CN115227648B - 一种瑞卢戈利固体自微乳及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种瑞卢戈利固体自微乳及其制备方法和应用。本发明提供的瑞卢戈利固体自微乳包括以下质量百分含量的组分：瑞卢戈利0.1％～1％、表面活性剂30％～40％、助表面活性剂15％～20％、二氧化硅载体25％～35％和油相15％～20％。本发明通过伪三元相图和星点设计‑中心点法，得到的固体自微乳具有很好的药物增溶作用，可以提高药物在溶解状态下被胃肠道吸收的几率，提高瑞卢戈利的口服生物利用度，进而提高药效；并且该固体自微乳的稳定性好，毒性低，解决了液体制剂运输保存以及服用不方便的问题；该固体自微乳可以进一步制备成片剂、胶囊和颗粒等制剂，为微乳口服给药剂型提供更多选择。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种瑞卢戈利固体自微乳及其制备方法和应用。
背景技术
在中国，前列腺癌症的发病率呈现逐年上升趋势，由于筛查普及率不足，大多数患者在确诊时就已是晚期。前列腺癌症具有激素依赖性，最早通过靶向疗法中的雄激素剥夺疗法，阻断雄激素受体的信号通路。前列腺癌症分为去势前阶段和去势抵抗阶段，在去势前阶段主要通过雄激素剥夺疗法进行治疗，雄激素剥夺疗法主要包括手术去势和化学去势，化学去势方法是通过引入促性腺激素释放激素类似物，降低血清睾酮水平至手术去势水平。
瑞卢戈利是由Myovant公司和武田药业联合开发的一种小分子促性腺激素释放素受体拮抗剂，结构式如图10所示，有潜力用于前列腺癌等适应症，其制剂为口服包衣薄膜片。但是，瑞卢戈利本身在水中的溶解度中极低，其绝对口服生物利用度仅在12％左右。
发明内容
本发明的目的在于提供一种瑞卢戈利固体自微乳及其制备方法和应用，本发明提供的瑞卢戈利固体自微乳可以提高瑞卢戈利的溶解性和溶出度，能够提高其口服生物利用度和口服疗效，具有很好的药物增溶作用，同时实现了液体药物固体化。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了一种瑞卢戈利固体自微乳，包括以下质量百分含量的组分：瑞卢戈利0.1％～1％、表面活性剂30％～40％、助表面活性剂15％～20％、二氧化硅载体25％～35％和油相15％～20％。
优选的，所述瑞卢戈利固体自微乳的粒径为20～100nm，多分散系数小于0.1。
优选的，所述表面活性剂包括吐温、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、泊洛沙姆和卵磷脂中的一种或几种。
优选的，所述助表面活性剂包括二乙二醇单乙醚、乙醇和聚乙二醇(PEG)中的一种或几种。
优选的，所述油相包括酯类化合物和有机酸中的一种或几种。
优选的，所述二氧化硅载体为气相法二氧化硅。
本发明还提供了上述方案所述瑞卢戈利固体自微乳的制备方法，包括以下步骤：
(1)将表面活性剂和助表面活性剂混合，得到预混液；
(2)将所述预混液、瑞卢戈利和油相混合，得到自微乳液；
(3)将所述自微乳液和二氧化硅载体混合，得到瑞卢戈利固体自微乳。
优选的，所述步骤(3)中混合的方式为研磨。
优选的，所述步骤(1)和步骤(2)中混合的方式为搅拌，所述搅拌的速率独立地为50～200r/min，时间为2～6h。
本发明还提供了上述方案所述瑞卢戈利固体自微乳或上述方案所述制备方法得到的瑞卢戈利固体自微乳作为药物制剂的应用。
本发明提供了一种瑞卢戈利固体自微乳，包括以下质量百分含量的组分：瑞卢戈利0.1％～1％、表面活性剂30％～40％、助表面活性剂15％～20％、二氧化硅载体25％～35％和油相15％～20％。本发明得到的瑞卢戈利固体自微乳兼具液体自微乳乳化能力好和固体制剂稳定性佳的优势，具有很好的药物增溶作用，可以提高药物在溶解状态下被胃肠道吸收的几率，提高了瑞卢戈利的口服生物利用度，进而提高药效；并且，该固体自微乳的稳定性好，毒性低，实现了液体药物固体化，解决了液体制剂运输保存以及服用不方便的问题。
本发明还提供了上述方案所述瑞卢戈利固体自微乳的制备方法，本发明提供的制备方法步骤简单，操作方便可控，重复性好，具有良好的社会效益和经济效益。
本发明还提供了上述方案所述瑞卢戈利固体自微乳或上述方案所述制备方法得到的瑞卢戈利固体自微乳作为药物制剂中间体的应用。本发明将瑞卢戈利固体自微乳作为药物制剂中间体，可以制备片剂、胶囊和颗粒等药物制剂，得到的药物制剂可以提高药物在溶解状态下被胃肠道吸收的几率，提高瑞卢戈利的药效，为微乳口服给药剂型提供了更多选择。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1中瑞卢戈利原料药在油相和表面活性剂中的溶解度对比图；
图2为本发明实施例1中水滴定法得到的伪三元相图；
图3为本发明实施例1得到的星点设计-中心点法优化处方图；其中，(a)为空白微乳的粒径图，(b)为瑞卢戈利的溶解度图；
图4为本发明实施例2制备的瑞卢戈利固体自微乳的粒径分布图；
图5为本发明实施例2制备的瑞卢戈利固体自微乳的XRD扫描图；
图6为本发明实施例2制备的瑞卢戈利固体自微乳的红外扫描图；
图7为本发明实施例2制备的瑞卢戈利固体自微乳的乳化液的透射电镜图像；
图8为瑞卢戈利原料药的溶出曲线图；
图9为本发明实施例2制备的瑞卢戈利固体自微乳的溶出曲线图；
图10为瑞卢戈利原料药的分子结构图；
图11为瑞卢戈利原料药(a)、二氧化硅载体(b)和本发明实施例2制备的瑞卢戈利固体自微乳(c)的扫描电镜图；
图12为空白对照组、游离香豆素与香豆素微乳的细胞摄取图(a)以及游离香豆素与香豆素微乳的平均荧光强度(b)。
具体实施方式
本发明提供了一种瑞卢戈利固体自微乳，包括以下质量百分含量的组分：瑞卢戈利0.1％～1％、表面活性剂30％～40％、助表面活性剂15％～20％、二氧化硅载体25％～35％和油相15％～20％。
以质量百分含量计，本发明提供的瑞卢戈利固体自微乳包括瑞卢戈利0.1％～1％，优选为0.2％～0.7％，更优选为0.5％～0.7％。
以质量百分含量计，本发明提供的瑞卢戈利固体自微乳包括表面活性剂30％～40％，优选为33％～36％，更优选为34％～36％，进一步优选为36％；所述表面活性剂优选包括吐温、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、泊洛沙姆和卵磷脂中的一种或几种；所述吐温优选为吐温80和吐温60中的一种或两种；所述硬脂酸酯优选为聚乙二醇硬脂酸酯(Solutol HS15)。
以质量百分含量计，本发明提供的瑞卢戈利固体自微乳包括助表面活性剂15％～20％，优选为16％～19％，更优选为17％～18％，进一步优选为18％；所述助表面活性剂优选包括二乙二醇单乙醚(Transcutol HP)、乙醇和聚乙二醇(PEG)中的一种或几种；所述乙醇优选为无水乙醇；所述聚乙二醇优选包括PEG200和PEG400中的一种或两种。
以质量百分含量计，本发明提供的瑞卢戈利固体自微乳包括二氧化硅载体25％～35％，优选为27％～32％，更优选为28％～30％；所述二氧化硅载体优选为气相法二氧化硅；所述气相法二氧化硅优选包括Aerosil 200、Sylysia 320和Hydrophilic-200中的一种或两种。
以质量百分含量计，本发明提供的瑞卢戈利固体自微乳包括油相15％～20％，优选为16％～19％，更优选为16％～17％；所述油相优选包括酯类化合物和有机酸中的一种或几种；所述酯类化合物优选包括肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯、中链脂肪酸甘油酯和油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil M 1944CS)中的一种或几种；所述有机酸优选为亚油酸、油酸和棕榈油中的一种或几种。
在本发明中，所述瑞卢戈利固体自微乳优选包括以下质量百分含量的组分：瑞卢戈利0.2％～0.7％、油酸乙酯16％～19％、Solutol HS 1533％～36％、Transcutol HP16％～19％和Hydrophilic-20025.3％～34.8％。
在本发明中，所述瑞卢戈利固体自微乳的粒径优选为20～100nm，更优选为20～70nm，多分散系数优选为小于0.1，更优选为0.026～0.1。
本发明还提供了上述方案所述瑞卢戈利固体自微乳的制备方法，包括以下步骤：
(1)将表面活性剂和助表面活性剂混合，得到预混液；
(2)将所述预混液、瑞卢戈利和油相混合，得到自微乳液；
(3)将所述自微乳液和二氧化硅载体混合，得到瑞卢戈利固体自微乳。
本发明将表面活性剂和助表面活性剂混合，得到预混液。在本发明中，所述混合的方式优选为搅拌，所述搅拌的速率优选为50～150r/min，更优选为70～120r/min，时间优选为1～10min，更优选为3～6min。
得到预混液后，本发明将所述预混液、瑞卢戈利和油相混合，得到自微乳液。在本发明中，所述混合的方式优选为搅拌，所述搅拌的速率优选为70～180r/min，更优选为90～150r/min，时间优选为3～5h，更优选为3.5～4.5h；所述混合的方式优选包括：将所述预混液和瑞卢戈利混合后加热超声，然后再加入油相搅拌均匀；所述加热超声的温度优选为25～50℃，更优选为30～45℃，时间优选为20～60min，更优选为30～50min。
得到自微乳液后，本发明将所述自微乳液和二氧化硅载体混合，得到瑞卢戈利固体自微乳，在本发明中，所述混合的方式优选为研磨；所述研磨的方式优选为手动研钵研磨；所述研磨的时间优选为20～60min，更优选为30～50min。
本发明还提供了上述方案所述瑞卢戈利固体自微乳或上述方案所述制备方法得到的瑞卢戈利固体自微乳作为药物制剂的应用。
在本发明中，所述应用优选包括：将瑞卢戈利固体自微乳加入软胶囊中包载，得到瑞卢戈利固体自微乳软胶囊。在本发明中，所述瑞卢戈利固体自微乳软胶囊的药物包载量优选为3～6mg/mL，更优选为4～5mg/mL。
在本发明中，所述应用也可以优选包括：将瑞卢戈利固体自微乳冷冻干燥，得到瑞卢戈利固体自微乳冻干粉。在本发明中，所述冷冻干燥的温度优选为-70～-90℃，更优选为-75～-85℃，时间优选为3～7h，更优选为4～6h。
为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明的方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
在本发明的具体实施例中，所用仪器与试剂如表1和表2所示。
表1本发明采用的仪器
表2本发明采用的试剂
实施例1
本发明提供的瑞卢戈利固体自微乳的成分设计过程如下：
(1)溶解度测试
取30个10mLEP管，每个EP管中加入30mg瑞卢戈利原料药，不同EP管中分别加入表2中不同的油相、表面活性剂和助表面活性剂后密封；将EP管固定于恒温水浴振荡器中，在水温37℃和100rpm的条件下振荡48h，之后放置于离心机中离心10min，转速设置为8000rpm；取出离心液用0.45μm的微孔滤膜过滤，所得续滤液再用乙腈稀释至其体积的5倍，进液相色谱柱检测瑞卢戈利在不同油相、表面活性剂和助表面活性剂中的溶解度，其中色谱条件：色谱工作站为安捷伦1260Infinity液相色谱系统，色谱柱为Agilent Extend-C18(150mm×4.6mm，3.5μm)，流动相:0.05moL磷酸二氢钾：乙腈＝68:32，检测波长为291nm，流速为0.7mL/min，进样量为20μL，柱温为40℃，检测结果如图1所示。图1为本发明实施例1中瑞卢戈利原料药在油相和表面活性剂中的溶解度对比图，根据图1可以得到对药物溶解度大的油相、表面活性剂和助表面活性剂，其中，3种油相为肉豆蔻酸异丙酯、油酸和油酸乙酯，3种表面活性剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、Solutol HS15和吐温80，3种助表面活性剂为Transcutol HP、乙醇和丙二醇，然后进行配伍研究。
(2)处方配伍实验
将筛选的油相、表面活性剂和助表面活性剂三者按质量比4:4.5:1.5配伍混合，涡旋5min，取混合液50μL加入50ml蒸馏水中(37℃)，磁力搅拌，目测观察现象，并将观察到的现象分为A、B、C、D和E 5个等级，结果如表3所示；
A、快速形成微乳(<1min)，液体非常澄清或微微泛蓝；
B、较快形成微乳(<1min)，液体稍微不澄清，呈蓝白色；
C、形成白色的乳剂(类似牛奶)(<2min)，呈亮白色；
D、暗灰白色，略带油状，乳化较慢(>2min)；
E、乳化困难，一直有油滴出现在表面；
表3配伍试验结果
注：表3中IPM为肉豆蔻酸异丙酯，Lab为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，HP为二乙二醇单乙醚(Transcutol HP)，HS 15为聚乙二醇硬脂酸酯(Solutol HS15)，EO为油酸乙酯。
根据表3可知，油酸与各种表面活性剂和助表面活性剂的配伍乳化效果较差，Solutol HS15与IPM和EO配伍后，均有较好的乳化结果；Transcutol HP对瑞卢戈利的溶解度远远高于乙醇和丙二醇，所以选择油酸乙酯作为油相，Solutol HS15作为表面活性剂，Transcutol HP作为助表面活性剂进行下一步实验研究。
(3)伪三元相图的绘制
伪三元相图采用水滴定的方法得到：将表面活性剂和助表面活性剂分别按重量比(Km)9:1、8:2、7:3、6:4、5:5、4:6、3:7、2:8和1:9的比例混合，作为混合表面活性剂(S/CoS)；混合表面活性剂再分别与油相按重量比9:1、8:2、7:3、6:4、5:5、4:6、3:7、2:8和1:9混合，在37℃的恒温水浴中逐滴滴加蒸馏水并磁力搅拌，目测观察现象，当液体变澄清时记录滴加蒸馏水的量，将数据导入Origin 2021后绘图，结果如图2所示。图2为本发明实施例1中水滴定法得到的伪三元相图，根据图2可知，当Km值小于4:6和大于8:2时不能形成微乳，当Km值为4:6、5:5和8:2时所形成的微乳区域面积较小，当Km值为6:4和7:3时所形成的微乳区域面积较大且相等。因此，选取Km值6:4～7:3进行下一步研究。
(4)星点设计-中心点法优化
星点设计-效应面优化法通过建立考察结果对自变量的三维图像，可以从图像上直观地筛选出最佳效应区，也可以根据相应效应区数值回推出自变量的数值。建立的数学模型更精确实用，使用起来直观、方便且效果较好，在处方及工艺优化过程均可使用；
绘制伪三元相图确定微乳区面积、油相浓度范围和Km值范围后，使用星点设计-效应面法优化法计算拟合方程并绘制三维效应曲面图，整合数据进行预测优化：选择对微乳载药量和自乳化性质影响最为显著的两个因素，即油相比例(X1)和Km(X2)为自变量，范围分别设定为X1:10～40％，X2:6:4～7:3，选择粒径(Y1)和平衡溶解度(Y2)作为因变量建立数学模型优化处方，每个因素设置5个水平，分别表示为-α，-1，0，+1和+α，因素水平如表4所示；
表4星点设计的因素和水平
注：α＝1.414。
按照星点设计方案(表5中因素X1和X2)，称取处方量的原料，混合均匀，配制13组空白微乳，分别称取0.5g置于干燥洁净的50mL西林瓶中，在磁力搅拌条件下加入37℃保温蒸馏水50mL稀释100倍，搅拌均匀后取适量，使用粒径测定仪测定空白微乳的粒径；
分别从13组空白微乳中称取2g至5mL离心管中，加入20mg瑞卢戈利原料药粉末，超声加速使药物分散溶解后置于37℃恒温水浴振荡器中以200r/min振荡24h，取出后以8000r/min离心5min，取1mL上清液用流动相定容至10mL量瓶，HPLC法测定瑞卢戈利的溶解度，结果如表5所示。
表5星点设计与结果
利用Design Expert 11.0软件对表5中数据进行分析，并对X1和X2因素进行回归拟合，结果如表6所示。
表6回归模型及方差结果分析
根据表6可知，粒径和溶解度回归方程P＝0.0004<0.01、P＝0.0022<0.01，意味着本次试验的拟合模型具有极显著的差异，失拟值＝0.0734＞0.05、拟值＝0.0769＞0.05，差异不显著，表明二次项回归方程的拟合比较好，其他因素对模型的干扰较小，实验误差也比较小。
根据拟合模型，绘制三维效应面图，结果如图3所示。图3为本发明实施例1得到的星点设计-中心点法优化处方图，其中图3中的(a)为空白微乳的粒径图，图3中的(b)为瑞卢戈利的溶解度图，根据图3中的(a)可知，在一定范围内，固定油相的比例，瑞卢戈利固体自微乳的粒径随着自微乳组分中Km增大而略微增大；固定Km的值，瑞卢戈利固体自微乳的粒径随着自微乳组分中油相比例增大而增大。根据图3中的(b)可知，在一定范围内，固定油相的比例，瑞卢戈利的溶解度随着自微乳组分中Km增大而略微增大，固定Km值，瑞卢戈利的溶解度随着自微乳组分中油相比例增大而减小。
根据拟合方程和图3，使用Design Eepert软件分析，得到油相25％、Km值为1.9(Solutol HS15为49％，Transcutol HP为26％)时为最优处方。
根据星点设计筛选出的最优处方，制备3批载药的瑞卢戈利固体自微乳，分别测定粒径和平衡溶解度，结果如表7所示。
表7星点设计-效应面优化法优化结果验证
| 粒径/nm | 溶解度/mg/mL | |
| 预测值 | 26.46 | 4.89 |
| 实际值 | 25.86 | 4.93 |
根据表7可知，本发明采用的星点设计-效应面优化法对于粒径和平衡溶解度的预测值与实际值均较接近，具有良好的预测结果。
(5)固体载体的选择
检测可溶性吸附材料PEG4000、PEG6000、甘露醇和柠檬酸以及不溶性吸附材料二氧化硅Hydrophilic-200型、二氧化硅Sylysiak320对瑞卢戈利固体自微乳的吸附能力，检测方法为：分别称取上述吸附材料各1g，逐滴加入浓缩液，边加边碾磨均匀，使药液完全吸收，得到干燥的粉末；当粉末略潮湿时，即各吸附材料已经吸附饱和，记录各吸附材料所吸附的瑞卢戈利固体自微乳的量，即为该吸附材料的最大吸附量，结果如表8所示。
表8各吸附材料对瑞卢戈利固体自微乳的吸附量
| PEG4000 | PEG6000 | 甘露醇 | 柠檬酸 | H200 | Sylysiak320 | |
| 吸附量/g | 0.21 | 0.21 | 0.3 | 0.14 | 2.4 | 2 |
对步骤(4)根据最优处方制备的瑞卢戈利固体自微乳进行休止角、压缩度和豪斯那比检测，分析瑞卢戈利固体自微乳的流动性：
休止角：采用固定直径法，将表面皿放在漏斗正下方，调整表面皿使其原点与漏斗成垂直线，将物料从漏斗缓缓加入，一直加到表面皿的边缘盛不下物料，即成规则的圆锥体为止，这时停止加料，用尺子测定物料高度h，再测定表面皿外直径R，tanθ＝2h/R；
压缩度：将一定量的粉体轻装入量筒，测量最初的松体积V0，轻敲使粉体处于最紧密的状态，测得压实体积Vf。CI＝100*(V0-Vf)/V0；
豪斯那比：HR＝V0/Vf；
结果显示，步骤(4)根据最优处方制备的瑞卢戈利固体自微乳的休止角33.7°良好，压缩度13.3良好，豪斯那比1.15良好。
经过上述分析，最终获得瑞卢戈利固体自微乳的成分。
实施例2
室温下，称取4.9g Transcutol HP和2.6g Solutol HS15于烧杯中混合，得到预混液；
将48mg瑞卢戈利加入得到的预混液中混合均匀，加热到60℃以200W频率超声30min辅助加快药物溶解，待药物完全溶解之后加入2.5g油酸乙酯搅匀，得到自微乳液；
取得到的自微乳液2.4g和1g Hydrophilic-200混合均匀后，得到3.4g瑞卢戈利固体自微乳，载药量为3.39mg/g(载药量＝自微乳液中瑞卢戈利质量浓度×自微乳液质量/瑞卢戈利固体自微乳质量)。
实施例3
室温下，称取4.9g Transcutol HP和2.6g Solutol HS15于烧杯中混合，得到预混液；
将48mg瑞卢戈利加入得到的预混液中混合均匀，加热到69℃以200W频率超声30min辅助加快药物溶解，待药物完全溶解之后加入2.5g油酸乙酯搅匀，得到自微乳液；
取得到的自微乳液2.0g和1g Sylysia 320混合均匀后，得3g瑞卢戈利固体自微乳，载药量为3.20mg/g(载药量＝自微乳液中瑞卢戈利质量浓度×自微乳液质量/瑞卢戈利固体自微乳质量)。
利用动态激光散射粒径仪对实施例2制备的瑞卢戈利固体自微乳进行粒径与多分散系数检测，检测方法为：取1g实施例2制备的瑞卢戈利固体自微乳，加入其50倍体积量的水稀释乳化，然后取上清液以1000rpm离心10min，吸取少量上层乳液，通过动态激光散射粒径仪分析得到的瑞卢戈利固体自微乳乳化液中微粒的平均粒径及其分散度，平行测定三次，结果如图4所示。图4为本发明实施例2制备的瑞卢戈利固体自微乳的粒径分布图，根据图4可知，实施例2制备的瑞卢戈利固体自微乳乳化液中微粒的粒径的均值为26.29nm，多分散系数(PDI)为0.026，可见实施例2制备的瑞卢戈利固体自微乳中的微粒分散度小，粒径均匀。
利用X射线衍射和红外光谱分别对瑞卢戈利原料药、二氧化硅载体、瑞卢戈利原料药与二氧化硅载体物理混合物、实施例2制备的瑞卢戈利固体自微乳进行X射线衍射和红外光谱分析，观察混合物(液体自微乳)吸附到二氧化硅载体上对药物警惕结果产生的影响，结果如图5和图6所示。图5为本发明实施例2制备的瑞卢戈利固体自微乳的XRD扫描图，根据图5可知，瑞卢戈利在5～30°之间有明显的特征峰，当瑞卢戈利与二氧化硅物理混合时，仍能观察到瑞卢戈利的特征峰，而固体自微乳的衍射图谱中没能观察到瑞卢戈利的特征峰，因此瑞卢戈利充分分散且以无定型的状态存在于二氧化硅内部；图6为本发明实施例2制备的瑞卢戈利固体自微乳的红外扫描图，根据图6可知，本发明成功制备了瑞卢戈利固体自微乳。
利用H-600透射电镜对实施例2制备的瑞卢戈利固体自微乳的形态进行观察，观察方法为：取1g实施例2制备的瑞卢戈利固体自微乳，加入其50倍体积量的水稀释乳化，然后取上清液以1000rpm离心10min，精密量取瑞卢戈利固体自微乳乳化液0.5mL置于100mL棕色容量瓶中，加蒸馏水稀释至刻度，用移液枪吸取10μL滴在微孔铜网上，自然晾干，用2％的磷钨酸染色3min后，用滤纸吸去蒸馏水，置于H-600透射电镜下观察形态并拍照，结果如图7所示。图7为本发明实施例2制备的瑞卢戈利固体自微乳的乳化液的透射电镜图像，根据图7可知，实施例2制备的瑞卢戈利固体自微乳乳化液中的粒子呈规则的球形，分布均匀，粒径约为25nm。
利用HPLC分析对瑞卢戈利原料药和瑞卢戈利固体自微乳在pH＝1.2、6.8和7.4介质中的溶出度进行检测，检测方法按《中国药典》(2015年版二部)附录中规定的浆法进行：取各处方固体自微乳适量(相当于瑞卢戈利30mg的量)，以1000mL 0.5％吐温80水溶液为溶出介质，在37℃和100r/min的条件下，分别于5、10、20、30、45、50、60和120min取样5mL(同时补充同温等体量介质)，将样品于1000rpm离心10min以除去不溶性二氧化硅，采用0.22μm滤膜过滤，取续滤液与291nm波长处进行HPLC分析，所得结果代入标准曲线计算质量浓度，并最终换算得到累计溶出率，结果如图8和图9所示。图8为瑞卢戈利原料药的溶出曲线图，根据图8可知，瑞卢戈利原料药在pH＝6.8和pH＝7.4介质中几乎不溶，在pH＝1.2介质中溶出度增大；图9为本发明实施例2制备的瑞卢戈利固体自微乳的溶出曲线图，根据图9可知，瑞卢戈利固体自微乳在不同介质中溶出度均大大增加，在pH＝1.2介质中溶出度比6.8介质和7.4介质中更大，可见本发明制备的瑞卢戈利固体自微乳具有很好的药物增溶作用，能够提升药物在溶解状态下被胃肠道吸收的几率，借此提高绝对口服生物利用度并改善药效。
图10为瑞卢戈利原料药的分子结构图，瑞卢戈利CAS号737789-87-6，化学名称为N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-(二甲氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲。
利用扫描电镜Regulus 8100对瑞卢戈利原料药、二氧化硅载体和本发明实施例2制备的瑞卢戈利固体自微乳的形貌进行观察，将样品置于双面碳导电胶布上，置于样品池中喷金后在扫描电镜Regulus 8100下观察，结果如图11所示。图11为瑞卢戈利原料药(a)、二氧化硅载体(b)和本发明实施例2制备的瑞卢戈利固体自微乳(c)的扫描电镜图，根据图11中(a)图可知，瑞卢戈利具有块状晶体结构；根据图11中(b)图可知，二氧化硅载体表面存在致密的空隙；根据图11中(c)图可知，本发明实施例2制备的瑞卢戈利固体自微乳表面未观察到明显的瑞卢戈利晶体结构，并且二氧化硅载体表面空隙被填满，这表明本发明制备过程中自微乳液被完全吸附到二氧化硅载体中。
利用尼康A1 HD25激光共聚焦显微镜对香豆素微乳的细胞摄取情况进行观察记录，观察方法为：以本发明实施例2的制备方法为基础，唯一不同之处在于将瑞卢戈利替换为香豆素-6，得到香豆素微乳；将Caco-2细胞铺种在激光共聚焦皿中，待细胞密度长至80％左右，弃去培养基，用预冷的PBS清洗2次，以保证皿内生长环境清洁；分别加入用完全培养基稀释好的游离香豆素和香豆素微乳(香豆素-6的最终浓度为300ng/mL)，并设置一组空白对照组，孵育3h后将药物吸弃，之后加入4％多聚甲醛1mL，在37℃和避光条件下固定15min，固定后用预冷的PBS清洗4次，加入DAPI于37℃核染色5min；使用激光共聚焦显微镜在452nm激发波长下观察细胞内香豆素的荧光强度，用image J软件定量平均荧光强度结果，结果如图12所示。图12为空白对照组、游离香豆素与香豆素微乳的细胞摄取图(a)以及游离香豆素与香豆素微乳的平均荧光强度(b)，根据图12中(a)可知，游离香豆素基本没有被细胞摄取，香豆素微乳的摄取明显增强；根据图12中(b)可知，香豆素微乳摄取荧光强度约为游离香豆素的10倍，可见，本发明制备的瑞卢戈利固体自微乳具有很好的药物增溶作用，能够提升药物在溶解状态下被胃肠道吸收的几率，借此提高口服生物利用度并改善药效。
由以上实施例可知，本发明提供的瑞卢戈利固体自微乳兼具液体自微乳乳化能力好和固体制剂稳定性佳的优点，具有很好的药物增溶作用，可以提高药物在溶解状态下被胃肠道吸收的几率，提高瑞卢戈利的绝对口服生物利用度，进而提高药效；并且，该固体自微乳的稳定性好，毒性低，实现了液体药物固体化，载药量可达3.39mg/g，解决了液体制剂运输保存以及服用不方便的问题。本发明提供的制备方法步骤简单，操作方便可控，重复性好。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (6)
1.一种瑞卢戈利固体自微乳，由以下质量百分含量的组分组成：瑞卢戈利0.1%~1%、表面活性剂30%~40%、助表面活性剂15%~20%、二氧化硅载体25%~35%和油相15%~20%；
所述瑞卢戈利固体自微乳的粒径为20~70 nm；
所述油相为油酸乙酯；
所述表面活性剂为Solutol HS15；
所述助表面活性剂为Transcutol HP；
所述二氧化硅载体为气相法二氧化硅。
2.根据权利要求1所述瑞卢戈利固体自微乳，其特征在于，所述瑞卢戈利固体自微乳的多分散系数小于0.1。
3.权利要求1~2任意一项所述瑞卢戈利固体自微乳的制备方法，包括以下步骤：
（1）将表面活性剂和助表面活性剂混合，得到预混液；
（2）将所述预混液、瑞卢戈利和油相混合，得到自微乳液；
（3）将所述自微乳液和二氧化硅载体混合，得到瑞卢戈利固体自微乳。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中混合的方式为研磨。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）和步骤（2）中混合的方式为搅拌，所述搅拌的速率独立地为50~200 r/min，时间为2~6 h。
6.权利要求1~2任意一项所述瑞卢戈利固体自微乳或权利要求3~5任意一项所述制备方法得到的瑞卢戈利固体自微乳在制备药物制剂中的应用。
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