JP2013060456A - 液体生物活性物質の固体配合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】水溶性の再構成溶媒の追加による本質的に透明で安定な溶液への再構成に適した固体生成物であって:前記固体生成物が、少なくとも一つの安定化物質、及び、少なくとも一つの液体生物活性物質の完全な混合物を含み;前記液体生物活性物質が、実質的に固体の生成物内の前記安定化物質と完全に結び付けられた方式で前記安定化物質内に充填され;その結果、再構成水溶性溶媒、又は、溶液との水和反応により、前記固体生成物が、前記の本質的に透明で安定な溶液を形成し;この溶液中で、前記の少なくとも一つの生物活性物質が、前記の少なくとも一つの生物活性物質を充填された安定なナノ分散、又は、ミセルとして存在する、固体生成物。
【選択図】図1
Description
血流中の大きな液滴サイズのプロポフォールは、ヒトにおける塞栓症につながるので、エマルション中にプロポフォールを十分に分配するために製造の間に極度の配慮を払わなければならない。これらのエマルションは、通常は、ダイズ油(100 mg/mL)、グリセロール(22.5 mg/mL)、及び、タマゴレシチン(12 mg/mL)を含んでいる。エマルションは、大きな粒子サイズ、一般的には、200 nm よりも大きな粒子サイズにより定義され、それにより、乳白色の不透明な配合物を作り出す。これは、配合物中の異質な粒子の麻酔科医による目視検査をより困難にする。これらのエマルションの高い脂質含有量は、高脂血症にもつながる。
これらの保存料の一部は、ヒトにおいて副作用を引き起こすことが知られている。メタ重亜硫酸ナトリウムは、特定のスルファイトに感受性の個人において、アナフィラキシー性の症状、及び、重篤な、又は、喘息性のエピソードを含むアレルギー型の反応を引き起こすことが知られているスルファイトである。メタ重亜硫酸ナトリウムは、また、プロポフォールの分解を触媒することも知られている。同様に、EDTAのキレート化する特性は、それらの心機能、及び腎機能への好ましくない影響のために、FDAにとっての懸念である。さらに、これらのエマルションは、熱力学的に極めて不安定で、所要のずり応力の下で分離しがちなので、標準的な滅菌フィルターを使用して効果的に滅菌することができない。当該のエマルションは、また、希釈、及び/又は、生理食塩水、ブドウ糖、若しくは、別の医薬品を含む溶液との混合に対しても不安定である。さらに、乳化剤としてのタマゴレシチン、及び、可溶化剤としてのダイズ油の存在は、タマゴ、及び/又は、ダイズに対し過敏なヒトにおいて、アナフィラキシー性反応、及び、アナフィラキシー様反応を引き起こすかもしれない。
種々の方法、及び、手段が、少なくとも一つの疎水性化合物、とりわけ、医薬品の体内の好ましい場所への効果的な運搬のための安定な配合物の調製のために、先行技術において記載されている。これらの手段のいくつかは、補助的な溶媒、界面活性剤、薬剤の溶解性の形態、例えば、塩、及び、溶媒和物、薬剤の化学的に修飾した形態、例えば、プロドラッグ、溶解性の重合体−薬剤複合体、リポソームのような特別の薬剤キャリア等に基づいている。
しかしながら、上記の方法の各々は、とりわけ、プロポフォールのような”オン/オフ”型の麻酔剤の運搬を考慮する時に、特定の欠点を伴う。例えば、疎水性の薬剤を可溶性にするために界面活性剤ミセルを使用することを基盤とした方法は、界面活性剤の一部に比較的毒性があり(例えば、Cremophor EL(登録商標))、希釈される時に疎水性の薬剤の沈殿が起こるかもしれないという点で本質的な問題になることがある。別の調製方法は、乏しい封入効率(例えば、平衡法)、比較的大きな粒子サイズ(エマルション)を生じるか、又は、多大な時間を必要とする。
最終的に、ミセルによる運搬、又は、リポソームによる運搬を伴う長期の循環時間は、プロポフォールのような麻酔薬剤の所要の”オン/オフ”特性に有害な影響を与えうる。
さらに、プロポフォールのような液体の生物活性物質が上記で議論された技術と共に処方される時、液体剤形が製造される。しかしながら、前記の液体配合物の安定性は、いつも、存続期間、及び、貯蔵条件に対する懸念である。
従って、技術的に欠けているものは、種々の異なる温度、及び、希釈状態において長期間安定であり、細菌の増殖を支持しない本質的に透明で無菌の液体を製造するための水溶性媒体を使用して容易に再構成される、プロポフォールのような水不混和性の液体薬剤から形成され、水溶性媒体中に薬剤が充填されたミセル、若しくは、ナノ分散を含む、軽量のドライパウダー、又は、ケーキである。このミセル、又は、ナノ分散は、水溶性の再構成媒体の追加後、直接的に、及び、自発的に生成されるが、プロポフォール、又は、別の生物活性液体の高い充填水準を安定性に本質的に影響を与えることなく達成することを可能にする。
例えば、国際公開番号:WO 02/45709 A1 は、プロポフォール、水溶性乳化剤(TPGS)、及び、水を含み、非経口的な投与に適した安定で透明な無菌の水溶性組成物、並びに、その製造方法を開示する。しかしながら、この最終生成物は液体であり、製造方法は、効果的な滅菌を実現するために、マイクロンサイズのフィルターを通した組成物の濾過、及び、濾液を詰め込んだシール容器のオートクレーブ滅菌の両方を必要とする。
国際公開番号:WO 03/030862 A2 は、麻酔剤組成物の吸入、及び、水溶液中で麻酔剤の懸濁を含む方法を開示する。この引例は、ミセル中に麻酔剤(すなわち、プロポフォール)を被包するための界面活性剤であるポロクサマー(アメリカでは、Pluronics(登録商標)として、ヨーロッパでは、Lutrols(登録商標)として知られる)の使用を教示する。好ましい実施態様は、プロポフォールの十分な溶解性を実現するためにプロピレングリコールの存在を必要とする。しかしながら、この生成物は液体として提供され、吸入される麻酔剤中の水の存在は、胸水のような肺障害を有する患者にとって常に有益とは限らない。
この引例に開示される組成物が、液体組成物を構成するために液体の混合物を使用して調製されることに気付くだろう。
米国特許番号:4,370,349 、及び、4,311,712 は、凍結乾燥したリポソームの混合物の下記のどちらかを含む調製方法を開示する;(a)少なくとも一つのリポソーム形成親水性脂質、少なくとも一つの生物活性化合物、及び、一つ以上の補助剤を適切な溶媒中に溶解してもよく、それからこの溶液を凍結乾燥すること、又は、(b)いずれかの既知の方法により少なくとも一つの生物活性化合物を含む水溶性のリポソーム組成物を調製し、それから、前記水溶性のリポソーム組成物を凍結乾燥すること。この特許は、とりわけ、処理(a)、又は、処理(b)により得られた前記の凍結乾燥され潜在的にリポソームの混合物を適切な水溶性の媒体中に分散させることを含む水溶性のリポソーム組成物の調製方法に向けられる。当該発明の方法は、リポソーム生成には向けられていない。
従って、理想的にプロポフォールは、注射のために準備ができる透明で安定な溶液を形成するために瞬時に水和されることが可能な固体生成物として利用可能であるべきである。この目的のために、水、及び、プロポフォールの混合物を凍結乾燥することによる試験が用意された。結果は、水、及び、プロポフォールは全て蒸発し、何も残らないというものであった。これは、別の目的達成のための方法が研究されなければならないことを示唆している。
本発明の付加的な目的は、安定化された薬剤ナノ分散、もしくは、充填されたミセルを含む本質的に透明で水溶性の液体を形成するために容易に再構成される安定なケーキ、又は、粉末を生成することである。
本発明のまださらなる目的は、生物活性物質、重合体、及び、必要に応じて添加剤(例えば、バルク形成物質、凍結防止剤、分散防止剤)、及び/又は、安定化物質を含む透明な液体を凍結乾燥、噴霧乾燥等のような処理に先立って、いずれかの適切な溶媒を使用して形成する方法を提供することである。
本発明の別の目的は、ボーラス(高濃度に濃縮された)注射に加えて長期間の注入のための、患者への投与前に容易に再構成される貯蔵可能な粉末を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、より長い貯蔵寿命、及び、より軽い生成物をもたらす粉末の形成である。
まださらなる本発明の目的は、保存料の必要性なしに無菌の配合物を提供することである。
本発明の別の目的は、一般に、現在市販されている配合物に付随する投与における痛みのあらゆる感覚を減らすか、又は、除去する配合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、室温において、高い薬剤充填水準で、24時間よりも長い間安定な一度再構成された液体の医療用配合物を提供することである。
本発明の別の目的は、再構成の際に、細菌の増殖を支持しない固体配合物を提供することである。
本発明の別の目的は、脂質を含まない配合物を提供することである。
本明細書、及び、特許請求の範囲で使用されるように、”安定化物質”という用語は、水不溶性薬剤の水溶性の調製を可能にする媒体、又は、物質を意味している。
本明細書、及び、特許請求の範囲で使用されるように、”本質的に透明”という用語は、少なくとも一つの安定化物質、及び、安定化物質中に充填された少なくとも一つの液体生物活性物質の完全な混合物を含む固体生成物が、再構成に際して、前記少なくとも一つの生物活性物質が、およそ 13 % の薬剤充填水準までの安定化されたナノ分散、又は、充填されたミセルとして存在する透明で安定な再構成された溶液、およそ 13 % からおよそ 20 % の薬剤充填水準でだんだんと乳白光を発し透明な溶液、さらに、およそ 20 % を越える薬剤充填水準で透明な濁った懸濁液を形成する、再構成溶媒、及び、再構成された固体の安定な溶液を意味している。それでもなお、本発明のこれら全ての配合物は、24時間を越えて安定、つまりは、これらは、水、及び/又は、35 g/L のアルブミン溶液中に希釈しても沈殿しない。
PPF-PMとは、プロポフォール-重合体ミセルを意味する。
先行技術が直面する課題を克服するために、本発明は、当業者に公知の凍結乾燥、噴霧乾燥等の処理に依存しており、これは、水、水溶液、少なくとも一つの非水溶性の有機溶媒、又は、その組み合わせから選択された溶媒を少なくとも一つの安定化物質と一番目の溶液を提供するための条件下で混合し、その後、プロポフォール等のような少なくとも一つの液体生物活性物質を追加し、二番目の溶液を生じさせることにより得られる。後者のものは、液体生物活性物質が完全に結び付けられ、本質的に全ての溶媒、又は、溶媒類が除去され、実質的にこの処理の間に薬剤の損失が全く起こらない固体生成物を生じる条件下で凍結乾燥、噴霧乾燥等されるが、この処理は任意で、緩衝液、バルク形成添加剤、凍結防止剤、及び、分散防止剤を含む限定されない例の添加剤がこの処理の間のいかなる段階で加えられてもよい。
当該の工程は、不溶性の液体薬剤、及び、安定化物質の完全な結び付きを含む液体由来の固体生成物を形成するための単純で簡潔な手段を明らかにする。溶媒、不溶性の液体薬剤、及び、安定化物質の完全な結び付きを含む液体は、不溶性の液体薬剤が安定化物質と親密に結び付いたままでいるために実質的に全ての薬剤がこの工程の間保持される工程により、乾燥されてもよい。この生成物は、上で記載したとおりの乾燥した固体である。この乾燥した固体生成物は、水、又は、水溶液を追加されて自然に再構成し、液体生物活性物質を充填された薬剤ミセル、又は、薬剤ナノ分散を含む本質的に透明で安定な液体を形成する。
前記固体生成物は、少なくとも一つの安定化物質、及び、少なくとも一つの液体生物活性物質の完全な混合物を含み;
前記液体生物活性物質の限定されない例は、プロポフォール、2-フェノキシエタノール、キナルジン、メトキシフルラン等であって;
前記液体生物活性物質は、実質的に固体の生成物内で前記安定化物質と完全に結び付けられた方式で、前記安定化物質内に充填されている。
実質的に固体の生成物は、再構成水溶性溶媒、又は、溶液との再水和により、少なくとも一つの生物活性物質が前記の少なくとも一つの生物活性物質を充填されたナノ分散、又は、ミセルとして存在する、本質的に透明で安定な溶液を形成する能力がある。
これはミセル、又は、ナノ分散を獲得するための条件下で、少なくとも一つの安定化物質、及び、少なくとも一つの溶媒の溶液を含む一番目の混合物を形成し;
その後、プロポフォール、2-フェノキシエタノール、キナルジン、メトキシフルラン等のような少なくとも一つの液体生物活性物質をそれと共に前記ミセル、又は、ナノ分散に充填するような方法で一番目の混合物へ追加して二番目の混合物を形成し;
さらに、前記二番目の混合物を、完全に前記安定化物質と結び付けられた前記液体生物活性物質を含む実質的に固体の生成物を形成する間に、前記溶媒をそこから除去するために効果的な条件下で処理することにより製造され;
前記固体生成物は、再水和で、前記少なくとも一つの生物活性物質が、前記少なくとも一つの生物活性物質を充填されたナノ分散、又は、ミセルとして存在する、本質的に透明で安定な溶液を形成する能力を有する。
本発明は、また、上記で定義された固体生成物を再構成することにより得られる本質的に透明な液体生成物、及び、前記の液体生物活性物質の安定化されたナノ分散、又は、充填されたミセルを含む上記の本質的に透明な液体を患者に投与することを含む医学的な処置方法をも含む。
前記装置は、
容器;
前記容器へ少なくとも一つの安定化物質、及び、少なくとも一つの溶媒を追加する手段;
前記容器と共にその中にミセル、又は、ナノ分散を得るための条件下で、前記安定化物質、及び、前記溶媒の一番目の混合物を形成することが可能な混合手段;
続いて、液体生物活性物質を前記一番目の混合物に追加して、二番目の混合物を形成する手段;
前記二番目の混合物を処理するための条件下で、前記混合手段を操作して、前記ミセル、又は、前記ナノ分散を前記生物活性物質で充填する手段;、及び、
前記の充填されたミセル、又は、ナノ分散を処理して、前記安定化物質と完全に結び付けられ、実質的に前記溶媒のない前記の液体生物活性物質を含む固体生成物を形成する手段を含む。
前記ポリ(エステル)は、ポリ(ε-カプロラクトン)、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(ヒドロキシアルカノエート)(poly(hydroxy alkanoates))(例えば、ポリ(γ-ヒドロキシブチラート)、ポリ(δ-ヒドロキシバレラート))、ポリ(β-リンゴ酸)、及び、その誘導体からなる群より選択された少なくとも一つのメンバーであってもよい。
本発明の発明の範囲を制限することなく、本発明の教唆に従って製造されるナノ分散、又は、ミセルへの充填に適切な物質は、プロポフォールのような少なくとも一つの麻酔剤物質を、生理的な有効量で、好ましくは、およそ 0.1 % から 15 % まで、好ましくは、1 % から 10 % (w/v)までのプロポフォールの濃度で含んでいてもよい。一般的に、限定されるわけではないが、年齢、体重、及び/又は、健康を含む身体的特徴は、必要な生理的な有効量、又は、投与量に影響する。
この一番目の混合物がうまく形成されたらすぐに、液体薬剤、当業者に好評であるようなあらゆる別の液体生物活性物質が使用されてもよいが、ここではプロポフォールが、当業者に公知の条件下でこの一番目の混合物に追加され、それによって、このミセル、又は、ナノ分散は、薬剤ミセルの透明な溶液形態の二番目の混合物中で、液体薬剤を充填される。
最後に、患者への投与のために、乾燥した粉末、又は、ケーキが、水、0.9 % の生理食塩水、5 % のブドウ糖、又は、別の適切な溶媒、又は、薬剤を含む水溶性溶液で再構成され、それによって、安定なナノ分散、又は、充填されたミセルがその後生産される。
1.例えば、動的光散乱により測定されるナノ分散、又は、ミセルの粒子サイズ、及び、粒子サイズ分布;
2.例えば、660 nm での光線透過率の度合いにより測定される液体の透明度;
3.pH;
4.薬剤含有量/投与量/濃度;
5.粘度(実施例中にはないけれども)
6.オスモル濃度
プロポフォールの供給9も、攪拌機7を経てミセル、又は、ナノ分散が得られたらすぐに、既知の方法で、そこへプロポフォールを追加するために容器1につながれ、それによって、プロポフォールを充填されたミセル、又は、ナノ分散を含む二番目の混合物を形成する。
この装置は、また、既知の方法で、バイアル15の下流でダクト21を介してバイアル15につながれた既知構成の凍結乾燥機19を含む。受取器23が、最後に、凍結乾燥を経て得られる固体生成物27を回収するために、ダクト25を介してバイアル15につながれる。
以下の実施例中で使用されるPVP-PDLLAロットの特性は、表1に与えられる。
1.配合物中のPVP-PDLLA分子量を変化させることの薬力学的な効果を評価すること、
2.pH、及び、オスモル濃度を制御するためにリン酸ナトリウム緩衝液を使用する時の薬力学的パラメーターの変化を評価すること、
3.結果を比較すること、
である。
凍結乾燥された固体のプロポフォール-PM配合物を注射のための水(WFI)、又は、注射のための 5 % のブドウ糖(サンプル MT050816-3)を追加することにより均質な溶液にするために再構成した。最終的な溶液中のプロポフォール濃度は、1 % であり、これは市販用の配合物Diprivan(登録商標)と等価である。雌のスプラーグドーリーラットに60秒間で 10 mg/kg の大量瞬時投与量を注射した。薬力学的パラメーターを次に測定した。表8、及び、表9は、関心の選び出された特性、及び、パラメーターを示す。
in vivo 002、及び、in vivo 001 睡眠/回復試験において測定された正向反射までの時間の比較のために、図2を参照する。
図7から図18:試験した全ての四つの菌株細菌の重合体溶液(PVP-PLA)、プロポフォール重合体ミセル配合物(PPF-PM)、Diprivan(登録商標)、及び、再構成媒体の微生物増殖時間特性。
以下に本発明の態様を示す。
1.水溶性の再構成溶媒の追加による本質的に透明で安定な溶液への再構成に適した固体生成物であって:
前記固体生成物が、少なくとも一つの安定化物質、及び、少なくとも一つの液体生物活性物質の完全な混合物を含み;
前記液体生物活性物質が、実質的に固体の生成物内の前記安定化物質と完全に結び付けられた方式で前記安定化物質内に充填され;
その結果、再構成水溶性溶媒、又は、溶液との水和反応により、前記固体生成物が、前記の本質的に透明で安定な溶液を形成し;
この溶液中で、前記の少なくとも一つの生物活性物質が、前記の少なくとも一つの生物活性物質を充填された安定なナノ分散、又は、ミセルとして存在する、固体生成物。
2.前記生物活性物質をおよそ 0.1 % w/w からおよそ 25 % w/w まで含む上記1に記載の固体生成物。
3.前記生物活性物質をおよそ 1 % からおよそ 12 % まで含む上記2に記載の固体生成物。
4.前記液体生物活性物質が、水に不溶性である上記1に記載の固体生成物。
5.前記液体生物活性物質を、静脈内注射としての使用に適合させた上記1に記載の固体生成物。
6.前記液体生物活性物質が、麻酔性物質である上記1に記載の固体生成物。
7.前記液体生物活性物質が、プロポフォール、2-フェノキシエタノール、キナルジン、メトキシフルラン、及び、その組み合わせからなる群より選択された上記1に記載の固体生成物。
8.前記麻酔性物質が、プロポフォールである上記6に記載の固体生成物。
9.前記の少なくとも一つの安定化物質、前記の少なくとも一つの液体生物活性物質、及び、少なくとも一つの溶媒の混合物を凍結乾燥すること、又は、噴霧乾燥する結果により得られる上記1に記載の固体生成物。
10.前記安定化物質が、分散剤、及び、界面活性剤からなる群より選択された上記1に記載の固体生成物。
11.前記安定化物質が、分散剤を含む上記1に記載の固体生成物。
12.前記分散剤が、両親媒性の共重合体である上記11に記載の固体生成物。
13.前記両親媒性の重合体が、直鎖状、分鎖状、又は、星状のブロック重合体である上記12に記載の固体生成物。
14.前記両親媒性の重合体が、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(N-ビニルピロリドン)、ポリ(N-2-ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(2-エチル-2-オキサゾリン)、ポリ(グリシドール)、ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリラート)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリメタクリル酸誘導体、ポリ(ビニルピリジニウム)、ポリ((アンモニウムアルキル)メタクリラート)、ポリ((アミノアルキル)メタクリラート)、並びに、その組み合わせ、及び、誘導体からなる群より選択された少なくとも一つのメンバーを含む親水性部分、並びに、ポリ(エステル)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(アミド)、ポリ(エステルアミド)、ポリ(無水物)、ポリ(プロフィレンオキシド)、ポリ(テトラヒドロフラン)、及び、その組み合わせからなる群より選択された疎水性部分を含む上記12に記載の固体生成物。
15.前記疎水性部分が、ポリ(ε-カプロラクトン)、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(ヒドロキシル-アルカノアート)、ポリ(β-リンゴ酸)、及び、その誘導体からなる群より選択されたポリ(エステル)を含む上記14に記載の固体生成物。
16.前記の両親媒性共重合体が、PVP-PDLLAからなる上記12に記載の固体生成物。
17.前記安定化物質が、界面活性剤を含む上記1に記載の固体生成物。
18.前記界面活性剤が、ラウリルサルファート、ヘキサデシルピリジニウムクロライド、ポリソルバート類、ソルビタン類、ポリ(オキシエチレン)アルキルエーテル類、ポリ(オキシエチレン)アルキルエステル類、及び、その組み合わせからなる群より選択された上記17に記載の固体生成物。
19.前記溶媒が、水、t-ブタノール、n-ブタノール、ジオキサン、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、pH 7.4 のリン酸ナトリウム緩衝液、及び、その混合物からなる群より選択された上記9に記載の固体生成物。
20.前記溶媒が、水を含む上記19に記載の固体生成物。
21.水溶性の溶液の追加による透明で安定な溶液への再構成に適した固体生成物の製造方法であって:
ミセル、又は、ナノ分散形態を得るための条件下で、少なくとも一つの安定化物質、及び、少なくとも一つの溶媒の溶液を含む一番目の混合物を形成し;
少なくとも一つの液体生物活性物質を前記ミセル、又は、ナノ分散に充填する方式で、前記一番目の混合物へ追加して二番目の混合物を形成し;
前記二番目の混合物を、完全に前記安定化物質と結び付けられた前記液体生物活性物質を含む実質的に固体の生成物を形成する間に、前記溶媒をそこから除去するために効果的な条件下で処理することを含み;
前記固体生成物が、水和反応で、前記少なくとも一つの生物活性物質が、前記少なくとも一つの生物活性物質を充填されたナノ分散、又は、ミセルとして存在する、透明で安定な溶液を形成する能力を有する製造方法。
22.液体生物活性物質を含む安定化されたナノ分散、又は、充填されたミセルの製造方法であって、上記1で定義された固体生成物を前記安定化されたナノ分散、又は、充填されたミセルを調製するための条件下で水和することを含む製造方法。
23.少なくとも一つの添加剤を前記一番目の混合物、及び/又は、前記二番目の混合物に追加することを含む上記21に記載の製造方法。
24.無菌の濾液を生じるために前記溶液を濾過することを含む上記21に記載の製造方法。
25.前記溶媒が、水、t-ブタノール、n-ブタノール、ジオキサン、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、pH 7.4 のリン酸ナトリウム緩衝液、及び、その組み合わせからなる群より選択された上記21に記載の製造方法。
26.前記溶媒が、水からなる上記25に記載の製造方法。
27.前記の水和処置が、前記固体生成物を十分量の水、生理食塩水、又は、ブドウ糖水溶液と混合することを含む上記22に記載の製造方法。
28.前記添加剤が、前記溶媒に溶解性の緩衝液、凍結保護物質、分散保護物質、バルク形成物質、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(エチレングリコール)、ラクトース、トレハロース、マンニトール、糖類、アミノ酸類、又は、その組み合わせからなる群より選択された少なくとも一つのメンバーである上記23に記載の製造方法。
29.前記の形成処置が、さらに、超音波処理すること、ボルテックスすること、及び、加熱することからなる群より選択された少なくとも一つの溶解を高める手段を含む上記21に記載の製造方法。
30.前記安定化物質が、重合体、共重合体、低分子量の界面活性剤、及び、その組み合わせからなる群より選択された少なくとも一つのメンバーである上記21に記載の製造方法。
31.前記の液体生物活性物質が、水不溶解性である上記21に記載の製造方法。
32.前記の水不溶解性の液体生物活性物質が、プロポフォール、2-フェノシエタノール、キナルジン、及び、メトキシフルラン、及び、その組み合わせからなる群より選択された上記21に記載の製造方法。
33.およそ 0.1 % w/v からおよそ 15 % w/v までの間の前記液体生物活性物質を前記の一番目の混合物に追加することを含む上記21に記載の製造方法。
34.およそ 1 % w/v からおよそ 10 % w/v までの間の前記液体生物活性物質を前記の一番目の混合物に追加することを含む上記33に記載の製造方法。
35.前記の液体生物活性物質が、プロポフォールを含む上記32に記載の製造方法。
36.水和溶媒、及び、上記1で定義された固体生成物を含む安定なナノ分散、又は、ミセルからなる透明な液体。
37.患者に上記36で定義された透明な液体を投与することを含む医学的な処置方法。
38.液体生物活性物質の固体配合物の製造のための装置であって:
容器;
前記容器へ少なくとも一つの安定化物質、及び、少なくとも一つの溶媒を追加する手段;
前記容器と共にその中にミセル、又は、ナノ分散を得るための条件下で前記安定化物質、及び、前記溶媒の一番目の混合物を形成することが可能な混合手段;
続いて、液体生物活性物質を前記一番目の混合物に追加し、二番目の混合物を形成するための手段;
前記ミセル、又は、前記ナノ分散を前記生物活性物質で充填するために前記の二番目の混合物を処理するための条件下で、前記混合手段を操作する手段;及び、
前記安定化物質と完全に結び付けられ、実質的に前記溶媒のない前記の液体生物活性物質を含む固体生成物を形成するために前記の充填されたミセル、又は、ナノ分散を処理する手段を含む、製造装置。
Claims (27)
- 水溶性の再構成溶媒の追加による透明で安定な溶液への再構成に適した固体生成物であって:
前記固体生成物が、
親水性部分及び疎水性部分を含む直鎖状、分鎖状、又は、星状のブロック重合体両親媒性共重合体を含む少なくとも一つの安定化物質、及び、
両親媒性共重合体内に充填された少なくとも一つの液体生物活性物質
の混合物を含み;
ここで、親水性部分は、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(N-ビニルピロリドン)、ポリ(N-2-ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(2-エチル-2-オキサゾリン)、ポリ(グリシドール)、ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリラート)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリメタクリル酸誘導体、ポリ(ビニルピリジニウム)、ポリ((アンモニウムアルキル)メタクリラート)、ポリ((アミノアルキル)メタクリラート)、及びその組み合わせからなる群より選択され、
疎水性部分は、ポリ(エステル)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(アミド)、ポリ(エステルアミド)、ポリ(無水物)、ポリ(テトラヒドロフラン)、及び、その組み合わせから選択され;
その結果、再構成水溶性溶媒、又は、溶液との水和反応により、前記固体生成物が、前記の透明で安定な溶液を形成し;
この溶液中で、前記の少なくとも一つの生物活性物質が、前記の少なくとも一つの生物活性物質を充填された安定なナノ分散、又は、ミセルとして存在し;
前記固体生成物が有機溶媒を含まない、固体生成物。 - 前記生物活性物質をおよそ 0.1 % w/w からおよそ 25 % w/w まで含む請求項1に記載の固体生成物。
- 前記生物活性物質をおよそ 1 % からおよそ 12 % まで含む請求項2に記載の固体生成物。
- 前記液体生物活性物質が、水に不溶性である請求項1に記載の固体生成物。
- 前記液体生物活性物質を、静脈内注射としての使用に適合させた請求項1に記載の固体生成物。
- 前記液体生物活性物質が、麻酔性物質である請求項1に記載の固体生成物。
- 前記液体生物活性物質が、プロポフォール、2-フェノキシエタノール、キナルジン、メトキシフルラン、及び、その組み合わせからなる群より選択された請求項1に記載の固体生成物。
- 前記麻酔性物質が、プロポフォールである請求項6に記載の固体生成物。
- 少なくとも一つの両親媒性共重合体、少なくとも一つの液体生物活性物質、及び、水又は水溶液から選択される少なくとも一つの溶媒の混合物を凍結乾燥すること、又は、噴霧乾燥する結果により得られる請求項1に記載の固体生成物。
- 前記疎水性部分が、ポリ(ε-カプロラクトン)、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(ヒドロキシル-アルカノアート)、ポリ(β-リンゴ酸)、及び、その誘導体からなる群より選択されたポリ(エステル)を含む請求項1に記載の固体生成物。
- 両親媒性共重合体が、PVP-PDLLA(ポリ(N−ビニルピロリドン)ポリ(d,l−ラクチド)共重合体)からなる請求項1に記載の固体生成物。
- 前記溶媒が、水を含む請求項9に記載の固体生成物。
- 水溶性の溶液の追加による透明で安定な溶液への再構成に適した固体生成物の製造方法であって:
(a)ミセル、又は、ナノ分散形態を得るための条件下で、
親水性部分及び疎水性部分を含む直鎖状、分鎖状、又は、星状のブロック重合体両親媒性共重合体を含む少なくとも一つの安定化物質、及び、
水及び水溶液からなる群より選択される少なくとも一つの溶媒を含む一番目の混合物を形成し、
ここで、親水性部分が、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(N-ビニルピロリドン)、ポリ(N-2-ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(2-エチル-2-オキサゾリン)、ポリ(グリシドール)、ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリラート)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリメタクリル酸誘導体、ポリ(ビニルピリジニウム)、ポリ((アンモニウムアルキル)メタクリラート)、ポリ((アミノアルキル)メタクリラート)、及び、その組み合わせからなる群より選択され、
疎水性部分が、ポリ(エステル)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(アミド)、ポリ(エステルアミド)、ポリ(無水物)、ポリ(テトラヒドロフラン)、及び、その組み合わせからなる群より選択され;
(b)少なくとも一つの液体生物活性物質を前記ミセル、又は、ナノ分散に充填する方式で、前記一番目の混合物へ追加して二番目の混合物を形成し;並びに
(c)前記二番目の混合物を、前記液体生物活性物質と前記両親媒性共重合体を含む固体の生成物を形成する間に、前記溶媒をそこから除去するために効果的な条件下で処理することを含み、
前記固体生成物が、水溶液との水和反応で、少なくとも一つの生物活性物質が、少なくとも一つの生物活性物質を充填されたナノ分散、又は、ミセルとして存在する、透明で安定な溶液を形成し、
前記固体生成物が有機溶媒を含まない製造方法。 - 更に、工程(c)の後に、固体生成物を安定化されたナノ分散、又は、充填されたミセルを調製するための条件下で水和することを含む請求項13に記載の製造方法。
- 更に、少なくとも一つの添加剤を前記一番目の混合物、及び/又は、前記二番目の混合物に追加することを含む請求項14に記載の製造方法。
- 更に、無菌の濾液を生じるために、工程(a)で得られた前記溶液を濾過することを含む請求項14に記載の製造方法。
- 水和の工程が、前記固体生成物を十分量の水、生理食塩水、又は、ブドウ糖水溶液と混合することを含む請求項14に記載の製造方法。
- 前記添加剤が、前記溶媒に溶解性の緩衝液、凍結保護物質、鎮痛剤、分散保護物質、バルク形成物質、ポリ(エチレングリコール)、ラクトース、トレハロース、マンニトール、糖類、アミノ酸類、又は、その組み合わせからなる群より選択される少なくとも一つのメンバーである請求項15に記載の製造方法。
- 工程(a)における一番目の混合物の形成の工程が、さらに、溶液を超音波処理すること、ボルテックスすること、又は、加熱することを含む請求項13に記載の製造方法。
- 前記の液体生物活性物質が、水不溶解性である請求項14に記載の製造方法。
- 水不溶解性の液体生物活性物質が、プロポフォール、2-フェノシエタノール、キナルジン、及び、メトキシフルラン、及び、その組み合わせからなる群より選択される請求項20に記載の製造方法。
- 工程(a)において、前記の一番目の混合物が、およそ 0.1 % w/v からおよそ 15 % w/v までの間の前記液体生物活性物質を含む請求項13に記載の製造方法。
- 前記の一番目の混合物が、およそ 1 % w/v からおよそ 10 % w/v までの間の前記液体生物活性物質を含む請求項22に記載の製造方法。
- 前記の液体生物活性物質が、プロポフォールを含む請求項19に記載の製造方法。
- 前記の両親媒性共重合体が、PVP-PDLLA(ポリ(N−ビニルピロリドン)ポリ(d,l−ラクチド)共重合体)を含む請求項13に記載の製造方法。
- 前記液体生物活性物質を必要とする人を処置する医薬を製造するための請求項13に記載の製造方法により得られる透明な溶液の使用。
- 請求項13に記載の方法に従って液体生物活性物質の固体配合物の製造するための装置であって:
容器;
前記容器へ少なくとも一つの両親媒性共重合体、及び、水及び水溶液からなる群より選択される少なくとも一つの溶媒を追加する手段;
前記容器と共に動作する、その中にミセル、又は、ナノ分散を得るための条件下で前記両親媒性共重合体、及び、前記溶媒の一番目の混合物を形成することが可能な混合手段; 続いて、液体生物活性物質を前記一番目の混合物に追加し、二番目の混合物を形成するための手段;
前記ミセル、又は、前記ナノ分散を前記生物活性物質で充填するために前記の二番目の混合物を処理するための条件下で、前記混合手段を操作する手段;及び、
前記安定化物質と結び付けられ、有機溶媒を含まない前記の液体生物活性物質を含む固体生成物を形成するために充填されたミセル、又は、ナノ分散を処理する手段を含む、製造装置。
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