KR20050055858A

KR20050055858A - 구강 약물 전달 시스템

Info

Publication number: KR20050055858A
Application number: KR1020030088898A
Authority: KR
Inventors: 김종호; 장석윤; 윤세영; 김지영; 곽상훈; 양해영
Original assignee: 주식회사 엘지생활건강
Priority date: 2003-12-09
Filing date: 2003-12-09
Publication date: 2005-06-14

Abstract

본 발명은 구강내 발병된 염증 또는 창상에 적용하는 제제로서 환자가 구강 표면에 직접 도포, 적용하여 치료하는 약물전달 시스템에 관한 것이다.

본 발명에 의한 효과는 기본적으로 제형에 포함되어 있는 구강점막에 부착되는 폴리머와 불수용성 폴리머의 혼합기제가 구강의 타액 등의 수분에 의해서 보호막 또는 보호필름을 형성하여 외부로부터의 자극을 줄이고 상처치유 회복을 빠르게 하는 것이다. 또한 약제 내에 포함되어 있는 약효물질이 보호막에서 구강 표면 또는 구내염에 전달, 흡수되어 염증 또는 창상에 치료 작용하도록 하는 것이다.

Description

구강 약물 전달 시스템{the drug delivery system for the oral cavity}

본 발명은 구강의 점막에 도포하여 사용하는 제제로 구강 내 발병된 염증 또는 창상을 치료하도록 하는 약물전달 시스템에 관한 것이다. 더 구체적으로 본 발명은 구강 점막의 염증 또는 창상에 치료 효과를 얻기 위하여 직접 환부에 도포하여 전달시키는 제형 및 약물 조성에 관한 것이다.

구강 내 염증, 즉 구내염은 주로 구강 점막, 혀, 입술에 주로 발병하는 것으로 그 발병 기전은 명확하게 알려져 있지 않다. 일반적으로 궤양 또는 붉은 반점을 일으키고, 통증을 유발하며, 심할 경우 출혈을 동반한다. 이는 환자에게 지속적인 통증을 주어 때로 심각한 문제가 되기도 한다.

종래의 경우 구내염의 치료법으로 각종 비타민류나 소독용 구강청정제를 사용해오는데 그쳤다. 그러나 이런 치료법으로는 치료효과가 미미하고 상처가 심각할 경우에는 효과가 없었다고 할 수 있다. 그리하여 최근에는 이러한 문제를 극복하기 위하여 새로운 제형이 소개되고 특허로도 공개되고 있다.

새로운 제형으로서 구강내 연고제인데, 시판되고 있는 제제도 있고 특허로 국내 2003-0069979에도 제형이 설명되어 있다. 이는 일반적으로 플라스틱베이스, 바셀린, 파라핀 등에 약물을 조합하여 적용한다. 이 연고제류는 도포하기가 간편하여 원하는 부위에 적용할 수가 있다. 그러나, 얇게 도포하는 자체가 어렵고, 도포 후에도 혀나 치아에 의해서 부착시킨 연고가 떨어질 수 있고, 타액에 의해서 희석, 소실될 우려가 크다.

또 다른 제형으로 국내에 출원된 특허 10-1998-0710623에 의하면, 상기의 연고제 외에도 마우스 워시 제제도 언급하였으나, 이 제형 역시 타액에 의한 희석을 고려하면 치료용으로 효과가 미미하다고 할 수 있다.

상기의 구내염 치료에 사용되는 것으로 국내 출원 특허로 1992-0018282, 1993-0006123 등에서는 비투과성 지지막 또는 보호층 필름을 갖춘 2층 필름상의 구내염 치료용 패취제를 제시하였다.

이 형태의 제제의 경우 보호층 필름을 적용하여 타액에 의해서 제제가 희석, 소실되는 경우가 없고, 치아의 점막에 부착하는 것도 편리하다. 그러나 상처의 크기에 따라서 본 제제의 크기를 달리할 수 없고, 필름형일 경우 입안의 구석에 난 상처에 부착하는 것에도 어려움이 따른다. 그리고, 필름이 충분한 유연성을 갖추지 못하므로 말을 한다는 등의 입의 움직임에 따라 떨어질 우려가 충분히 있다.

그러므로, 상기의 문제점을 해결하며 구강 약물전달시스템으로서 적절한 물성을 갖도록 본 발명은 구강의 표면에 도포하여 염증 및 창상의 치료 효과를 이룰 수 있는 제형을 개발하였다. 즉, 종래의 연고 형태 및 필름상의 제제에서의 단점을 보완한 제형으로 구강의 타액에 의해서 희석되거나 소실되지 않고, 구강내의 원하는 부위에 약제를 쉽게 적용할 수 있도록 하며, 상처의 크고 작음에 따라서 도포되는 약제를 조절할 수 있도록 하는 제형을 설계하였다.

본 발명이 이루고자 하는 구강 약물 전달시스템의 특징은 다음과 같다. 첫번째, 구강의 염증 또는 창상의 표면이 타액 또는 혀 등으로부터 지속적으로 자극을 받을 수 있으므로 구강의 표면에 부착력이 있으되, 타액 등에 희석되어 소실되지 않도록 부착력을 지니는 폴리머와 불수용성 폴리머의 복합물로 구성되는 약물전달 시스템이다.

이를 바탕으로 액상 또는 젤상의 제형으로 만들어 적용하는 것으로 구강 내에 원하는 위치에 적용이 가능하며, 상처의 크기와 상관없이 도포가 가능한 것이다.

두번째, 이 약물 전달시스템 내에 약효 물질을 첨가하는 것이다. 일단 점막에 도포된 제형에서 점차적으로 점막쪽으로 약물이 전달되어 흡수, 치료되도록 유도하는 것이다.

그래서, 구강의 조건에서 쉽게 희석되거나 소실되지 않고, 상처의 크기에 알맞게 도포가능하며, 약효물질을 방출하도록 하는 제형을 발명하였다.

본 발명은 구강의 점막에 도포하여 적용하는 구강 약물 전달시스템에 관한 것이다. 구체적으로는, 구강내의 염증 또는 창상 즉 구내염 등에 약효성 물질을 전달하는 약물 전달시스템에 관한 것으로 액상 또는 젤상으로 제조하되, 구강의 타액 등에도 희석되거나 소실되지 않고 필름으로 도포되어 혀나 치아에 의해서 자극을 받지 않도록 하는 것이다. 또한 약효 물질을 포함하고 있어서 점막에 도포된 후에 상처부위에 방출되도록 하는 것이다.

본 발명에서는 이 목적을 달성하기 위하여 액상 또는 젤상의 기제에 용매와 점막 부착형 폴리머, 불수용성 폴리머 및 습윤제의 복합물을 기본 약제로 하였다.

본 발명에서 사용하는 점막 부착형 폴리머로는 수용성 폴리머 대부분을 들 수 있으나 원하는 부착력을 나타내도록 다음과 같은 폴리머 중에서 1종 이상을 선택하여 사용한다. 본 발명에 유용하고 적절한 폴리머로 셀룰로오스 계열을 들 수 있는데, 하이드록시프로필셀룰오스(hydroxypropylcellulose), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (hydroxypropylmethylcellulose), 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxy ethylcellulose), 하이드록시프로필에틸셀룰로오스(hydroxypropylethylcellulose), 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose), 카르복시프로필셀룰로오스 (carboxypropyl cellulose)와 그것의 염으로 된 폴리머, 잔탄검(xanthan gum), 카라게난검(carrageenan gum), 기타 폴리머류로 카라얀 검(karayan gum)이 있고, 또한 비이온성 폴리머 계열로 폴리비닐알콜(polyvinylalcohol), 폴록사머 (poloxamer), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(polyvinylpyrrolidone/vinylacetate copolymer), 폴리옥스 (polyox) 등이 있으며, 음이온성 폴리머로 폴리아크릴산(polyacrylic acid), 카보폴(carbopol) 및 그 중화된 폴리머, 그리고 기타 폴리알킬비닐에테르-말레인산 공중합체(PVM/MA copolymer: Gantgrez) 등의 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 포함한다.

상기 폴리머와 혼합하여 사용하는 불수용성 폴리머로 폴리 비닐 아세테이트, 에틸 셀룰로오즈, 폴리 메틸 메타 아크릴레이트, 메타아크릴산 공중합체 예를 들면 메타아크릴로일 에틸 베타인/메타아크릴레이트 공중합체 (Yukaformer: 제조 회사 Mitsubishi, Methacryloyl Ethyl Betain/Methacylates Copolymer), 메타 아크릴 공중합체(methacrylic acid copolymers; Eudragit L 100, Eudragit L 12,5, Eudragit L 100-55, Eudragit L 30D-55), 아미노 알킬메타 아크릴레이트 공중합체(aminoalkyl methacrylate copolymers; Eudragit E 100, Eudragit E 12,5, Eudragit RL 100, Eudragit RL 30D), 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 단독 또는 이들의 혼합물이 있다. 그 외에도 enteric coating 물질로서 pH 6 내지 8 사이의 구강 조건 내에서는 녹지 않는 폴리머라면 사용 가능하다.

상기의 두 폴리머 군 즉, 부착형 폴리머와 불수용성의 비율을 적절히 조절하는 것이 필요하다. 즉 부착형 폴리머의 비율이 지나치게 높으면, 점막에 잔류하는 보호층 역할을 하는 불수용성 폴리머 역시 타액에 의해 소실되기 쉽고, 반대의 경우로서 불수용성 폴리머의 비율이 지나치게 높으면, 점막 부착성이 떨어져서 결국 구강에 붙지 않을 수 있다. 그러므로 상기의 조건을 고려하여 부착형 폴리머와 불수용성 폴리머의 비율을 10:1에서 1:20까지 조절하는 것이 바람직하고 3:1에서 1:5로 조절하는 것이 보다 바람직하다.

이상의 비율 내에서 폴리머는 약물 전달 시스템 내에서 정확한 비율은 폴리머마다 다르되, 0.5 내지 90% 함유되며, 바람직하게는 적절한 점도를 갖도록 하여 1 내지 80%가 되도록 한다. 즉, 본 특허에서 상기의 폴리머를 대상으로 약물전달 시스템을 개발할 때는 사용감에 근거를 둔 점도를 조절하는 것이 바람직하다. 본 발명에 적절한 점도는 2000 내지 20000 cps이고, 좀더 바람직하게는 2000 내지 10000 cps이다. 이는, 지나치게 점도가 떨어질 때는 구강 내에서 고정되지 않고, 또한 지나치게 딱딱한 젤로 제조할 때는 불수용성 폴리머가 필름으로 생성되지 않고 혀에 의해서 소실되기 쉬워지기 때문이다.

본 특허에서는 이상의 근거를 바탕으로 용매를 정제수와 유기용매의 혼합물을 사용한다. 즉 부착형 폴리머와 불수용성 폴리머를 모두 용해시킬 수 있는 혼합용매를 제조하도록 하고, 또한 적절한 점도를 갖도록 폴리머와 비율을 맞추는 것이 필요하다. 본 특허에 사용하는 유기용매로는 구강에 들어가는 인체 안전성에 근거를 두어 에틸 알코올, 프로필 알코올, 이소프로필 알코올 등의 알코올류등이 사용 가능하다. 그리고 정제수와 비율은 폴리머의 용해도에 따라 다르나 1:20 내지 20:1 등으로 다양하다.

본 특허에 사용하는 구내염 치료 물질로는 스테로이드 종류로서는 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세테이트 또는 덱사메타손, 플로오시놀론 아세토나이드, 플로메타손, 히드로코르티손, 프레드리솔론 및 프레드리손 등이 있고 이외에 과산화수소 등을 사용 할 수 있다. 이상의 약효물질 중에서 1종 또는 그 이상을 선택하여 구내염 치료 물질로 사용할 수 있고 그 함량은 기제 내에서 0.0001 내지 10% 사용하도록 한다.

그외, 본 발명에서는 습윤제를 첨가할 수 있는데, 습윤제는 필름의 생성을 자연스럽게 유도하는 역할을 한다. 습윤제가 포함되지 않을 경우 필름이 생성되지 않을 수 있다. 그러나 습윤제의 양이 많을 경우 필름이 지나치게 부드러워 소실될 수 있으므로, 폴리머에 대해서 5 내지 50% 사용하고, 바람직하게는 10% 내지 30% 사용하도록 한다. 습윤제로는 친수성 물질로 글리세린, 프로필렌 글리콜, PEG 등이 있고 소수성 물질로 피마자유 등을 사용할 수 있으며 1종 또는 그 이상을 선택하여 사용할 수 있다.

습윤제 외에도 향, buffer용 기제 및 방부제 등을 선택적으로 사용할 수 있다.

이하 본 발명의 바람직한 실시 예를 제시한다. 다만 하기 실시 예들은 본 발명의 이해를 돕기 위한 것 일뿐 본 발명이 하기 실시 예에 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

트리암씨롤론 아세토나이드 0.005%

하이드록시프로필셀룰로오스 20%

에틸셀룰로오스 10%

에틸 알코올 60%

정제수 7.8%

글리세린 2%

메틸파라벤 0.2%

에틸 알코올과 정제수의 혼합물에 에틸셀룰로오스 및 글리세린을 첨가한 후 나머지 성분을 섞은 다음 균질화시킨다.

[실시예 2]

덱사메타손 0.005%

하이드록시프로필메틸셀룰로오스 1%

메타아크릴 공중합체 14%

에틸 알코올 70%

정제수 10%

피마자유 5%

프로필파라벤 0.2%

에틸 알코올과 정제수의 혼합물에 메타아크릴 공중합체 및 피마자유를 첨가한 후 나머지 성분을 섞은 다음 균질화시킨다.

[실시예 3]

과산화수소 10%

폴록사머 30%

에틸셀룰로오스 10%

에틸 알코올 35%

정제수 10%

Flovor 0.5%

프로필렌글리콜 4%

[비교예 1]

연고형 제제

소듐 히알루로네이트 0.1%

글리시르헤틴산 0.06%

PVP 9.0%

말토덱스트린 6.0%

프로필렌 글리콜 2.94%

포타슘 소르베이트 0.3%

소듐 벤조에이트 0.3%

하이드록시에틸 셀룰로오스 1.5%

수소화 피마자유 PEG-40 0.27%

디소듐 EDTA 0.1%

벤즈알코늄 클로라이드 0.5%

소듐 사카린 0.1%

정제수 78.44%

물을 터보유화기에 넣은 다음, 포타슘 벤조에이트 및 디소듐 EDTA의 혼합물을 가하고 이어서 히알루론산 및 말토덱스트린을 가한다. 각 성분의 혼합물을 교반하여 완전히 용해시키고 진공하에서 PVP를 서서히 가하여 용해시킨다. 이어서 소듐 사카린과 하이드록시에틸셀룰로오스를 순차적으로 가하고 전부를 진공시키고 교한하에 두어서 완전하게 용해시킨다. 이어서 수소화된 피마자유, 향료, 벤즈알코늄 클로라이드, 프로필렌글리콜과 글리시르헤틴산의 혼합물을 순서대로 가하고 각 성분들을 완전하게 용해시킨다.

[비교예 2]

점착층 필름

트리암시놀론 0.02%

카라얀 검 2%

하이드록시프로필 셀룰로오스 4%

하이드록시프로필 메칠셀룰로오스 4%

에탄올 40%

정제수 50%

보호층 필름

에틸셀룰로오스 5%

하이드록시프로필셀룰로오스 10%

에탄올 85%

각각의 용액을 45~55도에서 건조시켜서 필름으로 제조한 다음, 각 필름을 압착시켜서 이층 필름상 구조를 갖도록 한다.

[실험예 1]

구강내 잔류량 측정

구내염을 앓고 있는 환자 15명을 대상으로 각각 실시예 1과 비교예 1 및 2로 5명씩 분리하여 각 염증에 적용하도록 한 다음, 1시간 후에 부착되어 잔류되고 있는 정도를 표시하도록 하였다.

	비교예 1	비교예 2	실시예 1
부착정도	■	◎	◎

◎ 우수 ○보통 ■나쁨

상기의 표에서 보듯이 실시예는 이층 부착형 필름만큼의 부착력 및 잔류량을 보였음.

[실험 예2]

사용감 측정

구내염을 앓고 있는 환자 20명을 대상으로 각각 실시예 2, 3과 비교예 1 및 2로 5명씩 분리하여 각 염증에 적용하도록 한 다음, 1시간 후에 상처의 크기 및 부착 착용감, 혀 등으로 인한 자극감 등을 고려한 사용감을 표현 하도록 하였다.

	비교예 1	비교예 2	실시예 2	실시예 3
사용감	○	■	◎	◎

상기의 표에서 보듯이 실시예는 비교예와 비교할 때 사용감 면에서 현저히 개선되었음을 확인할 수 있다.

이상의 비교실험에서 본 것과 같이 본 발명은 기존의 연고형 또는 필름형 구내염 치료제와 비교할 때 부착력 및 사용감, 자극감 등에서 우수한 제제임을 확인할 수 있다.

Claims

염증치료약물을 함유하는 액상 또는 젤상의 제형으로 구강내 발병된 염증 또는 창상에 적용하는 약물전달 시스템에 있어서, 친수성 폴리머와 불수용성 폴리머의 비율이 10:1 내지 1:20 인 것을 특징으로 하는 구강내 약물 전달시스템.
제 1항에 있어서, 불수용성 폴리머가 폴리 비닐 아세테이트, 에틸 셀룰로오스, 폴리 메틸메타아크릴레이트, 메타아크릴산 공중합체, 메타아크릴 공중합체 (methacrylic acid copolymers) 아미노알킬메타아크릴레이트 공중합체(aminoalkyl methacrylate copolymers), 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 중에서 선택되는 1종 이상임을 특징으로 하는 구강내 약물 전달시스템.
제 1항에 있어서, 친수성 폴리머로가 하이드록시프로필셀룰오스 (hydroxypr opylcellulose), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (hydroxypropylmethylcellulose) , 하이드록시에틸셀룰로오스 (hydroxyethylcellulose), 하이드록시프로필에틸셀룰로오스 (hydroxypropylethylcellulose), 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose), 카르복시프로필셀룰로오스(carboxypropyl cellulose)와 그들의 염으로 된 셀루로오스계 폴리머, 잔탄검(xanthan gum), 카라게난검(carrageenan gum), 카라얀 검(karayan gum), 비이온성 폴리머 계열로서 폴리비닐알콜 (polyvinylalcohol), 폴록사머(poloxamer), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrroli done), 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(polyvinylpyrrolidone/vinylace tate copolymer), 폴리옥스(polyox), 음이온성 폴리머로서 폴리아크릴산 (polyacrylic acid), 카보폴(carbopol) 및 그 중화된 폴리머, 폴리알킬비닐에테르-말레인산 공중합체(PVM/MA copolymer: Gantgrez) 중에서 선택되는 1종 이상임을 특징으로 하는 구강내 약물 전달시스템.
제 1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서, 염증치료약물이 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세테이트 , 덱사메타손, 플로오시놀론 아세토나이드, 플로메타손, 히드로코르티손, 프레드리솔론, 프레드리손 중에서 선택되는 스테로이드약물 또는 과산화수소 임을 특징으로 하는 구강내 약물 전달시스템.