CN101541305A - 用以处理口腔炎的包含表皮成长因子的稳定液体组成物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用以处理口腔炎的包含表皮成长因子的稳定液体组成物，液体组成物包括：表皮成长因子；粘着聚合物；以及至少一种选自由乙二胺四乙酸(EDTA)以及其盐、组胺酸、离胺酸以及其无机酸盐、精胺酸以及其无机酸盐以及葡聚糖所构成的族群的稳定剂。液体组成物包括选自乙二胺四乙酸(或其盐)以及某种胺基酸(或其无机酸盐)的稳定剂，因此可实质上增加表皮成长因子的物化以及生物稳定性。因此，液体组成物可长期储存以及长期分布。稳定组成物包括粘着聚合物，因此，当液体组成物以喷雾剂形式喷入使用者口中时，液体组成物可快速附着至发炎位置且具有长期效用。

Description

用以处理口腔炎的包含表皮成长因子的稳定液体组成物
技术领域
本发明是关于一种用于处理口腔炎的包括表皮成长因子(epidermalgrowth factor)的稳定液体组成物。
背景技术
口腔炎是影响口腔粘膜(oral mucosa)的疾病。具体而言，口腔炎是由医药处理、尤其由化学疗法或放射性处理所引起或恶化的炎症，且在某些情况下伴有溃疡。口腔炎有轻度至重度的症状。罹患重度口腔炎的患者无法经口进食。同时，在暴露于化学疗法或放射性处理后3天内(通常5-7天内)出现红斑性粘膜炎(erythematous mucositis)，其为口腔炎的一种。一般而言，红斑性粘膜炎在暴露于化学疗法处理后7天内可发展成溃疡性粘膜炎(ulcerative mucositis)，且某些红斑性粘膜炎会严重到必须完全停止任何药物处理。
虽然罹患粘膜炎的严重程度可能不同，但在用化学疗法处理的患者中，有许多患者罹患粘膜炎。因此，迫切需要开发一种用于处理口腔炎的有效且简单的方法。一般而言，会通过口腔清洁或投予各种维生素来处理口腔炎。具体而言，由化学疗法或放射性处理所引起的口腔炎可由给予包含别嘌呤醇(allopurinol)或海藻酸钠的漱口剂来处理(档案(Archives)，第55卷，第1期：28，1995；日本医院药学杂志(JapaneseJournal of Hospital Pharmacy)，第18卷，第5期：510，1992；日本护理行为杂志(Japanese Journal of Nursing Acts)，第37卷，第15期：44，1991；日本癌症治疗协会杂志(The Journal of Japanese Societyfor Cancer Therapy)，第25卷，第6期：1129，1990)。然而，所述漱口剂投药对于减轻症状而言相当有限，对于重度口腔炎几乎无效，且需要长期投药才可能改善症状。基于上述问题，已投注许多精力来开发在短时间内对于处理口腔炎能有高治疗效果的药物或方法。
现有常见的用于处理口腔炎的组成物是含有粘着聚合物的软膏或贴片等形式。举例而言，美国专利第56,578,310号揭露由含有矿物油、羟丙基甲基纤维素以及其类似物的乳液形成的生物粘着软膏；且韩国专利申请公开案第1994-0023469号揭露含有类固醇药物的具有双膜结构的硬膏剂(plaster)以及其制备方法。
除了软膏或贴片的形式外，美国专利申请公开案第2002/0219634号揭露具有50-50,000cps范围内粘度的生物粘着溶液或悬浮液，且韩国专利申请公开案第2005-55858号揭露包括亲水性聚合物(hydrophilicpolymer)和水不溶性聚合物(water-insoluble polymer)的混合物而呈液体或凝胶药物形式的口腔药物传送系统。
同时，国际公开案第WO 03/95637号揭露表皮成长因子可用于处理口腔炎。称为尿抑胃激素(urogastrone)的表皮成长因子是具有53个胺基酸以及3个双硫键且分子量为6045的多肽。表皮成长因子能刺激有丝分裂(mitosis)以及如上皮细胞(epithelial cell)或间质细胞(mesenchymal cell)等细胞的生长，且能阻碍胃酸(gastric acid)分泌，因此，表皮成长因子可有效处理胃溃疡(gastriculcer)、皮肤伤口或角膜伤口(卡彭特，实验细胞研究(Carpenter，Experimental CellResearch)，164：1-10，1986)。因此，若将表皮成长因子与如羟丙基甲基纤维素的粘着聚合物一起调配，应该可以在处理口腔炎方面达到高疗效。
然而，因为患者须将含有表皮成长因子以及粘着聚合物的软膏或贴片直接涂覆或附着于口腔炎处或伤口上，所以上述方法不便于执行且可能会引起二次感染。为避免上述问题，表皮成长因子以及粘着聚合物可制备为液体，且以喷雾剂形式来进行调配。然而，由于表皮成长因子在液体介质中具有较高的移动性，因此液体调配方法会使表皮成长因子的稳定性降低。
本申请的发明人发现可使用选自由现有抗氧化剂乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA)、其盐、葡聚糖(dextran)以及某些胺基酸所构成的族群的稳定剂来制备具有高稳定性的液体调配物。
发明内容
本发明提供一种用于处理口腔炎的稳定液体组成物，其包括：选自EDTA以及其盐、葡聚糖以及某些胺基酸的稳定剂；表皮成长因子；以及粘着聚合物。
本发明还提供一种用于处理口腔炎的包括所述液体组成物的喷雾剂。
根据本发明的一实施例，提供一种用于处理口腔炎的液体组成物，其包括：表皮成长因子；粘着聚合物；以及至少一种选自由乙二胺四乙酸(EDTA)以及其盐、组胺酸、离胺酸以及其无机酸盐、精胺酸以及其无机酸盐以及葡聚糖所构成的族群的稳定剂。
根据本发明的另一实施例，提供一种用于处理口腔炎的包括所述液体组成物的喷雾剂。
具体实施方式
在本发明说明书中，术语“口腔炎”是影响口腔粘膜的炎症，可由医药处理、尤其由化学疗法或放射性处理所引起或恶化，且可伴有溃疡。口腔炎具有由轻度至罹患口腔炎的患者不能经口进食的重度的症状。
本发明的液体组成物包括选自EDTA以及其盐以及某种胺基酸以及其无机酸盐的稳定剂，因此可显著改良表皮成长因子的物化稳定性以及生物稳定性。因此，液体组成物可长期储存或长期散布。液体组成物包括粘着聚合物，因此，当液体组成物以喷雾剂形式喷入使用者口中时，液体组成物可快速附着至发炎位置且具有长期疗效。
本发明的液体组成物包括作为活性组份的表皮成长因子。表皮成长因子可为具有治疗有效量的天然或重组蛋白。即，当液体组成物例如以喷雾剂形式为单位来调配时，表皮成长因子的量可在约0.1至1,000微克/亳升、较佳0.5至500微克/亳升且更佳1.0至100微克/亳升的范围内。以液体组成物的总体积为计量，用以调配为特殊剂型的液体组成物可包括介于0.0001至0.01％(重量/体积)范围内的量的表皮成长因子。
本发明的液体组成物包括至少一种选自由以下各物所构成的族群的稳定剂：EDTA以及其盐，如二钠盐、二钠钙盐或三钠盐；组胺酸；离胺酸以及其无机酸盐，如离胺酸盐酸盐；精胺酸以及其无机酸盐，如精胺酸盐酸盐；以及葡聚糖。稳定剂可为EDTA二钠盐、L-组胺酸、L-离胺酸盐酸盐、L-精胺酸盐酸盐和/或平均分子量在40,000至100,000道尔顿范围内的葡聚糖。较佳地，稳定剂可包括选自由组胺酸、离胺酸以及精胺酸所构成的族群中的至少一个。举例而言，稳定剂可包括EDTA二钠盐和/或L-组胺酸。
根据所使用的稳定剂的种类不同，液体组成物中稳定剂的量也会不同。举例而言，以液体组成物的总体积为计量，稳定剂的量可在0.01至10％(重量/体积)、尤其0.05至5％(重量/体积)的范围内。当稳定剂的量小于0.01％(重量/体积)时，不太容易使表皮成长因子具有稳定性。另一方面，当稳定剂的量大于10％(重量/体积)时，反而可能使表皮成长因子的稳定性降低。
本发明的液体组成物包括粘着聚合物，因此将液体组成物施用于口腔中时，其可快速附着于发炎位置，且可维持恒定的粘度。粘着聚合物可为纤维素，如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或羧甲基纤维素钠；可为亲水性聚合物，如玻尿酸钠、卡波姆(carbomer)(例如，卡伯波(Carbopol)940TM(ISP，USA))、三仙胶(xanthan gum)、结冷胶(gellan gum)、支链淀粉(pullulan)、果胶(pectin)或淀粉(例如，玉米淀粉)；可为非离子性界面活性剂，如聚氧乙烯与聚氧丙烯的共聚物；或可为其组合。粘着聚合物可为重量平均分子量为7,000至15,000的聚氧乙烯与聚氧丙烯的共聚物，如泊洛沙姆(poloxamer)407TM(BASF，USA)或泊洛沙姆188TM(BASF，USA)。
根据所使用的聚合物种类不同，本发明的液体组成物中粘着聚合物的量可不同。以液体组成物的总体积为计量，粘着聚合物的量可在0.01至20％(重量/体积)、尤其0.1至10％(重量/体积)的范围内。当粘着聚合物的量小于0.01％(重量/体积)时，调配物的粘度较小且粘着效应较弱。另一方面，当粘着聚合物的量大于20％(重量/体积)时，调配物的粘度较高，因此，可能难以将液体组成物制备或调配为(例如)喷雾剂形式。
液体组成物的粘度可在50至10,000cps且尤其500至5,000cps(mPas)的范围内。当液体组成物的粘度小于50cps时，液体组成物的粘度可能太低，因而液体组成物无法停留在伤口位置而可能直接流向食道。另一方面，当液体组成物的粘度大于10,000cps时，液体组成物的粘度可能太高，因而无法将液体组成物调配为可喷射的喷雾剂形式。
本发明的液体组成物可包括医药学上可接受的载剂(carrier)。举例而言，液体组成物可包括水性介质，诸如如水、纯水或注射用水。在某些情况下，液体组成物可另外包括pH控制剂、防腐剂、甜味剂或芳香剂。基于考虑本发明的液体组成物中作为活性组份的表皮成长因子的稳定性，液体组成物的pH值可在5至8且尤其6至7的范围内。控制液体组成物的pH值的pH控制剂可为含有磷酸二氢钠(sodium phosphatemonobasic)、磷酸氢二钠(sodium phosphate bibasic)或柠檬酸钠的缓冲溶液。防腐剂可为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇或苯甲酸钠。pH值控制剂、防腐剂、甜味剂以及芳香剂的量可由熟悉此项技术的人者适当控制。举例而言，以液体组成物的总体积为计量，羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯等防腐剂的量可在而介于0.01至1.0％(重量/体积)的范围内，但不限于此。
本发明的液体组成物可以调配成各种适于以口腔投药的形式、尤其是调配成喷雾剂形式。因此，本发明还提供一种用于处理口腔炎的包括所述液体组成物的喷雾剂。喷雾剂可为气雾剂形式、泵喷雾剂形式或再结合型(reconstitution)喷雾剂形式。泵喷雾剂形式以及再结合型喷雾剂形式可避免推进剂(propallant)造成活性组份的稳定性下降的问题发生。
泵喷雾剂形式是指一种由泵施加负压至容器中而使容器所含的药物溶液(即本发明的液体组成物)喷射的类型。
再结合型喷雾剂是指一种投予包括溶剂单元(即，粘着赋形剂溶液)以及主要组份单元(即，人类成长激素(human growth hormone)与稳定剂的液体混合物组成物)的混合物的类型，其中，在未使用此喷雾剂时，溶剂单元与主要组份单元为分离。举例而言，根据本发明的一实施例，本发明所使用的喷雾剂可为包括以下的再结合型喷雾剂：包括粘着聚合物的溶剂单元以及包括表皮成长因子及稳定剂的主要组份单元，其中所述溶剂单元以及所述主要组份单元放置于不同容器中。
将参考以下实例进一步详细描述本发明。所述实例仅出于说明性目的，而不意欲限制本发明的范畴。
实例1-5以及比较实例1
根据表1中所示的组份以及量来制备液体组成物。在表1中，各组份的量以％(重量/体积)来表示。首先以精制水溶解缓冲液(磷酸二氢钠)以及氯化钠，随后添加适量pH控制剂(磷酸)，以将pH值调节为6至7的范围。而后，将所得溶液加热至80℃，以溶解防腐剂(对羟基苯甲酸甲酯)，再将所加热的溶液与粘着聚合物泊洛沙姆407TM(BASF，USA)混合。接着，搅拌混合物直至获得均质混合物为止。而后，将稳定剂(EDTA二钠盐、L-组胺酸、盐酸L-精胺酸、L-离胺酸盐酸盐或葡聚糖70)以及表皮成长因子溶解于均质混合物中，且添加水至液体组成物的最终体积达到1公升。比较实例为与上述制备方法皆相同而不添加稳定剂的液体组成物。
【表1】
Figure A20078004375200101
测试实例1：抵抗热应力的稳定性测试
将以实例1-5以及比较实例1所制备的液体组成物放置于40℃而相对湿度为75％的环境下4周。随后，测量表皮成长因子的量以及活性。使用逆相高效液相层析(reverse phase HPLC)测量表皮成长因子的量，且以酶联免疫吸附剂测定法(ELISA)测量表皮成长因子的活性。所获得的值以相对于初始值的百分比(％)来表示。结果展示于表2中。
【表2】
实例1 实例2 实例3 实例4 实例5   比较实例1
  量％   89   90   85   86   84   52
  活性％   90   92   87   85   84   60
如表2所示，本发明的液体组成物对热应力展示高稳定性。具体而言，当使用用作抗氧化剂的EDTA或L-组胺酸来制备液体组成物时，液体组成物可具有更高的稳定性。
测试实例2：抵抗物理应力的稳定性测试
为鉴别表皮成长因子对外部物理应力的物理稳定性，以200转/分钟搅拌根据实例1-5以及比较实例1所制备的液体组成物3小时，以鉴别其所产生的凝集作用。在移除所产生的凝集物(0.45微米针筒过滤器，密理博(Millipore))后，定量各液体组成物中的表皮成长因子的量。所得值以相对于初始值的百分比(％)表示。结果展示于表3中。
【表3】
实例1 实例2 实例3 实例4 实例5   比较实例1
影像 洁净且透明 洁净且透明  微量凝集形态(3至4颗粒子)  微量凝集形态(1至3颗粒子) 洁净且透明 不透明
  过滤后的量％   100.0   100.0  97.2  98.1   99.9   35.9
如表3所示，本发明的液体组成物对物理应力展示极佳稳定性。
实例6-11
根据表4中所展示的组份以及量以与实例1-5中相同的方式来制备液体组成物。在表4中，各组份的量由％(重量/体积)表示。
【表4】
Figure A20078004375200121
测试实例3：感官测试(sensory test)
以根据实例6-11以及比较实例1所制备的液体组成物来进行感官测试。因为罹患重度口腔炎的患者不能进食，所以用于处理口腔炎的药物应对口腔粘膜不具刺激性且当将药物施用于口腔时，大量药物可停留在病变处。将35位罹患口腔炎的患者以每组5位患者进行分组。将各液体组成物施用于各组的口腔中的发炎位置。施用1小时后，询问患者的敷用感觉(feeling of wearing)以及对舌的刺激为考量的使用感觉(feeling of use)。结果展示于表5中。表5中所示的值是患者感觉的平均值。
【表5】
实例6 实例7 实例8 实例9 实例10 实例11   比较实例1
  使用感觉   7.5   10.0   9.5   9.5   9.0   10.0   7.0
  敷用感觉   7.0   9.0   9.5   8.0   9.0   8.5   2.0
其他   苦味以及辛辣味 无 无 无   少许苦味 无   苦味以及辛辣味
使用感觉：自10(极佳，无刺激)至1(差，刺激以及疼痛)
敷用感觉：自10(大部分所用药物停留在病变处)至1(大部分所用药物流向食道)
如表5所示，本发明的液体组成物展示良好的使用感觉。具体而言，当使用以纤维素为主的赋形剂制备液体组成物时，可获得更佳的使用感觉。
实例12-16
根据表6中所展示的组份以及量以与实例1-5中相同的方式来制备液体组成物。在表6中，各组份的量由重量/体积％表示。
【表6】
Figure A20078004375200141
测试实例4：室温稳定性测试
将根据实例12-16所制备的液体组成物放置于25℃而相对湿度为60％的环境下3个月。随后，测量表皮成长因子的量以及活性。使用逆相HPLC测量其量且使用ELISA测量活性。所得值以相对于初始值的百分比(％)表示。结果展示于表7中。
【表7】
  实例12   实例13   实例14   实例15   实例16
  量％   90.2   100.0   99.2   99.4   98.4
  活性％   89.3   99.1   98.3   100.5   99.1
如表7所示，本发明的液体组成物在室温下历时3个月展示极佳稳定性。
本发明的液体组成物包括选自EDTA(或其盐)、葡聚糖以及某些胺基酸(或其无机酸盐)的稳定剂，因此，可实质上增加表皮成长因子的物化稳定性以及生物稳定性。因此，液体组成物可长期储存以及长期散布。稳定组成物包括粘着聚合物，因此，当液体组成物以喷雾剂形式喷入使用者口中时，液体组成物可快速附着至发炎位置且具有长期疗效。

Claims (10)

1、一种用于处理口腔炎的液体组成物，其特征在于包含：表皮成长因子；粘着聚合物；以及至少一种稳定剂，所述稳定剂选自由乙二胺四乙酸以及其盐、组胺酸、离胺酸以及其无机酸盐、精胺酸以及其无机酸盐以及葡聚糖所构成的族群。
2、根据权利要求1所述的用于处理口腔炎的液体组成物，其特征在于所述稳定剂为乙二胺四乙酸二钠盐、L-组胺酸、L-离胺酸盐酸盐、L-精胺酸盐酸盐或平均分子量在40,000至100,000道尔顿范围内的葡聚糖。
3、根据权利要求1所述的用于处理口腔炎的液体组成物，其特征在于所述稳定剂为乙二胺四乙酸二钠盐或L-组胺酸。
4、根据权利要求1所述的用于处理口腔炎的液体组成物，其特征在于以所述液体组成物总体积为计量，所述稳定剂的量介于0.01至10重量/体积％的范围内。
5、根据权利要求1所述的用于处理口腔炎的液体组成物，其特征在于所述粘着聚合物为羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、玻尿酸钠、卡波姆、聚氧乙烯与聚氧丙烯的共聚物、三仙胶、结冷胶、支链淀粉、果胶或淀粉。
6、根据权利要求1所述的用于处理口腔炎的液体组成物，其特征在于所述粘着聚合物为重量平均分子量为7,000至15,000的聚氧乙烯与聚氧丙烯的共聚物。
7、根据权利要求1所述的用于处理口腔炎的液体组成物，其特征在于以所述液体组成物总体积为计量，所述粘着聚合物的量介于0.01至20重量/体积％的范围内。
8、根据权利要求1所述的用于处理口腔炎的液体组成物，其特征在于以所述液体组成物总体积为计量，所述表皮成长因子的量介于0.0001至0.01重量/体积％的范围内。
9、一种用于处理口腔炎的喷雾剂，其特征在于包含根据权利要求1至8中任一所述的液体组成物。
10、根据权利要求9所述的用于处理口腔炎的喷雾剂，其特征在于所述喷雾剂为包含以下的再结合型喷雾剂：包含粘着聚合物的溶剂单元以及包含表皮成长因子及稳定剂的主要组份单元，其中所述溶剂单元以及所述主要组份单元置放于不同的容器中。
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TW (1) TWI370741B (zh)
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100190735A1 (en) * 2006-03-28 2010-07-29 Myrex Pharmaceuticals Inc. Mouthwash and Method of Using Same for the Treatment of Mucositis or Stomatitis
AU2012202981B2 (en) * 2009-09-30 2014-01-23 Cilag Gmbh International Adhesive Composition for Use in an Immunosensor
US8221994B2 (en) 2009-09-30 2012-07-17 Cilag Gmbh International Adhesive composition for use in an immunosensor
HUE042459T2 (hu) 2013-11-19 2019-07-29 Aqua Metals Inc Eszközök és eljárások ólom-sav akkumulátorok olvasztás nélküli újrahasznosítására
KR102310653B1 (ko) 2015-05-13 2021-10-07 아쿠아 메탈스 인크. 전착된 납 조성물, 제조 방법 및 용도
CA2986001A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Stephen R. Clarke Closed loop systems and methods for recycling lead acid batteries
HUE052705T2 (hu) 2015-05-13 2021-05-28 Aqua Metals Inc Rendszerek és eljárások ólom visszanyerésére ólomsavas akkumulátorokból
US10316420B2 (en) 2015-12-02 2019-06-11 Aqua Metals Inc. Systems and methods for continuous alkaline lead acid battery recycling
WO2019099965A1 (en) * 2017-11-20 2019-05-23 Just Biotherapeutics, Inc. Aflibercept formulations containing a lysine salt as tonicifying agent and uses thereof

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ222413A (en) 1986-11-05 1991-06-25 Ethicon Inc Compositions containing a polypeptide growth factor and a water-soluble cellulose polymer stabiliser
US4717717A (en) 1986-11-05 1988-01-05 Ethicon, Inc. Stabilized compositions containing epidermal growth factor
US5705485A (en) * 1987-09-18 1998-01-06 Ethicon, Inc. Gel formulations containing growth factors
NZ226171A (en) 1987-09-18 1990-06-26 Ethicon Inc Gel formulation containing polypeptide growth factor
US5102870A (en) * 1989-04-14 1992-04-07 Schering Ag Treatment and prevention of oral mucositis with growth factors
US5130298A (en) * 1989-05-16 1992-07-14 Ethicon, Inc. Stabilized compositions containing epidermal growth factor
US5272135A (en) * 1991-03-01 1993-12-21 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides
JPH07508975A (ja) 1992-04-23 1995-10-05 バーレックス　ラボラトリーズ　インコーポレイテッド 生体接着性水性鉱油エマルション軟膏基剤，それからなる局所医薬組成物及び創傷治癒におけるその使用
KR960013439B1 (ko) 1993-04-26 1996-10-05 주식회사 대웅제약 안정한 상피세포 성장인자(egf) 조성물
SE9400036D0 (sv) 1994-01-10 1994-01-10 Pharmacia Ab Low modecular weight hyaluronic acid
US5580856A (en) 1994-07-15 1996-12-03 Prestrelski; Steven J. Formulation of a reconstituted protein, and method and kit for the production thereof
TWI240627B (en) * 1996-04-26 2005-10-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Erythropoietin solution preparation
US6288113B1 (en) * 1997-08-27 2001-09-11 Welfide Corporation Angiogenesis promoters
US6238888B1 (en) 1997-12-22 2001-05-29 Human Genone Sciences, Inc. Keratinocyte growth factor-2 formulations
JP2000056344A (ja) * 1998-06-05 2000-02-25 Fuji Xerox Co Ltd 光導波路素子およびその製造方法
AU3327000A (en) 1999-03-24 2000-10-09 Seikagaku Corporation Artificial saliva
US6458387B1 (en) * 1999-10-18 2002-10-01 Epic Therapeutics, Inc. Sustained release microspheres
ATE243049T1 (de) * 1999-12-09 2003-07-15 Biosyntech Canada Inc Mineral-polymer hybrid-zusammensetzung
KR100366439B1 (ko) * 2000-02-21 2003-01-09 주식회사 대웅 상피세포 성장인자를 유효성분으로 하는 안정한 약제학적조성물
JP5058404B2 (ja) * 2000-07-03 2012-10-24 株式会社シリウス スロットマシン
US7998929B2 (en) 2000-09-01 2011-08-16 Chugai Seikyaku Kabushiki Kaisha Solution preparations stabilized over long time
US7544348B2 (en) 2001-02-15 2009-06-09 Access Pharmaceuticals, Inc. Liquid formulations for the prevention and treatment of mucosal diseases and disorders
JP2002255852A (ja) * 2001-03-01 2002-09-11 Toa Eiyo Ltd 口内炎用スプレー製剤
CN1129452C (zh) * 2001-04-10 2003-12-03 王非 表皮生长因子口含片
US7202066B2 (en) 2002-01-29 2007-04-10 Carrington Laboratories, Inc. Combination of a growth factor and a protease enzyme
JP5057648B2 (ja) 2002-09-26 2012-10-24 塩野義製薬株式会社 安定化されたタンパク組成物
WO2004082590A2 (en) 2003-02-17 2004-09-30 Sun Pharmaceutical Industries Limited A low dose corticosteroid composition
EP1532983A1 (en) * 2003-11-18 2005-05-25 ZLB Bioplasma AG Immunoglobulin preparations having increased stability
KR20050055858A (ko) 2003-12-09 2005-06-14 주식회사 엘지생활건강 구강 약물 전달 시스템
FI20041425A0 (fi) * 2004-11-05 2004-11-05 Orion Corp Transmukosaalinen veterinäärinen koostumus
PT1827483E (pt) * 2004-12-15 2014-09-25 Swedish Orphan Biovitrum Ab Publ Formulações terapêuticas do fator de crescimento de queratinócitos
US7816320B2 (en) * 2004-12-22 2010-10-19 Ambrx, Inc. Formulations of human growth hormone comprising a non-naturally encoded amino acid at position 35
WO2006096490A2 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Pharmacia & Upjohn Company Llc ANTI-MAdCAM ANTIBODY COMPOSITIONS
US20080226724A1 (en) * 2007-01-19 2008-09-18 Genentech, Inc. Prevention of hydrogel viscosity loss

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