
なお、実験結果は、血清中のＳ−ＣＴの最高血中濃度（Ｃmax）および血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）で表した。また、比較例として、トルメチンナトリウムの代わりに吸収促進剤としてカプリン酸ナトリウム、アセチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウムを添加して製造した坐剤及び吸収促進剤を添加しない坐剤のＣmax及びＡＵＣの測定結果も併記する。
【００１９】
実施例１において、ペプチドとしてＳ−ＣＴの代わりにオキシトシンの凍乾末（オキシトシンを０．７７重量％含有）２０ｍｇを用いる以外は実施例１と同様に操作して、１ｇの坐剤（１個当たりオキシトシンを１０単位、トルメチンナトリウムを５０ｍｇ含有する）を得た。
【００２０】
これを実施例１と同様に家兎に投与、採血し、血漿中のオキシトシン濃度をラジオイムノアッセイにより測定した。その結果を表２に示す。
【００２１】
なお、比較例として、吸収促進剤を添加しない坐剤のＣmax及びＡＵＣの測定結果も併記する。
【００２２】
実施例１において、ペプチド類としてＳ−ＣＴの代わりにインシュリン２０
ｍｇを用いる以外は実施例１と同様に操作して、１ｇの坐剤（１個当たりインシュリンを５０単位、トルメチンナトリウムを５０ｍｇ含有する）を得た。
【００２３】
本坐剤を用いた家兎による直腸吸収実験の結果を図１に示す。なお、インシュリンの直腸吸収性は血漿グルコース濃度の変化により評価した。
【００２４】
また、比較例として、吸収促進剤を添加しない坐剤について測定した血漿グルコース濃度の変化も併記する。
【００２５】
実施例４
Ｓ−ＣＴ１ｍｇを５００μｌの生理食塩水に溶解し、１００００（ｉｕ／ｍｌ）のＳ−ＣＴ原液とした。この原液２０μｌとトルメチンナトリウム２００ｍｇを１０ｍｌメスフラスコ中にとり、生理食塩水で正確に１０ｍｌとして、点鼻剤（溶液５０μｌ当たりＳ−ＣＴを１単位、トルメチンナトリウムを１ｍｇ含有する）を得た。
【００２６】
ラットによる経鼻吸収実験は、平井らの方法（J.Pharm.Sci, Vol.69, 1411(1980)）に準じて行った。
【００２７】
すなわち、１群４〜５匹のラットを用い、これらのラットの鼻腔にポリエチレンチューブを挿入し、上記点鼻剤を１匹当たり１単位のＳ−ＣＴが投与されるように、チューブを通して投与した。投与前及び投与後０．５、１、２、４時間後に採血し、原子吸光法により血清中のカルシウムイオン濃度を測定した。
【００２８】
この結果を図２に示す。
【００２９】
なお、比較例として、吸収促進剤を添加しない点鼻剤について測定した血清カルシウムイオン濃度の変化も併記する。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、実施例３で得られる坐剤を用いた家兎によるインシュリンの直腸吸収実験の結果を示すグラフであり、曲線は血漿グルコース濃度の経時的変化を示す。
【図２】図２は、実施例４で得られる点鼻剤を用いたラットによるサケカルシトニンの経鼻吸収実験の結果を示すグラフであり、曲線は血清中のカルシウムイオン濃度の経時的変化を示す。
Claims (3)
- 薬理活性を有するペプチド又は蛋白質とトルメチン又はその塩を含むことを特徴とする経粘膜投与用製剤。
- 薬理活性を有するペプチド又は蛋白質が、カルシトニン、オキシトシン、インシュリン又はバソプレシンである請求項１記載の経粘膜投与用製剤。
- 製剤が坐剤又は点鼻剤の形態である請求項１記載の経粘膜投与用製剤。
Priority Applications (7)
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|---|---|---|---|
| JP34037294A JP3705620B2 (ja) | 1994-12-28 | 1994-12-28 | 経粘膜投与用製剤 |
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| EP95941845A EP0800828A4 (en) | 1994-12-28 | 1995-12-22 | TRANSMUCOSAL PREPARATION |
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Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP34037294A JP3705620B2 (ja) | 1994-12-28 | 1994-12-28 | 経粘膜投与用製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| JPH08183741A JPH08183741A (ja) | 1996-07-16 |
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| JP34037294A Expired - Fee Related JP3705620B2 (ja) | 1994-12-28 | 1994-12-28 | 経粘膜投与用製剤 |
Country Status (1)
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| JP (1) | JP3705620B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3272333A1 (en) | 2016-07-22 | 2018-01-24 | Chemo Research, S.L. | Vaginal composition comprising a combination of estrogen and vitamin d |
| KR20180066071A (ko) | 2015-10-30 | 2018-06-18 | 데이진 화-마 가부시키가이샤 | 비점막 투여용 의약 조성물 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002193830A (ja) * | 1998-10-19 | 2002-07-10 | High Chem Co Ltd | 経鼻投与用医薬製剤 |
-
1994
- 1994-12-28 JP JP34037294A patent/JP3705620B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20180066071A (ko) | 2015-10-30 | 2018-06-18 | 데이진 화-마 가부시키가이샤 | 비점막 투여용 의약 조성물 |
| US10849978B2 (en) | 2015-10-30 | 2020-12-01 | Teijin Pharma Limited | Pharmaceutical composition for administration to nasal mucosa |
| EP3272333A1 (en) | 2016-07-22 | 2018-01-24 | Chemo Research, S.L. | Vaginal composition comprising a combination of estrogen and vitamin d |
| WO2018015503A1 (en) | 2016-07-22 | 2018-01-25 | Chemo Research S.L. | Vaginal composition comprising a combination of estrogen and vitamin d |
| US11590145B2 (en) | 2016-07-22 | 2023-02-28 | Chemo Research S.L. | Vaginal composition comprising a combination of estrogen and vitamin D |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| JPH08183741A (ja) | 1996-07-16 |
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