KR101771786B1 - 서방성 구강 약물 전달체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 구강에 부착하여 장시간 지속적으로 약효성분을 방출할 수 있는 서방성 구강 약물 전달체에 관한 것이다.
본 발명의 서방성 구강 약물 전달체는 2개의 층으로만 구성되어 있어 전달체의 두께를 매우 얇게 유지할 수 있으므로 환자가 이물감을 느끼지 않고, 또한 혀나 침에 의한 이탈도 감소시킬 수 있다.
본 발명의 서방성 구강 약물 전달체는 약물층의 연화제 함량과 지지체층의 두께를 조절하여 약물층에서의 약물 방출 시간을 제어할 수 있다.
본 발명은 약물층과 지지체층이 시간 경과에 따라 모두 소실되어 제거되므로 환자가 손으로 구강내 부착된 전달체 필름을 탈착할 필요가 없다.

Description

서방성 구강 약물 전달체{Sustained-release Oral Drug Delivery Film}

본 발명은 서방성 구강 약물 전달체에 관한 것으로서, 보다 자세하게는 구강에 부착하여 장시간 지속적으로 약효성분을 방출할 수 있는 서방성 구강 약물 전달체이다

구강점막을 통한 약물의 전달은 경구투여시 대사를 쉽게 받는 약물, 생체이용률이 낮은 약물 및 위장관 장해가 있는 약물들에 대해 매우 유용하며, 약물의 적용과 제거가 용이하고 다른 점막에 비해 자극이나 손상에 덜 민감하기 때문에 새로운 약물의 투여경로로 주목받고 있다. 따라서, 단순한 구강내 질환 치료 뿐만 아니라, 소량으로 전신전달이 가능한 여러 약물들도 구강점막에 적용할 수 있다.

구강점막에 적용되는 제제는 액제, 트로키제 및 연고제 등이 주종을 이루고 있으나, 이들 제제는 1회 투여량이 일정하지 않고, 적용된 약물이 타액에 의해 쉽게 소실되어 일정한 약효를 기대할 수 없었다. 이러한 단점을 개선하기 위하여, 구강점막 부착형 필름이 개발되었다(예를 들면, RAPIDFILM, tesa Labtec GmbH). 이들 부착형 필름은 1회 투여량 및 그 약효를 일정하게 나타낼 수 있는 반면, 짧은 시간(약 3분 정도)에 필름이 모두 녹아 구강내 국소적으로 또는 소화기관에서 일시적으로 주성분이 모두 방출되는 문제점이 있었다.

대한민국 공개특허 10-2005-0119914호에는 장기간 부착할 수 있는 치아 및 잇몸 부착형 시트가 개시되어 있으나, 상기 시트는 4개 층으로 구성되어 있어 상대적으로 큰 두께를 유지하고 있기 때문에 구강점막에 부착한 후 이물감이 있어 환자의 순응도를 저하시킬 뿐만 아니라, 타액에 의한 팽윤으로 구강점막으로부터 쉽게 탈리되는 문제점이 있었다. 또한, 수불용성의 부착층을 포함하고 있어 환자가 손으로 구강내에 부착된 시트를 탈착하여야 하므로 청결문제와 더불어 사용상의 불편함이 제기되었다. 국내외 시장에서 속방성으로 빠르게 녹는 제제에 대한 발명은 있으나 구강내에 부착하면서 약효물질을 제어방출 하는 점박부착형 제제는 없다. 실제예로 미국 등에서 판매되는 리스테린사의 브레스스트립과 같은 제품은 구강 내에서 약 3분안에 녹는 필름형태이다.

본 발명은 구강 내에 10분 이상 장시간 부착되면서 약효 물질을 지속적으로 방출가능한 구강 부착형 약물 전달체를 제공하는 것이다.

본 발명은 환자가 이물감을 느끼지 않으면서도 구강 내에서 쉽게 분리되지 않는 박막의 약물 전달 필름을 제공하는 것이다.

본 발명은 환자가 손으로 구강 내에 부착된 시트를 탈착하지 않아도 되는 약물 전달 필름을 제공하는 것이다.

본 발명의 하나의 양상은

친수성 고분자, 친유성 연화제, 계면활성제 및 약물을 구비하는 약물층 ; 및

수불용성 고분자를 포함하고, 상기 약물층 상에 위치하여 구강내에서 혀와 음식물로부터 상기 약물층을 보호하는 지지체층을 포함하되,

구강내에서 상기 약물층이 소실됨에 따라 상기 연화제가 상기 지지체층으로 침투하여 상기 지지체층을 연화시키고, 상기 연화된 지지체층이 타액에 의해 천천히 제거되는 것을 특징으로 하는 서방성 구강 약물 전달체에 관계한다.

본 발명의 서방성 구강 약물 전달체는 2개의 층 또는 2개 층 이상으로 구성되어 있어 전달체의 두께를 매우 얇게 유지할 수 있으므로 환자가 이물감을 느끼지 않고, 또한 혀나 침에 의한 이탈도 감소시킬 수 있다. 지지층이 약물층에 포함된 연화제에 의해서 연화되는 효과도 있는데 이로 인하여 지지층이 사용시 더욱 부드러워지므로 국소적으로 굴곡이 있는 점막 등의 부위에 적은 부착력으로도 접착될 수 있다.

본 발명의 서방성 구강 약물 전달체는 약물층의 연화제 함량과 지지체층의 두께를 조절하여 약물층에서의 약물 방출 시간을 제어할 수 있다. 본 발명은 약물층과 지지체층이 시간 경과에 따라 모두 소실되어 제거되므로 환자가 손으로 구강내 부착된 전달체 필름을 탈착할 필요가 없다.

도 1은 본 발명의 서방성 구강 약물 전달체의 개념도이다.

본 발명은 하기의 설명에 의하여 모두 달성될 수 있다. 하기의 설명은 본 발명의 바람직한 구체 예를 기술하는 것으로 이해되어야 하며, 본 발명이 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.

도 1은 본 발명의 서방성 구강 약물 전달체의 개념도이다. 도 1을 참고하면, 상기 약물 전달체는 약물층(10) 및 지지체층(20)을 포함한다.

상기 약물층(10)은 일면이 구강내 경조직 또는 연조직에 직접 접촉하여 부착되고, 상기 지지체층(20)은 상기 약물층(10)의 타면에 형성되어 약물층이 혀나 타액에 의해 쉽게 용해되지 않도록 한다.

상기 약물층(10)은 친수성 고분자, 연화제, 계면활성제 및 약물을 포함한다. 상기 약물층(10)은 향료를 추가로 포함할 수 있다.

상기 친수성 고분자는 상기 약물층의 베이스 물질로 기능한데. 상기 친수성 고분자는 수화될 때 접착력이 생기는 폴리머를 사용한다. 예를 들면, 상기 친수성 고분자로는 셀룰로오스 계열로 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시프로필셀룰로오스 또는 그의 염으로 된 폴리머, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필에틸셀룰로오스, 검 계열의 폴리머로 겔란검(gelangum), 잔탄검 (xanthan gum), 구아검(guar gum), 카라기난검(carrageenan gum), 카라얀 검(karayan gum), 아라비아검(arabic gum), 알지네이트(alginate gum) 또는 그 염 유도체, 그리고 젤라틴, 합성 폴리머들로 폴리비닐알콜, 폴록사머(poloxamer), 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리아크릴산, 카보폴(carbopol), 폴리쿼터니움-11, 39 (polyquaternium-11, 39), 폴리알킬비닐에테르-말레인산 공중합체(PVM/MA copolymer: Gantgrez AN 119, 139, S-97), 및 폴리옥스(polyox)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.

상기 약물층(10)에는 연화제가 포함되는데, 상기 연화제는 친유성의 특성이 있는 것을 사용한다. 본 발명의 연화제는 오일성분을 함유하고 있어 약물층에 유연성을 부여하여 쉽게 부서지지 않도록 한다.

약물층을 형성하는 친수성 고분자, 약물은 타액에 의해 용해되어 점차 소실되지만, 친유성인 연화제는 타액에 의해 용해되지 않으므로 시간 경과에 따라 약물층에서의 상대 함량이 증가하게 된다. 약물층에서 상대 함량이 증가된 친유성의 연화제는 인접한 지지체층으로 서서히 침투하여 상기 지지체층(20)을 연화시키게 되고, 결과적으로 타액에 의해 상기 지지체층이 소실된다.

즉, 본 발명의 상기 연화제는 시간 경과에 따라 상기 약물층(10)에서 지지체층(20)으로 물질 이동하여 수불용층인 지지체층을 연화 및 소실시키는 역할을 수행한다. 결과적으로, 본 발명의 약물 전달 시스템은 상기 지지체층이 천천히 소실됨으로 인해 상기 약물층이 급속히 분해되는 것을 방지하여 서방성의 약물 방출이 가능하다.

상기 연화제의 함량 및 지지체층의 두께에 따라 약물 전달체(필름)의 약물 방출 시간과 함량을 제어할 수 있다. PAP등 과 같은 연화제는 지지층과의 상용성이 높다. 반면 프로필렌과 같은 가소제는 친화력이 상대적으로 낮아서 지지층을 연화시키는 성능이 낮다.

상기 연화제는 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 프탈이미도 페록시

헥사노익산, 아세틸 트리에틸 시트레이트 또는 트리아세틴일 수 있다.

바람직하게는, 상기 연화제는 하기 화학식 1로 표시되는 프탈이미도 페록시 헥사노익산일 수 있다.

상기 화학식 1에서 R은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이고, 상기 n은 1 내지 8이고, 상기 X는 C, O 또는 CO2이다.

상기 계면활성제는 상기 친유성의 연화제를 친수성 용매에서 유화시켜 안정한 에멀젼을 형성시킨다. 약제학적으로 허용되는 음이온계, 양이온계, 비이온계 또는 양쪽성 계면활성제를 포함하여 각종의 계면활성제가 사용될 수 있다. 일예로서, 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유, 모노 또는 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴 또는 올레일의 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌공중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌블록공중합체, 디옥틸설포숙신산 나트륨 또는 라우릴 설포산 나트륨, 인지질류, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌글리콜 디라우레이트, 프로필렌글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀리에이트 또는 프로필렌 글리콜 카프릴릭-카프릭산 디에스테르, 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물, 카프릴/카프르산 모노- 또는 디-글리세라이드, 소르비탄 지방산 에스테르류, 소르비탄 모노라우릴, 소르비탄 모노팔미틸 또는 소르비탄 모노스테아릴, 콜레스테롤, 피토스테롤 및 시토스테롤로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종 이상일 수 있다.

상기 약물은 구강점막으로부터의 흡수에 적합한 모든 약물을 포함하며, 또한, 공지된 구강용 치료제, 치주창산 피복재 등도 해당될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 사용 가능한 약물은 항염증제, 구강질환용제, 항히스타민제, 호르몬제, 고혈압치료제, 항생제, 기관지확장제 등이 있다.

상기 약물층은 친수성 고분자 100중량부 대비, 연화제 0.4~60중량부, 바람직하게는 20~30중량부, 계면활성제 0.1~10중량부, 바람직하게는 0.5~3중량부 및 약물 0.1~15 중량부, 바람직하게는 0.5~3.00중량부를 포함할 수 있다.

상기 약물층은 상기 성분들을 용매에 용해시킨 후 건조하여 형성할 수 있다. 상기 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 이소프로판올, 에틸아세테이트 등이 사용될 수 있다.

상기 약물층은 그 두께를 50~1,500㎛, 바람직하게는 100~1200㎛, 가장 바람직하게는 600~1,200㎛로 할 수 있다.

상기 지지체층(20)은 수불용성 고분자를 포함하고, 상기 약물층 상에 위치하여 구강내에서 혀와 음식물로부터 상기 약물층을 보호하는 역할을 한다. 또한, 본 발명의 지지체층(20)은 앞에서 상술한 바와 같이 약물층의 연화제에 의해 연화되어 소실될 수 있다.

상기 지지체층(20)의 두께는 5~300㎛, 바람직하게는 10~80㎛일 수 있다.

상기 지지체층(20)은 폴리비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스, 폴리메틸메타크릴레이트, 메타그릴산 공중합체, 예를 들어 메타크릴로일에틸베타인/메타크릴레이트 공중합체(yukaformer), 메타아크릴 공중합체, 아미노알킬메타아크릴레이트 공중합체(Eudragit E, RL), 셀룰로오스 아세테이트프탈레이트, 쉘락(shellac), 폴리에틸렌, PVC, 폴리우레탄, 폴리에칠렌 단독 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위해 바람직한 실시 예를 제시하지만, 하기의 실시 예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1~6과 비교예 1~3

하기 표 1과 같은 조성으로 약물층과 지지층을 제조한 후, 이들을 각각 교반믹서를 이용하여 섞어 주었다. 공지의 필름제조 방법인 캐스팅 법(sovent casting method)을 사용하여 이형제 위에 도포 후 건조하거나 용매에 잘 녹지 않는 폴리옥스의 경우 익스트루딩(Hot melt extrusion) 법을 사용하여 필름을 제조하였다. 약물층은 두께를 500㎛로 하였고 지지층은 100㎛으로 제조하였다. 비교예는 약물층의 두께를 500㎛으로 하였고 지지층(PE사용)은 50㎛로 하였다.

실험 1. 지지층도 소실 평가

실시예 2, 4, 5와 비교예 1의 필름 시편(3cm X 3cm)을 만든 후 이들 을 4개의 1,000ml 비이커 바닥에 부착하였다. 정제수 약 500㎖를 채워 35℃로 유지하면서, 패들을 사용하여 정제수를 25 rpm으로 12시간 정도 천천히 회전시켰다. 실시예 2, 4, 5, 비교예 1의 필름 시편이 소실되는 정도를 육안으로 평가하고 표 2에 나타내었다.

항목	실시예2	실시예4	실시예5	비교예1
소실도	5	5	5	1

* 5점 척도 평가

1: 안녹음, 2 : 형태 비틀림, 3 : 소실진행, 4 : 1/2 이상 소실,

5 : 3/4 이상 소실

실시예 2, 4, 5는 소실도가 5점으로 대부분 소실되었으나, 비교예 1은 형태를 그대로 유지하고 있었다. 즉, 비교예는 실험 1과 같은 가혹조건에서 소실되지 않으므로 구강안에서도 소실되지 않을 것임을 쉽게 예측할 수 있다. 이에 반해, 실시예 2, 4, 5는 비교예 1에 비하면 소실도가 상대적으로 매우 크다는 것을 알 수 있으며, 구강 내에서도 비교예 1에 비해 쉽게 소실될 것을 예측할 수 있다.

실험2 . 사용성 평가

실시예 1, 3, 5, 비교예 1의 필름을 각 군당 25명을 대상으로 나누어 직접 부착 후에 사용편리성, 점막부착성과 접착지속성 등을 평가하였다.

항목	실시예1	실시예3	실시예5	비교예3
사용편리성	4.3	4.7	4.5	2.1
점막부착성	4.4	4.5	3.0	3.3
접착지속력	4.3	4.6	3.2	2.9

[하루 2 회씩 2 주 동안 착용하게 한 후 평가함]

* 5점 척도 평가

5점 ; 매우 만족, 4점 ; 일부만족, 3점 : 보통, 2점 : 일부 불만족,

1점 : 불만족

사용편리성은 사용도중 이물감 등이 있었는지 등 사용편리성 등을 평가하였고, 점막부착성은 입천장, 볼안쪽(Buccal)에 부착이 잘 되는지를, 접착지속력은 부착 후 3시간 경과시 계속 부착력이 잘 유지되고 있는지를 관찰하여 평가하였다.

표 3을 참고하면, 실시예 1, 3 및 5는 국소점막 부위에 잘 점착되고, 또한, 지지층이 연화제에 의해서 부드러워지므로 표면에 미세굴곡이 많은 점막부위에도 장시간 점착성이 지속됨을 알 수 있다. 또한 실시예 1, 3, 5의 필름은 연성이 있어 본인의 점막 형태에 따라 미세하게 변형 가능하므로 착용감도 우수하고 이물감이 낮았다.

실험3 . 치아 미백 효능 임상평가

치아 미백 효과는 사람의 치아에 부착하여 효능을 보았으며 "VITA SHADE GUIDE“ 16단계를 활용하였다. 1일 2회 사용하며 2주 경과 후 초기치 대비 최후에 몇 단계 치아가 밝아졌는지를 평가하여 이를 표 4에 나타내었다. 자극성은 5단계로 평가하였다 1점이 가장 자극이 없고(우수) 5점(불량)이 높은 수치이다.

항목	실시예3	실시예5	비교예2
효능(밝아진 단계 Shade Guide 단계)	3.8	5.2	1.1
자극성	1.2	3.8	1.5

효과 측면에서 실시예 5가 가장 효과가 우수하였는데 이는 약효제로 표백물질인 과산화수소를 사용하였기 때문으로 판단된다. 실시예 3은 PAP와 폴리비닐리돈 등의 효과로 치아의 스테인이 제거된 것으로 보인다. 비교예 2는 효과가 미약하였다. 실시예 3은 가장 자극성이 우수하였다, 이는 실시예 5 대비 과산화수소를 함유하지 않았고, 비교예 2 대비하여 지지층이 유연하여 잇몸 등을 자극하지 않았기 때문이다.

실험4 . 구강창상치료 평가

토끼를 각 군당 3마리씩 배정하여서 창상치료에 대해 비교 평가하였다. 토끼는 생후 90일 일령 정도로서 약 3.5Kg 정도 되는 것을 사용하였다. 토끼를 마취 상태에서 1㎠ 크기로 구강 점막에 상처를 내었고 피가 나온 부분은 솜으로 지혈을 하였다. 1일간 안정을 취하였다. 상처 부위에 아래와 같이 실시예와 비교예에서 제조된 필름형의 제제를 부착하였고 24시간 이후 5점 척도로 창상의 완화 정도를 육안 평가하고 표 5에 나타내었다.

항목	실시예						비교예
	1	2	3	4	5	6	1	2	A
창상회복정도	4.1	3.8	3.4	3.6	3.0	4.4	2.9	1.9	1.8

실시예들은 전반적으로 효과가 우수하였다. 특히, 실시예 3 및 4는 약효제를 첨가하지 않았음에도 효과가 우수하였는데, 이것은 실시예의 필름 제제가 창상을 보호하기 때문이다. 특히 약효제가 함유된 실시예 1, 2, 6군의 효능이 상대적으로 더 우수하였다. 반면 비교예들은 효과가 우수하지 못했는데 지지층 등의 특성으로 제제가 유연하지 못했던 바, 미세굴곡이 많은 국소 상처부위에 밀착이 어려웠다. 따라서 침 등의 침투가 용이했고 결과적으로 회복이 느렸다,

비교예 A는 창상 부위에 어떤 조치도 하지 않은 것이다. 가장 상처 회복의 정도가 낮았다.

실험 5. 두께에 따른 사용감 및 소실정도 평가

약물층의 두께를 조절하여서 사용성 및 소실 정도를 평가하였다.

실시예 3, 비교예 2를 대상으로 같은 성분에서 약물층의 두께만을 조절하였다. 잇몸에 부착 후 약 24 시간 정도 관찰하였다. 5점 척도로 성능을 관능 평가되었다.

항목	실시예 3						비교예 2
	1	2	3	4	5	6	1	2	3
약물층 두께 (㎛)	10	50	100	600	1,000	1,200	100	600	1,000
평가점수	1	2	3	4	5	5	2	2	1

* 5점 척도 평가

1: 안녹음, 2 : 형태 비틀림, 3 : 소실진행, 4 : 1/2 이상 소실,

5 : 3/4 이상 소실

실시예 3의 1은 약물층이 너무 얇아서 부착 후 10분 이내 바로 떨어졌기에 평가가 낮았다. 약물층이 증가하면서 평가점수가 5점 만점을 나타내었다. 실시예 3의 4, 5, 6번은 각각 12시간, 15시간, 24시간 경과 후 제제가 소실되었으며, 원하는 부위에 장시간 부착하여 보호할 수 있음을 확인할 수 있었다. 비교예 2의 1, 2, 3은 전반적으로 평가점수가 낮았는데 지지층의 유연성이 낮고 또한 제제가 소실되지 않으므로 떼어내어야 하는 불편이 있었기 때문이다.

본 발명의 단순한 변형 내지 변경은 모두 본 발명의 영역에 속하는 것으로, 본 발명의 구체적인 보호범위는 첨부된 특허청구범위에 의하여 명확해질 것이다.

Claims (4)

1. 친수성 고분자, 친유성의 연화제, 계면활성제 및 약물을 구비하는 약물층 ; 및
   상기 약물층 상에 위치하여 구강내에서 혀와 음식물로부터 상기 약물층을 보호하는 지지체층을 구비하는 구강 약물 전달체로서,
   상기 친수성 고분자는 수화될 때 접착력이 생기는 고분자이고,
   상기 연화제는 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 프탈이미도 페록시 헥사노익산, 아세틸 트리에틸 시트레이트 및 트리아세틴의 군에서 선택된 어느 하나이고,
   상기 지지체층은 폴리비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스, 폴리메틸메타크릴레이트, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트프탈레이트, 쉘락(shellac), 폴리염화비닐(PVC), 폴리우레탄 및 폴리에틸렌 중 어느 하나 이상의 수불용성 고분자로 형성되고,
   상기 약물층은 상기 친수성 고분자 100중량부 대비, 상기 연화제 20~30중량부, 상기 계면활성제 0.5~3중량부 및 상기 약물 0.5~3 중량부를 포함하되,
   구강내에서 상기 약물층이 소실됨에 따라 상기 연화제가 상기 지지체층으로 침투하여 상기 지지체층을 연화시키고, 상기 연화된 지지체층이 타액에 의해 천천히 소실되는 것을 특징으로 하는 서방성 구강 약물 전달체.
2. 삭제
3. 제 1항에 있어서, 상기 연화제는 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 서방성 구강 약물 전달체.
   [화학식 1]
   

   

   
   상기 화학식 1에서 R은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이고, 상기 n은 1 내지 8이고, 상기 X는 C, O 또는 CO2이다.
   
   
   
   
   
4. 삭제

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