JP2790659B2 - ゼラチンカプセル剤 - Google Patents

ゼラチンカプセル剤

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Description

【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] 本発明はゼラチンカプセル剤に係り、詳しくはゼラチ
ンの不溶化が防止され、長期間に亘って崩壊性が良好な
ゼラチンカプセル剤に関する。
[従来の技術] 医薬分野において、カプセル剤が数多く市販されてい
る。この種のカプセル剤は、投与後の良好な崩壊性が要
求されている。その理由は、カプセル剤の崩壊性が悪い
と、薬物の効力発現の遅延や、場合によっては薬物の効
力低下若しくは失効を引き起こすからである。
カプセル剤の中でもゼラチンカプセル剤は、極めてポ
ピュラーなものであるが、同時に経時的な崩壊遅延を起
こすおそれのあることが知られている。ゼラチンカプセ
ル剤の経時的な崩壊遅延は、充填内容物がアルデヒド類
を当初より含む場合や、充填内容物中の薬物や添加剤が
経時的に分解してアルデヒド類を生じる場合に特に顕著
である。その理由は、以下のとおりである。ゼラチンカ
プセル剤の崩壊は水がカプセル剤皮膜であるゼラチンの
ポリペプチド鎖の間に侵入することにより起るとされて
いる。しかし、充填内容物中にアルデヒド類が存在する
と、アルデヒド類とゼラチンとが反応して架橋構造を生
成し、ゼラチンのポリペプチド鎖の間に水が侵入できな
くなり、ゼラチンが水に対して不溶化する。このため、
所謂、崩壊遅延が引き起こされる。
このような、ゼラチンカプセル剤の経時的な崩壊遅延
を改善するために、いくつかの試みがなされている。例
えば特公昭51−15094号公報には、マクロライド系抗生
物質を含有するカプセル充填物中にカゼイン、大豆蛋白
質等の蛋白質類を添加したゼラチンカプセル剤が開示さ
れている。
[発明が解決しようとする課題] この特許公報に開示されたゼラチンカプセル剤の製造
方法においては、粉末状の充填内容物が用いられてい
る。ところが粉末状の充填内容物よりもゼラチンカプセ
ルの内表面にはるかに密に接触し、アルデヒド類とゼラ
チンとの反応を起しやすい液体や半固形状(ワックス状
またはペースト状)のものを充填内容物として用いる場
合には、上記特許公報に記載の方法では、アルデヒド類
とゼラチンとの反応によるゼラチンカプセル剤の経時的
な崩壊遅延を防止することは不可能であった。
従って本発明の目的は、充填内容物が液体または半固
形状であっても、崩壊遅延のないゼラチンカプセル剤を
提供することにある。
[課題を解決するための手段] 本発明者らは、上述の目的を達成するため、液体また
は半固形状の充填内容物に種々のアミノ酸を添加し、ゼ
ラチンカプセル剤の崩壊性の経時的変化を評価した結
果、アミノ酸の中でトリプトファンがゼラチンカプセル
剤の崩壊遅延を著しく防止することを見い出した。
また本発明者らは、前記トリプトファンとともに抗酸
化剤を併用すると、両者の相乗効果によりゼラチンカプ
セル剤の崩壊遅延が更に著しく防止されることを見い出
した。
従って本発明は、液体または半固形状の充填内容物に
トリプトファンを添加したことを特徴とするゼラチンカ
プセル剤を要旨とするものである。
また本発明は、前記の液体または半固形状の充填内容
物にトリプトファンとともに抗酸化剤を添加したことと
を特徴とするゼラチンカプセル剤を要旨とするものであ
る。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のゼラチンカプセル剤において、充填内容物と
は、有用物質を添加剤と混合してなるものである。ここ
に有用物質としては、カプセル剤の用途からみて、医薬
品、食品が挙げられるが、これ以外の有用物質を用いる
ことができることはもちろんである。また用いられる添
加剤としては、大豆油、落花生油、コーン油、菜種油、
オリーブ油などの植物油、リノレン酸、リノール酸、オ
レイン酸などの長鎖不飽和脂肪酸、中鎖脂肪酸モノグリ
セリド、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ポリエチレングリ
コール類、ポリオキシエチレン長鎖脂肪酸エステル類、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油エステル類、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエ
チレングリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレ
ンアルキルエーテル類、グリセリン脂肪酸エステル類、
ソルビタン脂肪酸エステル類などの界面活性剤、硬化
油、カカオ脂、ハードファットなどが挙げられる。上記
添加剤は微量のアルデヒド類を当初より含有するか、ま
たは、経時的にアルデヒド類を生成する液体や半固形状
の物質であり、いずれもゼラチンカプセル剤の崩壊遅延
を引き起し易いものである。
本発明のゼラチンカプセル剤によれば、これら添加剤
を含む充填内容物にトリプトファンを添加することによ
り、ゼラチンの不溶化が防止され、ゼラチンカプセル剤
の崩壊性が長期間に亘って良好に維持される。添加剤と
しては、上記のもの以外に医薬品、食品等に通常使用さ
れる無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐
剤、安定化剤、分散剤、着色剤、香味剤などが挙げられ
る。なお、アルデヒド類を当初より含有せず、かつアル
デヒド類を経時的に生成しない添加剤を用いた場合で
も、有用物質である医薬品や食品などが当初よりアルデ
ヒド類を含有したり、アルデヒド類を経時的に生成する
際にもトリプトファンの添加は有効である。
充填内容物に対するトリプトファンの添加量は、充填
内容物中のアルデヒド類の含有量や生成量にもよるが、
通常0.01重量%以上、好ましくは0.05重量%以上、特に
好ましくは0.1重量%以上とするのが良い。
本発明によれば液体または半固形状の充填内容物にト
リプトファンとともに抗酸化剤を添加するとにより、ゼ
ラチンカプセル剤の崩壊遅延が更に著しく防止される。
抗酸化剤としては、没食子酸n−プロピル、ジブチルヒ
ドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、dl−
α−トコフェロール、ノルジヒドログアヤレチック酸、
グアヤク脂、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウ
ム等の化合物が挙げられる。充填内容物に対する抗酸化
剤の添加量は、同時に添加されるトリプトファンの量に
もよるが、通常0.01重量%以上、好ましくは0.5重量%
以上、特に好ましくは0.1重量%以上とするのが良い。
なお、抗酸化剤を用いることにより、トリプトファンの
使用量を、トリプトファン単独使用の場合よりも少なく
させることができることはもちろんである。
なお、本発明はゼラチン軟カプセルおよび硬カプセル
の両者に適用可能である。
[発明の作用および効果] ゼラチンカプセル剤の崩壊遅延は、前述の如く、充填
内容物中のアルデヒド類とカプセル剤皮膜であるゼラチ
ンとが反応して架橋構造を生成することにより、ゼラチ
ンが水に対して不溶化し、ゼラチンカプセル剤の外部よ
り内部への水の侵入が阻害されるために引き起こされ
る。ところが本発明のゼラチンカプセル剤によれば、充
填内容物に添加されたトリプトファンが、液体または半
固形状の充填内容物中に当初より存在するアルデヒド類
および経時的に生成するアルデヒド類と反応してアルデ
ヒド類を消費するので、アルデヒド類とゼラチンとの反
応によるゼラチンの不溶化が起りにくく、ゼラチンカプ
セル剤は長期間に亘って崩壊性が良好に維持される。
また、トリプトファンとともに必要に応じて添加され
る抗酸化剤は、充填内容物の酸化によるアルデヒド類の
生成を抑制するので、アルデヒド類とゼラチンとの反応
によるゼラチンの不溶化が更に抑えられ、ゼラチンカプ
セル剤の良好な崩壊性が更に維持される。
[実施例] 以下、実施例により本発明を詳細に説明する。なお、
実施例中の「%」は『重量%』を意味する。
例1 充填内容物として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
60(ポリオキシエチレン鎖中のオキシエチレン基の数が
60であるワックス状物質、融点32〜40℃)を用い、この
充填内容物に、表1に示す15種のアミノ酸を、充填内容
物に対してそれぞれ0.5%ずつ添加して75℃で1時間撹
拌した後、0号ゼラチン硬カプセルに1カプセル当り60
0mg充填してゼラチンカプセル剤を製造した。
これらのゼラチンカプセル剤を60℃に保存し、経時的
にサンプリングした後、カプセル剤中の充填内容物を取
り除き、日本薬局方(11局)に規定された第1液(37
℃)に浮遊させて不溶性の膜の生成の有無を調べ、不溶
性の膜が生成するまでに要する期間(以下、この期間を
不溶化防止期間という)を求めた。その結果を表1に示
した。
表1より明らかなように、15種のアミノ酸のうち、特
にトリプトファンを用いた場合に、不溶化防止期間が14
40時間(60日)と極めて長く、顕著なゼラチンカプセル
剤の不溶化防止効果が認められた。
これに対し、残りの14種のアミノ酸では、フェニルア
ラニンが120時間、グルタミンが48時間の不溶化防止期
間であり、ある程度のゼラチンカプセル剤の不溶化防止
効果が認められたが、グリシン等の他の12種のアミノ酸
は不溶化防止期間がいずれも1〜2時間であり、殆んど
ゼラチンカプセル剤の不溶化防止効果が認められなかっ
た。
以上の結果より、数多くのアミノ酸の中で、トリプト
ファンだけに顕著なゼラチンカプセル剤の不溶化防止効
果があること、また、トリプトファンの添加によって、
長期間に亘るゼラチンカプセル剤の崩壊性が良好に維持
されることが明らかとなった。
例2 例1で有効性が確認されたトリプトファンについて、
その添加量を変化させた以外は例1と同様にしてゼラチ
ンカプセル剤を製造し、これらゼラチンカプセル剤の不
溶化防止期間を測定した。その結果を表2に示した. 表2より、トリプトファンの添加量が0.01%と極めて
少なくてもゼラチンカプセル剤の不溶化防止効果が認め
られ、添加量の増加に伴ない著しいゼラチンカプセル剤
の不溶化防止効果の向上が認められた。
例3 トリプトファンとともに抗酸化剤である没食子酸n−
プロピル、ジブチルヒドロキシトルエン(BHT)および
ブチルヒドロキシアニソール(BHA)をそれぞれ併用し
た以外は例1と同様にしてゼラチンカプセル剤を製造
し、これらゼラチンカプセル剤の不溶化防止期間を測定
した。その結果を表3に示した。
表3より、0.1%のトリプトファンに0.27%の没食子
酸n−プロピル、2.7%のBHTおよび1%のBHAをそれぞ
れ併用すると、0.1%のトリプトファン単独添加の場合
の不溶化防止期間(336時間)に比べて不溶化防止期間
が著しく長くなり(トリプトファン+没食子酸n−プロ
ピル系及びトリプトファン+BHA系で1440時間、トリプ
トファン+BHT系で720時間)、顕著なゼラチンカプセル
剤の不溶化防止増強効果が認められた。なお、参考のた
めに、抗酸化剤である没食子酸n−プロピル、BHTおよ
びBHAをそれぞれ対応する所定量単独添加した場合の不
溶化防止期間も表3に併記したが、いずれも1時間であ
り、このことからもトリプトファンに抗酸化剤を併用し
たことによる相乗効果を確認することができた。
例4 充填内容物として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
60の代りに分子量の異なる4種のポリエチレングリコー
ル(PEG)を用い、これらにそれぞれ0.1%のトリプトフ
ァンまたは0.1%のトリプトファンと0.27%の没食子酸
n−プロピルを添加した以外は例1と同様にしてゼラチ
ンカプセル剤を製造し、これらゼラチンカプセル剤の不
溶防止期間を測定した。その結果を表4に示した。
表4より、充填内容物が液体やワックス状であり、粉
末状に比べゼラチンカプセルの内表面に密に接触する場
合においても、トリプトファンを添加することにより、
顕著なゼラチンカプセル剤の不溶化防止効果が認められ
た。また、トリプトファンに抗酸化剤である没食子酸n
−プロピルを併用すると、前述のゼラチンカプセル剤の
不溶化防止効果が更に増強されることが明らかとなっ
た。
例5 充填内容物としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60
の代りに4種の食用油を用い、これらにそれぞれ0.1%
のトリプトファンまたは0.1%のトリプトファンと0.27
%の没食子酸n−プロピルを添加した以外は例1と同様
にしてゼラチンカプセル剤を製造し、これらゼラチンカ
プセル剤の不溶化防止期間を測定した。その結果を表5
に示した。
表5より明らかなように、各種の液状食用油にトリプ
トファンを添加することにより顕著なゼラチンカプセル
剤の不溶化防止効果が認められた。またトリプトファン
に抗酸化剤である没食子酸n−プロピルを併用すると、
前述のゼラチンカプセル剤の不溶化防止効果が更に増強
されることが明らかとなった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭49−69817(JP,A) 特開 昭51−101118(JP,A) 特開 昭63−215641(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) A61K 9/48,47/22 A61J 3/07

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】液体または半固形状の充填内容物にトリプ
    トファンを添加したことを特徴とするゼラチンカプセル
    剤。
  2. 【請求項2】液体または半固形状の充填内容物に更に抗
    酸化剤を添加したことを特徴とする請求項1に記載のゼ
    ラチンカプセル剤。
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