ES2370351T3 - Terapias con dosis bajas para el tratamiento de trastornos en los que la actividad del tnf-alfa es perjudicial. - Google Patents
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Abstract
Un anticuerpo anti-TNFα humano que es D2E77, o un anticuerpo anti-TNFα humano con propiedades equivalentes al D2E7, que se disocia del TNFα humano con una Kd de 1 x 10 -8 M o menor y una constante de velocidad de disociación koff de 1 x10 -3 s -1 o menor, ambas determinadas por resonancia de plasmón superficial, y que neutraliza la citotoxicidad del TNFα humano en un ensayo L929 convencional in vitro con una CI50 de 1 x 10 -7 M o menor, para su uso en el tratamiento o alivio de la artritis, en el que el anticuerpo anti-TNFα se administra a una dosis baja de 0,01-0,11 mg/kg, de tal forma que la artritis se trata o alivia.
Description
Terapias con dosis bajas para el tratamiento de trastornos en los que la actividad del TNF-Alfa es perjudicial
El factor de necrosis tumoral α (TNFα) es una citocina producida por numerosos tipos de células, incluyendo monocitos y macrófagos, que originalmente se identificó basándose en su capacidad para inducir la necrosis de determinados tumores en ratones (véase, por ejemplo, Old, L (1985) (1985) Science 230:630-632). Posteriormente, se demostró que un factor denominado cachectina, asociado con caquexia, se trataba de la misma molécula que el TNFα. El TNFα se ha implicado en la mediación de choques (véase, por ejemplo, Beutler, B. and Cerami, A. (1988) Annu. Rev. Biochem. 57:505-518; Beutler, B. and Cerami, A. (1989) Annu. Rev. Immunol. 7:625-655). Además, el TNFα se ha implicado en la patofisiologia de diversas otras enfermedades y trastornos humanos, que incluyen septicemia, infecciones, enfermedades autoinmunes, rechazo de trasplante y enfermedad de injerto contra huésped
15 (véase, por ejemplo, Moeller, A., et al. (1990) Cytokine 2:162-169; patente de los Estados Unidos Nº. 5,231,024 de Moeller et al.; Publicación de Patentes Europeas Nº. 260 610 B1 de Moeller, A., et al. Vasilli, P. (1992) Annu. Rev. Immunol. 10:411 -452; Tracey, K.J. and Cerami, A. (1994) Annu. Rev. Med. 45:491-503).
Debido al papel perjudicial del TNFα humano (hTNFα) en una divrsidad de trastornos humanos, se han diseñado estrategias terapéuticas para inhibir o contrarrestar la actividad del hTNFα. En particular, se han buscado anticuerpos que se unan a y neutralicen el hTNFα como un medio para inhibir la actividad del hTNFα. Algunos de los primeros anticuerpos de este tipo fueron los anticuerpos monoclonales (mAb) de ratón, secretados por hibridomas preparados a partir de linfocitos de ratones inmunizados con hTNFα (véase, por ejemplo, Hahn T; et al., (1985) Proc Natl Acad Sci USA 82: 3814-3818; Liang, C-M., et al. (1986) Biochem. Biophys. Res. Commun. 137:847-854; Hirai,
25 M., et al. (1987) J. Immunol. Methods 96:57-62; Fendly, B.M., et al. (1987) Hybridoma 6:359-370; Moeller, A., et al. (1990) Cytokine 2:162-169; Patente de los Estados Unidos Nº: 5,231,024 de Moeller et al.; Publicación de patente europea Nº: 186 833 B1 por Wallach, D.; Publicación de Solicitud de patente europea Nº: 218 868 A1 de Old et al.; Publicación de patente europea Nº: 260 610 B1 de Moeller, A., et al.). Aunque que estos anticuerpos anti-hTNFα de ratón a menudo mostraban una alta afinidad por hTNFα (por ejemplo, Kid ≤10-9M) y podían neutralizar la actividad del hTNFα, su uso in vivo podría estar limitado por problemas asociados con la administración de anticuerpos de ratón a seres humanos, tales como semivida en suero corta, una incapacidad para desencadenar determinadas funciones efectoras humanas y provocación de una respuesta inmune no deseada contra el anticuerpo de ratón en un ser humano (reacción “anticuerpo humano anti-ratón" (HAMA)).
35 En un intento por superar los problemas asociados con el uso de anticuerpos totalmente murinos en seres humanos, se han modificado por ingeniería genética anticuerpos anti-hTNFα murinos para que sean más "de tipo humano ". Por ejemplo, se han preparado anticuerpos quiméricos, en los que las regiones variables de las cadenas del anticuerpo derivan de murinos y las regiones constantes de las cadenas del anticuerpo derivan de seres humanos (Knight, D.M, et al. Immunol. 30:1443-1453; Publicación PCT Nº. WO 92/16553 de Daddona, P.E., et al.). Además, también se han preparado anticuerpos humanizados, en los que los dominios hipervariables de las regiones variables del anticuerpo derivan de murinos pero el resto de las regiones variables y las regiones constantes del anticuerpo derivan de seres humanos (Publicación PCT Nº. WO 92/11383 de Adair, J.R., et al.). Sin embargo, dado que estos anticuerpos quiméricos y humanizados aún conservan algunas secuencias murinas, aún pueden provocar una reacción inmune no deseada, la reacción anticuerpo humano anti-quimérico (HACA), especialmente cuando se
45 administran durante periodos prolongados, por ejemplo: para síntomas crónicos, tales como artritis reumatoide (véase, por ejemplo, Elliott, M.J., et al. (1994) Lancet 344:1125-1127; Elliot, M.J., et al. (1994) Lancet 344:11051110).
Un agente inhibidor de hTNFα preferido contra los mAb murinos o derivados de los mismos (por ejemplo, anticuerpos quiméricos o humanizados) sería un anticuerpo anti-hTNFα, completamente humano, puesto que dicho agente no debería suscitar la reacción HAMA, incluso aunque se use durante periodos prolongados. Se han preparado autoanticuerpos monoclonales humanos contra hTNFα usando técnicas de hibridoma humano (Boyle, P., etal. (1993) Cell. Immunol. 152:556-568; Boyle, P., et al. (1993) Cell. Immunol. 152: 569-581; Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº. 614 984 A2 de Boyle, et al). Sin embargo, se comunicó que estos autoanticuerpos
55 monoclonales derivados de hibridoma, que tenían una afinidad por el hTNFα demasiado baja como para poder calcularla con métodos convencionales, eran incapaces de unirse al hTNFα soluble y eran incapaces de neutralizar la citotoxicidad inducida por el hTNFα (véase, Boyle, et al.; anterior). Además, el éxito de la técnica de hibridoma humano depende de la presencia natural en sangre periférica humana de linfocitos productores de anticuerpos específicos para el hTNFα. Algunos estudios han detectado autoanticuerpos séricos contra hTNFα en seres humanos (Fomsgaard; A., et al. (1989) Scand. J. Immunol. 30:219-223; Bendtzen, K., et al. (1990) Prog. Leukocyte Biol. 10B:447-452), mientras que otros no lo han hecho (Leusch, H-G., et al. (1991) J. Immunol. Methods 139:145147).
Una alternativa a los anticuerpos humanos anti-hTNFα de origen natural sería un anticuerpo hTNFα recombinante.
65 Se han descrito anticuerpos humanos recombinantes que se unen a hTNFα con una afinidad relativamente baja (es decir, Kd ∼10-7M) y una velocidad de disociación rápida (es decir, Koff ∼10-2 sec-1) (Griffiths, A.D., et al. (1993) EMBO J. 12:725-734). Sin embargo, debido a su cinética de disociación relativamente rápida, estos anticuerpos podrían no ser adecuados para su uso terapéutico. Adicionalmente, se ha descrito un anti-hTNFα humano recombinante que no neutraliza la actividad del hTNFα, sino que en su lugar potencia la unión del hTNFα a la superficie de las células y potencia la internalización del hTNFα (Lidbury, A., et al. (1994) Biotechnol. Ther. 5:27-45; Publicación PCT Nº. WO
5 92/03145 de Aston, R. et al.)
Por consiguiente, siguen siendo necesarios anticuerpos humanos, tales como anticuerpos humanos recombinantes, que se unan al hTNFα soluble con una alta afinidad y una cinética de disociación lenta y que tengan la capacidad de tratar trastornos en los que la actividad TNFα es perjudicial.
La invención se refiere a un anticuerpo anti-TNFα humano que es, o bien el anticuerpo D2E7 o bien un anticuerpo anti-TNFα humano con propiedades equivalentes a las del D2E7, que se disocia del TNFα humano con una Kd de
15 1x10-8 M o menor y una constante de velocidad de disociación koff de 1x10-3s-1 o menor, ambas determinadas por resonancia de plasmón superficial, y que neutraliza la citotoxicidad inducida por el TNFα humano en un ensayo L929 convencional in vitro con una CI50 de 1 x 10-7 M o menor, para su uso en el tratamiento o alivio de la artritis, en el que el anticuerpo anti-TNFα debe administrarse a una dosis baja de 0,01 -0,11 mg/kg, de manera que se trate o alivie la artritis.
La figura 1 muestra las puntuaciones artríticas medias de cada ratón en los grupos de tratamiento a los que se les había administrado distintas dosis de D2E7. Las puntuaciones artríticas se registraron semanalmente comenzando a
25 1 semana de vida. Para cada grupo de tratamiento, en el gráfico se indican las puntuaciones artríticas medias ± error típico. Los grupos de tratamiento estaban constituidos de la siguiente manera: Grupo de control: 11 hembras, 9 machos de ratón, (n=20); grupo con dosis de 10 mg/kg: 2 hembras, 2 machos de ratón (n=4); grupo con dosis de 5 mg/kg: 6 hembras, 1 macho de ratón (n=7); grupo con dosis de 1mg/kg: 5 hembras, 3 machos de ratón (n=8); grupo con dosis de 0,5 mg/kg: 3 hembras, 2 machos de ratón (n=5); grupo con dosis de 0,1 mg/kg: 3 hembras, 3 machos de ratón (n=6); grupo con dosis de 0,01 mg/kg: 4 hembras, 2 machos de ratón (n=6). La figura 2 muestra las puntuaciones artríticas de cada ratón en los grupos de tratamiento a los que se les había administrado distintas dosis de Remicade. Las puntuaciones artríticas se registraron semanalmente comenzando a 1 semana de vida. Para cada grupo de tratamiento, en el gráfico se indican las puntuaciones artríticas medias ± error típico. Los grupos de tratamiento estaban constituidos de la siguiente manera: Grupo de control: 11 hembras, 9
35 machos de ratón (n=20); grupo con dosis de 10 mg/kg: 4 hembras, 1 macho de ratón (n=5); grupo con dosis de 5 mg/kg: 3 hembras, 4 machos de ratón (n=7); grupo con dosis de 1mg/kg: 6 hembras, 2 machos de ratón (n=8); grupo con dosis de 0,5 mg/kg: 4 hembras, 2 machos de ratón (n=6); grupo con dosis de 0,1 mg/kg: 1 hembra, 4 machos de ratón (n=5); grupo con dosis de 0,01 mg/kg: 2 hembras, 3 machos de ratón (n=5). La figura 3 muestra las puntuaciones artríticas de cada ratón en los grupos de tratamiento a los que se les había administrado distintas dosis de Enbrel. Las puntuaciones se registraron semanalmente comenzando a 1 semana de vida. Para cada grupo de tratamiento, en el gráfico se indican las puntuaciones artríticas medias ± error típico. Los grupos de tratamiento estaban constituidos de la siguiente manera: Grupo de control: 11 hembras, 9 machos de ratón (n=20); grupo con dosis de 10 mg/kg: 3 hembras, 2 machos de ratón (n=5); grupo con dosis de 5 mg/kg: 3 hembras, 3 machos de ratón (n=6); grupo con dosis de 1 mg/kg: 5 hembras, 1 macho de ratón (n=6); grupo con
45 dosis de 0,5 mg/kg: 4 hembras, 3 machos de ratón (n=7); grupo con dosis de 0,1 mg/kg: 2 hembras, 3 machos de ratón (n=5); grupo con dosis de 0,01 mg/kg: 2 hembras, 4 machos de ratón (n=6). La figura 4 muestra las puntuaciones artríticas finales en ratones huTNF-Tg197 con 10 semanas de vida tratados con D2E7, Remicade, y Enbrel. Las figuras 5A-D muestran una evaluación histopatológica de diversos tejidos extraídos de articulaciones artríticas. Las figuras 6A, 6B, y 6C muestran niveles circulantes de huTNF en ratones huTNF-Tg197 tratados con D2E7, Remicade, y Enbrel.
Descripción detallada de la invención
55 La invención se refiere a un anticuerpo anti-TNFα humano que es, o bien el anticuerpo D2E7 o bien un anticuerpo anti-TNFα humano con propiedades equivalentes a las del D2E7, que se disocia del TNFα humano con una Kd de 1x10-8 M o menor y una constante de velocidad de disociación koff de 1x10-3s-1 o menor, ambas determinadas por resonancia de plasmón superficial, y que neutraliza la citotoxicidad inducida por el TNFα humano en un ensayo L929 convencional in vitro con una CI50 de 1 x 10-7 M o menor, para su uso en el tratamiento o alivio de la artritis, en el que el anticuerpo anti-TNFα debe administrarse a una dosis baja de 0,01 -0,11 mg/kg, de manera que se trate o alivie la artritis.
La expresión "TNFα humano" (abreviada en el presente documento como huTNF, hTNFα, o sencillamente hTNF), tal y como se usa en el presente documento, pretende hacer referencia a una citocina humana que existe como una
65 forma de 17 kD secretada y una forma de 26 kD asociada a membrana, cuya forma biológicamente activa se compone de un trímero de moléculas de 17 kD unidas por enlace no covalente. La estructura del hTNFα se describe con más detalle, por ejemplo, en Pennica, D., et al. (1984) Nature 312:724-729; Davis, J.M., et al. (1987) Biochemistry 26: 1322-1326; and Jones, E.Y., et al. (1989) Nature 338:225-228. La expresión TNFα humano pretende incluir el TNFα humano recombinante (rhTNFα), que se puede preparar mediante métodos convencionales de expresión recombinante o bien se puede adquirir en el mercado (R&D Systems, Catálogo Nº. 210-TA,
5 Minneapolis, MN).
La expresión "inhibidor del TNFα" incluye agentes que inhiben el TNFα. Entre los ejemplos de inhibidores de TNFα se incluyen el etanercept (ENBREL, Immunex), el infliximab (REMICADE, Johnson and Johnson), el anticuerpo monoclonal humano anti-TNF (D2E7, Knoll Pharmaceuticals), CDP571 (Cell-tech), y CDP870 (Cell-tech) y otros compuestos que inhiben la actividad del TNFα, de forma que cuando se administran a un sujeto que padece un trastorno o que corre el riesgo de padecer dicho trastorno, en el que la actividad del TNFα es perjudicial, el trastorno se trata. La expresión también incluye cada uno de los anticuerpos y partes de anticuerpos humanos anti-TNFα descritos en el presente documento, así como los descritos en las patentes de los Estados Unidos Nº. 6,090,382 y 6,258,562 B1, en la Patente de los Estados Unidos número: 6,509,015 y en el documento US 2003/0092059 A1.
15 El término "anticuerpo", tal y como se usa en el presente documento, pretende hacer referencia a moléculas de inmunoglobulina compuestas por cuatro cadenas polipeptídicas, dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por puentes disulfuro. Cada cadena pesada está compuesta por una región variable de la cadena pesada (abreviada en el presente documento como HCVR o VH) y una región constante de la cadena pesada. La región constante de la cadena pesada se compone de tres dominios, CH1, CH2 y CH3. Cada cadena ligera se compone de una región variable de la cadena ligera (abreviada en el presente documento como LCVR o VL) y una región constante de la cadena ligera. La región constante de la cadena ligera se compone de un dominio, CL. Las regiones VH y VL pueden subdividirse adicionalmente en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones determinantes de la complementariedad (CDR), intercaladas con regiones que están más conservadas,
25 denominadas regiones flanqueantes (FR). Cada VH y VL se compone de tres CDR y cuatro FR, dispuestas desde el extremo amino al extremo carboxilo en el siguiente orden: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Los anticuerpos se describen con más detalle en las patentes de los Estados Unidos Nº. 6,090,382 y 6,258,562 B1, y en la patente de los Estados Unidos Nº. 6,509,015 y en US 2003/0092059 A1.
La expresión "parte de unión a antígeno" de un anticuerpo (o sencillamente "parte del anticuerpo"), tal y como se usa en el presente documento se refiere a uno o más fragmentos de un anticuerpo que conservan la capacidad para unirse específicamente a un antígeno (por ejemplo, hTNFα). Se ha demostrado que la función de unión a antígeno de un anticuerpo puede realizarse por fragmentos de un anticuerpo de longitud completa. Entre los ejemplos de fragmentos de unión incluidos dentro de la expresión " parte de unión a antígeno" de un anticuerpo se incluyen (i) un 35 fragmento Fab, un fragmento monovalente que consta de los dominios VL, VH, CL y CH1; (ii) un fragmento F(ab')2, un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab unidos por un puente disulfuro en la región bisagra; (iii) un fragmento Fd que consta de los dominios VH y CH1; (iv) un fragmento Fv que consta de los dominios VL y VH de un solo brazo de un anticuerpo, (v) un fragmento dAb (Ward et al., (1989) Nature 341:544-546), que consiste en un dominio VH; y (vi) una región aislada determinante de la complementariedad (CDR). Además, aunque los dos dominios del fragmento Fv, VL y VH, estén codificados por genes separados, estos pueden unirse, usando métodos recombinantes, mediante un conector sintético que les permite constituirse como una sola cadena proteínica en la que las regiones VL y VH se emparejan para formar moléculas monovalentes (conocidas como Fv monocatenario (scFv); (véase, por ejemplo, Bird et al. (1988) Science 242:423-426; y Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883). También se pretende que la expresión " parte de unión a antígeno" de un anticuerpo incluya dichos
45 anticuerpos monocatenarios. También se incluyen otras formas de anticuerpos monocatenarios, tales como los diacuerpos. Los diacuerpos son anticuerpos bivalentes, biespecíficos en los que los dominios VH y VL se expresan en una sola cadena polipeptídica, pero que usan un conector que demasiado corto como para permitir emparejamientos entre los dos dominios en la misma cadena, forzando así a los dominios a emparejarse con dominios complementarios de otra cadena y a crear dos sitios de unión a antígeno (véase, por ejemplo, Holliger, P., et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak, R.J., et al. (1994) Structure 2:1121-1123). Las partes de los anticuerpos se describen con más detalle en las patentes de los Estados Unidos Nº. 6,090,382 y 6,258,562 B1, en la patente de los Estados Unidos Nº. 6,509,015 y en US 2003/0092059 A1.
La presente invención se refiere a un anticuerpo anti-TNFα humano que es, o bien el anticuerpo D2E7 o bien un
55 anticuerpo anti-TNFα humano con propiedades equivalentes a las del D2E7, que se disocia del TNFα humano con una Kd de 1x10-8 M o menor y una constante de velocidad de disociación koff de 1x10-3s-1 o menor, ambas determinadas por resonancia de plasmón superficial, y que neutraliza la citotoxicidad inducida por el TNFα humano en un ensayo L929 convencional in vitro con una CI50 de 1 x 10-7 M o menor, para su uso en el tratamiento o alivio de la artritis, en el que el anticuerpo anti-TNFα debe administrarse a una dosis baja de 0,01 -0,11 mg/kg, de manera que se trate o alivie la artritis.
De acuerdo con una realización, dicho anticuerpo humano aislado, se disocia del TNFα humano con una Koff de 5 x 10-4 s-1 o menor, o incluso más preferiblemente, con una Koff 1 x 10-4 s-1 o menor. Más preferiblemente, el anticuerpo humano aislado neutraliza la citotoxicidad inducida por el TNFα humano en un ensayo L929 convencional in vitro
65 con una CI50 del 1 x 10-8 M o menor, y aún más preferiblemente con una CI50 de 1 x 10-9 M o menor y todavía más preferiblemente con una CI50 de 5 x 10-10 M o menor.
La expresión "dosis baja " o "dosificación baja", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad de inhibidor del TNFα que se administra a un sujeto, en el que la cantidad es sustancialmente menor que la habitualmente normalmente. Una "terapia de dosis baja" incluye un régimen de tratamiento que se basa en administrar una dosis baja de un inhibidor del TNFα. De acuerdo con la invención, una dosis baja de D2E7 se
5 considera que es 0,01 -0,11 mg/kg. Dicha dosis baja puede usarse para tratar la artritis reumatoide y los síntomas asociados con la enfermedad. Por ejemplo, entre los síntomas que pueden tratarse usando una terapia de dosis baja de D2E7 se incluyen desgaste óseo, desgaste cartilaginoso, inflamación y vascularidad. Las dosis bajas de un inhibidor del TNFα son ventajosas por varias razones, incluyendo la reducción en la frecuencia y gravedad de efectos secundarios que podría asociarse con las dosis de inhibidor del TNFα normales prescritas.
I. Usos de inhibidores del TNFα
El TNFα se ha implicado en la patofisiologia de una amplia diversidad de trastornos (véase, por ejemplo, Moeller, A., et al. (1990) Cytokine 2:162-169; patente de los Estados Unidos Nº. 5,231,024 de Moeller et al.; Publicación de 15 Patente europea Nº. 260 610 B1 de Moeller, A). De acuerdo con la invención, tal y como se ha definido anteriormente, en el presente documento se describen métodos para inhibir la actividad del TNFα en un sujeto que padece dicho trastorno, cuyo método comprende administrar al sujeto dosis bajas del anticuerpo para inhibir la actividad del TNFα en el sujeto. Preferiblemente, el TNFα es TNFα humano y el sujeto es un sujeto humano. Como alternativa el sujeto puede ser un mamífero que exprese un TNFα con el que el anticuerpo de la invención presente reactividad cruzada. El anticuerpo se administrará a un sujeto humano con fines terapéuticos en dosis bajas de 0,010,11 mg/kg. Además, puede administrarse una dosis baja del anticuerpo a un mamífero no humano que exprese un TNFα con el que el anticuerpo presente una reactividad cruzada (por ejemplo: un primate, un cerdo o un ratón) con fines veterinarios o como un modelo animal de una enfermedad humana. Con respecto a esto último, dichos modelos animales podrían ser útiles para evaluar la eficacia terapéutica de los anticuerpos (por ejemplo, ensayar
25 dosificaciones y la evolución de la administración).
Tal y como se usa en el presente documento, la expresión "un trastorno en el que la actividad TNFα es perjudicial " pretende incluir enfermedades y otros trastornos en los que la presencia de TNFα en un sujeto que padece el trastorno se ha demostrado que es, o se sospecha que es, o bien el responsable de la patofisiologia del trastorno, o bien un factor que contribuye a empeorar el trastorno. Para los fines de la invención, el tratamiento de un trastorno en el que la actividad del TNFα es perjudicial, se refiere al tratamiento de la artritis e incluye, pero sin limitación, aliviar síntomas asociados con dicho trastorno. Por consiguiente, un trastorno en el que la actividad TNFα es nociva es un trastorno en el que se espera que la inhibición de la actividad del TNFα alivie los síntomas y/o el avance del trastorno. Dichos trastornos pueden ponerse en evidencia, por ejemplo, por un aumento en la concentración de
35 TNFα en un fluido biológico de un sujeto que padezca el trastorno (por ejemplo: un aumento en la concentración de TNFα en suero, plasma, fluido sinovial, etc. del sujeto) que pueda detectarse, por ejemplo, usando un anticuerpo anti-TNFα tal y como se ha descrito anteriormente. El uso de una dosis baja de anticuerpos en el tratamiento de la artritis, en particular de la artritis reumatoide, se describe más adelante. En algunas realizaciones, se administra una dosis baja del anticuerpo al sujeto en combinación con otro agente terapéutico, tal y como se describe a continuación.
Artritis Reumatoide
El TNFα se ha implicado en la activación de la inflamación tisular y en causar la destrucción articular en la artritis
45 reumatoide (véase, por ejemplo, Moeller, A., et al. (1990) Cytokine 2:162-169; Patente de los Estados Unidos Nº. 5,231,024 de Moeller et al.; Publicación de patente europea Nº. 260 610 B 1 de Moeller, A.; Tracey and Cerami, supra; Arend, W. P. and Dayer, J-M. (1995) Arth. Rheum. 38:151-160; Fava, R. A., et al. (1993) Clin. Exp. Immunol. 94:261-266). Los anticuerpos anti-hTNFα quiméricos y murinos humanizados se han sometido a ensayos clínicos para el tratamiento de la artritis reumatoide (véase, por ejemplo, Elliott, M. J., et al. (1994) Lancet 344:1125-1127; Elliot, M. J., et al. (1994) Lancet 344:1105-1110; Rankin, E. C, et al. (1995) Br.J. Rheumatol. 34:334-342).
Se pueden usar dosis bajas de anticuerpos anti-TNFα, de acuerdo con la invención, tal y como se han definido anteriormente, para tratar la artritis reumatoide. Se pueden usar dosis bajas de anticuerpos anti-TNFα para tratar la artritis reumatoide aliviando los síntomas asociados con dicho trastorno. Entre los ejemplos de síntomas o indicios
55 comúnmente asociados con la artritis reumatoide se incluyen, pero sin limitación, el desgaste osteo-artícular, desgaste cartílago-articular, inflamación articular, vascularidad articular y una combinación de los mismos. Otros ejemplos de síntomas asociados con la artritis reumatoide incluyen: aumento de peso, distorsión articular, inflamación articular, deformación articular, anquilosis en flexión, movilidad gravemente afectada y combinaciones de los mismos.
Los anticuerpos humanos, de acuerdo con la invención, pueden usarse para tratar artritis reumatoide, osteoartritis y artritis gotosa. Típicamente, el anticuerpo se administra por vía sistémica, aunque en algunos trastornos, la administración local del anticuerpo en el lugar de la inflamación podría ser beneficiosa (por ejemplo, la administración local en las articulaciones en la artritis reumatoide, sola o en combinación con un derivado del 65 ciclohexano-ilideno tal y como se describe en la publicación PCT Nº. WO 93/19751). El anticuerpo también puede administrarse con uno o más agentes terapéuticos adicionales útiles en el tratamiento de enfermedades
autoinmunes, tal y como se describe más adelante en la subsección II.
También pueden usarse los anticuerpos para tratar la artritis reumatoide juvenil, la artritis psoriásica y la osteoartrtis.
5 II. Composiciones farmacéuticas y administración farmacéutica
Los anticuerpos descritos en el presente documento pueden incorporarse a una composición farmacéutica adecuada para administrar en dosis bajas a un sujeto. Típicamente, la composición farmacéutica comprende un anticuerpo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tal y como se usa en el presente documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y agentes retardantes de la absorción, y similares que sean fisiológicamente compatibles. Entre los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables se incluyen uno o más de los siguientes: agua, solución salina, solución salina tamponada con fosfato, dextrosa, glicerol, etanol y similares, así como combinaciones de los mismos. En muchos casos, será preferible incluir en la composición
15 agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, poli alcoholes, tales como manitos, sorbitos, o cloruro sódico. Adicionalmente, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden comprender menores cantidades más pequeñas de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsionantes, conservantes o tampones, que aumenten la vida útil o la eficacia del anticuerpo, parte de anticuerpo u otros inhibidores del TNFα.
Las composiciones pueden adoptar diversas formas adecuadas para la administración de dosis bajas. Entre ellas se incluye, por ejemplo, formas de dosificación líquida, sem.-sólida y sólida, tales como soluciones líquidas (por ejemplo, soluciones inyectables e infusibles), dispersiones o suspensiones, comprimidos, píldoras, polvos, liposomas y supositorios. La forma preferida depende del modo de administración y de la aplicación terapéutica que se desee. Las composiciones típicas preferidas están en forma de soluciones inyectables o infusibles, tales como las 25 composiciones similares a las usadas para la inmunización pasiva de seres humanos con otros anticuerpos u otros inhibidores del TNFα. El modo de administración preferido es parenteral (por ejemplo, intravenoso, subcutáneo, intraperitoneal, intramuscular). En una realización preferida, se administra una dosis baja del anticuerpo por infusión
o inyección intravenosa. En otra realización preferida, se administra una dosis baja del anticuerpo por inyección intramuscular o subcutánea.
Típicamente, las composiciones terapéuticas deben ser estériles y estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento. Las composiciones pueden formularse como una solución, microemulsión, dispersión, liposoma, u otra estructura organizada adecuada para concentraciones elevadas de fármaco. Las soluciones estériles inyectables pueden prepararse incorporando una dosis baja del compuesto activo (es decir, anticuerpo, parte de 35 anticuerpo, u otro inhibidor del TNFα) en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con uno o una combinación de ingredientes enumerados anteriormente, según las necesidades, seguido de una esterilización filtrada. En general, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio básico de dispersión y los demás ingredientes necesarios de entre los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son el secado al vacío y la liofilización, que produce un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución previamente esterilizada por filtración, de la misma. La fluidez apropiada de una disolución puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de recubrimientos, tales como leciticina, manteniendo el tamaño de partícula necesario, en el caso de una dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La absorción prolongada de composiciones inyectables puede obtenerse incluyendo en la
45 composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, sales de monoestearato y gelatina.
También se describen composiciones farmacéuticas envasadas que comprenden una dosis baja del anticuerpo e instrucciones para usar el inhibidor para tratar un trastorno particular en el que la actividad del TNFα sea perjudicial, tal y como se ha descrito anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas pueden incluir una "cantidad terapéuticamente eficaz" o una "cantidad profilácticamente eficaz" de un anticuerpo. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad que se ha determinado como necesaria para eliminar dicho trastorno o para reducir y/o aliviar los síntomas de dicho trastorno, siempre y cuando una "cantidad terapéutica eficaz" se refiera a una cantidad que sea eficaz, a dosis bajas de 0,01
55 0,11 mg/kg y durante periodos de tiempo necesarios, para conseguir el resultado terapéutico deseado. Una cantidad terapéuticamente eficaz del anticuerpo puede variar de acuerdo con factores tales como la patología, la edad, el sexo y el peso del individuo, y la capacidad del anticuerpo para provocar una respuesta deseada en el individuo. Una cantidad terapéuticamente eficaz es también una en la que cualquiera de los efectos tóxicos o perjudiciales del anticuerpo esté compensada por los efectos terapéuticos beneficiosos.
Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta óptima deseada (por ejemplo, una respuesta terapéutica o profiláctica). Por ejemplo, puede administrarse un solo bolo, en varias dosis bajas divididas a lo largo del tiempo o la dosis baja puede reducirse o aumentarse proporcionalmente tal y como indiquen las exigencias de la situación terapéutica. Es especialmente ventajoso formular composiciones parenterales en formas 65 unitarias de dosificación baja para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria, tal y como se usa en el presente documento, se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como
dosificaciones unitarias para los sujetos mamíferos que van a tratarse; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de compuesto activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. La especificación para las formas unitarias de dosificación de la invención viene estipulada por y depende directamente de (a) las características exclusivas del compuesto activo y del efecto
5 terapéutico o profiláctico particular a conseguir, y (b) las limitaciones intrínsecas en la técnica de preparación de compuestos tal como un compuesto activo para el tratamiento de sensibilidad en individuos.
El intervalo, de acuerdo con la invención, para una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz del anticuerpo es 0,01-0,11 mg/kg. Debe tenerse en cuenta que los valores de dosificación podrían variar con el tipo y gravedad de la afección a aliviar. Debe entenderse además, que para cualquier sujeto particular, los regímenes específicos de dosificación deberían ajustarse a lo largo del tiempo de acuerdo con las necesidades individuales y con el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones.
La dosis baja del anticuerpo administrado a un sujeto es de aproximadamente 0,01-0,11 mg/kg, tal como 0,06-0,11
15 mg/kg. En una realización preferida, el anticuerpo es D2E7. También se pretende que formen parte de esta invención los intervalos intermedios a las dosificaciones mencionadas anteriormente. Por ejemplo, se pretenden incluir los intervalos de valores que usan una combinación de cualquiera de los valores mencionados anteriormente como límites superiores y/o inferiores.
Se puede administrar una dosis baja de los anticuerpos mediante una diversidad de métodos conocidos en la técnica, aunque para muchas aplicaciones terapéuticas, la vía/modo de administración preferido es una inyección intravenosa o infusión. Tal y como apreciarán los expertos en la materia, la vía y/o modo de administración variará dependiendo de los resultados deseados. En algunas realizaciones, el compuesto activo puede prepararse con un vehículo que protegerá el compuesto contra una liberación rápida, tal como una formulación de liberación controlada,
25 incluyendo implantes, parches transdérmicos, y sistemas de liberación microencapsulados. Se pueden usar polímeros biodegradables, biocompatibles, tales como acetato de etilenvinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, y ácido poliláctico. Muchos métodos para la preparación de dichas formulaciones están patentados o generalmente son conocidos por los expertos en la materia. Véase, por ejemplo, Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1978.
En algunas realizaciones, puede administrarse por vía oral una dosis baja del anticuerpo, por ejemplo, con un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. El compuesto (y, si se desea, otros ingredientes) también pueden incluirse en una cápsula de gelatina dura o blanda, comprimirse en comprimidos, o incorporarse directamente en la dieta del sujeto. Para la administración oral terapéutica, los compuestos pueden incorporarse con
35 excipientes y pueden usarse en la forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Para administrar una dosis baja del compuesto por administración distinta a la administración parenteral, podría ser necesario recubrir el compuesto con, o coadministrar el compuesto con, un material para prevenir su inactivación.
En las composiciones también pueden incorporarse compuestos activos complementarios. En algunas realizaciones, una dosis baja del anticuerpo se formula conjuntamente con y/o se administrada conjuntamente con uno o más agentes terapéuticos adicionales que son útiles para tratar la artritis. Por ejemplo, una dosis baja del anticuerpo anti-hTNFα puede formularse conjuntamente y/o administrarse conjuntamente con uno o más anticuerpos adicionales que se unen a otras dianas (por ejemplo: anticuerpos que se unen a otras citocinas o que se unen a moléculas de la
45 superficie celular), una o más citocinas, receptor de TNFα soluble (véase, por ejemplo, publicación PCT Nº. WO 94/06476) y/o uno o más agentes químicos que inhiben la producción o actividad del hTNFα (tal como los derivados del ciclohexano-ilideno tal y como se describe en la publicación PCT Nº. WO 93/19751). Además, puede usarse una dosis baja de uno o más anticuerpos en combinación con dos o más de los agentes terapéuticos anteriores. Dichas terapias de combinación podrían incluso usar, ventajosamente, dosificaciones más bajas de los agentes terapéuticos administrados, evitando de esta forma, posibles toxicidades o complicaciones asociadas con las distintas monoterapias.
III. Otros agentes terapéuticos
55 La frase "en combinación con" un agente terapéutico, incluye la administración conjunta de una dosis baja del anticuerpo con un agente terapéutico, la administración de una dosis baja del primer anticuerpo, seguida por el agente terapéutico y la administración del primer agente terapéutico, seguida por la dosis baja del anticuerpo. El agente (o agentes) terapéutico específico se selecciona, generalmente, basándose en el trastorno particular que se está tratando, tal y como se describe más adelante.
Entre los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos, para la artritis reumatoide, con los que puede combinarse una dosis baja del anticuerpo, se incluyen los siguientes: fármaco (o fármacos) antiinflamatorio no esteroideo (AINE); fármaco (o fármacos) antiinflamatorio supresor de citocinas (AISC); CDP-571/BAY-10-3356 (anticuerpo anti-TNFα humanizado; CelltechBayer); cA2 (anticuerpo anti-TNFα quimérico; Centocor); TNFR-IgG de 75 kd (proteína de 65 fusión receptor de TNF-IgG de 75 kD; Immunex; véase, por ejemplo: Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44, 235A); TNFR-IgG de 55 kd (proteína de fusión receptor de TNF-IgG de 55 kD; Hoffmann-LaRoche); IDEC-CE9.1/SB 210396 (anticuerpo anti-CD4 primatizado inagotable; IDEC/Smith-Kline; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1995) Vol. 38, S185); DAB 486-IL-2 y/o DAB 389-IL-2 (proteínas de fusión IL-2; Seragen; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1993) Vol. 36, 1223); Anti-Tac (anti-IL-2Rα humanizado; Protein Design Labs/ Roche); IL-4 (citocina anti-inflamatoria; DNAX/Schering); IL-10 (SCH 52000; citocina anti5 inflamatoria IL-10, recombinante; DNAX/Schering); IL-4; IL-10 y/o agonistas de IL-4 (por ejemplo, anticuerpos agonistas); IL-1RA (antagonista de receptores de IL-1; Synergen/Amgen); TNF-bp/s-TNFR (proteína de unión a TNF soluble; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº. 9 (suplemento), S284; Amer. J. Physiol. -Heart and Circulatory Physiology (1995) Vol. 268, págs. 37-42); R973401 (inhibidor de fosfodiesterasa de tipo IV; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº. 9 (suplemento), S282); MK-966 (inhibidor de COX-2; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº. 9 (suplemento), S81); lloprost (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº. 9 (suplemento), S82); metotrexato; talidomida (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº. 9 (suplemento), S282) y fármacos afines a talidomida (por ejemplo, Celgen); leflunomida (inhibidor de citocinas y anti-inflamatorio; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº. 9 (suplemento), S131; Inflammation Research (1996) Vol. 45, págs. 103-107); ácido tranexámico 15 (inhibidor de la activación del plasminógeno; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº. 9 (suplemento), S284); T-614 (inhibidor de citocina; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº. 9 (suplemento), S282); prostaglandina E1 (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº. 9 (suplemento), S282); Tenidap (fármaco antiinflamatorio no esteroideo; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº. 9 (suplemento), S280); Naproxeno (fármaco antiinflamatorio no esteroideo; véase, por ejemplo, Neuro Report (1996) Vol. 7, págs. 1209-1213); Meloxicam (fármaco antiinflamatorio no esteroideo); Ibuprofeno (fármaco antiinflamatorio no esteroideo); Piroxicam (fármaco antiinflamatorio no esteroideo); Diclofenaco (fármaco antiinflamatorio no esteroideo); Indometacina (fármaco antiinflamatorio no esteroideo); Sulfasalazina (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº. 9 (suplemento), S281); Azatioprina (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº. 9 (suplemento), S281); Inhibidor de la ICE (inhibidor de la enzima convertidora de 25 interleucina-1β); inhibidor de zap-70 y/o Inhibidor de Ick (inhibidor de la tirosina quinasa zap-70 o de Ick); Inhibidor de del VEGF y/o inhibidor de VEGF-R (inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular o receptor del factor de crecimiento endotelial vascular; inhibidores de angiogénesis); fármacos antiinflamatorios corticosteroides (por ejemplo, SB203580); Inhibidores de TNF-convertasa; anticuerpos anti-IL-12; interleucina-11 (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº. 9 (suplemento), S296); interleucina-13 (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº. 9 (suplemento), S308); inhibidores de interleucina-17 (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº. 9 (suplemento), S120); oro; penicilamina; chloroquina; hidroxicloroquina; clorambucilo; ciclofosfamida; ciclosporina; irradiación total linfoide; globulina antitimocito; anticuerpos anti-CD4; toxinas-CD5; péptidos y colágeno administrados por via oral; Lobenzarit disódico; Agentes reguladores de citocinas (CRA) HP228 y HP466 (Houghten Pharmaceuticals, Inc.); Oligodesoxinucleótidos fosforotioato antisentido ICAM-1
35 (ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); receptor 1 del complemento soluble (TP10; T Cell Sciences, Inc.); prednisona; orgoteína; glucosaminoglucano polisulfato; minociclina; anticuerpos anti-IL2R; lípidos marinos y botánicos (ácidos grasos de peces y de semillas de plantas; véase, por ejemplo, DeLuca et al. (1995) Rheum. Dis. Clin. North Am. 21:759-777); auranofina; fenilbutazona; ácido meclofenámico; ácido flufenámico; inmunoglobulina intravenosa; zileutón; ácido micofenólico (RS-61443); tacrolimus (FK-506); sirolimus (rapamicina); amiprilosa (terafectina); cladribina (2-clorodeoxiadenosina); y azaribina.
Esta invención se ilustra aún más con los siguientes ejemplos que no deben interpretarse como limitantes.
45 Se efectuaron estudios para determinar la eficacia de D2E7, infliximab, y etanercept a dosis bajas para prevenir la poliartritis usando el modelo murino transgénico (Tg197) de artritis reumatoide (RA). El infliximab es un anticuerpo quimérico humano derivado de ratón, y el etanercept es una construcción del receptor p75 del TNF. El D2E7 es un anticuerpo totalmente humano derivado a partir de una genoteca de inmunoglobulina humana. Los ratones transgénicos, Tg197 llevan el gen TNFα y espontáneamente desarrollan una enfermedad similar a la artritis reumatoide humana (Keffer, J. et al, 1991, EMBO J. 10:4025). Los síntomas de la enfermedad artrítica, incluyendo la artritis reumatoide, incluyen aumento de peso más lento, distorsión articular e inflamación, deformación articular y anquilosis y movilidad reducida. Los hallazgos histopatológicos incluyen hiperplasia de la membrana sinovial, infiltración leucocitaria, formación de cataratas, destrucción de cartílago y hueso articular. La administración de
55 agentes anti-TNF previene el desarrollo de la poliartritis de una manera dependiente de la dosis.
A. Comparación de las características de unión de D2E7, Remicade, y Enbrel
El Infliximab (Remicade) y el Etanercept (Enbrel) son dos fármacos anti-TNF autorizados para la artritis reumatoide. El Remicade es un anticuerpo lgG1 quimérico humano derivado de ratón y el Enbrel es una proteína de fusión constituida por el dominio extra-celular del receptor p75 del TNF y la región constante de la molécula lgG1. El D2E7 es un anticuerpo totalmente humano de la lgG1, clase kappa, seleccionado a partir de una genoteca de inmunoglobulina humana. Los tres agentes anti-TNF se unen al TNF humano con una fuerza relativamente similar. Las afinidades intrínsecas de D2E7, Remicade y Enbrel por el TNF son 8,6x10-11, 9,5x10-11 y 15,7x10-11 M (valores
65 Kd), respectivamente. Las cinéticas de unión al TNF son similares para los anticuerpos D2E7 y Remicade. Por otro lado, Enbrel, se une a y se disocia del TNF rápidamente. Por tanto, la semivida de 16 minutos del complejo TNF: Enbrel es considerablemente menor que las semividas de 184 y 255 minutos de los complejos TNF: Remicade y D2E7, respectivamente.
Se usó un instrumento BIAcore 3000 para obtener los parámetros cinéticos de unión entre el TNF humano y los
5 agentes anti-TNF. Se acoplaron covalentemente microplacas biodetectoras con un anticuerpo anti -Fc humano de cabra. Los agentes Anti-TNF (D2E7, Remicade y Enbrel) se capturaron después sobre las microplacas y se añadieron diversas concentraciones de huTNF. Los datos de unión se analizaron para obtener los parámetros cinéticos, que se describen en la Tabla 1.
10 Tabla 1: Unión de D2E7, Remicade, o Enbrel a TNF humano
- Agente
- asociación (M-1 s -1) disociación (s-1) Kd(M)
- D2E7
- 5,37x105 4,53x10-5 8,56 x10-11
- Remicade
- 6,71x105 6,29X10-5 9,45 x10-11
- Enbrel
- 4,47x106 7,02x10-4 1,57x10-10
B. Prevención de síntomas artríticos
Se usaron ratones Tg197 como modelo para estudiar los efectos de un régimen de dosis bajas de D2E7, Remicade,
15 y Enbrel en el alivio de los síntomas comúnmente asociados con la artritis reumatoide. Los ratones transgénicos TNF humanos se identificaron y se verificaron por PCR. Desde la primera semana de vida, se asignaron camadas distintas de ratones Tg197 a diferentes grupos de estudio. A los ratones heterocigotos Tg197 para el gen TNF humano se les administraron dosis intraperitoneales semanales de D2E7, Remicade o Enbrel. Cada grupo de dosis del tratamiento farmacológico estaba constituido por ratones de una sola camada. Al grupo de control se le
20 administró el diluyente de solución salina tamponada con fosfato y estaba constituido por ratones de 4 camadas. Los pesos de los animales de cada grupo se registraron semanalmente antes de la dosificación. A cada grupo se le administró una inyección i.p. semanal, de la siguiente manera:
Control de vehículo
25 D2E7, 10mg/kg Remicade, 10 mg/kg Enbrel, 10 mg/kg D2E7, 5 mg/kg Remicade, 5 mg/kg Enbrel, 5 mg/kg D2E7, 1 mg/kg Remicade, 1 mg/kg Enbrel, 1 mg/kg D2E7, 0,5 mg/kg Remicade, 0,5 mg/kg Enbrel 0,5 mg/kg D2E7, 0,1 mg/kg Remicade, 0,1 mg/kg Enbrel 0,1 mg/kg D2E7, 0,01 mg/kg Remicade, 0,01 mg/kg Enbrel 0,01 mg/kg
Cada semana se registraron las puntuaciones artríticas de cada grupo usando el siguiente sistema de puntuación:
0 sin artritis
30 1 artritis leve (distorsión articular) 2 artritis moderada (inflamación, deformación articular) 3 artritis grave (anquilosis en flexión y movilidad gravemente disminuida)
El tratamiento continuó durante 10 semanas. Los resultados del ensayo de puntuación se muestran en las figuras 2 y
35 3. La figura 4 muestra la puntuación artrítica final, en la semana 10, para los tres anticuerpos en los ratones Tg197 tratados. Los resultados muestran que fueron necesarias dosis más altas de Enbrel para prevenir el desarrollo de las puntuaciones artríticas. El valor de la ED50 para el Enbrel estaba próximo a 1 mg/kg mientras que el valor de la ED50 para el D2E7 y Remicade estaba por debajo de 0,5 mg/kg. Entre los dos anticuerpos, D2E7 ofreció más protección que Remicade a la misma dosis. Adicionalmente, la aparición de la enfermedad se retrasó hasta 5 semanas en los
40 ratones tratados con 0,5 mg/kg de D2E7 y hasta 4 semanas en ratones tratados con dosis de 0,1 mg/kg de D2E7 (Figura 1). En cambio, la aparición de la enfermedad se retrasó durante sólo 3 semanas en los ratones tratados con 0,1 mg/kg ó con 0,5 mg/kg de Remicade (Figura 2).
En resumen, los tres agentes, D2E7, Remicade, y Enbrel impidieron el desarrollo de la artritis en ratones Tg197 de
45 una manera dependiente de la dosis. Los ratones tratados obtuvieron puntuaciones artríticas más bajas y menos inflamación y lesión articulare y ganaron más peso que los ratones no tratados. El patrón de respuesta fue similar para los tres antagonistas del TNF, pero el grado de protección varió entre los tres agentes. Aunque las dosis más altas, de saturación no permitieron ninguna distinción entre los agentes, la fuerza de protección a dosis intermedias fue mayor para los ratones tratados con D2E7, que para los ratones tratados con Infliximab (Remicade), siendo la
50 menor para los ratones tratados con Etanercept (Enbrel).
C. Análisis de niveles circulantes de huTNF en ratones tratados
Durante el estudio se tomaron muestras de sangre a las 5 y 10 semanas. Se preparó suero y se determinaron los niveles de TNF humano con el kit ELISA para TNF humano de Medgenix. Los niveles de TNF se midieron para cada
5 ratón en los grupos de tratamiento. Los resultados del estudio se muestran en la figura 6. Para cada grupo de tratamiento, en el gráfico se indica la media ± error típico de los niveles de TNF. En cada gráfico se ha dibujado una línea continua en el nivel de TNF de 2 ng/ml con fines orientativos. En el grupo no tratado, los niveles de huTNF en suero fueron bajos, 0,1 y 0,2 ng/mL a las 5 y 10 semanas, respectivamente. La administración semanal de los agentes anti-TNF dio como resultado la captura de TNF en el suero. Los niveles de huTNF en suero fueron similares para los ratones tratados con D2E7 o con Remicade. Los niveles medios de huTNF disminuyeron de 2 a 0,1 ng/ml en función de la dosis administrada. Los ratones tratados con Enbrel, por otro lado, tuvieron mucho más huTNF en suero, alcanzando niveles de 20 ng/ml
En resumen, la medición del TNF humano mediante el ensayo ELISA de Medgenix, que detecta tanto TNF libre
15 como unido, indica que los agentes anti-TNF estaban capturando el TNF en complejos. Hubo niveles detectables de TNF en el suero de los ratones tratados a diferencia de niveles muy bajos en ratones sin tratar. Curiosamente, el nivel de los complejos de TNF sin eliminar para etanercept fue 10 veces mayor que en los ratones tratados con infliximab o D2E7. La eliminación retardada de TNF con etanercept se ha observado en modelos animales y en estudios clínicos publicados.
D. Análisis microscópico de los ratones tratados
Tras la semana 10 de tratamiento, todos los ratones se sacrificaron. Se recogieron las extremidades posteriores izquierda y derecha de dos ratones de cada grupo de tratamiento. Las extremidades se fijaron en formalina neutra
25 tamponada al 10% y después se descalcificaron. Se montaron tres secciones consecutivas de cada muestra de la extremidad en portaobjetos y los portaobjetos codificados se enviaron a un patólogo para una evaluación independiente.
Los portaobjetos se tiñeron con hematoxilina/eosina. El patólogo puntuó cada portaobjetos con respecto a la gravedad de vascularidad, inflamación, desgaste cartilaginoso y óseo en una escala del 1-4. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 2:
Tabla 2: Valores aproximados de ED50 (mg/kg) de D2E7, Remicade o Enbrel para la prevención de síntomas microscópicos de artritis en ratones Tg197
Inflamación 0,1 0,5 0,5
Vascularidad 0,1 0,1 1 <ED50< 5
Desgaste cartilaginoso 0,01 <ED50<0,1 0,1 <ED50<0,5 0,5
Desgaste óseo 0,01 1<ED50< 0,1 0,1 <ED50<0,5 0,5 <ED50< 1
35 Los resultados de este experimento también se muestran en la figura 5. En la figura 5, se examinaron tres portaobjetos de cada extremidad; por lo tanto, se puntuaron 6 portaobjetos por ratón y 12 portaobjetos por cada grupo de tratamiento para valoración histopatológica. Por cada grupo de tratamiento, en el gráfico se indica la media ± desviación típica de las puntuaciones histopatológicas. La mayoría de las lesiones se asociaron con las articulaciones de los tobillos y todas parecían simétricas (es decir, puntuaciones similares para las extremidades izquierda y derecha para un ratón determinado). La degradación cartilaginosa ocurrió, en la mayoría de los casos, debido a lesiones de desgaste endosteal y fue generalmente menos exhaustiva que la de desgaste óseo. La inflamación fue predominantemente por células mononucleares con pocos PMN, pero con locus PMN no densos.
45 La diferencia entre los tres agentes anti-TNF fue más pronunciada en los síntomas microscópicos de la actividad de la enfermedad en las articulaciones artríticas, que en las manifestaciones externas medidas como puntuaciones artríticas. El desgaste óseo en las articulaciones se suprimió completamente con dosis de 0,5 mg/kg de D2E7. Con objeto de conseguir el mismo efecto fueron necesarias dosis mucho más altas de Remicade o Enbrel, 5 mg/kg. El desgaste cartilaginoso en las articulaciones se suprimió completamente con dosis de 0,1 mg/kg de D2E7. Con objeto de conseguir el mismo efecto fueron necesarias dosis más altas de Remicade, 1 mg/kg, o de Enbrel, 5 mg/kg. La inflamación articular se suprimió completamente con dosis de 0,5 mg/kg de D2E7. Con objeto de conseguir el mismo efecto fueron necesarias dosis más altas de los otros fármacos: 5 mg/kg de Remicade y 10 mg/kg de Enbrel. La vascularidad articular se suprimió completamente con dosis de 0,5 mg/kg de D2E7 o de Remicade. Con objeto de conseguir el mismo efecto fueron necesarias dosis mucho más altas de Enbrel, 5 mg/kg.
55 Hubo una clara diferencia de respuesta a la dosis entre D2E7, infliximab y etanercept en la prevención de lesión articular microscópica. Mientras que D2E7 prevenía completamente el desgaste óseo, la degradación cartilaginosa, la inflamación y la vascularidad con dosis de 0,5-mg/kg, tanto infliximab como etanercept necesitaron una dosis de 1 ó 5 mg/kg para alcanzar niveles similares de eficacia. En resumen, en los ratones transgénicos para TNF humano, Tg197, D2E7 impidió la poliartritis con más fuerza de la que lo hizo etanercept o infliximab, especialmente a dosis bajas.
Claims (7)
- REIVINDICACIONES1. Un anticuerpo anti-TNFα humano que es D2E77, o un anticuerpo anti-TNFα humano con propiedades equivalentes al D2E7, que se disocia del TNFα humano con una Kd de 1 x 10-8 M o menor y una constante de5 velocidad de disociación koff de 1 x10-3 s-1 o menor, ambas determinadas por resonancia de plasmón superficial, y que neutraliza la citotoxicidad del TNFα humano en un ensayo L929 convencional in vitro con una CI50 de1 x 10-7 Mo menor, para su uso en el tratamiento o alivio de la artritis, en el que el anticuerpo anti-TNFα se administra a una dosis baja de 0,01-0,11 mg/kg, de tal forma que la artritis se trata o alivia.10 2. El anticuerpo anti-TNFα humano, de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento o alivio de la artritis reumatoide.
- 3. El anticuerpo anti-TNFα humano, de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que se alivian los síntomasasociados con la artritis. 15
-
- 4.
- El anticuerpo anti-TNFα humano, de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que se alivian los síntomas seleccionados del grupo, que consisten en desgaste óseo, desgaste cartilaginoso, inflamación y vascularidad.
-
- 5.
- El anticuerpo anti-TNFα humano, de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que se trata la artritis aliviando los
20 síntomas seleccionados del grupo que consiste en distorsión articular, inflamación, deformación articular, anquilosis en flexión, y movilidad gravemente disminuida. - 6. El anticuerpo anti-TNFα humano, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que elanticuerpo captura TNFα en complejos en un sujeto que padece dicha artritis. 25
- 7. El anticuerpo anti-TNFα humano, de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el nivel de TNFα en suero es mayor que el nivel de TNFα en suero en un sujeto que no padece dicha artritis.
- 8. El anticuerpo anti-TNFα humano de acuerdo con la reivindicación 1, que es D2E7. 30
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Families Citing this family (90)
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---|---|---|---|---|
US6090382A (en) * | 1996-02-09 | 2000-07-18 | Basf Aktiengesellschaft | Human antibodies that bind human TNFα |
SI9720020B (en) * | 1996-02-09 | 2001-12-31 | Basf Ag | Human antibodies that bind human TNF alpha |
CA2868614A1 (en) | 2001-06-08 | 2002-12-08 | Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. | Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies |
US20050271663A1 (en) * | 2001-06-28 | 2005-12-08 | Domantis Limited | Compositions and methods for treating inflammatory disorders |
US20040009172A1 (en) * | 2002-04-26 | 2004-01-15 | Steven Fischkoff | Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug |
US20090280065A1 (en) * | 2006-04-10 | 2009-11-12 | Willian Mary K | Uses and Compositions for Treatment of Psoriasis |
NZ555692A (en) * | 2002-07-19 | 2009-02-28 | Abbott Biotech Ltd | Treatment of TNF alpha related disorders |
US20040033228A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Hans-Juergen Krause | Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders |
MY150740A (en) * | 2002-10-24 | 2014-02-28 | Abbvie Biotechnology Ltd | Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental |
AU2004270733B2 (en) * | 2003-09-11 | 2011-05-19 | Itherx Pharma, Inc. | Cytokine inhibitors |
TW201705980A (zh) | 2004-04-09 | 2017-02-16 | 艾伯維生物技術有限責任公司 | 用於治療TNFα相關失調症之多重可變劑量療法 |
GB0414054D0 (en) | 2004-06-23 | 2004-07-28 | Owen Mumford Ltd | Improvements relating to automatic injection devices |
EP1807111A4 (en) * | 2004-10-08 | 2009-05-27 | Abbott Biotech Ltd | SYNCYTIAL RESPIRATORY VIRUS INFECTION (RSV) |
CN101500607B (zh) * | 2005-05-16 | 2013-11-27 | 阿布维生物技术有限公司 | TNFα抑制剂治疗腐蚀性多关节炎的用途 |
US20070041905A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Hoffman Rebecca S | Method of treating depression using a TNF-alpha antibody |
TW201337266A (zh) * | 2005-11-01 | 2013-09-16 | Abbott Biotech Ltd | 利用生物標記診斷關節黏連脊椎炎之方法及組合物 |
WO2007058990A2 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-24 | Kemia, Inc. | Therapy using cytokine inhibitors |
US10238599B2 (en) | 2006-01-19 | 2019-03-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Composition and method for treating congenital cytomegalovirus induced hearing loss |
US9919008B2 (en) | 2006-01-19 | 2018-03-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Method for treating age-related hearing loss (ARHL) |
USRE46372E1 (en) | 2006-01-19 | 2017-04-25 | The Regents Of The Univerity Of Michigan | Method for treating hearing loss |
US8338397B2 (en) | 2006-01-19 | 2012-12-25 | The Regents Of The University Of Michigan | Composition and method of treating side effects from antibiotic treatment |
US7951845B2 (en) | 2006-01-19 | 2011-05-31 | The Regents Of The University Of Michigan | Composition and method of treating hearing loss |
US9889156B2 (en) | 2006-01-19 | 2018-02-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Method for treating noise-induced hearing loss (NIHL) |
US8927528B2 (en) | 2006-01-19 | 2015-01-06 | The Regents Of The University Of Michigan | Composition for treating hearing loss |
US9770433B2 (en) | 2006-01-19 | 2017-09-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Composition and method for treating tinnitus |
SG170837A1 (en) | 2006-04-05 | 2011-05-30 | Abbott Biotech Ltd | Antibody purification |
WO2007120626A2 (en) | 2006-04-10 | 2007-10-25 | Abbott Biotechnology Ltd. | Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis |
US9605064B2 (en) | 2006-04-10 | 2017-03-28 | Abbvie Biotechnology Ltd | Methods and compositions for treatment of skin disorders |
US9624295B2 (en) | 2006-04-10 | 2017-04-18 | Abbvie Biotechnology Ltd. | Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis |
US20090317399A1 (en) * | 2006-04-10 | 2009-12-24 | Pollack Paul F | Uses and compositions for treatment of CROHN'S disease |
US20080118496A1 (en) * | 2006-04-10 | 2008-05-22 | Medich John R | Uses and compositions for treatment of juvenile rheumatoid arthritis |
US9399061B2 (en) | 2006-04-10 | 2016-07-26 | Abbvie Biotechnology Ltd | Methods for determining efficacy of TNF-α inhibitors for treatment of rheumatoid arthritis |
US20080131374A1 (en) * | 2006-04-19 | 2008-06-05 | Medich John R | Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis |
US20080311043A1 (en) * | 2006-06-08 | 2008-12-18 | Hoffman Rebecca S | Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis |
US20100021451A1 (en) | 2006-06-08 | 2010-01-28 | Wong Robert L | Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis |
TWI527603B (zh) | 2006-06-30 | 2016-04-01 | 艾伯維生物技術有限責任公司 | 自動注射裝置 |
MX2009004351A (es) | 2006-10-27 | 2009-05-12 | Abbott Biotech Ltd | Anticuerpos anti-htnfalfa cristalinos. |
EP2165194A4 (en) * | 2007-05-31 | 2010-09-08 | Abbott Lab | BIOMARKERS FOR PREDICTING RESPONSABILITY TO TNF ALPHA INHIBITORS IN AUTOIMMUNE DISEASES |
MX2009012968A (es) * | 2007-06-06 | 2010-04-01 | Domantis Ltd | Polipeptidos, dominios variables de anticuerpo y antagonistas. |
EP2171451A4 (en) | 2007-06-11 | 2011-12-07 | Abbott Biotech Ltd | METHOD FOR TREATING JUVENILIAN IDIOPATHIC ARTHRITIS |
US20090110679A1 (en) * | 2007-07-13 | 2009-04-30 | Luk-Chiu Li | Methods and compositions for pulmonary administration of a TNFa inhibitor |
SG183709A1 (en) | 2007-08-08 | 2012-09-27 | Abbott Lab | Compositions and methods for crystallizing antibodies |
NZ709704A (en) | 2007-11-30 | 2017-03-31 | Abbvie Biotechnology Ltd | Protein formulations and methods of making same |
US8883146B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-11-11 | Abbvie Inc. | Protein formulations and methods of making same |
CN101965514A (zh) * | 2008-01-03 | 2011-02-02 | 艾博特生物技术有限公司 | 预测化合物在治疗银屑病中的长期功效 |
SG2013054218A (en) | 2008-01-15 | 2014-10-30 | Abbott Gmbh & Co Kg | Powdered protein compositions and methods of making same |
SG188816A1 (en) * | 2008-03-27 | 2013-04-30 | Toyama Chemical Co Ltd | Use of benzophenone derivative or salt thereof and tnf alpha inhibitor in combination and pharmaceutical composition containing the derivative or salt thereof and the inhibitor |
TWI583418B (zh) | 2009-04-29 | 2017-05-21 | 艾伯維生物技術有限責任公司 | 針筒柱塞及自動注射裝置 |
JP2012526121A (ja) * | 2009-05-04 | 2012-10-25 | アボツト・バイオテクノロジー・リミテツド | ヒト抗tnfアルファ抗体の安定した高蛋白質濃度製剤 |
TWI619521B (zh) | 2009-12-15 | 2018-04-01 | 艾伯維生物技術有限責任公司 | 自動注射裝置、自動注射方法及防止不發射情況之方法 |
SI2575884T1 (sl) | 2010-06-03 | 2018-10-30 | Abbvie Biotechnology Ltd | Uporabe in sestavki za zdravljenje supurativnega hidradenitisa (HS) |
UY33679A (es) | 2010-10-22 | 2012-03-30 | Esbatech | Anticuerpos estables y solubles |
MX344727B (es) | 2010-11-11 | 2017-01-05 | Abbvie Biotechnology Ltd | Formulaciones liquidas de anticuerpos anti-tnf-alfa de alta concentracion mejoradas. |
PE20141436A1 (es) | 2011-01-24 | 2014-11-15 | Abbvie Biotechnology Ltd | Dispositivos de inyeccion automatica con superficies de agarre sobremoldeadas |
WO2012149197A2 (en) | 2011-04-27 | 2012-11-01 | Abbott Laboratories | Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins |
EP2520934A1 (en) * | 2011-05-04 | 2012-11-07 | CellMade SAS | Method for finding active pharmaceutical ingredients for the treatment of deseases associated with increased or decreased cytokine pathway activity |
WO2012150325A1 (en) * | 2011-05-04 | 2012-11-08 | Cellmade Sas | Method for finding active pharmaceutical ingredients for the treatment of diseases associated with increased or decreased cytokine pathway activity |
CA2850572A1 (en) * | 2011-10-20 | 2013-04-25 | Esbatech, A Novartis Company Llc | Stable multiple antigen-binding antibody |
US9334319B2 (en) | 2012-04-20 | 2016-05-10 | Abbvie Inc. | Low acidic species compositions |
WO2013158273A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Abbvie Inc. | Methods to modulate c-terminal lysine variant distribution |
US9067990B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-06-30 | Abbvie, Inc. | Protein purification using displacement chromatography |
US20120323214A1 (en) * | 2012-05-16 | 2012-12-20 | Totada R Shantha | Alzheimer's disease treatment with multiple therapeutic agents delivered to the olfactory region through a special delivery catheter and iontophoresis |
WO2013176754A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Abbvie Inc. | Novel purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography |
KR20150043523A (ko) | 2012-09-02 | 2015-04-22 | 애브비 인코포레이티드 | 단백질 불균일성의 제어 방법 |
US9512214B2 (en) | 2012-09-02 | 2016-12-06 | Abbvie, Inc. | Methods to control protein heterogeneity |
SG11201507230PA (en) | 2013-03-12 | 2015-10-29 | Abbvie Inc | Human antibodies that bind human tnf-alpha and methods of preparing the same |
WO2014159579A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Abbvie Inc. | MUTATED ANTI-TNFα ANTIBODIES AND METHODS OF THEIR USE |
WO2014151878A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Abbvie Inc. | Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosacharides |
US9017687B1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-28 | Abbvie, Inc. | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography |
US20160159893A1 (en) * | 2013-07-11 | 2016-06-09 | Gabriela Burian | Use of a VEGF Antagonist in Treating Retinopathy of Prematurity |
US9598667B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-03-21 | Abbvie Inc. | Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins |
AU2014337263B2 (en) | 2013-10-16 | 2019-12-12 | Outlook Therapeutics, Inc. | Buffer formulations for enhanced antibody stability |
US8946395B1 (en) | 2013-10-18 | 2015-02-03 | Abbvie Inc. | Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography |
US9181337B2 (en) | 2013-10-18 | 2015-11-10 | Abbvie, Inc. | Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same |
US9085618B2 (en) | 2013-10-18 | 2015-07-21 | Abbvie, Inc. | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same |
WO2015073884A2 (en) | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Abbvie, Inc. | Glycoengineered binding protein compositions |
US9763992B2 (en) | 2014-02-13 | 2017-09-19 | Father Flanagan's Boys' Home | Treatment of noise induced hearing loss |
EP3145951A1 (en) | 2014-06-24 | 2017-03-29 | InSight Biopharmaceuticals Ltd. | Methods of purifying antibodies |
JP6586454B2 (ja) * | 2014-08-14 | 2019-10-02 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | ヒトcd40を活性化する抗体とヒトpd−l1に対する抗体との併用療法 |
EP3247718B1 (en) | 2015-01-21 | 2021-09-01 | Outlook Therapeutics, Inc. | Modulation of charge variants in a monoclonal antibody composition |
AU2016239948B2 (en) | 2015-03-31 | 2022-03-17 | Sorriso Pharmaceuticals, Inc. | Polypeptides |
EP3078675A1 (en) | 2015-04-10 | 2016-10-12 | Ares Trading S.A. | Induction dosing regimen for the treatment of tnf alpha mediated disorders |
CN104887687A (zh) * | 2015-05-27 | 2015-09-09 | 南京医科大学第一附属医院 | 美莎拉嗪在制备治疗坏疽性脓皮病的药物中的应用 |
EP3411401A1 (en) | 2016-02-03 | 2018-12-12 | Oncobiologics, Inc. | Buffer formulations for enhanced antibody stability |
CR20180594A (es) | 2016-06-02 | 2019-07-29 | Abbvie Inc | Agonista del receptor de glucocorticoides e inmunoconjugados del mismo |
WO2018060453A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Vhsquared Limited | Compositions |
WO2019005898A1 (en) * | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Ohio State Innovation Foundation | LIPONUCLEOTID THERAPY FOR COPD |
RU2020117698A (ru) | 2017-12-01 | 2022-01-04 | Эббви Инк. | Агонист глюкокортикоидного рецептора и его иммуноконъюгаты |
EP3986931A1 (en) | 2019-06-21 | 2022-04-27 | Sorriso Pharmaceuticals, Inc. | Polypeptides |
EP3986571A1 (en) | 2019-06-21 | 2022-04-27 | Sorriso Pharmaceuticals, Inc. | Polypeptides |
Family Cites Families (132)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3280462T2 (de) | 1981-09-08 | 1995-04-20 | Univ Rockefeller | Antikörper gegen eine Zusammensetzung mit Mediatoraktivität und seine Verwendung in einer pharmazeutischen Zusammensetzung. |
US5672347A (en) * | 1984-07-05 | 1997-09-30 | Genentech, Inc. | Tumor necrosis factor antagonists and their use |
IL73883A (en) | 1984-12-20 | 1990-12-23 | Yeda Res & Dev | Monoclonal antibodies against tnf-alpha,hybridomas producing them and method for the purification of tnf-alpha |
US4597966A (en) * | 1985-01-09 | 1986-07-01 | Ortho Diagnostic Systems, Inc. | Histidine stabilized immunoglobulin and method of preparation |
EP0212489B1 (en) | 1985-08-16 | 1994-11-30 | The Rockefeller University | Anabolic activity modulator and uses thereof |
US4870163A (en) | 1985-08-29 | 1989-09-26 | New York Blood Center, Inc. | Preparation of pure human tumor necrosis factor and hybridomas producing monoclonal antibodies to human tumor necrosis factor |
EP0230574A3 (en) | 1986-01-31 | 1989-03-22 | Yale University | Pharmaceutical compositions against infections caused by lav/htlv iii virus and the use thereof |
DE3631229A1 (de) | 1986-09-13 | 1988-03-24 | Basf Ag | Monoklonale antikoerper gegen humanen tumornekrosefaktor (tnf) und deren verwendung |
US5237054A (en) * | 1987-02-20 | 1993-08-17 | Akzo Pharma | Stabilized aqueous composition containing antibodies |
JPH03504499A (ja) | 1988-05-27 | 1991-10-03 | セントカー・インコーポレーテツド | 抗体試薬のための配合物 |
NZ229922A (en) | 1988-07-18 | 1992-04-28 | Chiron Corp | Monoclonal antibodies specifically binding cachectin (tumor necrosis factor) and compositions |
AU4056689A (en) | 1988-07-27 | 1990-02-19 | Bmc Software, Inc. | Improved data transmission optimizer |
US4897465A (en) * | 1988-10-12 | 1990-01-30 | Abbott Laboratories | Enrichment and concentration of proteins by ultrafiltration |
DE68914244T2 (de) | 1988-10-24 | 1994-10-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Monoklonaler Antikörper. |
SG43205A1 (en) | 1988-12-19 | 1997-10-17 | American Cyanamid Co | A method for the treatment of endotoxic shock in a mammal |
DE10399036I1 (de) | 1989-08-07 | 2004-04-01 | Peptide Technology Ltd | Bindeligande für Tumornekrosisfaktor. |
US5998378A (en) * | 1989-08-16 | 1999-12-07 | Chiron Corporation | Compositions for the inhibition of TNF hormone formation and uses thereof |
GB8921123D0 (en) | 1989-09-19 | 1989-11-08 | Millar Ann B | Treatment of ards |
JPH0791318B2 (ja) | 1989-09-21 | 1995-10-04 | 三井東圧化学株式会社 | 蛋白質水溶液、蛋白質水溶液の濃度増大方法および蛋白質製剤 |
US5859205A (en) * | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
GB8928874D0 (en) * | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
US5945098A (en) * | 1990-02-01 | 1999-08-31 | Baxter International Inc. | Stable intravenously-administrable immune globulin preparation |
DE4037604A1 (de) | 1990-04-25 | 1991-10-31 | Bayer Ag | Verwendung von anti-tnf-antikoerpern als arzneimittel bei der behandlung von ischaemien und deren folgen |
GB9014932D0 (en) * | 1990-07-05 | 1990-08-22 | Celltech Ltd | Recombinant dna product and method |
JPH06500323A (ja) | 1990-08-27 | 1994-01-13 | ペプチド テクノロジィ リミテッド | ウイルス性感染の治療方法 |
US5994510A (en) | 1990-12-21 | 1999-11-30 | Celltech Therapeutics Limited | Recombinant antibodies specific for TNFα |
GB2279077B (en) * | 1990-12-21 | 1995-06-14 | Celltech Ltd | Therapeutic compositions comprising recombinant antibodies specific for the TNFalpha |
GB9109645D0 (en) | 1991-05-03 | 1991-06-26 | Celltech Ltd | Recombinant antibodies |
GB9028123D0 (en) | 1990-12-28 | 1991-02-13 | Erba Carlo Spa | Monoclonal antibodies against human tumor necrosis factor alpha |
EP0575545B1 (en) | 1991-03-15 | 2003-05-21 | Amgen Inc. | Pegylation of polypeptides |
DE07006112T1 (de) | 1991-03-18 | 2010-01-21 | New York University | Monoklonale und chimäre Antikörper gegen humanen Tumornekrosefaktor |
US6277969B1 (en) * | 1991-03-18 | 2001-08-21 | New York University | Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor |
US7192584B2 (en) * | 1991-03-18 | 2007-03-20 | Centocor, Inc. | Methods of treating psoriasis with anti-TNF antibodies |
US5698195A (en) * | 1991-03-18 | 1997-12-16 | New York University Medical Center | Methods of treating rheumatoid arthritis using chimeric anti-TNF antibodies |
DK0604418T3 (da) | 1991-03-29 | 1999-06-14 | Immunex Corp | Isolerede viralproteincytokinantagonister |
US6165467A (en) * | 1991-07-20 | 2000-12-26 | Yoshihide Hagiwara | Stabilized human monoclonal antibody preparation |
DK0605522T3 (da) | 1991-09-23 | 2000-01-17 | Medical Res Council | Fremgangsmåde til fremstilling af humaniserede antistoffer |
GB9122820D0 (en) | 1991-10-28 | 1991-12-11 | Wellcome Found | Stabilised antibodies |
WO1993011793A1 (en) | 1991-12-17 | 1993-06-24 | Schering Corporation | Use of the combination of anti-tumor necrosis factor plus interleukin-6 to treat septic shock |
JP3251587B2 (ja) | 1992-04-02 | 2002-01-28 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 炎症疾患の治療および腫瘍壊死因子の産生阻害に有用な化合物 |
ES2121907T3 (es) | 1992-08-28 | 1998-12-16 | Bayer Ag | Uso de anticuerpos monoclonales anti-tnf para el tratamiento de meningitis bacterianas. |
WO1994006476A1 (en) | 1992-09-15 | 1994-03-31 | Immunex Corporation | Method of treating tnf-dependent inflammation using tumor necrosis factor antagonists |
US6270766B1 (en) | 1992-10-08 | 2001-08-07 | The Kennedy Institute Of Rheumatology | Anti-TNF antibodies and methotrexate in the treatment of arthritis and crohn's disease |
JPH08509203A (ja) | 1992-10-15 | 1996-10-01 | ダナ−ファーバー キャンサー インステテュート インコーポレイテッド | TNF−α作用の拮抗剤を用いる肥満関連糖尿病▲II▼型のインスリン耐性の治療 |
PT614984E (pt) | 1993-03-05 | 2001-12-28 | Bayer Ag | Anticorpos humanos anti-tnf |
DE4307508A1 (de) | 1993-03-10 | 1994-09-15 | Knoll Ag | Verwendung von anti-TNF-Antikörpern als Arzneimittel bei der Behandlung von Herzinsuffizienz (Herzmuskelschwäche) |
ES2138662T3 (es) | 1993-06-03 | 2000-01-16 | Therapeutic Antibodies Inc | Produccion de fragmentos de anticuerpos. |
FR2708467B1 (fr) | 1993-07-30 | 1995-10-20 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Préparations d'immunoglobulines stabilisées et procédé pour leur préparation. |
EP0659766A1 (en) | 1993-11-23 | 1995-06-28 | Schering-Plough | Human monoclonal antibodies against human cytokines and methods of making and using such antibodies |
DE4344824C1 (de) * | 1993-12-28 | 1995-08-31 | Immuno Ag | Hochkonzentriertes Immunglobulin-Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung |
NZ278607A (en) | 1994-02-07 | 1999-05-28 | Knoll Ag | Use of tnf antagonists for treating disorders involving elevated serum levels of il-6 wherein the serum levels are 500pg/ml or above |
JPH09509835A (ja) | 1994-03-04 | 1997-10-07 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | アラニン走査型突然変異誘発によるin vitro抗体アフィニティー成熟 |
ZA955642B (en) | 1994-07-07 | 1997-05-06 | Ortho Pharma Corp | Lyophilized imaging agent formulation |
GB9418092D0 (en) | 1994-09-08 | 1994-10-26 | Red Cross Found Cent Lab Blood | Organic compounds |
US6267958B1 (en) * | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
CA2226575C (en) | 1995-07-27 | 2011-10-18 | Genentech, Inc. | Stabile isotonic lyophilized protein formulation |
US6090382A (en) * | 1996-02-09 | 2000-07-18 | Basf Aktiengesellschaft | Human antibodies that bind human TNFα |
SI9720020B (en) * | 1996-02-09 | 2001-12-31 | Basf Ag | Human antibodies that bind human TNF alpha |
GB9610992D0 (en) | 1996-05-24 | 1996-07-31 | Glaxo Group Ltd | Concentrated antibody preparation |
GB9705810D0 (en) * | 1997-03-20 | 1997-05-07 | Common Services Agency | Intravenous immune globulin |
WO1998044948A2 (en) | 1997-04-07 | 1998-10-15 | Cangene Corporation | Intravenous immune globulin formulation containing a non-ionic surface active agent with improved pharmacokinetic properties |
DE69810481T2 (de) | 1997-06-13 | 2003-09-25 | Genentech Inc | Stabilisierte antikörperformulierung |
US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
US6159471A (en) * | 1997-10-23 | 2000-12-12 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Room temperature storable immunoglobulin preparation for intravenous injection |
WO1999037329A1 (en) | 1998-01-22 | 1999-07-29 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation comprising an antibody and a citrate buffer |
US6015557A (en) | 1999-02-24 | 2000-01-18 | Tobinick; Edward L. | Tumor necrosis factor antagonists for the treatment of neurological disorders |
US6423321B2 (en) * | 1999-02-24 | 2002-07-23 | Edward L. Tobinick | Cytokine antagonists for the treatment of sensorineural hearing loss |
US6537549B2 (en) * | 1999-02-24 | 2003-03-25 | Edward L. Tobinick | Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders |
US6419944B2 (en) * | 1999-02-24 | 2002-07-16 | Edward L. Tobinick | Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders |
US6177077B1 (en) * | 1999-02-24 | 2001-01-23 | Edward L. Tobinick | TNT inhibitors for the treatment of neurological disorders |
EP1041072B1 (en) | 1999-03-31 | 2003-07-16 | Pfizer Products Inc. | Dioxocyclopentyl hydroxamic acids |
US20010021380A1 (en) * | 1999-04-19 | 2001-09-13 | Pluenneke John D. | Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders |
AU4314900A (en) * | 1999-04-28 | 2000-11-17 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Parenteral medicinal composition containing humanized monoclonal antibody fragment and method for stabilizing the same |
JP2002544175A (ja) | 1999-05-05 | 2002-12-24 | エラン コーポレーシヨン ピーエルシー | 核酸系薬剤の送達促進法 |
US20030124119A1 (en) | 1999-12-28 | 2003-07-03 | Tadao Yamazaki | Stable antibody compositions and injection preparations |
US6585957B1 (en) | 2000-01-25 | 2003-07-01 | Aeropharm Technology Incorporated | Medicinal aerosol formulation |
DE10022092A1 (de) * | 2000-05-08 | 2001-11-15 | Aventis Behring Gmbh | Stabilisiertes Protein-Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung |
GB0013810D0 (en) | 2000-06-06 | 2000-07-26 | Celltech Chiroscience Ltd | Biological products |
WO2002011753A1 (fr) * | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparations proteiniques a injecter |
UA81743C2 (uk) | 2000-08-07 | 2008-02-11 | Центокор, Инк. | МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО ЛЮДИНИ, ЩО СПЕЦИФІЧНО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З ФАКТОРОМ НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА (ФНПα), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЙОГО МІСТИТЬ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ |
PT1314437E (pt) * | 2000-08-11 | 2014-08-29 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Preparações estabilizadas contendo anticorpo |
SE0003045D0 (sv) * | 2000-08-29 | 2000-08-29 | Probi Ab | New method |
IL155002A0 (en) * | 2000-10-12 | 2003-10-31 | Genentech Inc | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
EP1343521A2 (en) * | 2000-12-01 | 2003-09-17 | Battelle Memorial Institute | Method for the stabilizing biomolecules (e.g. insulin) in liquid formulations |
IL156618A0 (en) | 2000-12-28 | 2004-01-04 | Altus Biologics Inc | Crystals of whole antibodies and fragments thereof, methods for the preparation thereof and diagnostic kits utilizing the same |
KR20020066778A (ko) | 2001-02-13 | 2002-08-21 | 한국과학기술연구원 | 체내 난흡수 물질의 흡수촉진용 조성물과 제형 및 그의제조방법 |
SE0101256D0 (sv) | 2001-04-06 | 2001-04-06 | A & Science Invest Ab | Treatment of low back pain |
US20030012786A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-01-16 | Teoh Leah S. | Use of anti-TNF antibodies as drugs in treating septic disorders of anemic patients |
US20040156835A1 (en) * | 2001-05-30 | 2004-08-12 | Taiji Imoto | Protein preparation |
GB0113179D0 (en) * | 2001-05-31 | 2001-07-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2868614A1 (en) * | 2001-06-08 | 2002-12-08 | Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. | Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies |
PT1397155E (pt) * | 2001-06-21 | 2015-12-07 | Genentech Inc | Formulação de libertação sustentada |
JP4317010B2 (ja) | 2001-07-25 | 2009-08-19 | ピーディーエル バイオファーマ,インコーポレイティド | IgG抗体の安定な凍結乾燥医薬製剤 |
TWI327597B (en) * | 2001-08-01 | 2010-07-21 | Centocor Inc | Anti-tnf antibodies, compositions, methods and uses |
WO2003018056A1 (fr) * | 2001-08-29 | 2003-03-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparations stabilisees contenant un anticorps |
US6818613B2 (en) * | 2001-11-07 | 2004-11-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Aqueous sustained-release formulations of proteins |
KR100913714B1 (ko) * | 2001-11-08 | 2009-08-24 | 패시트 바이오테크 코포레이션 | Igg 항체의 안정한 액상 약학 제형물 |
GB0202633D0 (en) | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Delta Biotechnology Ltd | Stabilization of protein preparations |
KR101080021B1 (ko) * | 2002-02-14 | 2011-11-04 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항체함유 용액제제 |
US20030161828A1 (en) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Use of TNF antagonists as drugs for the treatment of patients with an inflammatory reaction and without suffering from total organ failure |
WO2003072060A2 (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Immunex Corporation | Polypeptide formulation |
US20030206898A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Steven Fischkoff | Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug |
US20040009172A1 (en) * | 2002-04-26 | 2004-01-15 | Steven Fischkoff | Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug |
EP1551875A4 (en) * | 2002-06-21 | 2006-06-28 | Biogen Idec Inc | TAMPON PREPARATIONS FOR CONCENTRATING ANTIBODIES AND METHODS FOR USE THEREOF |
CA2492143A1 (en) | 2002-07-12 | 2004-01-22 | Medarex, Inc. | Methods and compositions for preventing oxidative degradation of proteins |
NZ555692A (en) | 2002-07-19 | 2009-02-28 | Abbott Biotech Ltd | Treatment of TNF alpha related disorders |
US20040033228A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Hans-Juergen Krause | Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders |
MY150740A (en) * | 2002-10-24 | 2014-02-28 | Abbvie Biotechnology Ltd | Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental |
ES2347239T3 (es) * | 2002-12-02 | 2010-10-27 | Amgen Fremont Inc. | Anticuerpos dirigidos al factor de necrosis tumoral y usos de los mismos. |
TW201705980A (zh) * | 2004-04-09 | 2017-02-16 | 艾伯維生物技術有限責任公司 | 用於治療TNFα相關失調症之多重可變劑量療法 |
EP1807111A4 (en) * | 2004-10-08 | 2009-05-27 | Abbott Biotech Ltd | SYNCYTIAL RESPIRATORY VIRUS INFECTION (RSV) |
CN101500607B (zh) * | 2005-05-16 | 2013-11-27 | 阿布维生物技术有限公司 | TNFα抑制剂治疗腐蚀性多关节炎的用途 |
US20070041905A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Hoffman Rebecca S | Method of treating depression using a TNF-alpha antibody |
TW201337266A (zh) * | 2005-11-01 | 2013-09-16 | Abbott Biotech Ltd | 利用生物標記診斷關節黏連脊椎炎之方法及組合物 |
SG170837A1 (en) * | 2006-04-05 | 2011-05-30 | Abbott Biotech Ltd | Antibody purification |
US20090317399A1 (en) * | 2006-04-10 | 2009-12-24 | Pollack Paul F | Uses and compositions for treatment of CROHN'S disease |
US9399061B2 (en) * | 2006-04-10 | 2016-07-26 | Abbvie Biotechnology Ltd | Methods for determining efficacy of TNF-α inhibitors for treatment of rheumatoid arthritis |
US20080118496A1 (en) * | 2006-04-10 | 2008-05-22 | Medich John R | Uses and compositions for treatment of juvenile rheumatoid arthritis |
WO2007120626A2 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-25 | Abbott Biotechnology Ltd. | Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis |
US9624295B2 (en) * | 2006-04-10 | 2017-04-18 | Abbvie Biotechnology Ltd. | Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis |
US20080131374A1 (en) * | 2006-04-19 | 2008-06-05 | Medich John R | Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis |
US20100021451A1 (en) * | 2006-06-08 | 2010-01-28 | Wong Robert L | Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis |
US20080311043A1 (en) * | 2006-06-08 | 2008-12-18 | Hoffman Rebecca S | Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis |
AU2007294731B2 (en) * | 2006-09-13 | 2014-04-17 | Abbvie Inc. | Cell culture improvements |
EP2165194A4 (en) * | 2007-05-31 | 2010-09-08 | Abbott Lab | BIOMARKERS FOR PREDICTING RESPONSABILITY TO TNF ALPHA INHIBITORS IN AUTOIMMUNE DISEASES |
EP2152318A4 (en) * | 2007-06-01 | 2011-12-07 | Abbott Biotech Ltd | COMPOSITIONS AND USES FOR THE TREATMENT OF PSORIASIS AND CROHN'S DISEASE |
EP2171451A4 (en) * | 2007-06-11 | 2011-12-07 | Abbott Biotech Ltd | METHOD FOR TREATING JUVENILIAN IDIOPATHIC ARTHRITIS |
US20090110679A1 (en) * | 2007-07-13 | 2009-04-30 | Luk-Chiu Li | Methods and compositions for pulmonary administration of a TNFa inhibitor |
NZ709704A (en) * | 2007-11-30 | 2017-03-31 | Abbvie Biotechnology Ltd | Protein formulations and methods of making same |
CN101965514A (zh) * | 2008-01-03 | 2011-02-02 | 艾博特生物技术有限公司 | 预测化合物在治疗银屑病中的长期功效 |
KR20100113112A (ko) * | 2008-01-15 | 2010-10-20 | 아보트 러보러터리즈 | 개선된 포유동물 발현 벡터 및 이의 용도 |
SG2013054218A (en) * | 2008-01-15 | 2014-10-30 | Abbott Gmbh & Co Kg | Powdered protein compositions and methods of making same |
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