RU2725664C2 - Фармацевтическая композиция для введения в слизистую носа - Google Patents

Фармацевтическая композиция для введения в слизистую носа Download PDF

Info

Publication number
RU2725664C2
RU2725664C2 RU2018118986A RU2018118986A RU2725664C2 RU 2725664 C2 RU2725664 C2 RU 2725664C2 RU 2018118986 A RU2018118986 A RU 2018118986A RU 2018118986 A RU2018118986 A RU 2018118986A RU 2725664 C2 RU2725664 C2 RU 2725664C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oxytocin
pharmaceutical composition
viscosity
composition
nasal mucosa
Prior art date
Application number
RU2018118986A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018118986A (ru
RU2018118986A3 (ru
Inventor
Сусуму МАРУО
Ацухиро НАГАНО
Юко НОНАКА
Рё ФУРУКАВА
Original Assignee
Тейдзин Фарма Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тейдзин Фарма Лимитед filed Critical Тейдзин Фарма Лимитед
Publication of RU2018118986A publication Critical patent/RU2018118986A/ru
Publication of RU2018118986A3 publication Critical patent/RU2018118986A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2725664C2 publication Critical patent/RU2725664C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A61K31/78—Polymers containing oxygen of acrylic acid or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтической композиции для введения в слизистую носа. Композиция включает в себя окситоцин или его кислотно-аддитивную соль или его производное, выбранное из демокситоцина и карбетоцина, их кислотно-аддитивной соли и производного, в котором полисахарид и полиэтиленгликоль добавлены в качестве линкера, и карбоксивиниловый полимер, в которой осмоляльность составляет 0-150 мОсм. Изобретение обеспечивает высокую абсорбцию пептидного гормона окситоцина через слизистую оболочку носа и незначительную проблему безопасности. 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 6 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для введения в слизистую носа, содержащей в качестве активного ингредиента окситоцин или его соль присоединения кислоты или его производное.
Уровень техники
Окситоцин синтезируется в гипоталамическом ядре головного мозга и представляет собой пептидный гормон, состоящий из девяти аминокислот, секретированный из нервных окончаний гипофиза. Окситоцин представляет собой гормон, известный длительное время, имеющий, как обнаружено, промотирующее лактацию действие, и используется как капли в нос (название продукта синтоцинон).
В последние годы, в связи с тем, что сообщается, что введение окситоцина в виде капель в нос имеет действие повышения доверия у других (окружающих), делается попытка разработать капли в нос как терапевтическое лекарственное средство, которое улучшает социальное поведение. В случае капель в нос для промотирования лактации введение является временным, а дозировка окситоцина низкой. С другой стороны, в случае капель в нос для улучшения социального поведения введение может продолжаться в течение длительного периода, и дозировка окситоцина может быть выше. Следовательно, желательна разработка капель в нос с высокой абсорбцией окситоцина через слизистую оболочку носа и меньшей проблемой безопасности.
В настоящее время в качестве способа улучшения трансмукозальной абсорбции окситоцина в ПТЛ 1 предлагается способ с использованием толметина или его соли как усилителей абсорбции. В примерах показано применение толметина натрия для улучшения абсорбции через ректальную слизистую, однако эффект улучшения абсорбции через слизистую носа не показан. Кроме того, не устранена проблема безопасности в отношении раздражения слизистой носа и повреждения в клетках ткани в случае длительного введения лекарственного средства, содержащего усилитель абсорбции, такой как толметин натрия.
В способах улучшения абсорбции пептидного или белкового лекарственного средства через слизистую носа, хотя и не самого окситоцина, сообщается о множестве усилителей абсорбции иных, чем вышеуказанный толметин (НПЛ 1, НПЛ 2), включая желчные кислоты, хелатообразующие агенты, поверхностно-активные вещества, жирные кислоты, гликозиды, такие как сапонин, сахариды, такие как хитозан, циклодекстрины, фосфолипиды и т.п. Кроме того, предлагаются способы с использованием регулирования физических свойств, таких как осмотическое давление, рН и вязкость лекарственного средства, и различных полимерных субстратов (ПТЛ 2-4).
Например, в ПТЛ 2 сообщается, что в случае пептидного гормона секретина абсорбция улучшается путем получения капель в нос, содержащих секретин, в которых осмотический показатель повышен до 1-5. Кроме того, в случае секретина показано, что абсорбция становится максимальной в водном растворе, содержащем 0,46 М хлорида натрия (показатель осмотического давления 3) (НПЛ 3). Кроме того, в ПТЛ 3 сообщается, что в случае инсулиноподобного фактора роста 1 абсорбция промотируется жидкой композицией для капель в нос, содержащей инсулиноподобный фактор роста 1, в которой содержится карбоксивиниловый полимер. Напротив, в НПЛ 4 сообщается, что хотя абсорбция нифедипина происходит незамедлительно за счет использования полиэтиленгликоля в качестве субстрата, абсорбция низкая, когда используют карбоксивиниловый полимер. Заметим, что карбоксивиниловый полимер не содержится в вышеупомянутом синтоциноне – коммерческом продукте трансназального агента окситоцина. Кроме того, в ПТЛ 4 сообщается, что в случае пептидного гормона кальцитонина лосося абсорбция улучшается за счет получения капель в нос, содержащих кальцитонин лосося, в которых содержится кристаллическая целлюлоза как водонерастворимый и/или плохо растворимый в воде материал, и осмотическое давление составляет 60 мОсм или меньше. С другой стороны, осмоляльность вышеуказанного синтоцинона – коммерческого продукта трансназального агента окситоцина высокая – 629 мОсм (показатель осмотического давления 2).
Хотя ожидается, что способы с использованием осмотического давления и полимерного субстрата уменьшат раздражения слизистой носа и повреждения клеток ткани в случае длительного введения и являются благоприятными с точки зрения безопасности, не ясно, могут ли такие способы, предложенные до сих пор, улучшить абсорбцию окситоцина через слизистую носа, поскольку пептид вообще имеет слабую способность проникать через слизистую носа из-за его высокой молекулярной массы, и, как упоминалось выше, осмотическое давление и полимерный субстрат изменяются в зависимости от вида пептида.
Список цитированной литературы
Патентная литература
ПТЛ 1
Публикация патента Японии № 3705620
ПТЛ 2
Публикация нерассмотренной заявки на патент Японии № Sho 60-123426
ПТЛ 3
Публикация патента Японии № 2734554
ПТЛ 4
Публикация патента Японии № 5142420
Непатентная литература
НПЛ 1
Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 1996, 58(1), pp. 1-8
НПЛ 2
DDT, Vol. 7, No. 18, September 2002, pp. 967-975
НПЛ 3
Chem.. Pharm. Bull., 37 (12), 3359-3362 (1989)
НПЛ 4
Chem.. Pharm. Bull., 35, 304-1 (1987)
Раскрытие изобретения
Техническая проблема
Целью настоящего изобретения является разработка капель в нос, которые проявляют высокую абсорбцию окситоцина или его соли присоединения кислоты или его производного через слизистую носа и имеют незначительную проблему безопасности.
Решение проблемы
В результате углубленных исследований для решения вышеуказанной проблемы авторы настоящего изобретения обнаружили, что вышеуказанная цель изобретения достигается путем получения фармацевтической композиции для введения в слизистую носа, которая представляет собой водную композицию, содержащую окситоцин или его соль присоединения кислоты или его производное, и дополнительно содержит карбоксивиниловый полимер, и отличается тем, что имеет показатель осмотического давления меньше 1, посредством чего осуществлено настоящее изобретение.
Иными словами, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для введения в слизистую носа, содержащей окситоцин или его соль присоединения кислоты или его производное и карбоксивиниловый полимер, и отличающейся тем, что имеет показатель осмотического давления меньше 1.
Кроме того, композиция по настоящему изобретению дополнительно включает соль и предпочтительно имеет вязкость 100-10000 мПа.с и предпочтительнее 1500-2800 мПа.с.
Кроме того, композиция по настоящему изобретению имеет осмоляльность 0-200 мОсм.
Кроме того, композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит 0,1-2,0 мас.% карбоксивинилового полимера относительно количества фармацевтической композиции для введения в слизистую носа.
Кроме того, композиция по настоящему изобретению содержит 0,01-20 мМ соли относительно количества фармацевтической композиции для введения в слизистую носа.
Преимущественные действия изобретения
Согласно настоящему изобретению возможно получить капли в нос, которые показывают высокую абсорбцию окситоцина через слизистую носа и имеют незначительную проблему безопасности.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1. График показывает изменение со временем концентрации окситоцина в плазме кролика для каждого примера и примера сравнения.
Описание воплощений
В фармацевтической композиции по настоящему изобретению заметное улучшение абсорбции окситоцина или его соли присоединения кислоты или его производного нельзя получить только путем снижения осмоляльности водной композиции, содержащей окситоцин или его соль присоединения кислоты или его производное, без добавления карбоксивинилового полимера. Нельзя получить заметное улучшение абсорбции окситоцина или его соли присоединения кислоты или его производного, оставляя показатель осмотического давления водной композиции 1 (изотоничный) или больше и только добавляя карбоксивиниловый полимер. Иными словами, в водной композиции, содержащей окситоцин или его соль присоединения кислоты или его производное, заметное улучшение абсорбции достигается путем добавления карбоксивинилового полимера и в то же время путем снижения показателя осмотического давления до величины меньше 1.
В настоящем изобретении активный ингредиент окситоцин представляет собой пептид, имеющий аминокислотную последовательность Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly. Окситоцин может находиться в форме его соли присоединения кислоты, и типичный пример соли присоединения кислоты включает ацетат, хотя им не ограничивается. Производные окситоцина включают демокситоцин и карбетоцин, их соли присоединения кислот, производное, в которое добавлены полисахарид и полиэтиленгликоль в качестве линкера, и т.п., хотя ими не ограничиваются. Кроме того, содержание окситоцина или его соли присоединения кислоты или его производного в композиции по настоящему изобретению можно определить в зависимости от болезни как мишени/цели для лечения и терапевтической цели, такой как симптом, возраст и т.п. пациента и, хотя небезусловно, например, может быть определено в 0,001-1,0 мас.% от количества лекарственного средства, и предпочтительно, в 0,004-0,4 мас.%.
Показатель осмотического давления композиции по изобретению составляет менее 1. В настоящем изобретении показатель осмотического давления определяют как отношение осмоляльности композиции по настоящему изобретению к 286 мОсм – осмоляности физиологического раствора (0,900 г хлорида натрия/100 мл воды) и используют в качестве коэффициента изотоничности. Осмоляльность физиологического раствора почти такая же, как нормальная осмоляльность слизистой ткани живого организма в момент приема лекарства. Осмоляльность слизистой ткани живого организма меняется, и, таким образом. изотоничность (в настоящем изобретении изотоничность означает наличие такой же осмоляльности, как у слизистой ткани живого организма) определяют как 286 мОсм ±5%, т.е. 272-300 мОсм: в частности, показатель осмотического давления в таком интервале принимают за 1. Осмоляльность композиции по изобретению составляет предпочтительно 0-200 мОсм, предпочтительнее 0-150 мОсм, даже предпочтительнее порядка 0-100 мОсм, 0-70 мОсм, 0-50 мОсм, 0-30 мОсм и 0-10 мОсм. Отметим, что осмоляльность в настоящем изобретении определяют как осмоляльность (моль/кг) с использованием криоскопического метода, которую можно рассматривать как численно равную осмолярности (моль/л) в области разбавленных концентраций, до по меньшей мере примерно 1000 мОсм. Таким образом, величина является такой же, как если единицу выражают для осмолярности (моль/л). Кроме того, в настоящем изобретении осмоляльность можно описать как осмотическое давление.
В настоящем изобретении для регулирования осмотического давления можно использовать осмолит. Примеры осмолита, без ограничения, в частности, до тех пор, пока он является водорастоворимым, включают сахарид, такой как глюкоза, фруктоза и мальтоза, спирты, такие как глицерин, сахарные спирты, такие как D-сорбит, D-маннит и ксилит, соли, такие как хлорид натрия, и т.п. Их можно использовать по отдельности или в виде смеси одного или двух или более видов.
В настоящем изобретении карбоксивиниловый полимер не имеет ограничения до тех пор, пока он является гидрофильным полимером с акриловой кислотой в качестве главного звена, водорастворимым или набухающим и способным к загустеванию. Он может быть частично сшитым и представлять собой сополимер, содержащий другое звено. Карбоксивиниловый полимер предпочтительно имеет содержание карбоксильной группы 50-75%. Также вязкость 0,5 мас.% водного раствора полимера составляет предпочтительно 20000-50000 (25оС, рН 7,3-7,8). Конкретно включаются карбопол® 910, 934, 934Р, 940, 941, 971PNF, 974PNF и подобные от Lubrizol Corporation. Из них высокий эффект загустевания имеют карбопол® 934, 934Р, 974PNF. Подобным образом также предпочтительны имеющие такие же свойства карбоксивиниловые полимеры других компаний.
Также содержание карбоксивинилового полимера по настоящему изобретению можно установить произвольно в интервале, который допускает распыление лекарственного средства устройством для назального введения, и составляет предпочтительно 0,1-2,0 мас.% от количества лекарственного средства, предпочтительно 0,1-1,0 мас.%, и еще предпочтительнее порядка 0,3-1,0 мас.% и 0,3-0,6 мас.%.
Кроме того, водная композиция, содержащая окситоцин или его соль присоединения кислоты или его производное, также содержащая карбоксивиниловый полимер и имеющая показатель осмотического давления меньше 1, предпочтительно имеет вязкость 100-10000 мПа.с для усиления абсорбции активного ингредиента через слизистую носа. Когда вязкость меньшей 100 мПа.с, композиция становится густой для того, чтобы получить достаточное действие, улучшающее абсорбцию окситоцина через слизистую носа, а когда вязкость превышает 10000 мПа.с, композиция становится сложной для распыления вручную из-за повышенного выталкивающего давления во время введения с помощью устройства для назального введения, и становится трудным равномерное распыление из-за повышенного диаметра капель во время распыления, что не является предпочтительным.
Вязкость в настоящем изобретении регулируют в интервале, в котором допускается распыление лекарственного средства с помощью устройства для назального введения, с помощью соли предпочтительно до 100-10000 мПа.с, и даже предпочтительно до 200-10000 мПа.с, предпочтительнее 100-5000 мПа.с, еще предпочтительнее 500-5000 мПа.с, и становится еще предпочтительнее порядок 1000-3000 мПа.с, 1500-2800 мПа.с и 1800-2500 мПа.с. Соли для регулирования вязкости в настоящем изобретении, хотя не ограничиваются в частности до тех пор, пока являются водорастворимыми, включают, например, неорганические соли, такие как хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, хлорид магния, хлорид цинка, карбонат калия, сульфат магния и гидрофосфат натрия, и органические соли, такие как цитрат натрия, эдетат натрия, сорбат калия, гидрохлорид аргинина, гидрохлорид лизина, аспартат натрия, аспартат магния, каприлат натрия, глюконат натрия, глутамат натрия, сукцинат натрия, ацетат натрия, ацетат кальция, тартрат натрия и малат натрия. Можно добавлять соли одного или нескольких видов. Вязкость, которая придана добавлением вышеуказанного карбоксивинилового полимера, снижают путем добавления солей и регулируют до предполагаемой определенной вязкости, выбирая вид и количество добавляемых солей. Регулирование вязкости необязательно выполнять путем добавления соли, но можно выполнить путем перемешивания и т.п.
Также содержание соли по настоящему изобретению можно произвольно установить в интервале так, что вязкость водного раствора, содержащего карбоксивиниловый полимер, подбирается в предпочтительном интервале, таком как 100-10000 мПа.с. Кроме того, во время добавления карбоксивинилового полимера также можно добавлять соль до этого или в то же время или можно добавлять после добавления карбоксивинилового полимера. Также можно добавлять отдельно соль кислотного вещества и щелочного вещества. Количество соли, добавляемой к композиции, составляет предпочтительно 0,01-20 мМ, и предпочтительнее 0,1-4 М.
В настоящем изобретении рН предпочтительно равен 2,5-7,5, предпочтительнее рН 3,0-6,0 и особенно предпочтителен рН 3,5-5,0. Также регуляторы рН, хотя не ограничиваются, в частности, до тех пор, пока являются водорастворимыми и способны регулировать рН в вышеуказанном интервале, включают конкретно, например, гидроксид натрия, аргинин, хлороводородную кислоту, лимонную кислоту, борную кислоту, винную кислоту, угольную кислоту, фосфорную кислоту, их соли и т.п. Их можно использовать по отдельности или в виде смеси одного или двух или больше видов.
Также в настоящем изобретении в фармацевтическую композицию для введения в слизистую носа при необходимости можно добавлять существующие консерванты. Примеры консервантов включают метилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, бутилпарагидроксибензоат, хлорид бензалкония, сорбат калия, эдетат натрия, хлорбутанол, феноксиэтанол, бензоат натрия и т.п., и предпочтительно парабены, такие как метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат и т.п. Их можно использовать по отдельности или в виде смеси одного или двух или больше видов.
Кроме того, в композицию по настоящему изобретению при необходимости можно добавлять существующие хорошо известные стабилизаторы, антиоксиданты, дезодоранты и т.п. Добавки включают конкретно, например, стабилизаторы, такие как лимонная кислота, цитрат натрия, эдетат натрия, эритробат натрия, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота и токоферол, и дезодоранты, такие как ментол. Их можно использовать по отдельности или в виде смеси одного или двух или больше видов.
Так как капли в нос по настоящему изобретению содержат в качестве активного ингредиента окситоцин или его соль присоединения кислоты или его производное, введение капель в нос по настоящему изобретению является эффективным для предупреждения или лечения заболеваний, например, таких как расстройство аутистического спектра, шизофрения, синдром ломкой Х хромосомы, реактивное расстройство привязанности, ожирение и т.п.
Композицию по настоящему изобретению получают, например, растворяя окситоцин или его соль присоединения кислоты или его производное в воде и добавляя к раствору водный раствор карбоксивинилового полимера, полученного отдельно путем растворения карбоксивинилового полимера в воде, и затем регулируя рН раствора до предполагаемой величины путем добавления водного раствора гидроксида натрия.
Примеры
Настоящее изобретение поясняется ниже примерами, но настоящее изобретение или не ограничивается. Заметим, что в примерах часть означает массовую часть, и % означает мас.%.
Пример 1
В стеклянный сосуд загружают 0,054 г ацетата окситоцина (0,048 г окситоцина), и добавляют 30 г очищенной воды для растворения. Затем к раствору ацетата добавляют 40 г 1% водного раствора карбоксивинилового полимера. К раствору добавляют 2,40 мл 0,1 М раствора гидроксида натрия для доведения рН до 4,0, причем в то же время величину рН измеряют с использованием рН-метра, и добавляют очищенную воду для получения общего количества 100 г, и таким образом получают водную фармацевтическую композицию для введения в слизистую носа. Что касается композиции, измеряют осмоляльность с использованием анализатора осмолярности (ARKRAY, Inc., OM-6060), и измеряют вязкость при 25оС с использованием вискозиметра Е-типа (TOKI SAMGYO CO., LTD., TVE-25). Описание композиции, рН, осмоляльность и вязкость полученной фармацевтической композиции приводятся в таблице 1. Далее, 100 мкл полученной водной фармацевтической композиции для введения в слизистую носа распыляют в носовой полости кролика с одной стороны (японский белый кролик, самец, массой примерно 3 кг) с использованием коммерческого устройства для введения жидкого лекарственного средства капель в нос. Образец крови примерно в 1 мл берут из ушной вены перед введением и через 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 30 мин, 45 мин и 60 мин после введения, и определяют уровень окситоцина в плазме методом ЖХ-МС/МС. Профиль уровня окситоцина в плазме до 60 минут после распыления показан на фиг. 1, и среднее значение и стандартное отклонение AUC0-60 мин (для 5 или 6 кроликов), полученные из кривой время-концентрация, приводятся в таблице 1. Заметим, что AUC0-60 мин в настоящей заявке представляет собой площадь под кривой время-концентрация в интервале 0-60 мин.
Пример 2
В стеклянный сосуд загружают 85 г очищенной воды, добавляют 0,054 г ацетата окситоцина (0,048 г окситоцина), и 0,50 г карбоксивинилового полимера и растворяют при перемешивании мешалкой. К раствору добавляют 3,00 мл 0,1 М раствора гидроксида натрия для доведения рН до 4,0, причем в то же время величину рН измеряют с использованием рН-метра, добавляют 0,60 мл физиологического раствора для регулирования вязкости, и добавляют очищенную воду для получения общего количества 100 г, и таким образом получают водную фармацевтическую композицию для введения в слизистую носа. Осмоляльность и вязкость измеряют способами, схожими с примером 1. Описание композиции, рН, осмоляльность и вязкость полученной фармацевтической композиции приводятся в таблице 1. Полученную водную фармацевтическую композицию для введения в слизистую носа распыляют в носовой полости кролика с одной стороны, и берут образцы крови со временем подобно примеру 1. Профиль уровня окситоцина в плазме, полученный из измерения уровня окситоцина в плазме, показан на фиг. 1, и AUC0-60 мин приводится в таблице 1.
Пример 3
В стеклянный сосуд загружают 95,55 г очищенной воды, добавляют 0,054 г ацетата окситоцина (0,048 г окситоцина), и 0,50 г карбоксивинилового полимера и растворяют при перемешивании мешалкой. К раствору добавляют 0,60 мл физиологического раствора для регулирования вязкости, добавляют 3,30 мл 0,1 М раствора гидроксида натрия для доведения рН до 4,0, причем в то же время величину рН измеряют с использованием рН-метра, и таким образом получают водную фармацевтическую композицию для введения в слизистую носа. Осмоляльность и вязкость измеряют способами, схожими с примером 1. Описание композиции, рН, осмоляльность и вязкость полученной фармацевтической композиции приводятся в таблице 1. Полученную водную фармацевтическую композицию для введения в слизистую носа распыляют в носовой полости кролика с одной стороны, и берут образцы крови со временем подобно примеру 1. Профиль уровня окситоцина в плазме, полученный из измерения уровня окситоцина в плазме, показан на фиг. 1, и AUC0-60 мин приводится в таблице 1.
Пример 4
Получают водную фармацевтическую композицию для введения в слизистую носа подобно примеру 2 за исключением того, что количество физиологического раствора для доведения рН составляет 3,30 мл, и количество 0,1 М раствора гидроксида натрия для регулирования вязкости составляет 3,30 мл. Осмоляльность измеряют способом, схожим с примером 1. Вязкость измеряют при 25оС с использованием вискозиметра В-типа (Brookfield company, LVDV-II+). Описание композиции, рН, осмоляльность и вязкость полученной фармацевтической композиции приводятся в таблице 1. Также полученную водную фармацевтическую композицию для введения в слизистую носа распыляют в носовой полости кролика с одной стороны, и берут образцы крови со временем подобно примеру 1. Профиль уровня окситоцина в плазме, полученный из измерения уровня окситоцина в плазме, показан на фиг. 1, и AUC0-60 мин приводится в таблице 1.
Пример для сравнения 1
Получают фармацевтическую композицию, добавляя ацетат окситоцина к синтоцинону (название продукта) для доведения уровня окситоцина 0,048%. Измеряют рН и осмоляльность полученной водной фармацевтической композиции для введения в слизистую носа способами, схожими с примером 1. Полученные рН и осмоляльность фармацевтической композиции приводятся в таблице 1. Также полученную водную фармацевтическую композицию для введения в слизистую носа распыляют в носовой полости кролика с одной стороны, и берут образцы крови со временем подобно примеру 1. Профиль уровня окситоцина в плазме, полученный из измерения уровня окситоцина в плазме, показан на фиг. 1, и AUC0-60 мин приводится в таблице 1.
Пример для сравнения 2
В стеклянный сосуд загружают 140 г очищенной воды, добавляют 20 г 0,1% водного раствора хлорида бензалкония, 20 г очищенной воды и 0,108 г ацетата окситоцина и растворяют при перемешивании мешалкой. К раствору добавляют 1,0 мл 0,1 М хлороводородной кислоты для доведения рН до 4,0, причем в то же время величину рН измеряют с использованием рН-метра, добавляют очищенную воду для получения общего количества 200 г, и таким образом получают водную фармацевтическую композицию для введения в слизистую носа. Осмотическое давление и вязкость измеряют способами, схожими с примером 1. Описание композиции, рН, осмоляльность и вязкость полученной фармацевтической композиции приводятся в таблице 1. Также полученную водную фармацевтическую композицию для введения в слизистую носа распыляют в носовой полости кролика с одной стороны, и берут образцы крови со временем подобно примеру 1. Профиль уровня окситоцина в плазме, полученный из измерения уровня окситоцина в плазме, показан на фиг. 1, и AUC0-60 мин приводится в таблице 1.
Пример для сравнения 3
В стеклянный сосуд загружают 90 г очищенной воды, добавляют 0,26 г карбоксивинилового полимера и растворяют при перемешивании мешалкой, и добавляют 4,80 г сорбита и 0,054 г ацетата окситоцина и растворяют. К раствору добавляют 0,70 мл 0,1 М раствора гидроксида натрия для доведения рН до 4,0, причем в то же время величину рН измеряют с использованием рН-метра, добавляют очищенную воду для получения общего количества 100 г, и таким образом получают водную фармацевтическую композицию для введения в слизистую носа. Осмоляльность и вязкость измеряют способами, схожими с примером 1. Описание композиции, рН, осмоляльность и вязкость полученной фармацевтической композиции приводятся в таблице 1. Также полученную водную фармацевтическую композицию для введения в слизистую носа распыляют в носовой полости кролика с одной стороны, и берут образцы крови со временем подобно примеру 1. Профиль уровня окситоцина в плазме, полученный из измерения уровня окситоцина в плазме, показан на фиг. 1, и AUC0-60 мин приводится в таблице 1.
Таблица 1
Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4
Состав (%) Окситоцин 0,048 0,048 0,048 0,048
Карбоксивиниловый полимер 0,40 0,50 0,50 0,50
Хлорид бензалкония - - - -
Сорбит - - - -
0,1 М раствор гидроксида натрия 2,40 3,00 3,30 3,30
0,1 М хлороводородная кислота - - - -
Физиологический раствор - 0,60 0,60 2,30
Очищенная вода 97,15 95,85 95,55 93,85
Осмоляльность (мОсм) 2 3 3 9
Вязкость (мПА.с) 2953 1917 2492 106
рН 4,1 4,0 4,0 3,9
AUC(0-60 мин) ± стандартное отклонение (нг. мин/мл) 159,5±54,3 253,5±74,1 243,9±50,1 155,2±48,5
Пример для сравнения 1 Пример для сравнения 2 Пример для сравнения 3
Состав (%) Окситоцин 0,048 0,048 0,048
Карбоксивиниловый полимер - - 0,26
Хлорид бензалкония -1) 0,01 -
Сорбит - 4,80
0,1 М раствор гидроксида натрия - 0,7
0,1 М хлороводородная кислота 0,5 -
Физиологический раствор - -
Очищенная вода 99,44 94,19
Осмоляльность (мОсм) 629 0 276
Вязкость (мПА.с) -2) 2 53
рН 4,0 4,0 4,0
AUC(0-60 мин) ± стандартное отклонение (нг. мин/мл) 22,6±5,4 69,0±14,0 49,5±20,4
1) Получена путем добавления ацетата окситоцина к синтоцинону (название продукта) для доведения уровня окситоцина до 0,048%
2) Не измеряется
Как видно из примера 1, композиция, полученная с использованием карбоксивинилового полимера, в которой осмотическое давление доведено до менее 1, имеет заметно высокую трансназальную абсорбцию, которая в 7 раз выше, чем в композиции примера для сравнения 1, которую получают с использованием только синтоцинона (название продукта) - коммерческого продукта трансназального агента окситоцина и только с доведением уровня окситоцина до такого же уровня, как в примерах. Кроме того, как видно из примеров 2-4, композиции, полученные как содержащие карбоксивиниловый полимер и имеющие показатель осмотического давления меньше 1, в которых величины вязкости доведены до 1917, 2492, 106 мПа.с путем добавления солей, имеют заметно высокую трансназальную абсорбцию. Величины AUC(0-60 мин) особенно высокие для примеров 2 и 3, причем показано, что композиция, полученная для проявления вязкости 1500-2800 мПа.с путем добавления соли, оказывает особенно высокое улучшающее действие на трансназальную абсорбцию. С другой стороны, как видно из примера для сравнения 1, композиция, полученная путем добавления окситоцина к синтоцинону (название продукта) для получения такой же концентрации окситоцина, как в примерах, имеет низкую назальную абсорбцию. Кроме того, как видно из примера для сравнения 2, высокая трансназальная абсорбция не проявляется в композиции, полученной без использования карбоксивинилового полимера, и только доведена до показателя осмотического давления меньше 1. Кроме того, как видно из примера для сравнения 3, трансназальная абсорбция не проявляется в композиции, полученной с использованием карбоксивинилового полимера и доведенной до показателя осмотического давления, близкого к изотоничности.
Пример 5
В стеклянный сосуд загружают 83,55 г раствора, содержащего 0,036% метилпарагидроксибензоата/0,018% пропилпарагидроксибензоата, добавляют 0,282 г ацетата окситоцина (0,248 г окситоцина) и 0,60 г карбоксивинилового полимера и растворяют при перемешивании мешалкой. К раствору добавляют 3,2 мл 0,1 М раствора гидроксида натрия для доведения рН до 4,0, причем в то же время величину рН измеряют с использованием рН-метра, и добавляют очищенную воду для получения общего количества 100 г, и таким образом получают водную фармацевтическую композицию для введения в слизистую носа. Осмоляльность и вязкость измеряют способами, схожими с примером 1. Описание композиции, рН, осмоляльность и вязкость полученной фармацевтической композиции приводятся в таблице 2. Далее, 100 мкл полученной водной фармацевтической композиции для введения в слизистую носа распыляют в носовой полости кролика с одной стороны (японский белый кролик, самец, массой примерно 3 кг, 20 кроликов) с использованием коммерческого устройства для введения жидкого лекарственного средства капель в нос. Берут образцы цереброспинальной жидкости (CSF) приблизительно в 0,5 мл из цистерны магны через 0,5, 1, 2, 4 и 8 часов после введения, и определяют уровень окситоцина в CSF методом ЖХ-МС/МС.
Пример 6
В стеклянный сосуд загружают 83,87 г раствора, содержащего 0,036% метилпарагидроксибензоата/0,018% пропилпарагидроксибензоата, добавляют 0,283 г ацетата окситоцина (0,249 г окситоцина) и 0,60 г карбоксивинилового полимера и растворяют при перемешивании мешалкой. К раствору добавляют 0,8 мл физиологического раствора для регулирования вязкости, добавляют 3,9 мл 0,1 М раствора гидроксида натрия для доведения рН до 4,0, причем в то же время величину рН измеряют с использованием рН-метра, и добавляют очищенную воду для получения общего количества 100 г, и таким образом получают водную фармацевтическую композицию для введения в слизистую носа. Осмоляльность и вязкость измеряют способами, схожими с примером 1. Описание композиции, рН, осмоляльность и вязкость полученной фармацевтической композиции приводятся в таблице 2. Полученную водную фармацевтическую композиции для введения в слизистую носа способом, схожим с примером 5, распыляют в носовой полости кролика с одной стороны (японский белый кролик, самец, массой примерно 3 кг, 20 кроликов) с использованием коммерческого устройства для введения жидкого лекарственного средства капель в нос. Берут образцы CSF из цистерны магны со временем, и определяют уровень окситоцина в CSF методом ЖХ-МС/МС.
Таблица 2
Пример 5 Пример 6
Состав (%) Окситоцин 0,248 0,249
Карбоксивиниловый полимер 0,60 0,60
Раствор 0,036% метилпарагидроксибензоата/ 0,018% пропилпарагидроксибензоата 83,54 83,86
0,1 М раствор гидроксида натрия 3,2 3,9
Физиологический раствор - 0,8
Очищенная вода 12,37 10,55
Осмоляльность (мОсм) 16 16
Вязкость (мПа.с) 4141 2116
рН 4,1 4,1
Как видно из примера 5, для композиции, полученной как содержащей карбоксивиниловый полимер и имеющей показатель осмотического давления меньше 1, период снижения уровня окситоцина наполовину в цереброспинальной жидкости (CSF) после трансназального введения составляет 1,8 час и в два раза или выше, чем для уровня в крови. Кроме того, как видно из примера 6, композиции, полученные как содержащие карбоксивиниловый полимер, имеют показатель осмотического давления меньше 1 и показывают вязкость, отрегулированную добавлением солей, период снижения уровня окситоцина наполовину в цереброспинальной жидкости (CSF) после трансназального введения составляет 2,3 и больше в два раза или выше, чем для уровня в крови. Иными словами, показано длительное сохранение уровня окситоцина в CSF: уровень окситоцина в CSF сохраняется на высоком уровне в течение протяженного периода. Между прочим, для лекарственного средства примера для сравнения 1 уровень окситоцина в CSF ниже чувствительности измерения у большинства особей.
Это показывает, что в водной композиции, содержащей окситоцин или его соль присоединения кислоты или его производное, свойство заметного перехода окситоцина в цереброспинальную жидкость и длительное сохранение уровня окситоцина в цереброспинальной жидкости достигаются за счет добавления карбоксивинилового полимера и в то же время снижения показателя осмотического давления до величины меньше 1. Согласно настоящему изобретению, можно получить капли в нос, которые сохраняют уровень окситоцина в цереброспинальной жидкости в течение продолжительного периода.
Промышленная применимость
Фармацевтическая композиция для введения в слизистую носа по настоящему изобретению содержит в качестве активного ингредиента окситоцин или его соль присоединения кислоты или его производное и может использоваться как капли в нос, имеющие высокую абсорбцию окситоцина через слизистую носа и незначительную проблему безопасности.

Claims (5)

1. Фармацевтическая композиция для введения в слизистую носа, включающая окситоцин или его кислотно-аддитивную соль или его производное, выбранное из демокситоцина и карбетоцина, их кислотно-аддитивной соли и производного, в котором полисахарид и полиэтиленгликоль добавлены в качестве линкера, и карбоксивиниловый полимер, в которой осмоляльность составляет 0-150 мОсм.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно включающая соль, в которой вязкость составляет 100-10000 мПа⋅с.
3. Фармацевтическая по п. 2, в которой вязкость составляет 1500-2800 мПа⋅с.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, содержащая 0,1-2,0 мас.% карбоксивинилового полимера.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, содержащая 0,01-20 мМ соли.
RU2018118986A 2015-10-30 2016-10-28 Фармацевтическая композиция для введения в слизистую носа RU2725664C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015214481 2015-10-30
JP2015-214481 2015-10-30
PCT/JP2016/082897 WO2017073798A1 (ja) 2015-10-30 2016-10-28 鼻粘膜投与用医薬組成物

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018118986A RU2018118986A (ru) 2019-12-02
RU2018118986A3 RU2018118986A3 (ru) 2020-01-15
RU2725664C2 true RU2725664C2 (ru) 2020-07-03

Family

ID=58630599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018118986A RU2725664C2 (ru) 2015-10-30 2016-10-28 Фармацевтическая композиция для введения в слизистую носа

Country Status (17)

Country Link
US (1) US10849978B2 (ru)
EP (1) EP3369429B1 (ru)
JP (1) JP6629877B2 (ru)
KR (1) KR20180066071A (ru)
CN (1) CN108135959B (ru)
AU (1) AU2016346823A1 (ru)
BR (1) BR112018005811A2 (ru)
CA (1) CA2995839A1 (ru)
DK (1) DK3369429T3 (ru)
ES (1) ES2774128T3 (ru)
HK (1) HK1249856A1 (ru)
MX (1) MX2018005363A (ru)
PL (1) PL3369429T3 (ru)
PT (1) PT3369429T (ru)
RU (1) RU2725664C2 (ru)
TW (1) TWI745313B (ru)
WO (1) WO2017073798A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019131723A1 (ja) 2017-12-27 2019-07-04 武田薬品工業株式会社 薬物の投与方法
TW202031283A (zh) * 2018-09-20 2020-09-01 馬克 Ｃ 曼寧 穩定卡貝縮宮素鼻內製劑
FR3088193B1 (fr) 2018-11-13 2021-01-22 Andrea Fox Composition aqueuse, son procede de fabrication, et dispositif d’administration nasal

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5158761A (en) * 1989-04-05 1992-10-27 Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Spray gel base and spray gel preparation using thereof
WO2008150305A1 (en) * 2007-06-07 2008-12-11 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Intranasal carbetocin formulations and methods for the treatment of autism
US20120172304A1 (en) * 2006-09-29 2012-07-05 Alexis Kays Leonard Intranasal carbetocin formulations and methods for the treatment of autism
RU2554814C2 (ru) * 2008-12-22 2015-06-27 ЭДЖИС ТЕРАПЬЮТИКС, ЭлЭлСи Композиции для введения лекарственных средств

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5142420A (en) 1974-10-08 1976-04-10 Matsushita Electric Ind Co Ltd Tajushingobunrihoshiki
JPS60123426A (ja) 1983-12-07 1985-07-02 Eisai Co Ltd 経鼻投与用セクレチン製剤
JP2734554B2 (ja) 1988-09-12 1998-03-30 藤沢薬品工業株式会社 インスリン様成長因子ｉの点鼻用液剤
JP3705620B2 (ja) 1994-12-28 2005-10-12 帝国臓器製薬株式会社 経粘膜投与用製剤
US5521283A (en) * 1995-01-31 1996-05-28 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
TWI243687B (en) 1998-04-21 2005-11-21 Teijin Ltd Pharmaceutical composition for application to mucosa
US9540420B2 (en) * 2010-03-02 2017-01-10 Tokushima University Mucosal vaccines
SE536091C2 (sv) 2011-04-14 2013-04-30 Pep Tonic Medical Ab Farmaceutisk komposition innehållande oxytocin eller fragment eller varianter därav och åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter
JP6304744B2 (ja) 2013-12-20 2018-04-04 国立大学法人福井大学 愛着障害治療剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5158761A (en) * 1989-04-05 1992-10-27 Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Spray gel base and spray gel preparation using thereof
US20120172304A1 (en) * 2006-09-29 2012-07-05 Alexis Kays Leonard Intranasal carbetocin formulations and methods for the treatment of autism
WO2008150305A1 (en) * 2007-06-07 2008-12-11 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Intranasal carbetocin formulations and methods for the treatment of autism
RU2554814C2 (ru) * 2008-12-22 2015-06-27 ЭДЖИС ТЕРАПЬЮТИКС, ЭлЭлСи Композиции для введения лекарственных средств

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LEWIS H. J. et al./ In‐vitro investigation of the potential of mucoadhesive micro spheres for the controlled nasal delivery of oxytocin //Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 1990. - Т. 42. - No. S1. - С. 142P-142P. *
OHWAKI T. et al. Effect of Dose, pH, and Osmolarity on Nasal Absorption of Secretin in Rats. III.: In Vitro Membrane Permeation Test and Determination of Apparent Partition Coefficient of Secretin //Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 1989. - Т. 37. - No. 12. - С. 3359-3362. *
OHWAKI T. et al. Effect of Dose, pH, and Osmolarity on Nasal Absorption of Secretin in Rats. III.: In Vitro Membrane Permeation Test and Determination of Apparent Partition Coefficient of Secretin //Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 1989. - Т. 37. - No. 12. - С. 3359-3362. LEWIS H. J. et al./ In‐vitro investigation of the potential of mucoadhesive micro spheres for the controlled nasal delivery of oxytocin //Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 1990. - Т. 42. - No. S1. - С. 142P-142P. *

Also Published As

Publication number Publication date
US20180228902A1 (en) 2018-08-16
MX2018005363A (es) 2018-09-05
CN108135959B (zh) 2021-12-31
KR20180066071A (ko) 2018-06-18
BR112018005811A2 (pt) 2018-10-16
WO2017073798A1 (ja) 2017-05-04
TW201729830A (zh) 2017-09-01
EP3369429A1 (en) 2018-09-05
EP3369429B1 (en) 2019-12-11
HK1249856A1 (zh) 2018-11-16
RU2018118986A (ru) 2019-12-02
CA2995839A1 (en) 2017-05-04
TWI745313B (zh) 2021-11-11
ES2774128T3 (es) 2020-07-16
EP3369429A4 (en) 2018-10-31
JPWO2017073798A1 (ja) 2018-05-31
US10849978B2 (en) 2020-12-01
AU2016346823A1 (en) 2018-03-08
JP6629877B2 (ja) 2020-01-15
CN108135959A (zh) 2018-06-08
PT3369429T (pt) 2020-02-20
DK3369429T3 (da) 2020-02-10
RU2018118986A3 (ru) 2020-01-15
PL3369429T3 (pl) 2020-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11162500B2 (en) Stable liquid formulation of AMG 416 (etelcalcetide)
US8389014B2 (en) Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs
US20180036411A1 (en) Stable Formulation of Insulin Glulisine
KR20180054847A (ko) 양극성 용매에서 안정한 치료 제형들의 제조방법.
RU2725664C2 (ru) Фармацевтическая композиция для введения в слизистую носа
EA008005B1 (ru) Интраназальный препарат ротиготина
RU2605288C2 (ru) Фармацевтическая композиция
EP2002841A1 (en) Ophthalmic composition comprising xanthan gum and glucose
JP2009173638A (ja) 眼科用組成物及びビタミンａ類の安定化方法
CA2266666C (en) Pharmaceutical formulations of corticotropin releasing factor having improved stability in liquid form
ES2860098T3 (es) Composición para la aplicación nasal
EP4349326A1 (en) Eye drop composition for prevention or treatment of ophthalmic diseases and preparation method therefor
US20150125420A1 (en) Liquid formulation of g-csf
WO2013108180A1 (en) Aqueous paracetamol composition for injection
RU2699674C1 (ru) Композиция для чрескожной абсорбции
KR100671449B1 (ko) 송아지의 제단백 혈액 추출물을 함유하는 점안용 액제조성물
JP4508628B2 (ja) 眼科用組成物
EP0983769A1 (en) Permucous preparation