JP2003523399A - 上皮細胞成長因子を有効成分とする安定した組成物 - Google Patents
上皮細胞成長因子を有効成分とする安定した組成物Info
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Abstract
Description
して含有する安定した組成物に関するものである。さらに詳しくは、本発明は、
生物学的に活性を持つEGF及び水溶液でEGFの安定性を著しく増加させるこ
とができるカルボキシビニルポリマーを基剤として含む安定した組成物に関する
ものである。
ミノ酸と3個の二硫化物(disulfide)結合を持つ分子量6045のポリペプチ
ドである。EGFは、上皮細胞と間葉(messenchymal)細胞とを含む各種細胞に対
し、類似分裂の促進、細胞成長の促進及び胃酸分泌の抑制などの活性が良好であ
るため、皮膚または角膜の創傷治療剤または胃潰瘍の治療剤として使用すること
が出来るものとして知られている(参照:米国特許第140998号;Carpente
r, Experimental Cell Research. 164:1~10, 1986)。
が、EGFを実際の創傷部位に適用したときには、創傷治癒に若干の効果のみあ
るものの、EGFを用いた皮膚または角膜の創傷治療用の外用剤の開発は非常に
難しかった。
め治療効果を減少させ、分解産物によるアレルギーが発生される。従って、EG
Fは生体に直接適用する場合においては創傷治癒効果を十分に表わすことが出来
なかった。EGFは、常温で、特に水分の存在下で非常に不安定であり、創傷部
位において細胞がDNAを合成できるように誘導するために、約8ないし12時
間程度の潜伏期(lag time)を必要とする一方、EGFの半減期は約1時間程度
に非常に短く、目的とする効果を表わすことが出来ない。EGFは長期保管時、
室温だけでなく冷蔵保管状態においても物理学的に変性してしまう。EGFを皮
膚に適用すると、創傷部位に存在する蛋白質分解酵素によって、EGFが変性、
分解、凝集及び沈殿される過程によって生物学的活性を喪失する(参照:Mannin
g et al., Pharmaceutical Res., 6:903~917, 1989)。
に、創傷回復に最も重要な最初の数日間EGFを創傷部位に随時に適用し、有効
濃度が持続的に維持されるようにすることが報告されている(参照:Franklin e
t., J. Lab. Clin. Med., 108:103~108,1986)。これによって、今までEGFを
創傷部位に持続的に供給できる徐放性EGF製剤を開発するための研究が行われ
てきた。
陰に荷電されたリン脂質及びコレステロールを用いてEGFを創傷部位に持続的
に供給するEGF/リポソームゲル剤形を開示している。また、ヨーロッパ特許
公報第312208号は、薬剤学的に許容される多様な水溶性または水膨潤性ポ
リマーを開示している。
しているが、これらのEGFは、長期保管中の安定性が確保されていないため、
工業的生産に不適合である。したがって、EGFが薬剤として創傷に対し十分な
治療効果を表わすためには、長期間生物学的活性が維持されるだけではなく、純
度及び均質性などの物理学的安定性をも維持すべき必要性が絶えず要求されてき
た。
、ヨーロッパ特許公報第205051号は、0.0001ないし0.005重量
%のEGF、1ないし10重量%の界面活性剤、5ないし45重量%の脂肪質及
び0.3ないし0.8重量%の防腐剤を含有する皮膚または眼科用クリーム形態
の薬剤学的組成物を開示している。ヨーロッパ特許公報第267015号及び米国特許
第4,717,717号は、EGFに水溶性セルロース誘導体を添加して安定化
されたEGF含有組成物を記述している。また、ヨーロッパ特許公報第3986
15号及び米国特許第5,130,298号は、EGFに薬剤学的に許容される
亜鉛などの金属陽イオンを添加し、EFGが亜鉛とイオン結合され、水溶液中で
のEGFの分解を防ぎ、EGFを安定化させる方法を開示している。
ヶ月間維持される。従って、EGFを皮膚外用剤として製剤化して創傷に直接適
用する場合、創傷治癒効果が十分に出ていないか、且つ製剤の安定性が低いため
、実際産業化に適用しにくいのが実情である。
的に用いられるEGFを、十分な治療効果が発揮されながら、保管時に安定的に
EGFを保護し、適用時には担体から創傷部位へとEGFを迅速に移行するEG
F製剤を開発すべき必要性が台頭してきた。
EGF外用剤を開発するために、鋭意研究を続けた結果、EGFを有効成分とし
、酸性高分子であるカルボキシビニルポリマーを基剤として用いて外用剤を製造
する場合に、従来の技術において基剤として用いられたセルロース系列の高分子
や中性高分子より創傷治療効果を十分に発揮するとともに、優れた安定性が確保
できることを明らかにした。
を基剤として含め、EGFの生物学的及び物理学的に安定したEGF含有組成物
を提供することにある。
ーを基剤として含む。活性成分であるEGFは、天然型EGFから分離するか、
組換DNA技術を用いて製造できる。組成物中のEGF含有量は、EGFが薬理
学的に有効に作用できるように、製剤の総量に対して0.001ないし1,00
0μg/g、望ましくは、0.1ないし100μg/gの範囲である。本発明に
係る組成物のpHは水溶液においてEGFが変性されずに溶解された状態に維持
出来るようにするために、望ましくは4ないし8の範囲、さらに望ましくは、5
ないし7の範囲である。
106ないし4×106程度のホモポリマーである。アクリル酸とアリールサッ
カロースとの架橋結合物であるカルボキシビニルポリマーは、1%水溶液への分
散時において、pH2.5ないし3.0を示す酸性高分子であり、1%未満の低
い濃度においても広い範囲の粘度を有するので、経口用懸濁剤や、ローション、
クリーム及びゲル剤に広く用いられている基剤である。また、カルボキシビニル
ポリマーは、カルボマー(Carbomer)934、カルボマー934P、カルボマー
940、カルボマー941またはカルボマー947Pのように、その種類に関係
なく56.0ないし68.0%の比でカルボキシ基を含む。カルボキシビニルポ
リマーの含有量は、組成物の総量に対し、0.001ないし50重量%、望まし
くは、0.005%ないし25%、さらに望ましくは、0.01ないし10重量
%の範囲である。
形剤、等方剤、保湿剤、pH調整剤などを追加して含有することができる。
と、その他の高分子を基剤として含有するEGF製剤を4℃及び25℃において
6ヶ月間保管しながら安定性比較試験を行った。このとき、10mMリン酸緩衝
液に溶解させたEGFを対照群として用いており、また、EGFの含有量はEL
ISA法を用いて分析した。その結果、本発明に係るカルボキシビニルポリマー
を基剤として含有するEGFの製剤の場合に、広い濃度の範囲内で、他の基剤を
含有するEGF製剤に比べて優れた安定性を見せているだけではなく、リン酸緩
衝液に溶解させたEGFよりも優れた安定性を見せた。かかる結果から、本発明
に係るEGF製剤において、EGFは、カルボキシビニルポリマー基剤の含有量
に関係なくカルボキシビニルポリマーを添加して安定化させることが出来、また
、このポリマーは、使用目的に応じて基剤として粘度調整して用いるか、安定化
剤として添加出来ることが確認された。
、軟膏剤、ゲル剤、パッチ剤などの皮膚外用剤として応用でき、また、綿、ガー
ゼに塗布または貼付させて使用でき、必要に応じて凍結乾燥し保管して置き、適
切な溶剤に溶解させて使用することが出来る。また、皮膚外用製剤は化粧品剤形
に有用に用いられる。
施例に限定されないものとして理解されるべきであろう。
造した。具体的には、マンニトール、パラオキシ安息香酸メチル及びパラオキシ
安息香酸プロピルを適当量の注射用蒸留水に溶解させた。カルボマー934P(
BFGoodrich,U.S.A)を溶液に加え攪拌して分散させる。次いで、溶液を水酸化
ナトリウムでpHを調節して滅菌した後、注射用蒸留水に溶解させたEGF(Da
ewoong Pharm., Korea)のろ過滅菌液を混合し、100gの製剤を得た。
造した。具体的には、リン酸水素ナトリウムと塩化ナトリウムを適当量の注射用
蒸留水に溶解させ、20%のリン酸溶液でpHを調節して滅菌した液に、注射用
蒸留水に溶解させたEGFのろ過滅菌液を混合し、100gの製剤を得た。
造した。具体的には、ソルビトールとパラオキシ安息香酸メチルを適当量の注射
用蒸留水に溶解させた後、カルボキシメチルセルロースナトリウムを溶液に加え
攪拌して分散させる。溶液を水酸化ナトリウムでpHを調節した後滅菌し、注射
用蒸留水に溶解させたEGFのろ過滅菌液を混合し、100gの製剤を得た。
造した。具体的には、パラオキシ安息香酸メチルを適当量の注射用蒸留水に溶解
させ、カルボマー934Pを溶液に加え攪拌して分散させる。次いで、溶液のp
Hを水酸化ナトリウムで調節し後、溶液をプロピレングリコールを混合して加熱
滅菌した。ここへ注射用蒸留水に溶解させたEGFのろ過滅菌した液を混合し、
100gの製剤を得た。
造した。具体的に、リン酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム及びリン酸を前記比
率の量を用いてリン酸塩緩衝液を製造し、防腐剤であるパラオキシ安息香酸メチ
ルを溶解させた後、ポロキサマー407(BASF, Germany)を溶液に加え攪拌し
て分散させる。次いで、溶液をプロピレングリコールと混合し活性成分であるE
GFを加え、100gの製剤を得た。
造した。具体的には、グリセリン及びパラオキシ安息香酸メチルを適当量の注射
用蒸留水に溶解させた後、カルボマー940(BF Goodrich,U.S.A)を溶液に加
え攪拌して分散させる。その後、パラオキシ安息香酸プロピル及び残りの原料を
溶液に加えて溶かしながら乳化し、トリエタノールアミンでpHを調節して溶液
を滅菌した後、注射用蒸留水に溶解させたEGF(Daewoong Pharm., Korea)の
ろ過滅菌液を混合し、100gの製剤を得た。
造した。具体的に、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、
カルボマー940P(BF Goodrich,U.S.A)を適当量の注射用蒸留水に溶解また
は分散させる。その後、残りのワックス類原料を溶液に加えて加温しながら、乳
化した。次いで溶液に乳化滅菌した後、注射用蒸留水に溶解させたEGF(Daew
oong Pharm., Korea)のろ過滅菌液を混合し、100gの製剤を得た。
造した。具体的には、カルボマー940(BF Goodrich,U.S.A)、ポリビニルア
ルコール、ポリビニルピロリドン、PEG400、グリセロールを適当量の注射
用蒸留水に溶解または分散させる。その後、溶液を加温して均質化した後、注射
用蒸留水に溶解させたEGF(Daewoong Pharm., Korea)のろ過滅菌液を混合し
、100gの製剤を得た。その後、溶液をモールドに注いでパッチ形態に製造し
た。
安定化作用があるものとして知られた実施例2のカルボキシメチルセルロース含
有製剤と比較し、4℃または25℃で保管しながら2、4、8及び18週の時間
経過に伴いEGFの含有量変化を測定した。このとき、実施例2の10mMのリ
ン酸緩衝液に溶解させた試料を標準液とし、EGF含有量は、Quantikine EGF F
LISA kit(R&D, U.S.A.)を用いてELISA法で定量した。
、表2は、25℃でのEGF含有点眼剤の安定性を標準液と比較した結果を示し
ている。
8週目に約10%まで低下されたが、カルボマー製剤とカルボキシメチルセルロ
ース製剤は、8週までEGF含有量の低下はなかった。しかし、4℃条件下で1
8週間保管した場合、リン酸緩衝液及びカルボマー製剤のEGF含有量は8週ま
で変化がないのに比べ、カルボキシメチルセルロース製剤の場合は、18週目に
87.3%までEGFの含有量が低下された。
衝液製剤でEGF含有量は、2週目に約20%まで低下されており、カルボキシ
メチルセルロース製剤の場合にも4週目から含有量が低下し始めて継続的なEG
Fの含有量低下を見せている。しかし、実施例1の製剤においてEGF含有量は
8週目までも殆ど変化がなかった。実施例1の製剤を常温で18週間保管したと
きのEFG含有量は、約13%のみ低下した。従って、カルボマー製剤の場合、
常温保管でEGFの安定性が著しく増加していることを確認することが出来た。
溶液での誘電率(dielectric constant)を低めて蛋白質の安定化に寄与し、ま
た、天然高分子である外用剤の基剤として広く用いられるポロキサマー外用剤と
比較し、4℃または25℃において保管しながら18週間外用ゲル剤の含有量変
化を推定した。このとき、10mMリン酸緩衝液に溶解させた液を標準液に使用
し、EGF含有量は、Quantikine EGF ELISA kit(R&D. U. S. A.)のELIS
A法で評価した。
ゲル剤の安定性を示したものである。
管時には、EGF含有量の低下が殆ど観察されていないのに比べ、18週目にポ
ロキサマー製剤は、約10%のEGF含有量低下を表した。しかし、表4に示す
ように、1%カルボマー製剤の場合、18週目までEGF含有量の低下が殆ど観
察されないが、プロキサマー製剤やリン酸緩衝液製剤は、いずれも8週目に約2
0%のEGF含有量低下が表われており、18週目にも続けて含有量低下が表わ
れたが、その程度は、プロキサマーのほうが大きかった。点眼剤の場合からわか
るように、ポリマーを基剤として用いる場合、時間の経過びよる含有量低下の程
度がリン酸緩衝液より増加しており、その原因はポリマーが長期保管時に、EG
Fの分解をさらに促進するためである。従って、カルボマーを基剤として用いた
製剤の場合のみに、EGFの安定性を著しく向上させることを確認出来た。
性試験のために、4℃または25℃において保管しながら、2、4、8及び18
週の時間変化に伴い製剤のEGF含有量変化を測定した。このとき、実施例2の
10mMの燐酸緩衝液に溶解させた試料を標準液に用い、EGFの含有量は、Qu
antikine EGF ELISA kit(R&D, U.S.A)のELISA法で定量した。
のである。
、室温保管においてもEGF含有量低下が殆ど観察されなかった。従って、剤形
に関係なくカルボマーを基剤として用いて製剤のEGF安定性を改善出来ること
を確認した。
ルボキシビニルポリマーを基剤として含有し、生物学及び物理学的安定性を維持
する安定したEGF組成物を提供する。
Claims (16)
- 【請求項1】生物学的活性のある上皮細胞成長因子(EGF)を有効成分と
し、カルボキシビニルポリマーを基剤として含む安定した組成物。 - 【請求項2】生物学的活性のあるEGFが、天然資源から分離するかまたは
DNA組換技術を用いて製造した請求項1に記載の安定した組成物。 - 【請求項3】EGFの含有量が製剤の総量に対して、濃度が0.001ない
し1000μg/gである請求項1に記載の安定した組成物。 - 【請求項4】EGFの含有量が製剤の総量に対して、濃度が0.1ないし1
00μg/gである請求項1に記載の安定した組成物。 - 【請求項5】水溶液中の組成物のpHが4ないし8の範囲である請求項1に
記載の安定した組成物。 - 【請求項6】カルボキシビニルポリマーがカルボマー934、カルボマー9
34P、カルボマー940、カルボマー941またはカルボマー947Pからな
る群より選択された請求項1に記載の安定した組成物。 - 【請求項7】カルボキシビニルポリマーの含有量が組成物の総量に対し、0
.001ないし50重量%である安定した請求項1に記載のEGF組成物。 - 【請求項8】カルボキシビニルポリマーの含有量が組成物の総量に対し、0
.005ないし25重量%である請求項1に記載の安定した組成物。 - 【請求項9】カルボキシビニルポリマーの含有量が組成物の総量に対し、0
.01ないし10重量%である請求項1に記載の安定した組成物。 - 【請求項10】点眼剤である請求項1に記載の安定した組成物。
- 【請求項11】外用剤である請求項1に記載の安定した組成物。
- 【請求項12】クリーム剤である請求項11に記載の安定した組成物。
- 【請求項13】軟膏剤である請求項11に記載の安定した組成物。
- 【請求項14】ゲル剤である請求項11に記載の安定した組成物。
- 【請求項15】パッチ剤である請求項11に記載の安定した組成物。
- 【請求項16】組成物が、綿、ガーゼ等に塗布または貼着させたものである
請求項11に記載の安定した組成物。
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