JP3835833B2 - 直腸投与用製剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、薬理活性を有するペプチド又は蛋白質の直腸吸収性に優れた直腸投与用製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、薬理活性を有するペプチド又は蛋白質を投与する場合、経口投与においては薬物の吸収性が悪い、消化管内において分解され失活する等の理由により、一般に注射により投与されてきた。しかしながら、注射による投与は、疼痛を伴う上に筋萎縮症等の危険があり、また投与に際し通院の必要がある等、便宜上の問題もある。
【０００３】
近年、注射に代わるペプチド又は蛋白質の投与方法として、直腸への投与方法が種々試みられている。この直腸投与は、経口投与による薬物の失活防止や消化管障害等の副作用を回避でき、また投与の簡便性がある等の利点を有するものの、一般にペプチド又は蛋白質は直腸吸収性が非常に悪いので、通常の直腸投与用製剤では薬効を期待するに十分な血中薬物濃度に達しないという欠点がある。
【０００４】
そこで、薬物に種々の吸収促進剤を添加した直腸投与用製剤が試みられているが、それらはほとんど、薬物に吸収促進剤を加えたものを坐剤基剤に均一に分散、混和させるという通常の製剤方法に従って製剤したものである。しかしながら、ペプチド又は蛋白質は、通常の製剤方法では、吸収促進剤や坐剤基剤が及ぼす影響により安定性が悪くなったり、また投与後の放出性の面から直腸吸収量が十分な量とならない等、製剤上の問題を生じやすく、未だ満足のいくペプチド又は蛋白質の直腸投与用製剤は得られていない。
【０００５】
一方、薬効成分と水溶性高分子からなる固体を油性基剤中に均一に分散させた直腸投与製剤が特開平１−３１３４１９号公報に開示されている。しかし、該公報に記載された発明の作用効果は、薬効成分の物性や油性基剤の物性の影響を受けることなく安定且つ良好にその製剤から薬効成分が放出されることをねらったものであり、そのため公報には、水溶性高分子としてはポリビニルピロリドン、マクロゴール等のｐＨ非依存性の水溶性高分子を使用することしか開示されていないし、薬効成分の直腸吸収の促進に関しては何も述べられていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、薬理活性を有するペプチド又は蛋白質の直腸吸収性をさらに向上させた、安定な直腸投与用製剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、薬理活性を有するペプチド又は蛋白質を含有する直腸投与用製剤について種々研究を重ねた結果、ペプチド又は蛋白質と経粘膜吸収促進剤の少なくとも一方をｐＨ５以上で水に溶解する高分子化合物で複合体化し、それらを油性基剤中に均一に分散させた直腸投与用製剤は、従来の直腸投与用製剤に比べて直腸吸収性が著しく向上すると共に、薬効成分であるペプチド又は蛋白質の安定性が増大することを見いだした。
【０００８】
しかして、本発明によれば、薬理活性を有するペプチド又は蛋白質（Ａ）と経粘膜吸収促進剤（Ｂ）を含む直腸投与用製剤において、ペプチド又は蛋白質（Ａ）と経粘膜吸収促進剤（Ｂ）の少なくとも一方がｐＨ５以上で水に溶解する高分子化合物で複合体化されており、且つペプチド又は蛋白質（Ａ）と経粘膜吸収促進剤（Ｂ）の両方が油性基剤中に均一に分散されていることを特徴とする直腸投与用製剤が提供される。
【０００９】
また、好ましい態様として、薬理活性を有するペプチド又は蛋白質（Ａ）と経粘膜吸収促進剤（Ｂ）の両方ともにｐＨ５以上で水に溶解する高分子化合物で複合体化され、油性基剤中に均一に分散されていることを特徴とする直腸投与用製剤が提供される。
【００１０】
本発明の直腸投与製剤に使用しうる薬理活性を有するペプチド又は蛋白質（Ａ）としては、例えば、カルシトニン、インシュリン、グルカゴン、ガストリン、オキシトシン、アンジオテンシン、バソプレシン、フェリプレシン、ゴナドトロピン放出ホルモン、コルチコトロピン、プロラクチン、ソマトトロピン、サイロトロピン、カリクレイン、パラサイリン、セクレチン、ゴナドトロピン、ソマトスタチン、インターフェロン、エンケファリン、エンドルフィン、ケロリベリン等を挙げることができ、特にカルシトニン、オキシトシン、インシュリン又はバソプレシンが好適である。
【００１１】
一方、ｐＨ５以上で水に溶解する高分子化合物（Ｃ）としては、例えば、メタアクリル酸コポリマーＬ（商品名：オイドラギット L100-55）、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート等が挙げられる。
【００１２】
また、経粘膜吸収促進剤（Ｂ）としては、例えば、トルメチン［１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−酢酸］又はその塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、鉄塩等の無機塩類；アンモニウム塩等の有機アミン塩類等）、カプリン酸、カプリン酸ナトリウム、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、アセチルサリチル酸、ベンジル酸、タウロコール酸、タウロコール酸ナトリウム等が挙げられ、中でも、トルメチン又はその塩、カプリン酸ナトリウム、ベンジル酸が好適に用いられる。
【００１３】
なお、油性基剤としては、直腸投与用製剤において通常使用することができる油性基剤は全て使用することができ、例えば、イソカカオ（花王社製）、ウイテップゾール（ヒュルス社製）、サポザイア（ガーテフォッセ社製）、ファーマゾール（日本油脂社製）、マッサエスタリナム（ヒュルス社製）、ノバタ（ヘンケル社製）、ＳＢ基剤（太陽油脂社製）等の半合成硬化油類；カカオ脂、パーム脂、パーム核油、ヤシ油、分画ココナッツ油、ラード等の天然油脂類等を挙げることができる。
【００１４】
本発明において、ペプチド又は蛋白質（Ａ）とｐＨ５以上で水に溶解する高分子化合物（Ｃ）の複合体は、これら（Ａ）、（Ｃ）両者の粉末を有機溶媒、例えば、アセトン、アセトン・水混液、エタノール、エタノール・水混液、エタノール・ジクロルメタン混液、エタノール・ジクロルメタン・水混液等に溶解又は分散し、その溶液又は懸濁液から、噴霧乾燥、流動床乾燥、減圧乾燥等の手段により溶媒を除去することにより製造することができる。
【００１５】
複合体を形成するペプチド又は蛋白質（Ａ）と水に溶解する高分子化合物（Ｃ）の使用割合は、厳密に制限されるものではなく、ペプチド又は蛋白質及び水に溶解する高分子化合物の種類等により適宜変えることができるが、（Ａ）：（Ｃ）の重量比で一般に１：１〜１：３０,０００、好ましくは１：１０〜１：１,０００程度の割合で用いることができる。
【００１６】
また、経粘膜吸収促進剤（Ｂ）とｐＨ５以上で水に溶解する高分子化合物（Ｃ）の複合体も、上記ペプチド又は蛋白質（Ａ）とｐＨ５以上で水に溶解する高分子化合物（Ｃ）の複合体と同様にして製造することができる。
【００１７】
経粘膜吸収促進剤（Ｂ）と水に溶解する高分子化合物（Ｃ）の使用割合も厳密に制限されるものではなく、使用する経粘膜吸収促進剤の量等により異なるが、（Ｂ）：（Ｃ）の重量比で一般に１：０．１〜１：１,０００、好ましくは１：０．１〜１：１０程度の割合で用いることができる。
【００１８】
本発明の直腸投与用製剤は、融解した油性基剤中、少なくとも一方が複合体化された上記成分（Ａ）及び（Ｂ）を混和し、徐々に冷却しながら撹拌することにより少なくとも一方が複合体化された成分（Ａ）及び（Ｂ）を基剤に均一に分散させ、得られるペースト状の混合物を撹拌しながら坐剤コンテナ中へ注入することにより製造することができる。その際の成分（Ａ）と成分（Ｂ）の使用割合は、複合体化されていない状態に換算したときの（Ａ）：（Ｂ）の重量比で一般に１：１００〜１：５０,０００、好ましくは１：５００〜１：１０,０００程度とすることができる。
【００１９】
また、油性基剤中へのこれらの成分の配合割合は特に制限はないが、基剤への分散性や製剤の成形性等の観点からすると、少なくとも一方が複合体化された成分（Ａ）及び（Ｂ）の合計量が、製剤全量に基いて一般に１〜５０重量％、好ましくは５〜２０重量％程度となるようにすることができる。
【００２０】
また、本発明の直腸投与用製剤には、必要に応じて、通常この種の製剤に用いられている界面活性剤、保存剤、着色剤、安定化剤、ｐＨ調製剤等の製剤添加物を含有することができる。
【００２１】
以上に述べた本発明の直腸投与用製剤は、従来の直腸投与用製剤に比べて、ペプチド又は蛋白質の直腸吸収性が著しく向上し、且つ長期間の保存においても安定であるという優れた特徴を有する。
【００２２】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
【００２３】
実施例１
サケカルシトニン（Ｓ−ＣＴ）１０ｍｇ及びオイドラギットL100-55（レームファーマ社製）１０ｇをエタノール・ジクロルメタン・水混液（４９：４９：２）５００ｍｌに溶解し、これを噴霧乾燥してＳ−ＣＴ・オイドラギットL100-55複合体を得た。
【００２４】
一方、トルメチンナトリウム１０ｇ及びオイドラギットL100-55 １０ｇをエタノール・ジクロルメタン・水混液（４５：４５：１０）５００ｍｌに溶解し、これを噴霧乾燥してトルメチンナトリウム・オイドラギットL100-55複合体を得た。
【００２５】
イソカカオ（花王株式会社製）８．９ｇを水浴中約５０℃において融解し、これに上記のトルメチンナトリウム・オイドラギットL100-55複合体１ｇを混和した。
【００２６】
この混合物を水浴より取り出し、撹拌しながら徐々に冷却して適当な温度、粘度となったところで上記のＳ−ＣＴ・オイドラギットL100-55複合体１００ｍｇを加え、強く撹拌し均一に分散させた。このペーストを撹拌しながら坐剤コンテナへ注入し、１ｇの坐剤（１個当たりＳ−ＣＴを５０単位、トルメチンナトリウムを５０ｍｇ含有する）を得た。
【００２７】
家兎による直腸吸収実験は、実験前２日間絶食した日本白色種雄性家兎（体重２．８〜３．８Ｋｇ）を一群２〜３匹として用いた。家兎直腸内に本実施例で得られた直腸投与用製剤を挿入した後、薬剤の漏出を防止するため、肛門部をクリップで止め、血液を耳静脈より経時的に約１．５ｍｌづつ採取し、血清中のＳ−ＣＴ濃度をラジオイムノアッセイにより測定した。この結果を表１に示す。
【００２８】
なお、実験結果は、血清中のＳ−ＣＴの最高血中濃度（Ｃmax）および血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）で表した。また、比較例として、Ｓ−ＣＴ及びトルメチンナトリウムをそれぞれ粉末のまま用い油性基剤中に分散させた以外は同様にして製造した直腸投与用製剤のＣmax及びＡＵＣの測定結果も併記する。
【００２９】
表１
直腸投与用製剤 Ｃmax(ng/ml) ＡＵＣ(ng・hr/ml)
本発明製剤 ４．３８ ２．００
比較例製剤 ２．０９ ０．９８
実施例２
マッサエスタリナム299（ヒュルス社製）９．４ｇを水浴中約５０℃において融解し、これにトルメチンナトリウム５００ｍｇを混和した。この混合物を水浴より取り出し、撹拌しながら徐々に冷却して適当な温度、粘度となったところで実施例１で得られたＳ−ＣＴ・オイドラギットL100-55複合体１００ｍｇを加え、強く撹拌し均一に分散させた。このペーストを撹拌しながら坐剤コンテナへ注入し、１ｇの坐剤（１個当たりＳ−ＣＴを５０単位、トルメチンナトリウムを５０ｍｇ含有する）を得た。
【００３０】
本直腸投与用製剤を用いた家兎による直腸吸収実験の結果を表２に示す。
【００３１】
なお、比較例として、Ｓ−ＣＴ及びトルメチンナトリウムをそれぞれ粉末のまま用い油性基剤中に分散させた以外は同様にして製造した直腸投与用製剤の
Ｃmax及びＡＵＣの測定結果も併記する。
【００３２】
表２
直腸投与用製剤 Ｃmax(ng/ml) ＡＵＣ(ng・hr/ml)
本発明製剤 ２．８８ １．５１
比較例製剤 １．０７ ０．５３
実施例３
マッサエスタリナム299（ヒュルス社製）９．０ｇを水浴中約５０℃において融解し、これに実施例１で得られたトルメチンナトリウム・オイドラギットL100-55複合体１ｇを混和した。この混合物を水浴より取り出し、撹拌しながら徐々に冷却して適当な温度、粘度となったところでＳ−ＣＴ ０．１ｍｇを加え、強く撹拌し均一に分散させた。このペーストを撹拌しながら坐剤コンテナへ注入し、１ｇの坐剤（１個当たりＳ−ＣＴを５０単位、トルメチンナトリウムを５０ｍｇ含有する）を得た。
【００３３】
本直腸投与用製剤を用いた家兎による直腸吸収実験の結果を表３に示す。
【００３４】
なお、比較例として、Ｓ−ＣＴ及びトルメチンナトリウムをそれぞれ粉末のまま用い油性基剤中に分散させた以外は同様にして製造した直腸投与用製剤の
Ｃmax及びＡＵＣの測定結果も併記する。
【００３５】
表３
直腸投与用製剤 Ｃmax(ng/ml) ＡＵＣ(ng・hr/ml)
本発明製剤 ２．９４ １．８９
比較例製剤 １．０７ ０．５３
実施例４
実施例１において、油性基剤としてイソカカオの代わりにＳＢ−ＡＭ（太陽油脂株式会社製）８．９ｇを用いる以外は実施例１と同様に操作して、１ｇの直腸投与用製剤（１個当たりＳ−ＣＴを５０単位、トルメチンナトリウムを５０ｍｇ含有する）を得た。
【００３６】
本直腸投与用製剤を用いた家兎による直腸吸収実験の結果を表４に示す。
【００３７】
なお、比較例として、Ｓ−ＣＴ及びトルメチンナトリウムをそれぞれ粉末のまま用い油性基剤中に分散させた以外は同様にして製造した直腸投与用製剤の
Ｃmax及びＡＵＣの測定結果も併記する。
【００３８】
表４
直腸投与用製剤 Ｃmax(ng/ml) ＡＵＣ(ng・hr/ml)
本発明製剤 ３．００ ２．１６
比較例製剤 ０．０９ ０．０５
【産業上の利用分野】
本発明は、薬理活性を有するペプチド又は蛋白質の直腸吸収性に優れた直腸投与用製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、薬理活性を有するペプチド又は蛋白質を投与する場合、経口投与においては薬物の吸収性が悪い、消化管内において分解され失活する等の理由により、一般に注射により投与されてきた。しかしながら、注射による投与は、疼痛を伴う上に筋萎縮症等の危険があり、また投与に際し通院の必要がある等、便宜上の問題もある。
【０００３】
近年、注射に代わるペプチド又は蛋白質の投与方法として、直腸への投与方法が種々試みられている。この直腸投与は、経口投与による薬物の失活防止や消化管障害等の副作用を回避でき、また投与の簡便性がある等の利点を有するものの、一般にペプチド又は蛋白質は直腸吸収性が非常に悪いので、通常の直腸投与用製剤では薬効を期待するに十分な血中薬物濃度に達しないという欠点がある。
【０００４】
そこで、薬物に種々の吸収促進剤を添加した直腸投与用製剤が試みられているが、それらはほとんど、薬物に吸収促進剤を加えたものを坐剤基剤に均一に分散、混和させるという通常の製剤方法に従って製剤したものである。しかしながら、ペプチド又は蛋白質は、通常の製剤方法では、吸収促進剤や坐剤基剤が及ぼす影響により安定性が悪くなったり、また投与後の放出性の面から直腸吸収量が十分な量とならない等、製剤上の問題を生じやすく、未だ満足のいくペプチド又は蛋白質の直腸投与用製剤は得られていない。
【０００５】
一方、薬効成分と水溶性高分子からなる固体を油性基剤中に均一に分散させた直腸投与製剤が特開平１−３１３４１９号公報に開示されている。しかし、該公報に記載された発明の作用効果は、薬効成分の物性や油性基剤の物性の影響を受けることなく安定且つ良好にその製剤から薬効成分が放出されることをねらったものであり、そのため公報には、水溶性高分子としてはポリビニルピロリドン、マクロゴール等のｐＨ非依存性の水溶性高分子を使用することしか開示されていないし、薬効成分の直腸吸収の促進に関しては何も述べられていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、薬理活性を有するペプチド又は蛋白質の直腸吸収性をさらに向上させた、安定な直腸投与用製剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、薬理活性を有するペプチド又は蛋白質を含有する直腸投与用製剤について種々研究を重ねた結果、ペプチド又は蛋白質と経粘膜吸収促進剤の少なくとも一方をｐＨ５以上で水に溶解する高分子化合物で複合体化し、それらを油性基剤中に均一に分散させた直腸投与用製剤は、従来の直腸投与用製剤に比べて直腸吸収性が著しく向上すると共に、薬効成分であるペプチド又は蛋白質の安定性が増大することを見いだした。
【０００８】
しかして、本発明によれば、薬理活性を有するペプチド又は蛋白質（Ａ）と経粘膜吸収促進剤（Ｂ）を含む直腸投与用製剤において、ペプチド又は蛋白質（Ａ）と経粘膜吸収促進剤（Ｂ）の少なくとも一方がｐＨ５以上で水に溶解する高分子化合物で複合体化されており、且つペプチド又は蛋白質（Ａ）と経粘膜吸収促進剤（Ｂ）の両方が油性基剤中に均一に分散されていることを特徴とする直腸投与用製剤が提供される。
【０００９】
また、好ましい態様として、薬理活性を有するペプチド又は蛋白質（Ａ）と経粘膜吸収促進剤（Ｂ）の両方ともにｐＨ５以上で水に溶解する高分子化合物で複合体化され、油性基剤中に均一に分散されていることを特徴とする直腸投与用製剤が提供される。
【００１０】
本発明の直腸投与製剤に使用しうる薬理活性を有するペプチド又は蛋白質（Ａ）としては、例えば、カルシトニン、インシュリン、グルカゴン、ガストリン、オキシトシン、アンジオテンシン、バソプレシン、フェリプレシン、ゴナドトロピン放出ホルモン、コルチコトロピン、プロラクチン、ソマトトロピン、サイロトロピン、カリクレイン、パラサイリン、セクレチン、ゴナドトロピン、ソマトスタチン、インターフェロン、エンケファリン、エンドルフィン、ケロリベリン等を挙げることができ、特にカルシトニン、オキシトシン、インシュリン又はバソプレシンが好適である。
【００１１】
一方、ｐＨ５以上で水に溶解する高分子化合物（Ｃ）としては、例えば、メタアクリル酸コポリマーＬ（商品名：オイドラギット L100-55）、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート等が挙げられる。
【００１２】
また、経粘膜吸収促進剤（Ｂ）としては、例えば、トルメチン［１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−酢酸］又はその塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、鉄塩等の無機塩類；アンモニウム塩等の有機アミン塩類等）、カプリン酸、カプリン酸ナトリウム、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、アセチルサリチル酸、ベンジル酸、タウロコール酸、タウロコール酸ナトリウム等が挙げられ、中でも、トルメチン又はその塩、カプリン酸ナトリウム、ベンジル酸が好適に用いられる。
【００１３】
なお、油性基剤としては、直腸投与用製剤において通常使用することができる油性基剤は全て使用することができ、例えば、イソカカオ（花王社製）、ウイテップゾール（ヒュルス社製）、サポザイア（ガーテフォッセ社製）、ファーマゾール（日本油脂社製）、マッサエスタリナム（ヒュルス社製）、ノバタ（ヘンケル社製）、ＳＢ基剤（太陽油脂社製）等の半合成硬化油類；カカオ脂、パーム脂、パーム核油、ヤシ油、分画ココナッツ油、ラード等の天然油脂類等を挙げることができる。
【００１４】
本発明において、ペプチド又は蛋白質（Ａ）とｐＨ５以上で水に溶解する高分子化合物（Ｃ）の複合体は、これら（Ａ）、（Ｃ）両者の粉末を有機溶媒、例えば、アセトン、アセトン・水混液、エタノール、エタノール・水混液、エタノール・ジクロルメタン混液、エタノール・ジクロルメタン・水混液等に溶解又は分散し、その溶液又は懸濁液から、噴霧乾燥、流動床乾燥、減圧乾燥等の手段により溶媒を除去することにより製造することができる。
【００１５】
複合体を形成するペプチド又は蛋白質（Ａ）と水に溶解する高分子化合物（Ｃ）の使用割合は、厳密に制限されるものではなく、ペプチド又は蛋白質及び水に溶解する高分子化合物の種類等により適宜変えることができるが、（Ａ）：（Ｃ）の重量比で一般に１：１〜１：３０,０００、好ましくは１：１０〜１：１,０００程度の割合で用いることができる。
【００１６】
また、経粘膜吸収促進剤（Ｂ）とｐＨ５以上で水に溶解する高分子化合物（Ｃ）の複合体も、上記ペプチド又は蛋白質（Ａ）とｐＨ５以上で水に溶解する高分子化合物（Ｃ）の複合体と同様にして製造することができる。
【００１７】
経粘膜吸収促進剤（Ｂ）と水に溶解する高分子化合物（Ｃ）の使用割合も厳密に制限されるものではなく、使用する経粘膜吸収促進剤の量等により異なるが、（Ｂ）：（Ｃ）の重量比で一般に１：０．１〜１：１,０００、好ましくは１：０．１〜１：１０程度の割合で用いることができる。
【００１８】
本発明の直腸投与用製剤は、融解した油性基剤中、少なくとも一方が複合体化された上記成分（Ａ）及び（Ｂ）を混和し、徐々に冷却しながら撹拌することにより少なくとも一方が複合体化された成分（Ａ）及び（Ｂ）を基剤に均一に分散させ、得られるペースト状の混合物を撹拌しながら坐剤コンテナ中へ注入することにより製造することができる。その際の成分（Ａ）と成分（Ｂ）の使用割合は、複合体化されていない状態に換算したときの（Ａ）：（Ｂ）の重量比で一般に１：１００〜１：５０,０００、好ましくは１：５００〜１：１０,０００程度とすることができる。
【００１９】
また、油性基剤中へのこれらの成分の配合割合は特に制限はないが、基剤への分散性や製剤の成形性等の観点からすると、少なくとも一方が複合体化された成分（Ａ）及び（Ｂ）の合計量が、製剤全量に基いて一般に１〜５０重量％、好ましくは５〜２０重量％程度となるようにすることができる。
【００２０】
また、本発明の直腸投与用製剤には、必要に応じて、通常この種の製剤に用いられている界面活性剤、保存剤、着色剤、安定化剤、ｐＨ調製剤等の製剤添加物を含有することができる。
【００２１】
以上に述べた本発明の直腸投与用製剤は、従来の直腸投与用製剤に比べて、ペプチド又は蛋白質の直腸吸収性が著しく向上し、且つ長期間の保存においても安定であるという優れた特徴を有する。
【００２２】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
【００２３】
実施例１
サケカルシトニン（Ｓ−ＣＴ）１０ｍｇ及びオイドラギットL100-55（レームファーマ社製）１０ｇをエタノール・ジクロルメタン・水混液（４９：４９：２）５００ｍｌに溶解し、これを噴霧乾燥してＳ−ＣＴ・オイドラギットL100-55複合体を得た。
【００２４】
一方、トルメチンナトリウム１０ｇ及びオイドラギットL100-55 １０ｇをエタノール・ジクロルメタン・水混液（４５：４５：１０）５００ｍｌに溶解し、これを噴霧乾燥してトルメチンナトリウム・オイドラギットL100-55複合体を得た。
【００２５】
イソカカオ（花王株式会社製）８．９ｇを水浴中約５０℃において融解し、これに上記のトルメチンナトリウム・オイドラギットL100-55複合体１ｇを混和した。
【００２６】
この混合物を水浴より取り出し、撹拌しながら徐々に冷却して適当な温度、粘度となったところで上記のＳ−ＣＴ・オイドラギットL100-55複合体１００ｍｇを加え、強く撹拌し均一に分散させた。このペーストを撹拌しながら坐剤コンテナへ注入し、１ｇの坐剤（１個当たりＳ−ＣＴを５０単位、トルメチンナトリウムを５０ｍｇ含有する）を得た。
【００２７】
家兎による直腸吸収実験は、実験前２日間絶食した日本白色種雄性家兎（体重２．８〜３．８Ｋｇ）を一群２〜３匹として用いた。家兎直腸内に本実施例で得られた直腸投与用製剤を挿入した後、薬剤の漏出を防止するため、肛門部をクリップで止め、血液を耳静脈より経時的に約１．５ｍｌづつ採取し、血清中のＳ−ＣＴ濃度をラジオイムノアッセイにより測定した。この結果を表１に示す。
【００２８】
なお、実験結果は、血清中のＳ−ＣＴの最高血中濃度（Ｃmax）および血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）で表した。また、比較例として、Ｓ−ＣＴ及びトルメチンナトリウムをそれぞれ粉末のまま用い油性基剤中に分散させた以外は同様にして製造した直腸投与用製剤のＣmax及びＡＵＣの測定結果も併記する。
【００２９】
表１
直腸投与用製剤 Ｃmax(ng/ml) ＡＵＣ(ng・hr/ml)
本発明製剤 ４．３８ ２．００
比較例製剤 ２．０９ ０．９８
実施例２
マッサエスタリナム299（ヒュルス社製）９．４ｇを水浴中約５０℃において融解し、これにトルメチンナトリウム５００ｍｇを混和した。この混合物を水浴より取り出し、撹拌しながら徐々に冷却して適当な温度、粘度となったところで実施例１で得られたＳ−ＣＴ・オイドラギットL100-55複合体１００ｍｇを加え、強く撹拌し均一に分散させた。このペーストを撹拌しながら坐剤コンテナへ注入し、１ｇの坐剤（１個当たりＳ−ＣＴを５０単位、トルメチンナトリウムを５０ｍｇ含有する）を得た。
【００３０】
本直腸投与用製剤を用いた家兎による直腸吸収実験の結果を表２に示す。
【００３１】
なお、比較例として、Ｓ−ＣＴ及びトルメチンナトリウムをそれぞれ粉末のまま用い油性基剤中に分散させた以外は同様にして製造した直腸投与用製剤の
Ｃmax及びＡＵＣの測定結果も併記する。
【００３２】
表２
直腸投与用製剤 Ｃmax(ng/ml) ＡＵＣ(ng・hr/ml)
本発明製剤 ２．８８ １．５１
比較例製剤 １．０７ ０．５３
実施例３
マッサエスタリナム299（ヒュルス社製）９．０ｇを水浴中約５０℃において融解し、これに実施例１で得られたトルメチンナトリウム・オイドラギットL100-55複合体１ｇを混和した。この混合物を水浴より取り出し、撹拌しながら徐々に冷却して適当な温度、粘度となったところでＳ−ＣＴ ０．１ｍｇを加え、強く撹拌し均一に分散させた。このペーストを撹拌しながら坐剤コンテナへ注入し、１ｇの坐剤（１個当たりＳ−ＣＴを５０単位、トルメチンナトリウムを５０ｍｇ含有する）を得た。
【００３３】
本直腸投与用製剤を用いた家兎による直腸吸収実験の結果を表３に示す。
【００３４】
なお、比較例として、Ｓ−ＣＴ及びトルメチンナトリウムをそれぞれ粉末のまま用い油性基剤中に分散させた以外は同様にして製造した直腸投与用製剤の
Ｃmax及びＡＵＣの測定結果も併記する。
【００３５】
表３
直腸投与用製剤 Ｃmax(ng/ml) ＡＵＣ(ng・hr/ml)
本発明製剤 ２．９４ １．８９
比較例製剤 １．０７ ０．５３
実施例４
実施例１において、油性基剤としてイソカカオの代わりにＳＢ−ＡＭ（太陽油脂株式会社製）８．９ｇを用いる以外は実施例１と同様に操作して、１ｇの直腸投与用製剤（１個当たりＳ−ＣＴを５０単位、トルメチンナトリウムを５０ｍｇ含有する）を得た。
【００３６】
本直腸投与用製剤を用いた家兎による直腸吸収実験の結果を表４に示す。
【００３７】
なお、比較例として、Ｓ−ＣＴ及びトルメチンナトリウムをそれぞれ粉末のまま用い油性基剤中に分散させた以外は同様にして製造した直腸投与用製剤の
Ｃmax及びＡＵＣの測定結果も併記する。
【００３８】
表４
直腸投与用製剤 Ｃmax(ng/ml) ＡＵＣ(ng・hr/ml)
本発明製剤 ３．００ ２．１６
比較例製剤 ０．０９ ０．０５
Claims (5)
- 薬理活性を有するペプチド又は蛋白質（Ａ）とトルメチン又はその塩、カプリン酸ナトリウム及びベンジル酸から選ばれる経粘膜吸収促進剤（Ｂ）を含む直腸投与用製剤において、ペプチド又は蛋白質（Ａ）と経粘膜吸収促進剤（Ｂ）の一方又は両方が、ｐＨ５以上で水に溶解する、メタアクリル酸コポリマーＬ、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートから選ばれる高分子化合物（Ｃ）中に分散されてなる複合体を形成し、そして両方が複合体を形成する場合には、ペプチド又は蛋白質（Ａ）と経粘膜吸収促進剤（Ｂ）はそれぞれ別個に複合体を形成し、且つペプチド又は蛋白質（Ａ）と経粘膜吸収促進剤（Ｂ）の両方が油性基剤中に均一に分散されていることを特徴とする直腸投与用製剤。
- 薬理活性を有するペプチド又は蛋白質（Ａ）と経粘膜吸収促進剤（Ｂ）の両方が複合体を形成している請求項１記載の直腸投与用製剤。
- 薬理活性を有するペプチド又は蛋白質（Ａ）がカルシトニン、オキシトシン、インシュリン又はバソプレシンである請求項１記載の直腸投与用製剤。
- 複合体における薬理活性を有するペプチド又は蛋白質（Ａ）：高分子化合物（Ｃ）の重量比が１：１〜１：３０，０００である請求項１記載の直腸投与用製剤。
- 複合体における経粘膜吸収促進剤（Ｂ）：高分子化合物（Ｃ）の重量比が１：０．５〜１：１，０００である請求項１記載の直腸投与用製剤。
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