TWI361696B - A pharmaceutical composition comprising a human anti-tnf帢 antibody or antigen-binding portion thereof and use of a human anti- tnf帢 antibody or antigen-binding portion thereof - Google Patents

A pharmaceutical composition comprising a human anti-tnf帢 antibody or antigen-binding portion thereof and use of a human anti- tnf帢 antibody or antigen-binding portion thereof Download PDF

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TWI361696B
TWI361696B TW092129599A TW92129599A TWI361696B TW I361696 B TWI361696 B TW I361696B TW 092129599 A TW092129599 A TW 092129599A TW 92129599 A TW92129599 A TW 92129599A TW I361696 B TWI361696 B TW I361696B
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Kaymakcalan Zehra
Kamen Robert
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1361696 玖、發明說明： 【相關申請案-】 本申請案宣稱優先於2002年10月24日申請之美國臨時申 請案第60/421,262號。本申請案係關於美國專利第6,090,382 號、6,258,562號和6,509,015號。本申請案亦關於2001年3月 7日申請之美國專利申請案第09/801，185號；以及20〇2年11 月22曰申請之美國專利申請案第10/302,356號。本申請案亦 關於2002年6月5日申請之美國專利申請案第10/163,657號 和2002年4月26日申請之美國專利申請案第10/133,715號。 此外，本申請案係關於美國專利申請案第10/222,140號和美 國臨時申請案第60/403,907號，兩者均於2002年8月16曰提 出申請。本申請案亦關於2002年7月19曰申請之美國臨時申 請案第60/397,275號；2002年9月16日申請之美國臨時申請 案第60/411,081號；2002年10月10曰申請之美國臨時申請案 第60/417,490號；以及2003年3月18曰申請之美國臨時申請 案第60/455,777號。本申請案亦關於美國專利申請案第 10/622,932 號；10/623,039 號；10/623,076 號；10/623,065 號 ;10/622,928 號；10/623,075 號；10/623,035 號；10/622,683 號；10/622,205 號；10/622,210 號；10/622,683 號，均在 2003 年7月18曰提出申請。將這些專利和專利申請案每一個的完 整内容，以引用的方式併入本文中。 【發明所屬之技術領域】 本發明描述治療TNFa病症之方法，其中該方法包括投予 低劑量的TNFa抑制劑。 88723.doc • 6· 1361696 【先前技術】 腫瘤壞死因子a (TNFa)是由許多細胞類型產生的細胞激 動素，包括單核細胞和巨嗟細胞，最初以其誘導某些老鼠 腫瘤壞死的能力為基礎而確認之（參見，例如Old, L. (1985) Science 230:630-632)。接著，顯示一種與惡病質有關，叫 做惡病質素（cachectin)的因子，是與TNFa相同的分子。TNFa 已經涉及調解休克（參見，例如Beutler, Β·和Cerami，A. (1988) Annu. Rev. Biochem. 57.-505-518 » Beutler, B.和 Cerami，A.(1989) Annu· Rev. Immunol. 2_:625-655)。此外， TNFa已經涉及各種其他人類疾病和病症的病理生理學，包 括敗血症、感染、自體免疫疾病、移植排斥和移植物-對-宿主疾病（參見 Moeller，A.等人（1990) Cytokine 足:162-169 ; Moeller，A.等人的美國專利第5,231,024號、Moeller，A.等人 的歐洲專利公開案第260 610 B1號、Vasilli，P.等人（1992) Annu. Rev. Immunol. 1^:411-452 ; Tracey, K.J.和 Cerami，1. (1994) Annu. Rev. Med. 45.:491-503)。 因為人類TNFa (hTNFa)在各種人類病症中的有害角色， 已經設計抑制或抵銷hTNFa活性的治療策略。特定而言， 已經尋找結合並中和hTNFa的抗體，作為抑制hTNFa活性的 方法。這類抗體中最早的一些是老鼠單株抗體（mAbs)，係 由以利用hTNFa免疫之老鼠的淋巴細胞來製備的融合瘤分 泌（參見，例如Hahn T等人（1985) Proc Natl Acad Sci USA 82.:3814-3818 ; Liang, C-M 等人（1986) Biochem. Biophys. Res. Commun. 137:847-854 ; Hirai，M.等人（1987) J. Immunol· 88723.doc 1361696
Methods 96:57-62 ; Fendly B.M.等人（1987) Hybridoma 6:359-370 ; Moeller，A.等人（1990) Cytokine L162-169 ; Moeller等人的美國專利第5,231，024號；Wallach，D.的歐洲 專利公開案第186 833 B1號；Old等人的歐洲專利申請案公 開案第218 868 A1號；Moeller，A.等人的歐洲專利公開案第 260 610 B1號）。雖然這些老鼠抗-hTNFa抗體經常對hTNFa 顯示出高親和力（例如KdS 10·9Μ)，並能夠中和hTNFa活性 ，但其在活體内的應用仍受限於與將老鼠抗體投予人類有 關的問題，像是短的血清半衰期，無法誘發某些人類的效 應物功能，以及在人體中引起不想要的對老鼠抗體的免疫 反應（"人類抗-老鼠抗體"（HAMA)反應）。 為了嘗試克服與在人類中使用完整-老鼠抗體有關的問題 ，已經以遺傳學的方式設計老鼠-抗hTNFa抗體，使其更"像 人類"。例如，已經製備出嵌合型抗體，其中抗體鏈的可變 區是衍生自老鼠的，而抗體鏈的恆定區則是衍生自人類的 (Knight，D.M.等人（1993) Mol. Immunol. 30:1443-1453 ; 0狂(1(1〇1^，？飞.等人的？(：丁公開案第1^0 92/16553號）。此外， 亦已經製備出人類化的抗體，其中抗體可變區的高變功能 部位是衍生自老鼠的，但可變區的其餘部分和抗體恆定區 則是衍生自人類的（Adair, J.R.等人的PCR公開案第WO 92/11383號）。然而，因為這些嵌合型和人類化的抗體仍然 保留一些老鼠的序列，因此它們仍可能誘發不想要的免疫 反應，人類抗-嵌合型抗體（HACA)反應，尤其是在投藥期延 長時，例如為了慢性的適應症，像是風濕性關節炎（參見， 88723.doc 1361696 例如 Elliott, M. J.等人（1994) Lancet 344:1125-1127 ; Elliot M.J.等人（199句 Lancet 344:1105-1110)。 對老鼠mAbs或其衍生物（例如嵌合型或人類化抗體）而言 ，較佳的hTNFa抑制劑將是完整的人類抗-hTNFct抗體，因 為這類製劑將不會引起HAMA反應，即使是長期使用。已 經使用人類融合瘤技術，製備對抗hTNFa的人類單株自體 抗體（Boyle，P.等人（1993) Cell. Immunol. 152:556-568 ； Boyle, Ρ·等人（1993) Cell. Immunol. 152:569-581 ; Boyle, P. 等人的歐洲專利申請案公開案第614 984 A2號）。然而，報 告了這些融合瘤-衍生之單株自體抗體，對hTNFa所具有之 親和力太低，無法藉著傳統的方法計算，不能與可溶性 hTNFa結合，且不能中和hTNFa-锈導之細胞毒性（參見Boyle 等人；在前）。此外，人類融合瘤技術的成功，依賴產生對 hTNFa專一之自體抗體的人類周圍血液淋巴細胞的天然存 在。某些研究已經在人類個體中檢測到對抗hTNFa的血清 自體抗體（Fomsgaard，A·等人（1989) Scand· J. Immunol. 30:219-223 ; Bendtzen，K_等人（1990) Prog. Leukocyte Biol. l〇B：447_452) > 而其他的則否（Leusch, H-G.等人（1991) J. Immunol. Methods 139:145-147) 0 天然存在的人類抗-hTNFa抗體的另一種選擇，是重組的 hTNFa抗體。已經描述了與hTNFa結合的重組人類抗體，具有 相對上較低的親和力（即KdK 1(Γ7Μ)，和較快的姐離速率（即 Koff約 10·2秒’（Griffiths，A.D.等人（1993) EMBO J. U:725-734)。然而，因為其相對上較快的解離動力學，這些抗體 88723.doc -9- 1361696 可能不適合治療應用。此外，亦已經描述重組的人類抗 -hTNFa不中和-hTNFa活性，但促進hTNFa與細胞表面的結合 ，並促進hTHFa的内化作用（Lidbury，Α·等人（1994) Biotechnol. Ther. 5:27-45 ; Aston, R.等人的 PCT公開案第 WO 92/03145號）。 因此，仍需要以高親和力和低解離動力學與可溶性 hTNFa結合，並能夠治療其中因TNFa活性致害之病症的人 類抗體，像是重組的人類抗體。 【發明内容】 本發明至少一部分係關於投予低劑量TNFa抑制劑的方 法，包括例如抗-TNFa抗體，來治療其中因TNFa活性致害 的病症。 【實施方式】 本發明至少一部分係關於治療其中因TNFa活性，例如人 類TNFa活性致害之病症的低劑量方法。該方法包括以低劑 量對個體投予有效含量的TNFa抑制劑，而得以治療該病症 。本發明亦關·於其中以低劑量投予TNFa抑制劑，連同其他 的治療劑，以及包括TNFa抑制劑之醫藥組合物，和在藥學 上可接受之載劑的方法。 當在本文中使用"人類TNFa"(在本文中縮寫為huTNF、 hTNFa，或簡稱為hTNF) —詞時，企圖意指以17 kD分泌形 式和2 6 kD膜結合形式存在的人類細胞激動素，其具有生物 活性的形式，由非共價結合之17 kD分子的三聚體所組成。 在例如 Pennica, D_ 等人（1984) Nature 3 12:724-729 ; Davis, 88723.doc -10· 1361696 J.Μ.等人（1987) Biochemistry 26.: 1322-1326 ί 和 Jones, Ε.Υ. 等人（1989) Nature 338:225-228 中進一步描述了 hTNFa的結 構。人類TNFa—詞企圖包括重组的人類TNFa (rhTNFa)， 可藉著標準重組表現方法製備，或購買（R&D Systems，目 餘第 2 10-TA號，Minneapolis, MN)。 "TNFa抑制劑"一詞包括抑制TNFa的製劑。TNFa抑制劑 的貫例包括依那西普（etanercept)(依那西普，Immunex)、英 利昔單抗（infliximab)(英利昔單抗，Johnson and Johnson)、 人類抗-TNF 單株抗體（D2E7，Knoll Pharmaceuticals)、 CDP 571 (Celltech)和 CDP 870 (Celltech)，以及其他抑制 TNFa活性的化合物，使得在投予羅患其中因TNFa活性致害 之病症，或有罹患該病症之風險的個體時，治療該病症》 該名詞亦包括每個在本文中描述的抗-TNFa人類抗體和抗 體部分’以及在美國專利第6,090,382號和6,258,562 B1中， 和在美國專利申請案第09/540,018號和09/801，185號中描述 的那些。 當在本文中使用時，"抗體••一詞企圖意指包括四個多肽 鏈的免疫球蛋白分子，兩個重（Η)鏈和兩個氫（L)鏈，之間藉 著一硫鍵連接。母個重鍵由重鍵可變區（在本文中縮寫為 HCVR或VH)和重鏈恆定區組成。重鏈恆定區包括三個功能 部位CHI、CH2和CH3。每個輕鏈由輕鏈可變區（在本文中縮 寫為LCVR或VL)和輕鏈怪定區組成。輕鏈恆定區包括一個 功能部位CL。可將VH和VL區進一步細分成高變區，稱為 互補性決定區（CDR)，其間點綴著較受到保留、稱為架構區 88723.doc 1361696 (FR)的區域。每個VH和VL均由三個CDRs和四個FRs組成， 以下列的順序-從胺基-终端至羧基-終端排列：FR1、CDR1 、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在美國專利第 6,090,382號 和6,258,562 B1號中，以及在美國專利申請案第09/540,018 號和09/801,185號中，進一步詳述了本發明的抗體，全部以 引用的方式併入本文中。 當在本文中使用時，抗體的"抗原-結合部分"（或簡稱為"抗 體部分”）一詞，意指抗體的一或多個片段，其保留與抗原（例 如hTNFa)專一結合的能力。已經顯示抗體的抗原-結合功能 ，可藉著全長抗體的片段完成。包含在抗體的"抗原-結合 部分"一詞内之結合片段的實例，包括（i) Fab片段，由VL、 VH、CL和CH1功能部位的單價片段組成；（ii) F(abi)2片段， 由兩個在絞鏈區藉二硫橋連接之Fab片段的二價片段組成 ;(iii) Fd片段，由VH和CH1功能部位组成；（iv) Fv片段， 由抗體單臂的VL和VH功能部位組成；（v) dAb片段（Ward等 人，（1989) Nature 341:544-546)，其由VH功能部位組成；以 及（vi)經過分離的互補性決定區（CDR)。此外，雖然Fv片段 的兩個功能部位VL和VH，可由不同的基因編碼，但可使用 重組方法，藉著合成的交聯劑將其連接，而能夠以單一蛋 白質鏈來製造它們，其中VL和VH區配對，形成單價的分予 (稱為單鏈Fv (scFv);參見，例如Bird等人（1988) Science 242:423-426 ；以及Huston等人（1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA拉:5879-5883)。亦企圖將這類單鏈抗體包括在抗體之 •'抗原-結合部分"一詞内。亦包括其他形式的單鏈抗體，像 88723.doc •12· 1361696 是微型雙功能抗體（diabodies)。微型雙功能抗體是二價的、 雙專一性的抗·體，其中在單一的多肽鏈上表現VH和VL功能 部位，但使用太短而不容許在同一鏈上兩個功能部位之間 配對的交聯劑，藉此迫使功能部位與另一鏈的互補功能部 位配對，創造出兩個抗原結合部位（參見，例如HoUiger, P, 等人（1993) Proc. Natl. Acad. Sci· USA ££:6444-6448 ; Poljak, R.J.等人（1994) Structure 1:1121-1123)。在美國專利第 6,090,382號和6,258,562丑1號中，以及在美國專利申請案第 09/540,018號和09/801,185號中，進一步詳述了本發明的抗 體部分，全部以引用的方式併入本文中。 在本發明的一個具體實施例中，在治療與有害TNF活性 有關之病症的低劑量方法中’使用D2E7抗體和抗體部分， 與D2E7有關的抗體和抗體部分，以及其他具有與D2E7相等 特性之人類抗體和抗體部分，像是與hTNFa結合的高親和 力，具有低解離動力學和高中和能力。在另一個具體實施 例中，在治療與有害TNF活性有關之病症的低劑量方法中 ，使用人類抗體或其抗原-結合部分，其以丨χ丨〇·8 M或更低 之Kd，或1 Χ 1(Γ3秒“或更低之〖…速率常數，從人mTNFa 中解離，兩者均藉著表面等離予體激光共振判定，且在標 準下，在活體外的L929測定中，中和人類TNFa細胞毒性， 具有1 X 10 Μ或更低的柁5〆在進一步的具體實施例中， 在治療與有害TNF活性有關之病症的低劑量方法中，使用 經過分離的人㈣體或其抗原·結合部分，其以5 χ 1〇.4秒., 或更低之Kcff，或甚至更佳的是1 χ I"秒·^戈更低之κ。^， 88723.doc -13. 1361696 從人類TNFct中解離。更佳的是，經過分離的人類抗體或其 杬原-結合片段，在標準下，在活體外的L929測定中，中和 人類TNFa細胞毒性，具有1 χ ι〇·8μ或更低的ic5〇，再更佳 的是1 χ10·9ΐν[或更低的ic5〇，而更佳的是5 χ 1〇.1〇M的1(：5〇。 當在本文中使用"低劑量，，或"低劑量"一詞時，意指投予個 體之TNFa抑制劑的用量，其中該用量實質上低於例行使用 的量。"低劑量治療”包括以投予低劑量丁^^^抑制劑為基礎 的治療攝生法。在本發明的一個具體實施例中，將低劑量 的D2E7投予個體，治療其中因TNFa致害之病症。在進一步 的具體實施例中，使用低劑量的TNFa抑制劑，包括例如 D2E7，來治療風濕性關節炎和與該疾病有關的症狀。例如 ，可使用D2E7之低劑量療法來治療的症狀包括骨糜爛、軟 骨糜爛、炎症和多血管狀態。低劑量之TNFa抑制劑對許多 原因是有利的’包括降低副作用的頻率和嚴重性，其可能 與TNFa抑制劑的正常處方給藥有關。 I·本發明之TNFa抑制劑的廄 在一個具體實施例中，本發明提供在罹患其中因TNFa活 性致菩之病症的個體中，抑制TNFa活性的低劑量方法。 TNFa已經涉及許多病症的病理生理學（參見，例如M〇euer， A.等人（1990) Cytokine 2_:162-169 ; Moeller，A.等人的美國專 利第5,231，024號、Moeller，Α·等人的歐洲專利公開案第26〇 610 B1號”本發明提供在患有這類病症之個體中抑制TNFa 活性的方法，該方法包括對該個體投予低劑量的本發明之 抗體、抗fa部分或其他TNFa抑制劑，以便在該個體中抑制 88723.doc •14· TNFa活性。該TNFa最好是人類的TNFa，且該個體最好是 人類個體。或者，該個體可以是表現與本發明之抗體有交叉 反應之TNFa的哺乳動物。可為了治療目的，以低劑量（在下 文中進一步討論）將本發明之抗體投予人類個體。此外，亦 可為了獸醫之目的，或作為人類疾病之動物模式，將低劑 量的本發明之抗體投予表現與該抗體有交又反應之TNFa 的非-人類哺乳動物（例如靈長類、豬或老鼠）。關於後者， 可使用這類動物模式來評估本發明之抗體的治療效力（例 如測試投藥的劑量和時間過程）。 當在本文中使用時，"其中因TNFa活性致害之病症"一詞 企圖包括其中出現在罹患該病症之個體中的TNFa已經顯 示是，或懷疑其為該病症之病理生理學原因的疾病和其他 病症，或促成該病症惡化的因素。為了本發明之目的，治 療其中因TNFa活性致害之病症，包括但不限於減輕與該病 症有關之症狀。因此，其中因TNFa活性致害之病症包括其 中預期抑制TNFa活性可減輕該病症之症狀及/或進行的病 症。這類病症可藉著例如在罹患該病症之個體的生物流體 中，增加TNFa的濃度而證明（例如增加TNFa在個體之血清 、血漿、滑囊液等等中的濃度），其可使用例如上述的抗 -TNFa抗體來檢測。有許多其中因TNFa活性致害之病症的 實例。在下文中將進一步討論低劑量的本發明之抗體、抗 體部分和其他TNFa抑制劑，在治療特定病症上的用途。在 某些具體實施例中，將低劑量的本發明之抗體、抗體部分 或其他TNFa抑制劑，與按照下述的其他治療劑一起投予個 88723.doc -15 - 1361696 體。 A.敗血症 - 腫瘤壞死因子在敗血症的病理生理學中，具有已確立的 角色，具有包括低血壓、心肌抑制、血管漏出徵候群、器 官壞死、刺激毒性二級介體的釋放，以及激活凝固階梯的 生物學效力（參見，例如Moeller, A.等人（1990) Cytokine L162-169 ; Moeller等人的美國專利第 5,231,024號；Moeller, A.的歐洲專利公開案第260 610 B1號；Tracey, K.J.和Cerami, A.(1994) Annu. Rev. Med. 45:491-503 ; Russell, D 和 Thompson，R.C.(1993) Curr. Opin. Biotech.生:714-721) 0 因此 ，可在任何其臨床背景中，使用本發明之人類抗體、抗體 部分和其他TNFa抑制劑，來治療敗血症，包括敗血性休克 、内毒素休克、革蘭氏陰性敗血症和毒性休克徵候群。 此外，欲治療敗血症，可將本發明之抗-hTNFa抗體、抗 體部分或其他TNFa抑制劑與一或多種可進一步減輕敗血 症的額外治療劑共同投予，像是介白素-1抑制劑（像是在 PCT公開案第WO 92/16221號和WO 92/17583號中描述的那 些），細胞激動素介白素-6(參見PCT公開案第WO 93/11793 號），或血小板激活因子之拮抗劑（參見，例如歐洲專利申請 案公開案第EP 374 510號）。關於治療敗血症的其他組合療 法，將在細目II中進一步討論。 此外，在一個具體實施例中，將本發明之抗-TNFa抗體、 抗體部分或其他TNFa抑制劑投予在治療時，在具有大於500 微微克/毫升，而更加的是1000微微克/毫升之IL-6的血清或 88723.doc -16- 1361696 血漿濃度之敗血症患者亞組中的人類個體（參見Daum，L.等 人的PCT公開案第WO 95/20978號）。 B.自體免疫疾病 腫瘤壞死因子已經涉及在各種自體免疫疾病的病理生理 學上扮演某種角色。例如，在風濕性關節炎中，TNFa已經 涉及激活組織的炎症反應，並引起關節破壞（參見，例如 Moeller, A·等人（1990) Cytokine 2_:162-169; Moeller 等人的 美國專利第5,231，〇24號；]^(^1161'，八.的歐洲專利公開案第0 260 610 61號；7^。6丫和€6^11^,在前；八^11(1，\¥上和〇&761·, J-M.(1995) Arth. Rheum. 11:151-160 ; Fava，R.A.等人（1993)
Clin. Exp. Immunol. 94:261 -266)。在糖尿病中，TNFa亦已 經涉及促進胰島細胞的死亡，以及調解胰島素抵抗力（參見 ，例如Tracey和Cerami，在前；PCT公開案第 WO 94/08609 號）。在多發性硬化症中，TNFa亦已經涉及對寡樹突細胞調 解細胞毒性，並誘導炎症斑（參見，例如Tracey和Cerami,在 前）。嵌合型和人類化的老鼠抗-TNFa抗體已經經歷治療風 φ 濕性關節炎的臨床測試（參見，例如Elliott，M.J.等人（1994) Lancet 344:1125-1127 ; Elliot，M.J.等人（1994) Lancet 344:1105-1110 ； Rankin, E.C.等人（1995) Br J. Rheumatol. 34:334-342)° 在本發明的一個具體實施例中，可使用低劑量的本發明 之抗-TNFa抗體，來治療風濕性關節炎。藉著減輕與該病症 有關的症狀，可使用低劑量的抗-TNFa抗體來治療風濕性關 節炎。通常與風濕性關節炎有關之症狀或跡象的實例，包 88723.doc -17- 1361696 括但不限於在關節中的骨糜爛、在關節中的軟骨糜爛、在 關節中的炎症、在關節中的多血管狀態，及其組合。與風 濕性關節炎有關之症狀的其他實例，包括體重增加、關節 扭曲、關節腫脹、關節變形、彎曲時的關節黏連、嚴重影 響運動’及其組合。 可使用本發明之人類抗體、抗體部分和其他TNFa抗體治 療自體免疫疾病，特別是與炎症有關的那些，包括風濕性 關即炎、風濕性脊椎炎、骨關節炎和痛風性關節炎、過敏 、多發性硬化症、自體免疫糖尿病、自體免疫葡萄膜炎和 腎病徵候群〃通常，全身性地投予抗體、抗體部分或其他 的TNFa抑制劑’雖然對某些病症而言，在炎症的地方局部投 予抗體、抗體部分或其他的TNFa抑制劑可能是有益的（例如 ，在風濕性關節炎中，在關節中局部投藥，或是對糖尿病 性/貝瘍的局部應用’單獨或與在PCT公開案第W〇 93/19751 號中描述的環己烷-二缔併用”本發明之抗體、抗體部分或 其他TNFa抑制劑，亦可與一或多個可用來治療自體免疫疾 病的額外治療劑一起投予，如同在E中進一步討論的。 亦可使用本發明之抗體、抗體部分和其他TNFa抑制劑來 治療多系統的自體免疫疾病，包括類肉瘤病和貝塞特氏 (Behcet's)症 〇 C.傳染病 已經觀察到腫瘤壞死因子在各種傳染病中，涉及調解生 物影響。例如，在瘧疾中，TNFa已經涉及調解腦的炎症， 以及毛細血管栓塞和梗塞。在腦膜炎中，TNFa亦已經涉及 88723.doc -18- 1361696 調解腦的炎症，引起腦-血障礙的瓦解’誘發敗血性休克徵 候群，並激活-靜脈梗塞。在後天免疫不全徵候群（AIDS)中 ，TNFa亦已經涉及引起惡病質’刺激病毒增殖’並調解中 樞神經系統傷害。因此，可使用本發明之抗體、抗體片段 和其他TNFa抑制劑來治療傳染病，包括細菌性腦膜炎（參見 ，例如歐洲專利申請案公開案第EP 585 705號）、腦瘧疾、 AIDS和與AIDS有關的徵候群（ARC)(參見，例如歐洲專利申 請案公開案第EP 230 574號），以及繼發於移植的細胞巨大 病毒感染（參見’例如Fietze，E.等人（1994) Transplantation 5 8:675-680)·*亦可使用本發明之抗體、抗體部分或其他TNFa 抑制劑，減輕與傳染病有關之症狀，包括歸因於感染（像是 流行性感冒）的發燒和肌痛，以及繼發於感染（例如繼發於 AIDS或ARC)的惡病質。 D.移植
當使用針對T細胞受體CD3複合體的大鼠抗體OKT3，來 抑制腎臟移植之排斥時，已經暗示腫瘤壞死因子為同種移 植排斥和移植物對宿主疾病（GVHD)的關鍵介體，並已經觀 察到其調解不利的反應（參見，例如Eason，J.D.等人（1995) Transplantation ϋ:300-305 ; Suthanthiran，Μ.和 Strom， Τ·Β.( 1994) New Engl. J. Med. 331:365-375)。因此，可使用 本發明之抗體、抗體部分和其他TNFa抑制劑來抑制移植排 斥，包括同種移植和異種移植的排斥，並抑制GVHD。雖然 可單獨使用抗體、抗體部分或其他TNFa抑制劑，更佳的是 與一或多種抑制對抗同種移植之免疫反應，或抑制GVHD 88723.doc -19· 1361696 腫瘤壞死因子已經涉及成人呼吸窘迫徵候群（ARDS)的病 理生理學，包括刺激白血球-内皮激活作用、指揮細胞毒性 至肺細胞，並引起血管漏出徵候群。因此，可使用本發明 之抗體、抗體部分和其他TNFa抑制劑來治療各種肺臟的病 症，包括成人呼吸窘迫徵候群（參見，例如PCT公開案第W0 91 /04054號）、休克肺、慢性肺臟炎症性疾病、肺類肉瘤病 、肺纖維變性、矽肺病、氣喘、慢性阻塞性肺臟疾病（COPD) ，以及特發性肺纖維化。（UIP或間質性肺病）。可將本發明 之抗體、抗體部分或其他TNFa抑制劑全身性或局部地投予 肺臟表面，例如作為氣溶膠。亦可將本發明之抗體、抗體 部分或其他TNFa抑制劑與一或多個可用來治療肺臟病症 的額外治療劑一起投予，如同在細目II中進一步討論的。 G.腸道的病症 腫瘤壞死因子已經涉及炎症性腸病的病理生理學（參見 ，例如 Tracy，K.J‘等人（1986) Science 234:470-474； Sun, X-M. 等人（1988)】.（：1111.11^681^1:1328-1331;]\^〇0〇1^1(1，1\1\ 等人（1990) Clin. Exp. Immunol. ϋ:301-305)。嵌合型老鼠抗 -hTNFa抗體已經經歷了治療克隆氏（(John's)症的臨床測試 (van Dullemen，H.M.等人（1995) Gastroenterology 109:129-135)。亦可使用本發明之人類抗體、抗體部分和其他TNFa 抑制劑來治療腸道的病症，像是特發性炎症性腸病，其包 括兩種徵候群，克隆氏症和潰瘍性結腸炎。亦可將本發明 之抗體、抗體部分和其他TNFa抑制劑與一或多個可用來治 療腸道病症的額外治療劑一起投予，如同在細目Π中進一 88723.doc -21 - 1361696 .步討論的。 Η.心臟的病症 亦可使用本發明之抗體、抗體部分和其他TNFot抑制劑來 治療各種心臟病症，包括心臟的局部缺血（參見，例如歐洲 專利申請案公開案第EP 453 898號）和心臟功能不全（心肌 無力）（參見，例如卩(：1[公開案第1^〇 94/20139號）。 亦可使用本發明之抗體、抗體部分和其他TNFa抑制劑來 治療心血管病症，包括但不限於慢性動脈粥樣硬化、心肌 病、鬱血性心衰竭和風濕性心臟病。 I. 神經學的病症 可使用本發明之抗體、抗體部分和其他TNFa抑制劑來治 療神經學的病症，包括例如阿茲海默氏徵候群、坐骨神經 痛、周圍神經病變和神經病性疼痛。 J. 代謝疾病 在各種代謝疾病中，已經觀察到腫瘤壞死因子涉及調解 生物影響。例如，可使用本發明之抗體、抗體部分和其他 TNFa抑制劑來治療惡病質。- 在糖尿病和與糖尿病有關之併發症中，已經觀察到腫瘤 壞死因子涉及調節生物影響。糖尿病性的病況包括但不限 於第1型糖尿病、第2型糖尿病、糖尿病性血管病和神經病 性疼痛。 K. 肝臟疾病 在各種肝臟疾病中，已經觀察到腫瘤壞死因子涉及調解 生物影響。可使用本發明之抗體、抗體部分和其他TNFa抑 88723.doc -22- 、硬化性膽管炎、 制劑來治療肝臟疾病，包括例如C型肝炎 自體免疫性肝-炎和慢性肝衰竭。 L.腎臟疾病 ^ 冑臟疾病中’ 6經觀察到腫瘤壞死因子涉及生物 p。可使用本發明之抗體、抗體部分和其他·α抑制劑 t治療腎臟疾病，包括例如進行性腎衰竭。亦可使用本發 明《抗體來治療絲球體性腎炎，包括例如在鏈球菌絲球體 性腎炎义後，以及IgA腎病。 M.炎症性疾病 1.炎症性關節病 可使用本發明之^體、抗體部分和其他TNFa抑制劑來治 療炎㈣㈣病’包括例如成人斯帝爾氏（譲rs)症、幼年 几“丨生關節火、斯帝爾氏症、萊特氏（Reiter，s)徵候群和脊 椎，病。亦可使用本發明之抗體來治療脊椎關節病。脊 椎關即病的實例包肖’例如關節黏連的脊椎炎、牛皮顯性 關節炎和未分型的脊椎關節病。 2.炎症性結缔組織疾病 可使用本發明之抗體、抗體部分和其他7]^17〇[抑制劑來治 療炎症性結缔组織疾病，包括例如皮膚/多肌炎、硬皮病、 混合型結缔組織病、復發性多軟骨炎和脈管病（vascuUide) 脈笞炎的實例包括維格内氏（Wegeneris)肉芽腫病、顳動 脈炎（GCA)和風濕性多肌痛、高安氏（Takayasu，s)動脈炎、 結節性多動脈炎、顯微多脈管炎、裘格_斯壯司（Churg· Strauss)徵候群和川崎氏（Kawasaki)徵候群。 88723.doc -23· 3. 炎症性皮膚和黏膜疾病 可使用本發瑚之抗體、抗體部分和其他TNFa抑制劑來治 療炎症性皮膚和黏膜疾病，包括例如牛皮癬、增殖性天癌 療、迦利屈-赫克斯海默（Jarisch-Herxheimer)反應、壞疽性 膿皮症，以及諸如多形紅班和史帝芬-強森（Stevens Johnson) 徵候群之類的藥物反應。 4. 感覺器官的炎症性疾病 可使用本發明之抗體、抗體部分和其他TNFa抑制劑來治 療感覺器官的炎症性疾病，包括葡萄膜炎和自體免疫的聽 覺喪失。亦可使用本發明之抗體來治療與耳朵有關的炎症 性疾病，包括慢性中耳炎，有或無膽硬脂瘤、慢性耳炎症 反應，以及小兒科耳炎症反應。臨床研究已經顯示在患有慢 性中耳炎，並有膽硬脂瘤的患者中，細胞激動素，包括TNFa 被向上調節（Yetiser 等人（2002) Otology and Neurotology 益:647-652)。可使用本發明之抗體來治療與中耳炎有關的 炎症和膽硬脂瘤。 5. 其他器官系統的炎症性/自體免疫疾病 可使用本發明之抗體.、抗體部分和其他TNFa抑制劑來治 療其他器官系統的炎症性/自體免疫疾病，包括例如家族性 週期性發燒、前列腺炎 '菲爾堤氏（Fehy’s)徵候群、修格倫 氏（Sjogreis)徵候群、急性胰臟炎、慢性胰臟炎和睪丸炎。 N.退化性骨關節病 可使用本發明之抗體、抗體部分和其他TNFa抑制劑來治 療各種與退化性骨關節病有關的病症，包括例如假痛風、 88723.doc -24- 1361696 骨關節炎、牙周病和修復體的鬆脫，例如人工髖關節（股骨 的金屬頭等等），或骨質溶解。 〇.再灌注損傷 可使用本發明之抗體、抗體部分和其他TNFa抑制劑來治 療各種與再灌注損傷有關的病症，包括例如中風和心肌梗 塞。 P.其他 亦可使用本發明之抗體和抗體部分來治療各種其中因 0 TNFa活性致害之病症。其中TNFa活性已經涉及病理生理學 ，並因此可使用本發明之抗體、抗體部分和其他TNFa抑制 劑來治療之其他疾病或病症的實例，包括炎症性骨病和骨 吸收疾病（參見，例如Bertolini，D.R.等人（1986) Nature 319:516-518 ; Konig，Α·等人（1988) J. Bone Miner. Res. 立:621-627 ; Lerner，U.H.和 Ohlin，Α·(1993) J. Bone Miner.
Res.反:147 -155 ;以及 Shankar, G,和 St’ern，P.H.(1993) Bone 1_4: 871-876)、肝炎，包括酒精性肝炎（參見，例如McClain, C.J. φ 和 Cohen, D.A.(1989) Hepatology 2_:349-351 ; Felver，Μ.Ε.等 人（1990) Alcohol. Clin. Exp. Res. 14:255-259 :以及 Hansen， J.等人（1994) Hepatology 並:461-474)、病毒性肝炎（Sheron， N_等人（1991) J. Hepatol. 11:241-245 ;以及Hussain，M.J等人 (1994) J. Clin. Pathol. 11:1112-1115)，以及猛爆性肝炎；凝 固障礙（參見，例如van der Poll, T.等人（1990) N. Engl. J.
Med. 322:.1622-1627 ;以及van der Poll, T.等人（1991)?1'〇层·
Clin. Biol. Res. 362:55-60) > 燒傷（參見，例如 Giroir，B.P.等 88723.doc -25- 1361696 人（1994) Am. J. Physiol.里:H118-124 ;以及Liu, X.S.等人 (1994) Burns 21:40-44)、再灌注損傷（參見，例如 Scales，W.E. 等人（1994) Am_ J· Physiol. MZ:G1122-1127 ; Serrick，C.等人 (1994) Transplantation 58.:1158-1162 ；以及 Yao, Y.M.等人 (1995) Resuscitation 12:157-168)、瘢痕形成（參見，例如 McCauley, R.L.等人（1992) J. Clin. Immunol. 12:300-308)， 疤痕組織形成；發熱；牙周病；肥胖和輻射毒性。 其他其中因TNFa活性致害的病症，包括但不限於毒肝性 、成人斯帝爾氏症、阿茲海默氏徵候群、關節黏連的脊椎 炎、氣喘、癌症和惡病質、動脈粥樣硬化、慢性動脈粥樣 硬化、慢性疲勞徵候群、肝衰竭、慢性肝衰竭、阻塞性肺 病、慢性阻塞性肺病、鬱血性心衰竭、皮膚多肌炎、糖尿 病性巨大血管病 '子宮内膜炎、家族性週期性發燒、纖維 變性、血液透析、迦利屈-赫克斯海默反應、幼年RA、川崎 氏徵候群、骨髓發育不良徵候群、心肌梗塞、增殖性天疮 瘡、牙周病、周圍神經病變、多關節的、多肌炎、進行性 %衰竭、牛皮癖、牛皮癬性關節炎、萊特氏徵候群、類肉 瘤病、硬皮病、脊椎關節病、斯帝爾氏症、中風、與徵候 群有關之治療、誘導炎症徵候群之治療、好IL_2之後的 炎症性徵候群、胸腹的主動脈動脈瘤修補（TAAA)、維蘇洛 (VaSul0)-貝塞特氏症、黃熱病疫苗接種、第㈣糖尿病、第 2型糖尿病、神經病性疼痛、坐骨神經痛、腦水腫、脊髓中 及/或周圍水腫、脈管病、維格内氏肉芽腫病、顳動脈炎、 風濕性多肌痛、高安氏動脈炎、㈣性多動脈炎、顯微多 88723.doc •26- 1361696 脈e火、裘格_斯壯司徵候群、菲爾堤氏徵候群、修格倫氏 徵候群'混合型結歸组織病、復發性多軟骨炎、假痛風、 修復體的鬆脫、自體免疫性肝炎、硬化性膽管炎、急性騰 臟炎、慢性胰臟炎、絲球體性腎炎、在鏈球菌絲球體性腎 人之後或IgA腎病、風濕性心臟病、心肌病、睪丸炎、壞症 陡膿皮症、多發性骨髓瘤、與週期性徵候群有關的tnf受 [TRAPS]、動脈粥樣硬化、類固醇依賴性巨細胞動脈炎肌 炎、葡萄膜炎和藥物反應。 工1.畺—樂組i物和鏟揮學的柝甲 將本發明之抗體、抗體_部分和其他ΤΝρα抑制劑併入適 合以低劑量投予個體的醫藥組合物内。通常，醫藥組合物 包括本發明之抗體、抗體部分或其他TNF_制劑，以及在 藥學上可接受之載劑。當在本文中使用"在藥學上可接受之 載劑"-！i]時，包括任何和所有在生理學上可相容的溶劑、 刀散介質、塗料、抗細菌劑和抗真菌劑、等張和吸收延遲 劑’及其類似物。在藥學上可接受之載劑的實例包括一或 多個水、生理鹽水、磷酸緩衝之生理鹽水、右旋糖、甘油 、乙醇及其類似物’以及其組合。在許多案例巾在組合 物中最好包括等張劑，例如糖類、多元醇，像是甘露糖醇 、山梨糖醇或氯化鈉。在藥學上可接受之載劑可進一步包 括微量的辅助物質，像是濕潤劑或乳化劑、防腐劑或緩= 溶液，其提高抗體、抗體部分或其他TNFa抑制劑的儲存I 命或效力》 本發明之組合物可以是各種適合低劑量投藥的形式。這 88723.doc -27- 1361696 些包括，例如液體、半-固體和固體劑量形式，像是液體溶 液（例如注射用和輸液用的溶液）、分散體或懸浮液、錠劑、 藥丸、散劑、微脂粒和栓劑。較佳的形式視想要的投藥模 式和治療應用而定《較佳的代表性組合物是注射用或可輸 液的〉谷液，像是類似以其他抗體或其他TNFa抑制劑被動免 疫人類之那些的組合物。較佳的投藥模式是非經腸（例如靜 脈内、皮下、腹腔内、肌肉内在較佳的具體實施例中， 藉著靜脈内輸液或注射，投予低劑量的抗體或其他TNFa抑 制劑。在另一個較佳的具體實施例中，藉著肌肉内或皮下鲁 汪射投予低劑量的抗體或其他TNFa抑制劑。 治療組合物通常必須是無菌的，且在製造和儲存的條件 下是穩定的。可以溶液、微乳劑、分散體、微脂粒之形式 ，或其他適合高藥物濃度之定購的結構來調配组合物。可 藉著以所需之含量，將低劑量的活性化合物併入按照需要 帶有種上文列舉之成分或其組合的適當溶劑中，製備無 菌的注射用溶液’接著過滤滅菌。通常，可藉著將活性化 合物併入含有基礎分散介質和來自上文列舉之那些的所需鲁 <其他成分的無菌媒劑中，來製備分散體。在製備可供無 菌'主射用溶液使用之無菌散劑的案例中，較佳的製備方法 是真空脫水和冷凍乾燥，產生活性成分加上得自先前從其 中滅菌-過濾之溶液的任何額外想要之成分的散劑。例如， 可藉著使用諸如卵磷脂之類的塗料，在分散體的案例中藉 著維持所需的顆粒尺寸，並藉著使用界面活性劑，來維^ ’4液的適g流動性。可藉著在組合物中包含延遲吸收的製 88723.doc -28-
It收·】如單硬脂酸鹽類和明I ’導致注射用组合物的延長 發明發月亦關於包裝好的醫藥組合物，其包括低劑量的本 、TNFa抑制劑，以及使用該抑制劑來治療其中因TNFa 活性致害之特殊病症的說明書如同上述。 本發明之醫藥组合物可包括"在治療上有效之含量"或”在 預防上有效之含量，•的本發明之抗體或抗體部分。在治療上 有，之含f是任何經過判定為排除該病症或降低及/或減 β病症I症狀所需的量。在本發明較佳的具體實施例中 ，”在治療上有效之含量"意指其在低劑量下是有效的，並 在所需之期間内達到想要之治療結果的量。抗體、抗體部 分或其他TNFcx抑制劑之在治療上有效的含量，可根據諸如 個體之疾病狀態、年齡 '性別和體重，以及該抗體、抗體 部分、其他TNFa抑制劑在個體中誘發想要之反應的能力之 類的因素而改變。在治療上有效之含量亦為其中該抗體、 杬體部分或其他TNFa抑制劑之治療有利的影響勝過其任 何毒性或有害影響的含量。 可調整劑量攝生法，以便提供最佳的想要反應（例如治療 或預防反應）。例如，可投予單一的團塊，可在一段時間内 投予數個分開的低劑量，或可根據由治療狀態之急迫性的 指示，按比例降低或增加該低劑量。為了投藥的便易性和 給藥的均一性，以低劑量單位形式調配非經腸組合物是特 別有利的"當在本文中使用劑量單位形式時，意指在物理 上可分開的單位，適合作為待治療之哺乳動物個體的單一 88723.doc •29- 1361696 給藥；每個單位含有預定含量的活性化合物，經過計算其 可產生想要的-治療效果’連同所需的藥學載劑。本發明之 際量單位形式的說明書，係由下列指定並直接依據（a)活性 化合物的獨特特徵，和欲達到的特殊治療或預防效果，以 及（b)在調製這類活性化合物之技藝中，對於在個體中對治 療之敏感性的固有限制。 本發明之抗體、抗體部分或其他TNFa抑制劑，在治療上 或在預防上有效之含量的代表性、非·限制性之範圍是 0.01-2.0毫克/公斤。應注意的是該劑量值可隨著欲減輕之病 況的類型和嚴重性而改變。更應了解對於任何特殊的個體 ，應在一段期間内根據個體的需求，以及投藥或監督組合 物投藥者的專業判斷，調整特定的劑量攝生法，而在本文 中陳述之劑量範圍僅作為例證，並非企圖限制提出申請之 化合物的範圍或實施。 在本發明的一個具體實施例中，抗-TNFa抗體之在治療上 有效的含量是低劑量。在一個具體實施例中，投予罹患其 中因TNFa致害之病症的患者的抗體之低劑量是在大約 〇.01·2.0毫克/公斤之間，大約0.06-1.9毫克/公斤，大約 8 克/ a斤，大約〇 16-1.7毫克/公斤，大約0 21-1.6 毛克/A斤，大約0·26-1.5毫克/公斤，大約0.31-1.4毫克/公 斤大約0.36-1.3毫克/公斤，大約〇41_12毫克/公斤，大約 _ 1毫克/ A斤，大約0.51-1.0毫克/公斤，大約0 56-0.9 /^克/々斤，大約0 61〇 8毫克/公斤以及大約〇 7毫克 ^'斤在較佳的具體實施例中，該抗體為D2E7❶亦企圖使 88723.dc, 1361696 在上文列舉之劑量中間的範圍，例如大約〇丨7·丨65毫克/公 斤成為本發明-的一部分。例如，企圖包括任何上文列舉之 值組合所使用的值的範圍，像上限及/或下限。 可藉著各種此項技藝中已知的方法，投予低劑量的本發 明之抗體、抗體-部分和其他TNFa抑制劑，雖然對許多治療 應用而言，較佳的投藥路徑/模式是靜脈内注射或輸液。如 同熟諳此藝者所了解的，投藥的路徑及/或模式將依據想要 的尨果而？文變。在I些具體實施例巾，可利用將保護該化 合物對抗快速釋放之載劑純備活性化合#，像是控制釋 放的調配物，包括植入物、經皮貼片和微包膠的遞送系統 。可使用生物可降解的、生物可相容的聚合物，像是乙烯 乙酸乙烯酯、聚酐類、$乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯和 聚乳酸。許多製備這類調配物的方法已取得專利，或為熟 諳此藝者普遍已知的。參見，例如持續和控制釋放的藥物 遞送系統（SustWd and c〇ntr〇Ued㈣咖—滅㈣
Systems), J.R. Robinson,^ Marcel Dekker, Inc., New York, 1978 。 在某些具體實施例中，可口服投予低劑量的本發明之抗 體、抗體部分或其他TNFa抑制齊卜例如與惰性稀釋劑或可 吸收之食用載劑-起。亦可將化合物（若需要和其他成分） 包膠在硬或軟殼的明膠膠囊中、壓製成錠劑，或直接併入 個體的飲食中。關於口服治療投藥，可將化合物與賦形劑 合併，並以可攝食之錠劑、口含錠、糖錠、膠囊、酏劑、 懸浮液、糖聚、糯米紙囊劑及其類似物的形式使用。欲藉 88723.doc -31 - 1361696 著非經腸投藥以外的方式投予低劑量的本發明化合物，可 能必須以防止其失活之材料塗覆，或與該物質一起投予化 合物。 亦可將補充的活.性成分併入组合物中。在某些具體實施 例中’可將低劑量的本發明之抗體或抗體部分與一或多種 可用來治療其中因TNFa活性致害之病症的額外治療劑共 同-調配及/或共同-投予。例如，可將低劑量的本發明之抗 -hTNFa抗體、抗體部分或其他TNFa抑制劑與一或多種結合 其他標靶的額外抗體（例如與其他細胞激動素結合，或與細 胞表面分子結合的抗體），一或多種細胞激動素、可溶性 TNFa受體（參見，例如PCT公開案第w〇 94/06476號），及/
或一或多個抑制hTNFa產生或活性的化學製劑（像是在PcT 公開案第WO 93/19751號中描述的環己烷-二晞衍生物）共同 -調配及/或共同-投予。此外，低劑量的一或多個本發明之 抗體或其他TNFa抑制劑，可與二或多個前述的治療劑併用 。這類組合療法可有利地使用更低劑量的所投予之治療劑 ’因此避免與各種單一療法有關的可能毒性或併發症。 ΠΙ.其他的治療劍 術語"與治療劑併用，，包括與治療劑共同-投予低劑量的本 發明之抗體、抗體部分或其他TNFa抑制劑，先投予低劑量 的本發明之抗體、抗體部分或其他TNFa抑制劑，接著投予 治療劑，以及先投予治療劑，接著投予低劑量的本發明之 抗體、抗體部分或其他TNFa抑制劑。通常以待治療之特定 病症為基礎’來選擇特殊的治療劑，如同下文討論的。 88723.doc -32· 1361696 可與低劑量的本發明之抗體、抗體部分或其他TNFtx抑制 . 劑併用之風濕性關節炎治療劑的非限制性實例，包括下列 的：非-類固醇消炎藥（NSAIDs);抑制細胞激動素之消炎藥 (CSAIDs) ; CDP-571/BAY-10-3356 (人類化的抗-TNFa 抗體 ;Celltech/Bater) ; cA2 (嵌合型抗-TNFa抗體；Centocor); 75Kd TNF受體-IgG融合蛋白質；Immunex ;參見，例如 Arthritis & Rheumatism (1994)第 37冊，S295 ; J. Invest. Med. (1996)第 Μ 冊，235A); 55 kdTNFR-IgG (55 kD TNF 受體-IgG _ 融合蛋白質；Hoffmann-LaRoche) ; IDEC-CE9.1/SB 210396 (非-耗盡之靈長類化的抗-CD4抗體；IDEC/SmithKline;參見， 例如 Arthritis & Rheumatism( 1995)第 38 冊，S185) ; DAB 486-IL-2 及/或 DAB 389-IL-2(IL_2 融合蛋白質；Seragen;參 見，例如 Arthritis & Rheumatism(1993)第 36冊.1223);抗 -Tac(人類化之抗-IL-2Ra; Protein Design Labs/Roche); IL-4 (消炎之細胞激動素；DNAX/Schering) ; IL-10 (SCH 52000 ;重組的IL-10，消炎之細胞激動素；DNAX/Schering) ; IL-4 ^ ;IL-10及/或IL-4激動劑（例如激動劑抗體）；IL-1RA (IL-1 受體结抗劑；Synergen/Amgen); TNF-bp/s-TNFR (可溶性 TNF 結合蛋白質；參見，例如Arthritis & Rheumatism( 1996)第 39 冊.第 9 期（附錄），S284 ; Amer. J. Physiol.-Heart and Circulatory Physiology (1995)第 268冊，第 37-42 頁）；R973401 (磷酸二酯酶第IV型抑制劑；參見，例如Arthritis & Rheumatism (1996)第 12_冊，第 9期（附錄），S282) ; MK-966 (COX-2抑制劑；參見，例如Arthritis & Rheumatism (1996) 88723.doc -33 - 1361696 第冊，第9期（附錄），S81);伊洛前列素（Il〇prost)(參見， 例如 Arthritis & Rheumatism (1996)第 39冊,第 9期（附錄）， S82);胺甲碟呤；沙利度胺（thalidomide)(參見，例如Arthritis & Rheumatism (1996)第39冊♦第9期（附錄），S82)和與沙利 度胺有關的藥物（例如希爾根（Celgen));來氟米特 (leflunomide)(消炎和細胞激動素抑制劑；參見，例如 Arthritis & Rheumatism (1996)第 39冊.第 9期（附錄），S131 ；Inflammation Research (1996)第 45冊·第 103-107 頁）；氨 甲環酸（Tranexamic acid)(血纖維蛋白溶酶原激活作用的抑 制劑；參見，例如 Arthritis & Rheumatism (1996)第 39.冊，第 9期（附錄），S284) ; T-614 (細胞激動素抑制劑；參見，例如 Arthritis & Rheumatism (1996)第 39冊.第 9期（附錄），S282) ;前列腺素 E1 (參見，例如 Arthritis & Rheumatism (1996)第 ϋ冊，第9期（附錄），S282);替尼達普（Tenidap)(非類固醇消 炎藥；參見’例如 Arthritis & Rheumatism (1996)第 39 冊.第 9期（附錄），S280);莕普生（Naproxen)(非類固醇消炎藥；參 見，例如 Neuro Report (1996)第冊，第 1209-1213 頁）；美洛 昔康（Meloxicam)(非類固醇消炎藥）；布洛芬（ibuprofen)(非 類固醇消炎藥）；羅昔康（piroxicarn)(非類固醇消炎藥）；雙 氯芬酸（DicI〇fenac)(非類固醇消炎藥）；啕哚美辛 (Indomethacin)(非類固醇消炎藥）；柳氮磺胺吡啶 (Sulfasalazine)(參見，例如Arthritis & Rheumatism (1996)第 这冊，弟.9期（附錄），S281);硫峻嗓♦(AzathioprineX參見， 例如 Arthritis Rheumatism (1996)第 39冊,第 9期（附錄）， 88723.doc -34- 1361696 S281) ; ICE抑制劑（酵素介白素-1β轉化酵素的抑制劑）； zap-70及/或lcR抑制劑（酪胺酸激酶Zap-70或lck的抑制劑）； VEGF抑制劑及/或VEGF-R抑制劑（血管内皮細胞生長因子 或血管内皮細胞生長因子受體的抑制劑；血管生成作用的 抑制劑）；皮質類固醇消炎藥（例如SB203580) ; TNF-轉化酶 (convertase)抑制劑；抗-IL-12抗體；介白素-11 (參見，例如 Arthritis & Rheumatism( 1996)第 ϋ冊，第 9期（附錄），S296) ;介白素-13(參見，例如 Arthritis & Rheumatism (1996)第·· 冊，第9期（附錄），S308);介白素-17抑制劑（參見，例如 Arthritis & Rheumatism( 1996)第 39冊·第 9期（附錄），S120) :金；青黴胺；氯。奎；羥基氯4：;苯丁酸氮芥；環磷醯胺 ;環孢靈；總淋巴照射；抗-胸腺細胞球蛋白；抗-CD4抗體 ，CD5-毒素，口服的肋:類和膠原蛋白；氯苯扎利趣（i〇benzarit disodium);細胞激動素調節劑（CRAs) HP228和HP466 (Houghten Pharmaceuticals，Inc.) ; ICAM-1反義硫代磷酸酯 寡脫氧核嘗酸（ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.);可溶鲁 性補體受體1 (ΤΡΙΟ ; T Cell Sciences，Inc.);強的松；超氧 物歧化酶（orgotein);葡萄糖胺聚合酷多硫酸鹽；二曱胺四 環素；抗-IL2R抗體；海洋和植物脂肪（魚和植物種子脂肪酸 :參見，例如 DeLuca等人（1995) Rheum. Dis. Clin. North Am. 21:759-777);金諾芬（auranofln);保泰松（phenylbutazone) :甲氣芬那酸（meclofenamic acid);氟芬那酸（flufenamic acid);靜脈内的免疫球蛋白；齊留通（zileuton);黴酚酸 (RS-61443);他克羅林（tacrolimus)(FK-506);斥消靈 88723.doc -35- 1361696 (sirolimus)(雷帕黴素（rapamycin));氨普立糖（amiprilose)(塞 拉菲；丁（therafectin));克拉君賓（cladribine)(2-氣脫氧腺替） ;以及阿扎立平（azaribine)。 可與低劑量的本發明之抗體、抗體部分或其他TNFa抑制 劑併用之炎症性腸病治療劑的非-限制性實例包括下列的 :布地奈德（budenoside);上皮生長因子；皮質類固醇；環 孢靈；柳氮磺胺吡啶；胺基水楊酸鹽；6-巯基嘌呤；硫唑 嘻呤；甲硝唆（metronidazole);脂防氧合酶抑制劑；間-胺 基水楊酸（mesalamine);奥沙拉秦（olsalazine);巴柳氮 (balsalazide);抗氧化劑；前列凝素抑制劑；IL-1受體拮抗 劑；抗-IL-Ιβ單株抗體；抗-IL-6單株抗體；生長因子；但 性蛋白酶抑制劑；吡啶基-咪唑化合物；CDP-571/BAY-10-3356 (人類化的抗-THFa抗體；Celltech/Bayer) ; cA2 (嵌合型 抗-THFcx抗體；Centocor) ; 75 kdTNFR-IgG (75 kD TNF受體 -IgG融合蛋白質；Immunex ;參見，例如Arthritis & Rheumatism (1994)第 37冊.S295 ; J. Invest. Med.(1996)第 冊，235A) ; 55 kdTNFR-IgG (55 kD TNF受體-IgG融合蛋白 質；Hoffmann-LaRoche);介白素-10 (SCH 52000; Schering Plough) ; IL-4 ; IL-10及/或IL-4激動劑（例如激動劑抗體）； 介白素-11;與葡糖苷酸或葡聚醣共軛之強的松龍 (prednisolone)、地塞米松或布地奈德的前藥；ICAM-1反義 硫代磷酸酯寡脫氧核苷酸（ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals， Inc.);可溶性補體受體 1 (ΤΡΙΟ; T Cell Sciences, Inc.);缓慢 -釋放的間-胺基水楊酸；胺甲碟呤；血小板激活因子（PAF) 88723.doc • 36- 1361696 的拮抗劑；環丙沙星（ciprofloxacin)和立格語卡因 (lignocaine) 〇 一 可與低劑量的本發明之抗體、抗體部分或其他TNFa抑制 劑併用之多發性硬化症治療劑的非-限制性實例包括下列 的：皮質類固醇；強的松龍；甲基強的松龍；硫唑嘌呤； 環磷醯胺；環孢靈；胺甲碟呤；4-胺基吡啶；替托尼定 (tizanidine);干擾素-pla (AvonexTM; Biogen);干擾素-plb (BetaseronTM; Chiron/Berlex);共聚物-l(Cop-l; CopaxoneTM; Teva Pharmaceutical Industries，Inc.);高壓氧；靜脈内免疫 球蛋白；克拉君賓；CDP-571/BAY-10-3356 (人類化的抗 -THFa抗體；Celltech/Bayer) ; cA2 (嵌合型抗-THFa抗體； Centocor) ; 75 kdTNFR-IgG (75 kD TNF受體-IgG融合蛋白質 ;Immunex ;參見，例如 Arthritis & Rheumatism (1994)第 12 冊，S295 ; J. Invest. Med.(1996)第 44 冊,235A) ; 55 kdTNFR-IgG (55 kD TNF受體-IgG融合蛋白質；1^〇££>11131111-LaRoche) ; IL· 10，IL-4 ; IL-10及 /或 IL-4激動劑（例如激動劑 抗體）。 可與低劑量的本發明之抗體、抗體部分或其他TNFct抑制 劑併用之敗血症治療劑的非-限制性實例包括下列的：高張 的生理鹽水溶液；抗生素；靜脈内的γ球蛋白；連續的血液 過滤，卡巴培南（carbapenems)(例如美羅培南（meropenem)) ;諸如TNFa、IL-Ιβ、IL-6及/或IL-8之類細胞激動素的拮抗 劑；CDP-571/BAY-10-3356 (人類化的抗-THFa 抗體； Celltech/Bayer) ; cA2 (嵌合型抗_丁肝〇1抗體；Centocor) ; 75 88723.doc -37- 1361696 kdTNFR-IgG (75 kD TNF受體-IgG融合蛋白質；Immunex ;參 見，例如 Arthritis & Rheumatism (1994)第 12冊，S295 ; J. Invest. Med.(1996)第 ϋ冊，235A) ; 55 kdTNFR-IgG (55 kD TNF受體-IgG融合蛋白質；Hoffmann-LaRoche);細胞激動素 調節劑（CRAs) HP228和 HP466 (Houghten Pharmaceuticals, Inc.) ; SK&F 107647 (低分子肤；SmithKline Beecham);四 價的脒基膝CNI-1493 (Picower Institute);組織因子路徑抑 制劑（TFPI; Chiron) ; PHP (化學修改的血紅素；APEX Bioscience);鐵螯合劑和螯合，包括二亞乙基三胺五乙酸_ 鐵（III)複合物（DTPA 鐵（III) ; Molichem Medicines);李索菲 萊（lisofylline)(合成的小分子曱基黃嗜呤；Cell Therapeutics, Inc.) ; PGG-聚葡糖（含水可溶的βΐ，3聚葡糖；Alpha-Beta Technology);以脂質重建的脫輔基脂蛋白A-1 ;手性異羥肟 酸（合成的抗細菌劑，其抑制脂質A的生物合成）；抗-内毒素 抗體，E553 1 (合成的脂質A结抗劑；Eisai America，Inc.); rBPI21 (重组的人類殺菌劑/通透性-增加蛋白質之N-終端片 段），以及合成的抗-内毒素肤（SAEP; BiosYnth Research Laboratories) ° 可與低劑量的本發明之抗體、抗體部分或其他TNFa抑制 劑併用之成人呼吸窘迫徵候群（ARDS)治療劑的非-限制性 實例包括下列的：抗-IL-8抗體；界面活性劑置換療法； CDP-571/BAY-l〇-3356(人類化的抗-THFa抗體；Celltech /Bayer) ; cA2 (嵌合型抗 _THFa抗體；Centocor);75kdTNFR-IgG (75 kD TNF受體-igG融合蛋白質；Immunex ;參見，例 88723.doc -38- 1361696 如 Arthritis & Rheumatism (1994)第 12冊，S295 ; J· Invest.
Med.(1996)第 14冊，235A)，以及 55 kdTNFR-IgG (55 kD TNF受體-IgG融合蛋白質；Hoffmann-LaRoche)。 其他的治療劑包括可用來治療其中因TNFa活性致害之 特殊病症的化學治療劑、輻射療法、神經保護劑和抗感染 劑。 術語"化學治療劑"企圖包括抑制增殖細胞或組織生長的 化學試劑，其中這類細胞或組織的生長是不想要的，或另 外治療至少一種這類生長所導致的症狀。化學治療劑為此鲁 項技藝中已熟知的（參見，例如Gilman A.G.等人，The Pharmacological Basis of Therapeutics,第 8 版，第 12 段. 1202-1263 (1990)) ’且經常用來治療贅生物疾病。化學治療 劑的實例包括：博菜黴素、多舍他昔（docetaxel)(烈癌易）、 阿黴素（doxorubicin)、依達曲沙（edatrexate)、依托泊芬 (etoposide)、非那雄胺（finasteride)(波斯卡（Proscar))、氟他胺 (Flutamide)(優樂克辛（Eulexin))、吉西他濱（gemcitabine)(健· 擇（Gemzar))、乙酸戈舍瑞林（goserelin axetate)(据雷德 (Zoladex))、格拉司瓊（granisetron)(康您適強（Kytril))、伊 立替康（irinotecan)(抗癌妥（Campto/Camptosar))、昂丹司環 (ondansetron)(框復寧（z〇fran))、紫杉醇（paclitaxel)(紫杉醇 (Taxol))、培加帕酵素（pegaspargase)(昂卡斯帕（〇ncaSpar)) 、匹魯卡品（pil〇carpine)鹽酸鹽（塞勒根（Salagen))、卟吩姆 鈉（porfimer sodium)(光福林（photofrin))、介白素-2 (普留淨 (Proleukin))、利妥昔單抗（rituxumab)(美羅華（Rituxan))、拓 88723.doc -39- 撲太肯（topotecan)(癌康定（Hycamtin))、搓杜滋美 (trastuzumab)(贺癌平（Herceptin))、維他命A酸（tretinoin)(蕾 辞（Retin-A))、屈阿派（Triapine)、長春新驗和酒石酸長春瑞 賓（vinorelbine)(滅癌平（Navelbine))。 化學治療劑的其他實例包括烷基化藥物，像是氮芥（例如 (氮芥（Mechlorethamine))(NH2)、環磷醯胺、異環鱗醯胺 (Ifosfamide)、苯丙氨酸氮芥（Melphalan)(L-溶肉瘤素 (Sarcolysin))、苯丁 酸氮芥（Chlorambucil)等等）；氮丙啶、 甲密胺（methylmelamine)(例如六甲密胺（Hexamethyl-melamine)、塞替派（Thiotepa)等等）；績酸烷基酯（例如白消 安（Busulfan)等等）、亞硝基脲（例如亞硝基脲氮芥（BCNU)、 洛莫司 丁（lomustine)(CCNU)、司莫司汀（semustine)(甲基 -CCNU)、鏈佐星（Streptozocin)等等）、三"林類（triazenes)(例 如氮烯咪胺（decarbazine)(DTIC ;二甲基三啉基咪唑羧醯胺 (dimethyltriazenoimi'dazolecarboxamide))、燒化劑（alkylator) (例如順-二氯二氨合鉑Π (CDDP))，等等。 化學治療劑的其他實例包括抗代謝物，像是葉酸類似物（例 如胺曱碟呤（氨甲蝶吟（amethopterin)) ; η密淀類似物（例如5-氟尿嘧啶（‘5-氟尿嘧啶；5-FU);氟尿苷（floxuridine)(氟脫-氧尿苷）；FUdr;阿糖胞：y：(cytarabine)(阿拉伯糖胞苷）等等） ;嗓呤類似物（例如巯基嘌呤（6-疏基嘌呤；6-MP);硫代鳥 嘌呤（6-硫代鳥嘌呤；TG);以及噴司他丁（pent〇statin)(2，_ 脫氧助間型黴素）等等 化學治療劑的其他實例亦包括長春花生物鹼（例如長春 88723.doc -40· 1361696 花鹼（VLB)和長春新鹼）；異構酶抑制劑（例如依托泊苷、替 尼泊苷（Teniposide)、喜樹鹼、拓撲太肯、9_胺基.喜樹鹼 CPT-11等等）；抗生素（例如放線菌素（放線菌素D)、亞德里 亞黴素、道諾紅菌素、阿黴素、博菜黴素、普卡黴素 (phcamycin)(光神黴素）、絲裂黴素（絲裂黴素c)、紫杉醇、 勉癌易等等）；酵素（例如L-天冬醯胺酶）；以及生物反映的 修改劑（例如干擾素-;介白素2等等）。其他的化學治療劑包 括順一氯一夜合銷Π (CDDP);卡始（carboplatin);惠二酉同 (anthracendione)(例如米托慈 g晃（Mitoxantrone));幾基朋^ ;丙 卡巴肼（procarbazine)(N-甲基肼）；以及腎上腺皮質抑制劑（例 如米托坦（Mitotane)、氨魯米特（aminoglutethimide)等等）0 其他的化學治療劑包括腎上腺皮質類固醇（例如強的松） :黃體製劑（例如己酸經孕g同；醋酸甲幾孕酉同 (Medroxyprogesterone acetate)、醋酸甲地孕輞（Megestrol acetate)等等）；雌激素（例如二乙基己烯雌酚；乙埽基雌二 醇等等）；抗雌激素（例如他莫昔芬（tamoxifen)等等）；雄激 素（例如丙酸睪甾酮、氟甲睪酮（Fluoxymesterone)等等）；抗 雄激素（例如氟他胺）；以及親性腺釋放荷爾蒙類似物（例如 亮丙里德（Leuprolide))。 術語"輻射療法"包括局部和非-局部地對個體應用在遺傳 上和在體細胞上安全的X-射線含量，以便抑制、降低或防 止與癌症或其他不想要之細胞生長有關的症狀。"X-射線" 一詞包括在臨床上可接受的放射性元素及其同位素，以及 來自其之放射性發射。發射類型的實例包括α射線、β射線 88723.doc -41 - 1361696 匕括更β问能量電子和γ射線。輻射療法為此項技藝中 已熟知的（參j ., 几’例如Fishbach，F.，Laboratory Diagnostic
TeStS’第3版，第10章1〇:581_644 (1988))，且常用來治療贅 生物疾病。 神I保4劑的實例，包括但不限於移除蛋白質組合的化 CT物（例如格爾德黴素）、消炎藥（例如糖皮質激素、非類固 醇消炎藥（例如布洛芬、阿斯匹靈等等）、ω_3脂肪酸（例如 等等）—甲胺四環素、德薩那拜諾（dexanabionol) 等等）增加細胞可利用之能量的化合物（例如肌酸、磷酸肌 馱一氣乙酸鹽、菸鹼醯胺、核黃素、肉鹼等等）、抗_氧化 劑（例如，植物萃取物（例如銀杏（gingk〇bil〇ba))、輔酶 維他命Ε(α_生育酚）、維他命C (抗壞血酸）、維他命Α(β_ 胡蘿蔔素）、硒、硫辛酸、色雷君（selegine)等等）、抗-縠胺 魬療法（例如瑞馬司胺（remacemide)、利魯唑（dluz〇⑷、拉 莫三嗪（lamotrigine)、加巴噴丁（gabapentin)等等）、GABA_ 能的療法（例如巴氯芬（Bacl〇fen)、蠅蕈醇（musdm〇丨）等等） ，基因轉錄調節劑（例如糖皮質激素、視黃酸等等），紅血球 生成素、TNF-α拮抗劑、膽驗醋酶抑制劑、N_甲基_d_天冬 胺馱（NMDA)拮抗劑、類鴉片（opi〇d)拮抗劑、神經元的膜穩 疋劑（例如CDP-膽汁素等等）、鈣和鈉通道阻斷劑、強的松 等等。 抗感染劑包括此項技藝中已知用來治療病毒、真菌、寄 生蟲或細菌感染的那些製劑。 藉著下列的實例進一步解釋本發明，不應將其解釋為限 88723.doc -42- 將所有在本申請案中提及之參考文獻、專利和已出版 又專利申請案的内容，以引用的方式併入本文中。 以低劑量投予D2E7的效力 使用風濕性關節炎（RA)之基因轉殖（Tgl97)老鼠模式進 行研究，判定低劑量之D2E7、英利昔單抗和依那西普在預 防多關節炎上的效力。英利昔單抗是人類老鼠嵌合型抗體 ，而伊那西普是P75TNF受體構築體。D2E7是衍生自人類免 疫球蛋白基因庫的完整人類抗體。基因轉殖的老鼠，Tgl97 ‘ π人類TNFE]基因，並自動地發展出類似人類風濕性關 即炎的症狀（Keffer, J.等人，1991，EMBO J· 10:4025)。包括 風濕性關節炎之關節疾病的症狀，包括較慢的體重增加、 關節扭曲和腫脹、關節變形和關節黏連，並損害運動性。 組織病理學的發現包括滑囊膜的增生、白血球浸潤、關節 翳形成、關節軟骨和骨的破壞。抗-TNF製劑的投予，以劑 量依賴性的方式，防止了多關節炎的發展。 二英利昔單抗和依那西善的姑厶辞泠 英利昔單抗（英利昔單抗）和依那西普（依那西普）是兩種 已核准用於風濕性關節炎的抗_TNF藥物。英利昔單抗是人 潁老机敢合型IgG丨抗體，而依那西普是由p75 TNF受體的細 胞外功能部位和IgG1分子之恆定區組成的融合蛋白質。 D2E7是選自人類免疫球蛋白基因庫之IgGi，κ類的完整人類 抗體。所有三種抗-TNF製劑均與具有相對上類似之效力的 人頒TNF結合。D2E7、英利昔單抗和依那西普對tnf的固 有親和力分別為 8.6χ 10-11、9.5χ 1〇-^ρ15 7χ 1〇-llM(Kd 88723.doc -43- 1361696 值）。封D2E7和英利昔單抗、依那西普而言，與tnf結合的 動力學是類似-的，換句話說，與TNF快速地結合和解離。 因此認為依那西普：TNF複合物16分鐘的半衰期，比英利昔 單抗和D2E7 : TNF複合物分別為184和255分鐘的半衰期更 短。 使用BIAcore 3000儀器，引出在人類TNF和抗-TNF製劑之 間的結合動力學參數。將生物晶片與山羊抗人類Fc抗體共 價偶聯。然後在晶片上捕捉抗-TNF製劑（D2E7、英利昔單抗 和依那西普），並加入各種濃度的huTNF。分析結合數據， W出動力學參數’在表1中描述之。 •二D2E7、，利昔單抗或依那西普對人類TNF的結合 製劑 開-速率（μΆ q 曰丑g八糊1 關-速率（s_1) a r曰▽結兮 Kd (Μ) D2E7 5.37 X 1〇5 4.53 X 10'5 8.56 χ ΙΟ'11 _英利昔單抗 6.71 X 1〇5 6.29 X 1〇'5 9.45 χ 10"11 t那西普 4.47 X 1〇6 7.02 X 1〇'4 1.57 χ ΙΟ'10 節炎症狀的预除 使用Tgl97老鼠作為研究D2E7、英利昔單抗和依那西普 疋低劑量攝生〉去，對減輕通常與風濕性關節炎有關之症狀 的〜#的模式。藉著PCR確認並證實人類tnf基因轉殖的老 机。從1週齡不同窩Tgl97老鼠的仔鼠中，指派至不同的研 究組。與人類TNF基因為異種接合子的Tgl97老鼠，每週接 支D2E7英利昔單抗或依那西普的腹腔内給藥。每個藥物 ^療剤里組由來自單一窩仔鼠所組成。對照組接受磷酸緩 衝（生理鹽水稀釋劑，並由來自4窩的老鼠所組成。每週在 88723.doc • 44· 1361696 給藥之前，紀錄在每组中之動物的體重。每组如下每週接 受一次腹腔内注射： 媒劑對照组 D2E7,10毫克/公斤 D2E7,5毫克/公斤 D2E7,1毫W公斤 D2E7,0.5毫克/公斤 D2E7,0.1毫克/公斤 D2E7,0.01毫克/公斤 依那西普，10毫克/公斤 依那西普，5毫克/公斤 依那西普，1毫克/公斤 依那西普，0.5毫克/公斤 依那西普，0.1毫克/公斤 依那西普，0.01毫克/公斤 英利昔單抗51〇毫克/公斤 英利昔3¾ 5毫克/公斤 英利昔單私1毫iy公斤 英利昔單抗^ 0.5毫克/公斤 英利昔單私0.1毫克/公斤 英利昔單抗^ 〇.〇1毫克/公斤 使用下列的計分系統，每週紀錄每組中的關節炎分數： 0 無關節炎 1 輕微的關節炎（關節扭曲） 2 中等的關節炎（腫脹、關節變形） 3 嚴重的關節炎（在屈曲時關節黏連，並嚴重損害運動性） 治療持續10週。在圖1、2和3中出示得自計分測定的結果。 圖4顯示在第10週三種抗體在經過治療之Tgl97老鼠中的最 終關節炎分數。結果顯示需要較高劑量的依那西普來防止 關節炎分數的發展。依那西普的ED5〇值接近1毫克/公斤； 而D2E7和英利昔單抗的ED5〇值低於0.5毫克/公斤。在這兩 個抗體之間，以相同之劑量，D2E7提供比英利昔單抗更多 的保護。此外，在以0.5毫克/公斤D2E7治療的老鼠中.，延 遲了疾病的開始高達5週，而以0.1毫克/公斤劑量之D2E7治 療的老鼠則高達4週（圖1)。相反的，在以0.1毫克/公斤或0.5 毫克/公斤英利昔單抗治療的老鼠中，疾病開始的延遲僅為 88723.doc -45- 1361696 3週（圖2)。 總而言之，所有的三種製劑，D2E7、英利昔單抗和依那 西普，在Tgl97老鼠中均以劑量依賴之方式，防止關節炎的 發展。經過治療的老鼠具有比未經治療之老鼠更低的關節 炎分數，以及更少的炎症和關節傷害，且增重較多。對於 所有三種TNF拮抗劑而言，反應模式是類似的，但在三種 製劑中保護的程度是不同的。雖然最高的、飽和的劑量不 容許區別這些製劑，但在中等劑量時的保護效力，以D2E7 治療之老鼠為最大，其次為英利昔單抗（英利昔單抗），而最 差的是依那西普（依那西普）治療之老鼠。 C.在經過治痊之老鼠中循環huTNF含景的分析 在研究期間的第5和10週時收集血液。製備血清並藉著 Medgenix人類TNF套組判定人類TNF的含量。測量治癌:組中 每隻老鼠的TNF含量。在圖6中出示得自研究的結果。對每 個治療組，在圖表中指出TNF含量的平均值士標準偏差。為 了定位的目的，在每組中以實線畫出2毫微克/毫升的TNF 含量。在未經治療組中，血清huTNF含量很低，在第5和10 週分別為0.1和0.2毫微克/毫升。每週投予抗-TNF製劑，結 果將TNF封存在血清中。對於D2E7或英利昔單抗治療的老 鼠而言，血清huTNF的含量是類似的。按照投藥劑量之函數 ，平均huTNF含量從2減少至0.1毫微克/公斤。另一方面， 依那西普治療的老鼠有高很多的血清huTNF，達到20毫微克 /公斤的含量。 總而言之，藉著Medgenix ELISA測量人類TNF，其檢測 88723.doc -46- 1361696 自由和已結合之TNF兩者，指出抗-TNF製劑將TNF封存在複 合物内。相對於在未經治療老鼠中極低的含量，在經過治 療之老鼠的血清中，有可檢測到的TNF含量。有趣的是， 對依那西普而言，未清除之TNF複合物的含量，比在以英 利昔單抗或D2E7治療之老鼠中的更高10-倍。已經在公開的 動物模式和臨床研究中，注意到依那西普延遲的TNF清除。 D.經過治瘙之老鼠的顯微分析 在十週治療之後，犧牲所有的動物。從每個治療組之兩 隻老鼠中獲得右和左後肢。將肢體固定在10%中性緩衝的福 馬林中，然後脫鈣。將得自每個肢體試樣的三個連續切片 放在玻片上，並將標有密碼的玻片送去給病理學家進行獨 立的評估。 以蘇木素/曙紅將玻片染色。病理學家按照1 -4之分數，針 對血管化、炎症、軟骨和骨糜爛的嚴重性進行評分。在下 文表2中出示結果 表2.在Tg 197老鼠中，D2E7、英利昔單抗或依那西普防止關 節炎之顯微症狀的約略ed5〇 〔毫克/公斤）值 D2E7 ED5〇，毫克/公斤 英利昔單抗 ed5〇,毫克/公斤 依那西普 ed5〇,毫克/公斤 炎症 0.1 0.5 0.5 血管化 0.1 0.1 1 <ED5〇<5 軟骨糜爛 0_01<ED5O<0.1 0· 1<Ε〇5〇<0.5 0.5 骨糜爛 o.oi<ed50<o.i 0 · 1 <ED5〇<0.5 0.5< ED5〇< 1 亦在表5中出示得自本實驗的結果。在圖5中，檢查得自 88723.doc -47- 1361696 每個肢體的三個玻片，·因此，針對组織病理學計算每隻 老鼠6個玻片和每種治療組12個玻片的分數。對每個治療組 ，在圖表中指出組織病理學分數的平均值土標準偏差。大多 數的病變與足踝關節有關，且均顯示是對稱的（即特定老鼠 的左和右肢有類似的分數”軟骨降解大部分起因於骨内膜 的糜爛性病變，且通常比骨糜爛更不廣泛。炎症主要是單 核細胞，有少數的PMNs，但沒有緻密的PMN位點。疋 王要是以關節炎關節中疾病活性的顯微症狀，而非按照 關節炎分數所測量到之外部表現，來狀在三種抗製 劑之間的差異。藉著0·5毫克/公斤劑量的D2E7，完全廢止 I關節中的骨康爛。為了達到相同的效果，需要高很多的 制昔單抗或依那西普，5毫克/公斤。藉著〇」毫克/公斤劑 量的D2E7 ’疋全廢止了關節中的軟骨糜爛。為了達到相同 :效果’需要高很多的英利昔單抗】毫克/公斤或依那西普$ $克/公斤。藉著〇.5毫克/公斤劑量的D2E7，完全廢止了關 節中的炎症。4 了達到相同的效果，需要較高劑量的立他 藥=5毫，/公斤的英利昔單抗和1〇毫克/公斤的依那西普 二精著0.5毫克/公斤劑量的廳7，完全廢止了關節中的^ “匕。為了達到相同的效果，需要高很多的依那西曰 ，5毫克/公斤。 哲 在防止顯微關節損傷上，在D2E7、英利昔單抗和依那西 印（間，有明顯的劑量-反應差別。而〇2£7#〇.5毫克/公斤 《劑量’完全防止了骨糜爛、軟骨降解、炎症和血管化， 而英利昔單抗和依那西普兩者則需要1或5毫克/公斤之劑 88723.doc -48- 1361696 里才達到類似叔度的效力。總而言之，在人類TNF基因 轉殖的老鼠’Tgl97中，D2E7比依那西普或英利昔單抗更有 效地防止了多關節炎，尤其是在低劑量時。 相等物 熟諳此藝者將僅使用例行的實驗，認出或能夠探知許多 與在本文中描述之本發明的特定具體實施例相當的相等物 。企圖將這類相等物包含在下列的申請專利範圍内。將所 有在本申請案中提及之參考文獻、專利和專利申請案的内 谷，以引用的方式併入本文中。將美國專利第6,〇9〇,382號 和^258,562 B1號，以及在美國專利申請案第〇9/54〇 〇18號 和09/801，185號中的完整内容，全部以引用的方式併入本文 中。 【圖式簡單說明】 圖1顯π在接受不同劑量之D2E7的治療組中，每隻老鼠的 關節炎分數。從1週齡開始，每週記錄關節炎分數，對於每 個/σ療组’以圖表表示關節炎分數的平均值土標準偏差。治 療組如下：對照組：11隻雌鼠，9隻雄鼠（n=20) ; 10毫克/ 么斤劑量組· 2隻雌鼠，2隻雄鼠（n=4) ; 5毫克/公斤劑量组 • 6隻雌鼠’ 1隻雄鼠（n=7) ; 1毫克/公斤劑量組：$隻雌鼠， 3隻雄鼠（n=8)，0.5毫克/公斤劑量組：3隻雌鼠，2隻雄鼠（n=5) ;0.1毫克/公斤劑量組：3隻雌鼠，3隻雄鼠（n=6) ; 0.01毫克 /公斤劑量組：4隻雌鼠，2隻雄鼠。 圖2顯示在接受不同劑量之英利昔單抗（Remicade)的治療 組中，每隻老鼠的關節炎分數。從i週齡開始，每週記錄關 88723.doc -49-

Claims (1)

1361696 1公告本 拾、申請專利範圍： 第092129599號專利申請案
圍替換本(100年9月） 1 · 一種用於治療其TNFa活性1马致菩者之自體免疫或炎性病 症之醫藥組合物，其包含有效量之人類抗TNFa抗體、或 其抗原結合部分，其係呈適於以〇.〇 1 _〇丨毫克/公斤之低劑 量投予至患者之形式，其中該抗TNFa抗體或其抗原結合 部分以1 X 1〇-8 Μ或更低之Kd ’及1 X 1〇·3秒」或更低之K()ff 速率常數，從人類TNFa解離，而兩者均藉著表面等離子 體激光共振判定，且於標準活體外L929測定中，以1 X 1〇_7 Μ或更低的IC50中和人類TNFa細胞毒性。 2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該病症為關 節炎。 3. 根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中該病症為風 濕性關節炎。 4. 根據申請專利範圍第2或3項之醫藥組合物，其中選自骨 糜爛、軟骨靡爛、炎症和血管化所組成之群之與該病症 相關之症狀係被治療。 5. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該抗TNFa 抗體為D2E7。 6. —種用於減輕與其TNFa活性為致害者之自體免疫或炎性 病症有關之症狀之醫藥組合物’其包含有效量之人類抗 TNFa抗體、或其抗原結合部分，其係呈適於以〇 〇1_〇1 毫克/公斤之低劑量投予至患者之形式，其中該抗TNFa抗 體或其抗原結合部分以1 X 10·8Μ或更低之Kd，及1 X 10_3 秒-1或更低之〖。„速率常數，從人類TNFa解離，而兩者均 88723-1000926.doc 1361696 藉著表面等離子體激光共振判定，且於標準活體外L929 測定中，以1 X 1〇-7Μ或更低的IC50中和人類TNFa細胞毒 性。 7. 根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其中該病症為關 即炎。 8. 根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中該病症為風 濕性關節炎。 籲 9.根據申請專利範圍第7或8項之醫藥組合物，其中與該病 症相關之症狀選自骨糜爛、軟骨糜爛、炎症和血管化所 組成之群。 ίο.根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其中該抗TNFa 抗體為D2E7。 11.根據申凊專利範圍第6至8及10項中任一項之醫藥組合 物’其中該症狀選自由關節扭曲、腫脹、關節變形、屈 曲時的關節黏連’和嚴重傷害運動性所組成之群。 φ 12. 一種用於改善罹患關節炎之個體之關節症狀之醫藥組合 物’其包含有效量之人類抗TNFa抗體或其抗原結合部 分，其係呈適於以〇.〇 1 -〇. 1毫克/公斤之低劑量投予至患者 之形式，以致至少一選自炎症、軟骨糜爛、骨糜爛和血 管化所組成之群之症狀有所改善，其中該抗TNFa抗體或 其抗原結合部分以1 x 1〇·8 M或更低之^，及1 χ 1〇·3秒-! 或更低之Κ。^速率常數’從人類TNFa解離，而兩者均藉著 表面等離子體激光共振判定，且於標準活體外L929測定 中，以1 X ΗΓ7Μ或更低的1(：5〇中和人類TNFa細胞毒性。 88723-1000926.doc 1361696 13. —種人類抗TNFcx抗體或其抗原結合部分之用途，其係用 以製備用於治療其TNFa活性為致害者之自體免疫或炎性 -病症之藥物’其中該人類抗TNFa抗體或其抗原結合部分 係呈適於以0.01-0.1毫克/公斤之低劑量投予至患者之形 式，且以1 X 1〇·8 Μ或更低之Kd，及1 X ΙΟ.3秒-1或更低之 Koff速率常數，從人類TNFa解離，而兩者均藉著表面等離 子體激光共振判定，且於標準活體外L929測定中，以i X 1〇·7Μ或更低的1〇50中和人類TNFa細胞毒性。 14. 根據申請專利範圍第13項之用途，其中該病症為關節炎。籲 15. 根據申請專利範圍第14項之用途，其中該病症為風濕性 關節炎。 16. 根據申請專利範圍第14或15項之用途，其中選自骨靡 爛、軟骨糜蜩、炎症和血管化所組成之群之與該病症相 關之症狀係被治療。 17·根據申請專利範圍第13至15項中任一項之用途其中該 抗TNFa抗體或其抗原結合部分為〇2Ε7 » 18. —種人類抗丁^^以抗體或其抗原結合部分之用途，其係用 以製備用於減輕與其TNFa活性為致害者之自體免疫或炎 性病症有關之症狀之藥物，其中該人類抗TNFa抗體或其 抗原結合部分係呈適於以〇·〇1_〇1毫克/公斤之低劑量投 予至患者之形式，且以1 χ 10·8 Μ或更低2Kd，及丨χ 1〇·3 秒-1或更低之〖价速率常數，從人類！^!^解離，而兩者均 藉著表面等離子體激光共振判定，且於標準活體外Lug 測疋中’以1 χ 10-7贼更低的IC5。中和人類TNFa細胞毒 88723-1000926.doc 19.根據申請專利範圍第18項之用途，其中該病症為關節炎。 2〇·根據申請專利範園第19項之用途，其中該病症為風濕性 關節炎。 21. 根據申請專利範圍第19或20項之用途，其中該症狀選自 骨糜爛、軟骨糜爛、炎症和血管化所組成之群。 22. 根據申請專利範圍第18至2〇項中任一項之用途，其中該 抗TNFct抗體或其抗原結合部分為D2E7。 23. —種人類抗TNFa抗體或其抗原結合部分之用途，其係用 以製備用於治療關節炎之藥物，其中該人類抗TNFct抗體 或其抗原結合部分係呈適於以0.01-0.1毫克/公斤之低劑 量投予至患者之形式，且以1 X 1〇*8 Μ或更低2Kd，及1 X 1〇_3秒·〗或更低之〖⑽速率常數，從人類TNFa解離，而兩 者均藉著表面等離子體激光共振判定，且於標準活體外 L929測定中，以lxl0-7M或更低的]^^中和人類TNFa細 胞毒性。 24. 根據申請專利範圍第23項之用途，其中該關節炎為風濕 性關節炎。 25·根據申請專利範圍第23或24項之用途，其中關節炎之治 療係以減輕選自骨糜爛、軟骨糜爛、炎症和血管化所組 成之群之症狀。 26.根據申請專利範圍第23或24項之用途，其中該抗TNFa抗 體或其抗原結合部分為D2E7。 27· —種人類抗TNFa抗體或其抗原結合部分之用途，其係用 88723-100Q926.doc 1361696 以製備用於減輕與關節炎有關之症狀之藥物其中該人 類抗TNFa抗體或其抗原結合部分係呈適於以〇 〇1〇」毫 克/公斤之低劑量投予至患者之形式，且以丨χ 1〇_8m或更 低之Kd，及1 X 1〇·3秒-1或更低之K<jff速率常數從人類 TNFa解離，而兩者均藉著表面等離子體激光共振判定， 且於標準活體外L929測定中，以丄x 10·7河或更低的1(：5〇 中和人類TNFa細胞毒性。 28. 29. 30. 31. 32. 33. 根據申請專利範圍第27項之用途，其中該關節炎為風濕 性關節炎。 根據申請專利範圍第27或28項之用途，其中該症狀選自 骨糜爛、軟骨糜爛、炎症和企管化所組成之群。 根據申請專利範圍第29項之用途，其中該症狀進一步選 自由關節扭曲、腫脹、關節變形、屈曲時的關節黏連， 和嚴重傷害運動性所組成之群。 根據申請專利範圍第27或28項之用途，其中該抗 體或其抗原結合部分為D2E7。 一種人類TNFa抗體或其抗原結合部分之用途，其係用以 製備用於治療其TNFa活性為致害者之風㈣關節炎之藥 物，其中該藥物係用於投予O.tH-O」毫克/公斤之低劑量之 人類TNFa抗體或其抗原結合部分。 一種人類抗TNFa抗體或其抗原結合部分之用途，其係用 以製備用於改善罹患關節炎之個體之關節症狀之藥物， 其中該藥物係用於投予〇. 〇 1 - 〇.丨毫克/公斤之低劑量之人 類抗TNFa抗體或其抗原結合部分，以致至少一選自炎 88723-1000926.doc 1361696 症、軟骨糜爛、骨糜爛和血管化所組成之群之症狀有 改善。 所 34. —種人類TNFa抗體之用途，其係用以製備用於治療其 TNFa活性為致害者之自體免疫或炎性病症之藥物其中 該藥物係用於投予0.01-0.1毫克/公斤之低劑量之人類 TNFa抗體。 35. —種人類TNFa抗體之用途，其係用以製備用於減輕與其 TNFa活性為致害者之自體免疫或炎性病症有關之症狀之 藥物，其中該藥物係用於投予〇.01_01毫克/公斤之低劑量 之人類TNFa抗體。
88723-1000926.doc 1361696 第092129599號專利申請案 中文圖式替換頁(99年2月） W年工月A日修(東)正替換頁
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ΤΠ |<1 ΤΠ 對照組 0.1mg/kg 1mg/kg 10mg/kg 0.01mg/kg 0.5mg/kg 圖5A 5mg/kg 2.5-, 對照組 0.1mg/kg 1mg/kg 10mg/kg 0.01mg/kg 0.5mg/kg 5mg/kg 圖5B -5o. 【 1.1·< (寸丨0)寒鲢Φ:柘踅牛
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對照組 0.1mg/kg 1mg/kg 10mg/kg 0.01mg/kg 0.5mg/kg 5mg/kg 圖5D 88723-9902l2.doc -6- 1361696 第092129599號專利申請案 中文圖式替換頁(99年2月） 对年Mid修(幻正替換頁 If o_hu Bf o^i ^-rc-fr.v 6>ι/6ει,ο6>j/6El, 6>i/6E° #cr)Eo.o#6luso#6es ΙΓέ'0'软 -ΙΓ,Ί-ΙΓ^Ι^Γ·、、/!*· CVJOOOCO 寸 CNJO 00<D 寸 C CNJ CM t— τ— t— qui/3u ‘畺♦ JJSLL1^ 馭士 To 〇 ιη τ-
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