MX2015000541A - Formulaciones de diclofenaco. - Google Patents

Formulaciones de diclofenaco.

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Dario N Carrara
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Abstract

La presente invención proporciona formulaciones mejoradas de gel de diclofenaco.

Description

FORMULACIONES DE DICLOFENACO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se encuentra en el campo de las formulaciones transdérmicas de diclofenaco.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El suministro de agentes activos a través de la piel o membrana mucosa es conveniente, libre de dolor, no invasivo y supera problemas asociados con el "efecto de primer paso". Este suministro transdérmico o tópico de fármacos está restringido típicamente a fármacos de bajo peso molecular y fármacos con un balance lipófilo/hidrófilo específico capaz de penetrar la capa córnea de la epidermis.
Los sistemas de suministro transdérmico de fármacos hacen posible la modificación química de las propiedades de la barrera de la piel para permitir de manera efectiva y eficiente la permeación de la misma. Las desventajas conocidas de los sistemas de suministro transdérmico son, por ejemplo, la longitud de tiempo necesaria para la permeación, un régimen de dosificación frecuente y el tamaño de volumen de una composición transdérmica necesario para suministrar por la ruta transdérmica una cantidad terapéutica suficiente del agente activo.
El diclofenaco (ácido 2-(2,6-dicloranilino)fenilacetico) es un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal (NSAID, por sus siglas en inglés) utilizado para reducir la inflamación y, como un analgésico, para reducir el dolor. Está disponible en forma de sal de sodio, potasio, epolamina o dietilamina en numerosas formas de dosificación (tableta oral, jarabe oral, gel tópico, cataplasma, gotas oftálmicas, supositorio, etcétera).
Un ejemplo de una formulación transdérmica de diclofenaco bien conocida es Gel Voltaren*® 1% el cual comprende 1% de diclofenaco de sodio. Voltaren*® está indicado en los Estados Unidos de América para el alivio del dolor debido a la osteoartritis de articulaciones susceptible al tratamiento tópico, tal como las rodillas y las manos. Hasta 4 g de gel Voltaren*® se pueden aplicar a las extremidades inferiores (que incluyen las rodillas, tobillos y pies) 4 veces al día de modo que hasta no más de 16 g al día de Gel Voltaren*® 1% se aplican a cualquier articulación individual de las extremidades inferiores. Hasta 2 g de Gel Voltaren*® 1% también se pueden aplicar a las extremidades superiores (las cuales incluyen los codos, muñecas y manos) 4 veces al día de modo que hasta no más de 8 g al día de Gel Voltaren*® 1% se aplican a cualquier articulación individual de las extremidades superiores. En conjunto, la dosis total de Gel Voltaren*® 1% no debe exceder 32 g al día para todas las articulaciones afectadas. Ni la cantidad total (hasta 32 g al día) ni la frecuencia de la aplicación (4 veces al día) son satisfactorias desde la perspectiva de un paciente.
La Patente de los Estados Unidos No.7,335,379 da a conocer formulaciones para la administración transdérmica o transmucosa de agentes activos, tal como diclofenaco, que contiene un alcanol, un polialcohol, un éter monoalquílico de dietilenglicol y un alcohol graso con un contenido de alcohol graso de hasta 2%.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la invención es proporcionar formulaciones mejoradas de diclofenaco con un suministro mejorado de diclofenaco a través de la piel.
Un objetivo adicional de la invención es proporcionar formulaciones mejoradas de diclofenaco que permiten una frecuencia reducida de administración.
Un objetivo adicional de la invención es. proporcionar formulaciones mejoradas de diclofenaco que se utilizan en el tratamiento de condiciones tanto localizadas como sistémicas.
La presente invención proporciona una formulación transdérmica o transmucosa que comprende: por lo menos 3% en peso de diclofenaco, alcanol de 2 a 4 átomos de carbono, polialcohol y éter monoalquílico de dietilenglicol; y por lo menos 3% en peso de un alcohol graso.
La presente invención proporciona además una formulación transdérmica o transmucosa que comprende: 3% en peso de diclofenaco, 45.0% en peso de etanol, 20.0% en peso de propilenglicol, 5.0% en peso de éter monoetílico de dietilenglicol y 3% en peso de alcohol miristílico.
La presente invención proporciona además una formulación transdérmica o transmucosa que comprende: 3% en peso de diclofenaco, 45.0% en peso de etanol, 20.0% en peso de propilenglicol, 5.0% en peso de éter monoetílico de dietilenglicol, 3% en peso de alcohol miristílico, 1.50% en peso de hidroxipropilcelulosa y agua.
La presente invención proporciona además un método para administrar diclofenaco a un mamífero necesitado del mismo, el método comprende administrar por la ruta transdérmica a la piel o una membrana mucosa de un mamífero una formulación de la invención.
La presente invención proporciona además un método para tratar el dolor; inflamación pos-traumática de tendones, ligamentos, músculos y/o articulaciones; formas localizadas de reumatismo de tejido suave; formas localizadas de reumatismo degenerativo; trastornos inflamatorios; dismenorrea; queratosis actínica causada por la sobreexposición a la luz solar; migraña aguda; cáncer de mama femenino; dolor asociado con metástasis óseas; fiebre debida a linfogranulomatosis maligna (linfoma de Hodgkin); E. coli resistente a múltiples fármacos; síndrome de Shy-Drager; y diabetes mellitus, el método comprende administrar por la ruta transdérmica a la piel o una membrana mucosa de un mamífero una formulación de la invención.
La presente invención proporciona además un kit que comprende por lo menos un recipiente que comprende una formulación de la invención, e instrucciones para el uso del mismo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Con el propósito de entender la invención y ver como se puede llevar a cabo en la práctica, ahora se describirán modalidades solo a manera de ejemplo no limitante, con referencia a los dibujos asociados, en los cuales: La Figura 1 muestra un diagrama de flujo de la preparación de una formulación de gel de diclofenaco de la invención.
La Figura 2 muestra el perfil de permeación absoluto (en mg/cm2) de Voltaren*® y de las formulaciones de diclofenaco A y B (véase el Ejemplo 2).
La Figura 3 muestra el perfil de permeación relativo (en %) de Voltaren*® y de las formulaciones de diclofenaco A y B (véase el Ejemplo 2).
La Figura 4 muestra el perfil de permeación absoluto (en m9/oth2) de las formulaciones de diclofenaco C, D y E (véase el Ejemplo 3).
La Figura 5 muestra el perfil de permeación relativo (en %) de las formulaciones de diclofenaco C, D y E (véase el Ejemplo 3).
La Figura 6 muestra el perfil de permeación relativo (en %) de las formulaciones de diclofenaco F, G y H (véase el Ejemplo 4).
La Figura 7 muestra el perfil de permeación relativo (en %) de las formulaciones de diclofenaco I, J y K (véase el Ejemplo 5).
La Figura 8 muestra el perfil de permeación relativo (en %) de las formulaciones de diclofenaco L, M y N (véase el Ejemplo 6).
La Figura 9 muestra el perfil de permeación relativo (en %) de las formulaciones de diclofenaco O, P y Q (véase el Ejemplo 7).
La Figura 10 muestra el perfil de permeación relativo (en %) de las formulaciones de diclofenaco R, S y T (véase el Ejemplo 8).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona una formulación transdérmica o transmucosa que comprende: por lo menos 3% en peso de diclofenaco, alcanol de 2 a 4 átomos de carbono, polialcohol y éter monoalquílico de dietilenglicol; y por lo menos 3% en peso de un alcohol graso.
En una modalidad, la formulación transdérmica o transmucosa comprende además por lo menos uno de un agente gelificante, un antioxidante y un solvente o cualquier combinación de los mismos.
Se debe observar que la selección de los tipos y cantidades de los componentes que están presentes en una formulación de la invención, diferentes del diclofenaco, se basa en varios factores, que incluyen, entre otros: potencial para la permeación de la piel del diclofenaco de una formulación de la invención, facilidad de manufactura, compatibilidad entre los diversos componentes de una formulación de la invención y estabilidad de una formulación de la invención. Se observa adicionalmente que los componentes del sistema de mejoramiento de permeación como se definen en este documento están presentes en una cantidad suficiente para proporcionar un mejoramiento de la permeación del diclofenaco a través de superficies dérmicas o mucosas.
A menos que se especifique expresamente de otra manera, el término "que comprende" se utiliza en el contexto de la presente solicitud para indicar que miembros adicionales pueden estar presentes opcionalmente además de los miembros mencionados explícitamente. Sin embargo, se contempla como una modalidad específica de la presente invención que el término "que comprende" incluya la posibilidad de que no esté presente ningún miembro diferente de aquellos mencionados explícitamente. En otras palabras, para fines de esta modalidad específica, el término "que comprende" se debe entender como que tiene el significado de "que consiste de".
La siguiente descripción detallada da a conocer variantes específicas y/o preferidas de cualidades individuales de la invención. La presente invención también contempla que incluye, como modalidades particularmente preferidas de la invención, aquellas modalidades las cuales se obtienen al combinar dos o más de las variantes específicas y/o preferidas que son descritas por dos o más de las cualidades de la presente invención.
A menos que se especifique expresamente de otra manera, todas las indicaciones de cantidades relativas en la presente solicitud se hacen en una base en peso/peso. Se pretende que las indicaciones de cantidades relativas de un componente caracterizado por un término genérico se refieran a la cantidad total de todas las variantes o miembros específicos cubiertos por el término genérico. Si un cierto componente definido por un término genérico se especifica que está presente en una cierta cantidad relativa o un rango de cantidad, y si una modalidad de la invención caracteriza además este componente como que comprende una variante o miembro específico cubierto por el término genérico, se pretende que otras variantes o miembros cubiertos por el término genérico puedan estar presentes únicamente en una cantidad tal que la cantidad relativa total de todos los componentes cubiertos por el término genérico no exceda la cantidad relativa especificada. Preferiblemente, en este caso, ninguna otra variante o miembro cubierto por el término genérico está presente del todo.
Generalmente, cuando se hace referencia a una formulación que comprende " x% en peso" de un ingrediente, se debe entender que esta formulación permite una variación farmacéuticamente aceptable en el % en peso del ingrediente de + 10%. Por ejemplo, cuando se hace referencia a una formulación que comprende "3% en peso de diclofenaco" , se debe entender que esta formulación permite una variación farmacéuticamente aceptable en el % en peso de diclofenaco de + 10%, es decir de 2.7% en peso a 3.3% en peso.
Se debe entender que los términos " formulación transdérmica" o "formulación transmucosa" comprenden una formulación de la invención capaz de suministrar diclofenaco a un mamífero administrado con la formulación al permear el diclofenaco a través de la piel o tejido de mucosa (o membrana), la formulación se aplica por la ruta tópica, penetrando en los tejidos objetivo (por ejemplo los fluidos sinoviales de las articulaciones) y entrando eventualmente en el torrente sanguíneo del mamífero.
Se debe entender que " suministro transdérmico" como se utiliza en este documento comprende la administración transdérmica, percutánea y transmucosa, es decir el suministro por medio del paso/permeación de un fármaco a través de la piel o tejido de mucosa dentro del torrente sanguíneo.
Se debe entender que el término "piel" o " tejido de piel" o "membrana de piel" como se utiliza en este documento de manera intercambiable comprende cualquier membrana dérmica (que incluye cualquier capa de epidermis o dermis de una membrana de piel), que incluye cualquier membrana cutánea velluda o lampiña.
Se debe entender que el término "mucosa" o " tejido de mucosa" o "membrana de mucosa" como se utiliza en este documento de manera intercambiable comprende cualquier membrana o superficie anatómica húmeda en un mamífero que puede ser permeada sin deglución tal como superficies orales, bucales, auriculares, vaginales, rectales, nasales u oftálmicas.
El término " tópico " o " por la ruta tópica" se utiliza en este documento para referirse al contacto directo de una formulación de la invención con un área superficial de un mamífero, que incluye cualquier porción de la membrana de piel o membrana de mucosa.
Se debe entender que el término "mamífero" como se utiliza en este documento comprende cualquier mamífero. En una modalidad, el mamífero es un humano.
Cuando se hace referencia a diclofenaco, se debe entender que se refiere a uno o más de cualquiera de los NSAID llamados ácido 2- (2,6-dicloranilino)fenilacético (Número de Registro CAS 15307-86-5), su sal de sodio, su sal de potasio, su sal de epolamina, su sal de dietilamina y/o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Por ejemplo, en una modalidad, una formulación transdérmica o transmucosa de la invención comprende 3% en peso de diclofenaco, alcanol de 2 a 4 átomos de carbono, polialcohol, éter monoalquílico de dietilenglicol y alcohol graso. En otra modalidad una formulación transdérmica o transmucosa de la invención comprende 3% en peso de diclofenaco, alcanol de 2 a 4 átomos de carbono, polialcohol, éter monoalquílico de dietilenglicol, alcohol graso y agente gelificante. En una modalidad adicional, una formulación transdérmica o transmucosa de la invención comprende 3% en peso de diclofenaco, alcanol de 2 a 4 átomos de carbono, polialcohol, éter monoalquílico de dietilenglicol, alcohol graso, agente gelificante y antioxidante. En todavía otra modalidad, una formulación transdérmica o transmucosa de la invención comprende 3% en peso de diclofenaco, alcanol de 2 a 4 átomos de carbono, polialcohol, éter monoalquílico de dietilenglicol, alcohol graso, agente gelificante, antioxidante y solvente.
Se contempla que una formulación de la invención comprende alcanol 2 a 4 átomos de carbono en una cantidad de aproximadamente 5-60% en peso (por ejemplo aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60% en peso) , polialcohol en una cantidad de aproximadamente 1-30% en peso (por ejemplo aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30% en peso), éter monoalquílico de dietilenglicol en una cantidad de aproximadamente 0.2-25% en peso (por ejemplo aproximadamente 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10, 15, 20, 25% en peso) y alcohol graso en una cantidad de aproximadamente 3-5% en peso (por ejemplo 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0% en peso). Una formulación de la invención puede comprender opcionalmente además, por ejemplo, agente(s) gelificante(s) en una cantidad de aproximadamente 0.05-5% en peso (por ejemplo aproximadamente 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5% en peso) y/o antioxidante(s) en una cantidad de aproximadamente 0.025-0.2% en peso (por ejemplo aproximadamente 0.025, 0.03, 0.035, 0.04, 0.045, 0.05, 0.055, 0.06, 0.065, 0.07, 0.075, 0.08, 0.085, 0.09, 0.095, 0.1%, 0.2% en peso).
Se debe entender que un " sistema para mejorar la permeación" como se utiliza en este documento comprende alcanol de 2 a 4 átomos de carbono, polialcohol, éter monoalquílico de dietilenglicol y alcohol graso, los cuales juntos mejoran cualitativa y/o cuantitativamente la absorción y/o permeación del diclofenaco de una formulación de la invención a través de la piel o una membrana mucosa de un mamífero tratado con la formulación (en comparación con el suministro transdérmico de diclofenaco sin el sistema para mejorar la permeación).
Se debe entender que el término " alcanol de 2 a 4 átomos de carbono" como se utiliza en este documento significa uno o más alcanos de 2 a 4 átomos de carbono sustituidos por un grupo hidroxi (-OH).
En una modalidad, un alcanol utilizado por una formulación de la invención es uno o más seleccionados del grupo que consiste de etanol, isopropanol, n-propanol, butan-1-ol y butan-2-ol. En otra modalidad, el alcanol es etanol. En una modalidad adicional, el alcanol es etanol presente en una cantidad de aproximadamente 40.0-50.0% en peso en una formulación de la invención. En una modalidad adicional, el alcanol es etanol presente en una cantidad de aproximadamente 45.0% en peso en una formulación de la invención.
En algunas modalidades, un alcanol (tal como por ejemplo etanol) también es utilizado por una formulación de la invención como el solvente primario para el diclofenaco. La cantidad del alcanol debe ser suficiente por lo menos para solubilizar completamente el diclofenaco. Adicionalmente, se sabe que los alcanoles, tal como etanol, son mejoradores eficientes de la permeación de la piel los cuales actúan al extraer lípidos polares de la capa córnea de la epidermis y, consecuentemente, incrementan la división para numerosas sustancias farmacológicas.
En algunas modalidades, una formulación de la invención comprende alcanol en una mezcla hidroalcohólica con agua.
En el contexto de la presente invención, se debe entender que el término "polialcohol" como se utiliza en este documento significa uno o más de un alcano de 2 a 6 átomos de carbono o alqueno de 2 a 6 átomos de carbono, sustituido por dos o más grupos hidroxi.
En algunas modalidades, un polialcohol comprendido en una formulación de la invención es uno o más seleccionados del grupo que consiste de etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol y hexilenglicol . En una modalidad, un polialcohol comprendido en una formulación de la invención es propilenglicol. En otra modalidad, una formulación de la invención comprende propilenglicol en una cantidad de aproximadamente 20.0% en peso.
Se debe entender que el término "éter monoalquílico de dietilenglicol" como se utiliza en este documento significa uno o más dietilenglicoles sustituidos por un éter alquílico de 1 a 6 átomos de carbono.
En una modalidad, el éter monoalquílico de dietilenglicol comprendido en una formulación de la invención es uno o ambos de éter monoetílico de dietilenglicol (DGME) y éter monometílico de dietilenglicol (DGMM). En otra modalidad, una formulación de la invención comprende éter monoetílico de dietilenglicol. En todavía otra modalidad, una formulación de la invención comprende éter monoetílico de dietilenglicol en una cantidad de aproximadamente 5.0% en peso.
Se debe entender que el término "alcohol graso" como se utiliza en este documento significa alcoholes grasos que tienen un cuerpo de carbono lineal o ramificado que tiene 12 o más átomos de carbono.
En una modalidad, el alcohol graso comprendido en una formulación de la invención es uno o más seleccionados del grupo que consiste de: alcohol miristílico, alcohol laurílico, alcohol oleílico, alcohol cetílico y alcohol estearílico. En una modalidad, el alcohol graso comprendido en una formulación de la invención es alcohol miristílico. En otra modalidad, una formulación de la invención comprende alcohol miristílico en una cantidad de aproximadamente 3% en peso. En todavía otra modalidad, una formulación de la invención comprende alcohol miristílico en una cantidad mayor que aproximadamente 3% en peso. En todavía otra modalidad, una formulación de la invención comprende alcohol miristílico en una cantidad de aproximadamente 3-5% en peso.
En otra modalidad, la formulación de la invención puede comprender un áster graso que tiene una porción de ácido ramificada o lineal que tiene 12 o más átomos de carbono o que tiene una porción de alcohol ramificada o lineal que tiene 12 o más átomos de carbono.
Se debe entender que el término "agente geli ficante" como se utiliza en este documento significa cualquier agente capaz de transformar la composición en un gel. Un agente gelificante utilizado en una formulación de la invención puede ser uno o más seleccionados del grupo que incluye: carbómero (también conocido como carboxietileno O ácido poliacrílico), tal como carbóméro (CARBOPOIT®) 980NF O 940 NF, 981 O 941 NF, 1382 O 1342 NF, 5984 o 934 NF, ETD 2020, 934P NF, 971P NF, 974P NF, 71G NF, Ultrez 10 NF, Pemulen TR-1 NF o TR-2 NF y Noveon AA-1 USP, derivados de celulosa tales como etilcelulosa (EC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etilhidroxietilcelulosa (EHEC), carboximetilcelulosa (CMC), hidroxipropilcelulosa (HPC) (diferentes grados de Klucel), hidroxietilcelulosa (HEC) (grados de Natrosol), HPMCP 55 y grados de Methocel, gomas naturales tales como goma arábiga, goma de xantano, goma guar y alginatos, derivados de polivinilpirrolidona tales como grados de Kollidon, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno tales como Lutrol F grados 68 y 127, quitosan, alcoholes polivinílicos, pectinas y grados de veegum*®. Una amina terciaria, tal como trietanolamina, trolamina, trometamina, aminometil-propanol, diisopropanolamina o dietilamina, se puede incluir para espesar y neutralizar el sistema.
En una modalidad, el agente gelificante comprendido en una formulación de la invención es un carbómero. Carbómero se refiere a una clase de homopolímeros de ácido acrílico con un peso molecular alto, los cuales son reticulados con cualquiera de varios éteres alílicos de polialcohol. Los ejemplos no limitantes de carbómeros son carbómero 940, carbómero 971P, carbómero 973, carbómero 974P, carbómero 980NF y carbómero C981 NF (en donde el dígito indica el peso molecular promedio de las cadenas de polímero).
En una modalidad, el agente gelificante comprendido en una formulación de la invención es hidroxipropilcelulosa. En otra modalidad, una formulación de la invención comprende hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 1.50% en peso.
Se debe entender que el término " antioxidante" o " estabilizador" como se utiliza en este documento de manera intercambiable significa cualquier sustancia capaz de prevenir la oxidación o reacciones promovidas por oxígeno, peróxidos o radicales libres en una formulación. Un antioxidante utilizable en una formulación de la invención puede ser uno o más seleccionados del grupo que incluye: tocoferol y derivados, ácido ascórbico y derivados, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, galato de propilo, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, sulfito de sodio, edetato disódico, edetato trisódico, edetato tetrasódico y derivados de los mismos. En una modalidad, el antioxidante comprendido en una formulación de la invención es metabisulfito de sodio. En otra modalidad, el antioxidante comprendido en una formulación de la invención es galato de propilo. En todavía otra modalidad, el antioxidante es edetato tetrasódico. En otra modalidad, una formulación de la invención comprende metabisulfito de sodio en una cantidad de aproximadamente 0.025% en peso a aproximadamente 0.10% en peso. En todavía otra modalidad, una formulación de la invención comprende galato de propilo en una cantidad de hasta aproximadamente 0.05% en peso. En todavía otra modalidad, una formulación de la invención comprende edetato tetrasódico en una cantidad de hasta aproximadamente 0.05% en peso. En todavía otra modalidad, una formulación de la invención comprende metabisulfito de sodio en una cantidad de aproximadamente 0.025% en peso a aproximadamente 0.10% en peso y galato de propilo en una cantidad de hasta aproximadamente 0.05% en peso. En todavía otra modalidad, una formulación de la invención comprende metabisulfito de sodio en una cantidad de aproximadamente 0.025% en peso a aproximadamente 0.10% en peso y edetato tetrasódico en una cantidad de hasta aproximadamente 0.05% en peso.
Como se utiliza en este documento, el término "solvente" puede comprender cualquier tipo de solvente adecuado para el uso en una formulación transdérmica o transmucosa de la invención, como se detalla anteriormente en este documento. En una modalidad, un solvente comprendido en una formulación de la invención es agua.
La presente invención proporciona una formulación transdérmica o transmucosa que comprende: 3% en peso de diclofenaco, 45.0% en peso de etanol, 20.0% en peso de propilenglicol, 5.0% en peso dé éter monoetílico de dietilenglicol y 3% en peso de alcohol miristílico.
La presente invención proporciona además una formulación transdérmica o transmucosa que comprende: 3% en peso de diclofenaco, 45.0% en peso de etanol, 20.0% en peso de propilenglicol, 5.0% en peso de éter monoetílico de dietilenglicol, 3% en peso de alcohol miristílico, 1.50% en peso de hidroxipropilcelulosa y agua.
La presente invención proporciona de esta manera un sistema avanzado para mejorar la permeación transdérmica, que comprende una combinación de un solvente volátil (por ejemplo etanol) y cosolventes no volátiles (por ejemplo propilenglicol y por ejemplo éter monoetílico de dietilenglicol) y alcoholes grasos (por ejemplo alcohol miristílico), incorporados en una matriz de gel acuoso.
En algunas modalidades, una formulación de la invención comprende además por lo menos uno de un agente amortiguador, agente de humedecimiento, humectante, surfactante, agente neutralizante, agente quelante, emoliente o amortiguador.
En algunas modalidades, una formulación de la invención está en la forma de un gel, loción, crema, atomización, aerosol, ungüento, emulsión, suspensión, sistema liposomal, laca, parche, vendaje, tableta bucal, oblea, tableta sublingual, supositorio, forma de dosificación vaginal o apósito oclusivo. En una modalidad particular, la formulación es un gel.
En otras modalidades, una formulación de la invención está en la forma de por lo menos una de las siguientes: una formulación clara (transparente), una formulación que puede lavarse con agua, una formulación fría al tacto, una formulación de secado rápido, una formulación diseminable y una formulación no grasosa.
En algunas modalidades, la formulación está en la forma de un gel. En otras modalidades, la formulación está en la forma de un gel transparente claro.
En algunas modalidades, una formulación de la presente invención se aplica directamente a la piel como, por ejemplo, un gel, un ungüento o una crema o indirectamente a través de un parche, vendaje u otro apósito oclusivo.
Una formulación de la invención puede aplicarse una vez al día, o múltiples veces al día dependiendo de la condición del paciente. En algunas modalidades, la formulación se adapta para una administración transdérmica o transmucosa una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces al día.
La presente invención proporciona además un método para administrar diclofenaco a un mamífero necesitado del mismo el cual comprende administrar por la ruta transdérmica a la piel o una membrana mucosa de un mamífero una formulación de la invención.
Una formulación de la invención puede utilizarse para el tratamiento de trastornos tanto localizados o sistémicos. En este respecto, la invención proporciona una formulación transdérmica o transmucosa de la invención para el uso en el tratamiento de: dolor (por ejemplo dolor dental, dolor pos-operativo o pos-traumático de leve a moderado, dolor pos-operativo o pos-traumático de leve a moderado en presencia de inflamación, dolor menstrual, endometriosis, dolor resultante de cálculos renales y cálculos biliares, dolor crónico asociado con cáncer, dolor crónico asociado con cáncer en presencia de inflamación); inflamación pos-traumática de tendones, ligamentos, músculos y/o articulaciones (por ejemplo debido a esguinces, torceduras y contusiones); formas localizadas de reumatismo de tejido suave (por ejemplo tendovaginitis, bursitis, síndrome de hombro-mano y periartropatía); formas localizadas de reumatismo degenerativo (por ejemplo osteoartrosis de las articulaciones periféricas de la columna vertebral); trastornos inflamatorios (por ejemplo artritis, artritis reumatoide, polimiositis, dermatomiositis, osteoartritis, trastornos temporo-mandibulares, espondiloartritis, espondilitis anquilosante y ataques de gota); dismenorrea; queratosis actínica causada por la sobreexposición a la luz solar; migraña aguda; cáncer de mama femenino; dolor asociado con metástasis óseas; fiebre debida a la linfogranulomatosis maligna (linfoma de Hodgkin); E. coli resistente a múltiples fármacos; síndrome de Shy-Drager; y diabetes mellitus.
En una modalidad, la invención proporciona una formulación transdérmica o transmucosa de la invención para el uso en el tratamiento de osteoartritis.
Una formulación de la invención se puede administrar en combinación con otros tratamientos.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un kit que comprende por lo menos un recipiente que comprende una formulación de la invención, e instrucciones para el uso del mismo.
En algunas modalidades, un kit de la invención comprende un recipiente el cual está adaptado para dispensar una cantidad medida, predeterminada de la formulación.
EJEMPLOS La invención se describe además en los siguientes ejemplos, los cuales de ninguna manera se pretende que limiten el alcance de las invenciones como se reclaman.
Ejemplo 1 - Preparación de formulaciones de gel de diclofenaco Las formulaciones de 3% en peso y 5% en peso de diclofenaco que se describen en los Ejemplos posteriores se prepararon por medio de métodos conocidos en el campo, como se muestra esquemáticamente en la Figura 1. La preparación se llevó a cabo a escala de laboratorio (tamaños de lotes de 10 gramos a 1000 gramos) en botellas de vidrio color ámbar. La mezcla y la homogenización se aseguraron ya sea a través de la agitación magnética o por medio de hélices marinas. La preparación también se llevó a cabo a una escala de laboratorio más grande (por ejemplo 6 kg y más allá, por ejemplo 6-10 kg) en un ambiente controlado bajo vacío continuo y cubrimiento con nitrógeno con control de temperatura en una mezcladora planetaria de acero inoxidable.
Ejemplo 2 - Prueba de per eación de piel in vitro Muestras de prueba: • Gel Voltaren*® 1% en peso • Gel de diclofenaco de sodio al 3% en peso que contiene 2% en peso de alcohol miristílico (en lo sucesivo Formulación A) • Gel de diclofenaco de sodio al 3% en peso que contiene 3% en peso de alcohol miristílico (en lo sucesivo Formulación B) La composición de esas formulaciones de gel se presenta en las Tablas 1 y 2.
Tabla 1 - Gel VoltarenMR 1% ND= no dado a conocer en el folleto de VoltarenMR Tabla 2 - Formulaciones A y B La prueba se realizó en piel abdominal congelada de humano (de un donador individual). La formulación de prueba de Voltaren1® se sometió a prueba en 4 réplicas y las formulaciones de prueba de Diclofenaco se sometieron a prueba cada una en 5 réplicas (14 réplicas en total, es decir muestras de piel rebanadas). El espesor de cada muestra se midió con un micrómetro. Las muestras se montaron consecuentemente sobre celdas de difusión de vidrio verticales de Franz con un compartimento receptor de aproximadamente 7.0 mL, un compartimento donador de 3.0 mL y un área de difusión de 1.77 cm2.
La solución salina amortiguada con fosfato (PBS, por sus siglas en inglés) con la adición de 2% en p/v de olet-20, es decir éter oleílico de polioxietileno (20), a pH 7.4 se utilizó como solución receptora, se mantuvo a 32 .5°C durante el estudio completo y se agitó a 600 rpm. El estudio se realizó utilizando un tomamuestras automático MicroettePlus*®.
Después de una pre-incubación durante 2 horas de las muestras de piel con la solución receptora y la evaluación de integridad por medio de la evaporimetría, aproximadamente 10 mg de formulaciones de gel de diclofenaco de sodio se aplicaron con la punta de un émbolo de jeringa de plástico y se esparcieron suavemente sobre la superficie de difusión de.1.77 cm2 (alcanzando de esta manera una carga de gel de 5.6 mg/cm2). La difusión del fármaco se permitió en condiciones no ocluidas durante 24 horas.
Las muestras de solución receptora (1.0 mL) se retiraron automáticamente después de 9 horas, 14 horas, 19 horas y 24 horas (después de la imprimación del compartimiento receptor de 1.5 mL). Las muestras se recolectaron en frasquitos de vidrio color ámbar para HPLC de 2 mL sellados previamente con tapas de septo y rosca y llenados previamente con 10 mL de una solución de ácido trifluoroacético (TFA) al 10%. Luego, las muestras se transfirieron dentro de microtubos Eppendorf y se centrifugaron a 13500 rpm durante 5 minutos. Cada sobrenadante (0.8 mL) se transfirió dentro de un frasquito de vidrio color ámbar para HPLC de 2 mL. El análisis de las muestras se realizó por medio de la HPLC.
El estudio completo se condujo a temperatura ambiente controlada (típicamente entre 20°C y 25°C).
Tabla 3 - Suministro acumulativo de diclofenaco despues de la permeación durante 24 horas Conclusión El incremento del contenido de alcohol miristílico en una formulación de gel de diclofenaco de sodio al 3% en peso de 2% en peso a 3% en peso (es decir un incremento de 50%) condujo a un incremento lineal de 1.5 veces del suministro acumulativo de diclofenaco promedio después de 24 horas (de 4.7 m5/opi2 a 7.1 mg/c 2 en términos absolutos o de 2.9% a 4.3% en términos relativos).
Ejemplo 3-Prueba de permeación de piel in vitro Muestras de prueba: • Gel de diclofenaco de sodio al 5% en peso que contiene 3% en peso de alcohol miristílico (en lo sucesivo Formulación C) • Gel de diclofenaco de sodio al 5% en peso que contiene 2% en peso de alcohol miristílico (en lo sucesivo Formulación D) • Gel de diclofenaco de sodio al 3% en peso que contiene 2% en peso de alcohol miristílico (en lo sucesivo Formulación E).
La composición de esas formulaciones de gel se presenta en la Tabla 4.
Tabla 4 - Formulaciones C D y E Cada formulación de prueba se sometió a prueba (esencialmente como se describe en el Ejemplo 2) en seis (6) réplicas (6 diferentes donadores de piel fresca de oreja de cerdo). En conjunto, se utilizaron dieciocho (18) muestras de espesor completo.
Tabla 5 - Suministro acumulativo de diclofenaco después de la permeación durante 24 horas Conclusión En una formulación de gel de 5% de diclofenaco, el incremento del contenido de alcohol miristílico de 2% a 3% (es decir un incremento de 50%) condujo también a un incremento lineal de 1.5 veces del diclofenaco acumulativo promedio que se suministró a través de la piel después de 24 horas (de 3.1 m /oth2 a 4.7 m3/oih2 en términos absolutos o de 1.2% a 1.8% en términos relativos).
Ejemplo 4 - Prueba de per eación de piel in vitro Muestras de prueba: • Gel de diclofenaco de sodio al 3% en peso que contiene 3% en peso de alcohol miristílico (en lo sucesivo formulación F) • Gel de diclofenaco de potasio al 3.15% en peso (equivalente al diclofenaco de sodio al 3% en peso) que contiene 3% en peso de alcohol miristílico (en lo sucesivo formulación G) • Gel de diclofenaco de epolamina al 3.88% en peso (equivalente a diclofenaco de sodio al 3% en peso) que contiene 3% en peso en alcohol miristílico (en lo sucesivo formulación H).
La composición de esas formulaciones en gel se presenta en la Tabla 6.
Tabla 6 - Formulaciones F, G y H Cada formulación de prueba se sometió a prueba (esencialmente como se describe en el Ejemplo 2) en seis (6) réplicas (6 diferentes donadores de piel fresca de oreja de cerdo). En conjunto, se utilizaron dieciocho (18) muestras de espesor completo.
Tabla 7 - Suministro acumulativo de diclofenaco después de la permeación durante 24 horas Cada formulación de prueba se sometió a prueba de nuevo (esencialmente como se describe en el Ejemplo 2) en seis (6) réplicas (6 diferentes donadores de piel fresca de oreja de cerdo). En conjunto, se utilizaron dieciocho (18) muestras de espesor completo.
Tabla 8 - Suministro acumulativo de diclofenaco después de la permeación durante 24 horas Tabla 9 - Recopilación de las Tablas 7 y 8 Conclusión El uso de cualquiera de las tres sales de diclofenaco, es decir diclofenaco de sodio, diclofenaco de potasio y diclofenaco de epolamina en presencia de 3% de alcohol miristílico dio por resultado un suministro similar de diclofenaco a través de la piel después de 24 horas.
Ejemplo 5 - Prueba de permeación de piel in vitro Muestras de prueba: · Gel de diclofenaco de sodio al 3% en peso que contiene 3% en peso de alcohol miristílico (en lo sucesivo formulación I) • Gel de diclofenaco de sodio al 3% en peso que contiene 3% en peso de alcohol miristílico y 0.1% de metabisulfito de sodio (en lo sucesivo formulación J) • Gel de diclofenaco de sodio al 3% en peso que contienen 3% en peso de alcohol miristílico, 0.05% de metabisulfito y 0.05% de galato de propilo (en lo sucesivo formulación K).
La composición de esas formulaciones de gel se presenta en la Tabla 10.
Tabla 10 - Formulaciones I, J y K Cada formulación de prueba se sometió a prueba de nuevo (esencialmente como se describe en el Ejemplo 2) en seis (6) réplicas (6 diferentes donadores de piel fresca de oreja de cerdo). En conjunto, se utilizaron dieciocho (18) muestras de espesor completo.
Tabla 11. Suministro acumulativo de diclofenaco después de la permeación durante 24 horas Conclusión 0.1% de metabisulfito de sodio incrementa el suministro de diclofenaco de 1.19 mg/cm2 a 1.77 \ig/cm2 ; una combinación de 0.05% de metabisulfito de sodio y 0.05% de galato de propilo incrementó el suministro de diclofenaco a 2.07 m9/oih2.
De esta manera, en presencia de un antioxidante, el suministro de diclofenaco es por lo menos equivalente al suministro sin antioxidante e incluso se mejora.
Ejemplo 6 - Prueba de permeación de piel in vitro Muestras de prueba: • Gel de diclofenaco de potasio al 3.15% en peso, equivalente al diclofenaco de sodio al 3% en peso (en lo sucesivo formulación L) • Gel de diclofenaco de potasio al 3.15% en peso que contiene 2% en peso de alcohol miristílico (en lo sucesivo formulación M) • Gel de diclofenaco de potasio al 3.15% en peso que contiene 3% en peso de alcohol miristílico (en lo sucesivo formulación N).
La composición de esas formulaciones de gel se presenta en la Tabla 12.
Tabla 12 - Formulaciones L, M y N Cada formulación de prueba se sometió a prueba (esencialmente como se describe en el Ejemplo 2) en seis (6) replicas (6 diferentes donadores de piel fresca de oreja de cerdo). En conjunto se utilizaron dieciocho (18) muestras de espesor completo.
Tabla 13 - Suministro acumulativo de diclofenaco después de la permeación durante 24 horas Conclusión La formulación N, que contiene 3.15% de diclofenaco de potasio junto con 3% de alcohol miristílico, tuvo un suministro de diclofenaco significativamente más alto.
Ejemplo 7 - Prueba de permeacidn de piel in.vitro Muestras de prueba: • Gel de diclofenaco de sodio al 3% en peso que contiene 2.7% en peso de alcohol miristílico (en lo sucesivo formulación 0) • Gel de diclofenaco de sodio al 3% en peso que contiene 3% en peso de alcohol miristílico (en lo sucesivo formulación P) · Gel de diclofenaco de sodio al 3% en peso que contiene 3.3% de alcohol miristílico (en lo sucesivo formulación Q).
La composición de esas formulaciones de gel se presenta en la Tabla 14.
Tabla 14 - Formulaciones 0, P y Q Cada formulación de prueba se sometió a prueba (esencialmente como se describe en el Ejemplo 2) en seis (6) réplicas (6 diferentes donadores de piel fresca de oreja de cerdo). En conjunto se utilizaron dieciocho (18) muestras de espesor completo.
Tabla 15 - Suministro acumulativo de diclofenaco después de la permeación durante 24 horas Conclusión La formulación O la cual contiene 90% de las cantidades objetivo de etanol, propilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol y alcohol miristílico, condujo a una disminución estadísticamente no significativa de diclofenaco acumulado a través de la piel después de 24 horas (de 3.11% a 2.46%).
Similarmente, la formulación Q la cual contenía 110% de cantidades objetivo de etanol, propilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol y alcohol miristílico, condujo a un incremento estadísticamente no significativo de diclofenaco acumulado a través de la piel después de 24 horas (de 3.11% a 3.48%).
También se hicieron observaciones similares con respecto al flujo de régimen permanente el cual para la formulación 0 condujo a una disminución estadísticamente no significativa de 0.24 mg/cm2h a 0.21 mg/cm2h y para la formulación Q condujo a un incremento estadísticamente no significativo de 0.24 mg/cm2h a 0.29 mg/cm2h.
De esta manera, las variaciones dentro de ±10% tienen un impacto muy limitado sobre la permeabilidad del diclofenaco a través de la piel.
Ejemplo 8 - Prueba de permeación de la piel in vitro Muestras de prueba: • Gel de diclofenaco de sodio al 3% en peso que contiene 3% en peso de alcohol miristílico y 1.35% de hidroxipropilcelulosa (equivalente a 7967 cP) (en lo sucesivo formulación R) • Gel de diclofenaco de sodio al 3% en peso que contiene 3% en peso . de alcohol miristílico y 1.5% de hidroxipropilcelulosa (equivalente a 10617 cP) (en lo sucesivo formulación S) • Gel de diclofenaco de sodio al 3% en peso que contiene 3% en peso de alcohol miristílico y 1.65% de hidroxipropilcelulosa (equivalente a 13817 cP) (en lo sucesivo formulación T).
La composición de esas formulaciones de gel se presenta en la Tabla 16.
Tabla 16 - Formulaciones R, S y T Cada formulación de prueba se sometió a prueba (esencialmente como se describe en el Ejemplo 2) en seis (6) réplicas (6 diferentes donadores de piel fresca de oreja de cerdo). En conjunto se utilizaron dieciocho (18) muestras de espesor completo.
Tabla 17 - Suministro acumulativo de diclofenaco después de la permeación durante 24 horas Conclusión El incremento de la viscosidad de aproximadamente 8000 cP (formulación R) a aproximadamente a 14000 cP (formulación T) conduce a una variación del suministro de diclofenaco de no más del 15% y de menos de 10% del flujo de régimen permanente.
El suministro óptimo de diclofenaco ocurrió a aproximadamente 10000 cP.

Claims (33)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación transdérmica o transmucosa, caracterizada porque comprende: - por lo menos 3% en peso de diclofenaco, - alcanol de 2 a 4 átomos de carbono, polialcohol y - éter monoalquílico de dietilenglicol; y -por lo menos 3% en peso de un alcohol graso.
2. Una formulación transdérmica o transmucosa de conformidad con la reivindicación l, caracterizada porque comprende además por lo menos uno de un agente gelificante, un antioxidante y un solvente o cualquier combinación de los mismos.
3. Una formulación de conformidad con la reivindicación l o 2, caracterizada porque el alcanol está presente en una cantidad de aproximadamente 5-60% en peso, el polialcohol está presente en una cantidad de aproximadamente 1-30% en peso, el éter monoalquílico de dietilenglicol está presente en una cantidad de aproximadamente 0.2-25% en peso, el alcohol graso está presente en una cantidad de aproximadamente 3-5% en peso, el agente gelificante está presente en una cantidad de aproximadamente 0.05-5% en peso y el antioxidante está presente en una cantidad de aproximadamente 0.025-2.0% en peso.
4. Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el alcanol se selecciona de uno o más del grupo que consiste de etanol, isopropanol, n-propanol, butan-1-ol y butan-2-ol.
5. Una formulación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el alcanol es etanol.
6. Una formulación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el etanol está presente en una cantidad de aproximadamente 45.0% en peso.
7. Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el polialcohol se selecciona de uno o más del grupo que consiste de etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol y hexilenglicol.
8. Una formulación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el polialcohol es propilenglicol.
9. Una formulación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el polialcohol es propilenglicol, presente en una cantidad de aproximadamente 20.0% en peso.
10. Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciojies 1 a 9, caracterizada porque uno o ambos de éter monoetilico de dietilenglicol y éter monometílico de dietilenglidol están presentes como el éter monoalquílico de dietilenglicol.
11. Una formulación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el éter monoetílico de dietilenglicol está presente en una cantidad de 5.0% en peso.
12. Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque el alcohol graso se selecciona de uno o más del grupo que consiste de alcohol miristílico, alcohol laurílico, alcohol oleílico, alcohol cetílico y alcohol estearílico.
13. Una formulación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el alcohol graso es alcohol miristílico.
14. Una formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el agente gelificante es hidroxipropilcelulosa.
15. Una formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque la hidroxipropilcelulosa está presente en una cantidad de 1.50% en peso.
16. Una formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el antioxidante es metabisulfito de sodio, galato de propilo, edetato tetrasódico o una combinación de los mismos.
17. Una formulación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el antioxidante es metabisulfito de sodio en una cantidad de aproximadamente 0.025 a 0.10% en peso.
18. Una formulación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el antioxidante es galato de propilo en una cantidad de hasta aproximadamente 0.05% en peso.
19. Una formulación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el antioxidante es edetato tetrasódico en una cantidad de hasta aproximadamente 0.05% en peso.
20. Una formulación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el antioxidante es metabisulfito de sodio en una cantidad de aproximadamente 0.025 a 0.10% en peso junto con galato de propilo en una cantidad de hasta aproximadamente 0.05% en peso.
21. Una formulación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el antioxidante es metabisulfito de sodio en una cantidad de aproximadamente 0.025 a 0.10% en peso junto con edetato tetrasódico en una cantidad de hasta aproximadamente 0.05% en peso.
22. Una formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el solvente es agua.
23. Una formulación transdérmica o transmucosa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: 3% en peso de diclofenaco, 45.0% en peso de etanol, 20.0% en peso de propilenglicol, 5.0% en peso de éter monoetílico de dietilenglicol y 3% en peso de alcohol miristílico.
24. Una formulación transdérmica o transmucosa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: 3% en peso de diclofenaco, 45.0% en peso de etanol, 20.0% en peso de propilenglicol, 5.0% en peso de éter monoetílico de dietilenglicol, 3% en peso de alcohol miristílico, 1.50% en peso de hidroxipropilcelulosa y agua.
25. Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizada porque la formulación está en la forma de un gel, loción, crema, atomización, aerosol, ungüento, emulsión, suspensión, sistema liposomal, laca, parche, vendaje, tableta bucal, oblea, tableta sublingual, supositorio, forma de dosificación vaginal o apósito oclusivo.
26. Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizada porque la formulación está en la forma de un gel.
27. Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizada porque la formulación está adaptada para la administración transdérmica o transmucosa de acuerdo con un programa que tiene una periodicidad seleccionada de una dosificación de una a cuatro veces al día.
28. Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizada porque la formulación está adaptada para la administración por la ruta transdérmica a la piel o una membrana mucosa de un mamífero.
29. Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 para usarse en el tratamiento del dolor; inflamación pos -traumática de tendones, ligamentos, músculos y/o articulaciones; formas localizadas de reumatismo de tejido suave; formas localizadas de reumatismo degenerativo; trastornos inflamatorios; dismenorrea; queratosis actínica causada por la sobreexposición a la luz solar,- migraña aguda,- cáncer de mama femenino; dolor asociado con metástasis óseas; fiebre debida a linfogranulomatosis maligna (linfoma de Hodgkin),· E. coli resistente a múltiples fármacos; síndrome de Shy-Drager; y diabetes mellitus.
30. La formulación de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque el trastorno inflamatorio es osteoartritis.
31. La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, caracterizada porque se administra en combinación con otro tratamiento.
32. Un kit, caracterizado porque comprende por lo menos un recipiente que comprende una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 e instrucciones para el uso del mismo.
33. Un kit de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el recipiente está adaptado para dispensar una cantidad medida predeterminada de la formulación.
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