CN112494637B - 一种鲑鱼降钙素在制备用于治疗抑郁症药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种鲑鱼降钙素在制备用于治疗抑郁症药物中的应用，本发明发现鲑鱼降钙素能显著减少抑郁症症状，同时不影响运动能力和焦虑水平。鲑鱼降钙素发挥临床药效所需剂量较小，副作用较少，且其疗效优于或者不劣于现有治疗药物——氟西汀和氯胺酮。所述鲑鱼降钙素可用于开发治疗抑郁症的新型药物，具有重要的医用前景和经济价值。

Description

一种鲑鱼降钙素在制备用于治疗抑郁症药物中的应用

技术领域

本发明涉及药物新用途的技术领域，尤其涉及一种鲑鱼降钙素在制备用于治疗抑郁症药物中的应用。

背景技术

抑郁症（Major depressive disorder，MDD）是一种慢性、可反复发作的情感性精神障碍综合征，具有威胁生命的潜在风险，在全球范围内影响着超过20%的人群，已经成为严重的公共卫生问题。近年来，伴随着全球城市化进程、人们生活节奏的加快和个人生活工作压力的累积，抑郁症的发病率逐年显著升高，严重影响着个人的生活质量和家庭的幸福安宁。抑郁症患者临床表现主要有：情绪低落、注意力下降、思维迟钝、食欲减退、体重下降、对生活工作等社会活动失去兴趣，严重患者（2%-8%）常伴有自杀倾向。近年来，抑郁症已成为全球性的精神卫生疾病，并具有高致残、高医疗成本的特点。世界卫生组织全球重大疾病调查（The World Health Organization Global Burden of Disease Survey）显示，到2020年，抑郁症将仅次于心血管疾病成为全球第二大导致人类残疾的疾病。

传统的抗抑郁药物，针对于单胺类神经递质，比如氟西汀（Fluoxetine），选择性抑制5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）再摄取，提高5-HT的脑内水平，发挥抗抑郁的作用。但这类药物的药效缓慢，一般需要2-4周，而且对重度抑郁患者无效。而最新批准的针对谷氨酸能系统的抗抑郁药氯胺酮（ketamine），通过提高脑内谷氨酸水平，快速发挥抗抑郁作用，而且可以治疗部分重度抑郁症患者。另一方面，氯胺酮又有许多严重的副作用，如致幻症状、滥用潜力和神经毒性等，这阻碍了它在临床上的广泛使用。

鲑鱼降钙素作为一种用于临床治疗骨质疏松的药物，目前未见其具有治疗抑郁症功效的报道。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种鲑鱼降钙素在制备用于治疗抑郁症的药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：提供一种鲑鱼降钙素在制备用于治疗抑郁症的药物中的应用。

降钙素是调节钙代谢，抑制甲状旁腺素的激素之一，它能显著地降低高周转性骨病的骨钙丢失，诸如骨质疏松症，变形性骨病（Paget氏病）、痛性神经营养不良症（Sudeck氏病）和恶性骨质溶解症，它对停经后骨质疏松症的躯干骨作用比四肢骨更显著，对高周转性骨病比低周转性骨病更显著。鲑鱼降钙素对它的受体结合部位具有很高的亲和力，具有十分良好的临床效果并且比合成的哺乳类（包括人）的降钙素，作用持续的时间更长，但目前未见其具有治疗抑郁症功效的报道。

发明人在实验中意外发现鲑鱼降钙素能显著改善抑郁症症状，同时不影响运动功能和焦虑水平，且鲑鱼降钙素发挥临床药效所需剂量较小，副作用较少，其疗效优于或者不劣于现有治疗药物——氟西汀和氯胺酮。因此，鲑鱼降钙素可用于开发治疗抑郁症的新型药物，具有重要的医用前景和经济价值。

作为本发明所述的应用的优选实施方式，所述药物包括快速发挥抗抑郁作用的药物和慢性发挥抗抑郁作用的药物。

作为本发明所述的应用的优选实施方式，所述鲑鱼降钙素的分子式为：C₁₄₅H₂₄₀N₄₄O₄₈S₂。

作为本发明所述的应用的优选实施方式，所述药物用于皮下注射、静脉注射、肌肉注射或经鼻给药。

作为本发明所述的应用的优选实施方式，所述皮下注射的用量为40~60 IU/kg。

作为本发明所述的应用的优选实施方式，所述皮下注射的用量为50IU/kg。

本发明同时提供一种药物组合物，所述药物组合物包括鲑鱼降钙素和药学上可接受的载体，所述鲑鱼降钙素的分子式为：C₁₄₅H₂₄₀N₄₄O₄₈S₂。

作为本发明所述药物组合物的优选实施方式，所述药物组合物用于皮下注射、静脉注射、肌肉注射或经鼻给药。

本发明还提供所述药物组合物在制备用于治疗抑郁症的药物中的应用。

本发明的有益效果：

本发明提供的一种鲑鱼降钙素在制备用于治疗抑郁症药物中的应用，将现有的鲑鱼降钙素应用于治疗抑郁症，不仅为制备治疗抑郁症的药物提供了一种新来源，同时也发掘出了鲑鱼降钙素的新的药用价值。

附图说明

图1：表明鲑鱼降钙素不影响小鼠的运动能力。其中A：旷场实验原理图；B：小鼠在旷场中的运动距离统计图。

图2：表明鲑鱼降钙素不影响小鼠的焦虑水平。其中A：高架十字迷宫原理图；B：小鼠进入高架开放臂的时间统计图。

图3：表明鲑鱼降钙素在野生型小鼠中发挥抗抑郁作用。其中A：强迫游泳实验原理图；B：小鼠游泳的时间统计图；C：小鼠漂浮不动的时间统计图。

图4：表明急性注射鲑鱼降钙素，改善抑郁症小鼠的抑郁表型。其中A：急性注射鲑鱼降钙素的流程图；B：小鼠在悬尾实验中，挣扎的时间统计图；C：小鼠在悬尾实验中，不动的时间统计图；D：小鼠在强迫游泳实验中，游泳的时间统计图；E：小鼠在强迫游泳实验中，漂浮不动的时间统计图。

图5：表明慢性注射鲑鱼降钙素，也改善抑郁症小鼠的抑郁表型。其中A：慢性注射鲑鱼降钙素的流程图；B：小鼠在旷场中运动距离统计图；C：小鼠进入旷场中间区域的时间统计图；D：小鼠在悬尾实验中，挣扎的时间统计图；E：小鼠在悬尾实验中，不动的时间统计图；F：小鼠在强迫游泳实验中，游泳的时间统计图；G：小鼠在强迫游泳实验中，漂浮不动的时间统计图。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1 抑郁症小鼠模型的构建

从广东省实验动物中心购买8-10周龄雄性C57BL/6J成年小鼠用于建立抑郁症模型。应激小鼠每天被束缚于水平安置的50 ml的圆柱形离心管（管上有密集的孔用于空气流动）中2-3小时，其它时间饲养在鼠笼中，持续循环重复14天完成抑郁症模型建立。

实施例2 正常小鼠给药：旷场实验

选取14只健康的8-10周龄雄性C57BL/6J成年小鼠作为对照组，然后选取7只C57BL/6J成年小鼠作为实验组，皮下注射鲑鱼降钙素，每克5 uL，浓度是10 IU/mL，对照组以同样的方式注射等量的生理盐水。旷场实验用来测试自主运动。小鼠被放入测试房间中，1个小时去熟悉环境，减少测试前的紧张。旷场的长、宽、高都是40cm。旷场被平均分成16个小的格子，中间的4个区域被认为是中间区域（20 cm*20 cm），而剩下的12个格子被认为是周边区域。小鼠在10分钟，在整个旷场区域运动的距离以及在中间区域待的时间被EthoVision XT软件记录下来。如图1B，正常小鼠在旷场中的运动时间没有改变（P=0.26）。

实施例3 正常小鼠给药：高架十字迷宫

选取15只健康的8-10周龄雄性C57BL/6J成年小鼠作为对照组，然后选取7只C57BL/6J成年小鼠，皮下注射鲑鱼降钙素，每克5 uL，浓度是10 IU/mL，对照组以同样的方式注射等量的生理盐水。小鼠先拿到房间适应一个小时，之后把小鼠放到高架十字迷宫的中间区域，面朝开放臂，然后让小鼠在高架上自由探索5分钟。如图2B，正常小鼠在开放臂停留的时间没有改变（P=0.34）。

实施例4 正常小鼠给药：强迫游泳实验

选取15只健康的8-10周龄雄性C57BL/6J成年小鼠作为对照组，然后选取7只C57BL/6J 成年小鼠，皮下注射鲑鱼降钙素，每克5 uL，浓度是10 IU/mL，对照组以同样的方式注射等量的生理盐水。将小鼠放置于动物行为学的房间1个小时之后，向强迫游泳圆筒内装2/3的水，水深30 cm，水温23度左右，然后将小鼠放入水中，用EthoVision XT软件分别记录小鼠6分钟内游泳和漂浮不动的时间。如图3B所示，皮下注射鲑鱼降钙素1小时后，正常小鼠游泳的时间增加（P=0.037）。如图3C所示，正常小鼠不动的时间减少（P=0.037）。

实施例5 抑郁症小鼠急性给药：悬尾实验

本实验我们分成3个组，对照组注射生理盐水，抑郁症组注射生理盐水，抑郁症组注射鲑鱼降钙素，分别是15只，14只和14只。小鼠被提前放置于动物行为学的房间1个小时。之后小鼠的尾巴用胶带粘到悬尾箱上的铁钩上，用EthoVision XT软件记录小鼠6分钟内挣扎和不动的时间（阈值2%）。

如图4B所示，抑郁症小鼠在悬尾实验中，挣扎的时间减少（P=0.012），皮下注射鲑鱼降钙素1小时后，抑郁症小鼠挣扎的时间显著增加（P<0.001）。如图4C所示，抑郁症小鼠在悬尾实验中，不动的时间增加（P=0.042），皮下注射鲑鱼降钙素1小时后，不动的时间显著下降（P<0.001）。使用单因素方差分析，并用Tukey做多重比较分析（One-way ANOVA withTukey’s multiple comparisons test）。P<0.05则认为有显著性差异。表明鲑鱼降钙素可以发挥快速抗抑郁作用。

表1 小鼠悬尾实验检测鲑鱼降钙素具有抗抑郁作用的结果

实施例6 抑郁症小鼠急性给药：强迫游泳实验

本实验我们分成3个组，对照组注射生理盐水，抑郁症组注射生理盐水，抑郁症组注射鲑鱼降钙素，分别是18只，16只和13只。将小鼠放置于动物行为学房间1个小时之后，向圆筒内装2/3的水，水深30 cm，水温23度左右，然后将小鼠放入水中，用EthoVision XT软件分别记录小鼠6分钟内游泳和漂浮不动的时间。如图4D所示，抑郁症小鼠在圆筒内，游泳的时间减少（P=0.011），皮下注射鲑鱼降钙素1小时后，抑郁症小鼠游泳的时间显著增加（P<0.001）。如图4E所示，抑郁症小鼠在圆筒内，不动的时间增加（P<0.001），皮下注射鲑鱼降钙素1小时后，不动的时间显著下降（P<0.001）。使用单因素方差分析，并用Tukey做多重比较分析（One-way ANOVA with Tukey’s multiple comparisons test）。P<0.05则认为有显著性差异。表明鲑鱼降钙素可以发挥快速抗抑郁作用。

表2 小鼠强迫游泳实验检测鲑鱼降钙素具有抗抑郁作用的结果

实施例7 抑郁症小鼠慢性给药：旷场实验

本实验我们分成3个组，对照组注射生理盐水，抑郁症组注射生理盐水，抑郁症组注射鲑鱼降钙素，分别是12只，12只和11只。旷场实验用来测试自主运动和焦虑水平。小鼠被放入测试房间中，1个小时去熟悉环境，减少测试前的紧张。旷场的长、宽、高都是40 cm。旷场被平均分成16个小的格子，中间的4个区域被认为是中间区域（20 cm*20 cm），而剩下的12个格子被认为是周边区域。小鼠10分钟内，在整个旷场区域运动的距离以及在中间区域待的时间被EthoVision XT软件记录下来。如图5B所示，抑郁症小鼠的运动能力没有改变（P=0.11），而慢性注射鲑鱼降钙素后，小鼠的运动能力也没有变化（P=0.37）。如图5C所示，抑郁症小鼠进入中间区域的时间没有改变（P=0.19），而慢性注射鲑鱼降钙素不影响抑郁症小鼠进入中间区域的时间（P=0.35）。这进一步表明，鲑鱼降钙素不影响小鼠的焦虑水平。

实施例8 抑郁症小鼠慢性给药：悬尾实验

本实验我们分成3个组，对照组注射生理盐水，抑郁症组注射生理盐水，抑郁症组注射鲑鱼降钙素，分别是11只，11只和11只。小鼠被提前放置于动物行为学的房间1个小时。之后小鼠的尾巴用胶带粘到悬尾箱上的铁钩上，用EthoVision XT软件记录小鼠6分钟内挣扎和不动的时间（阈值2%）。

如图5D所示，抑郁症小鼠在悬尾实验中，挣扎的时间减少（P=0.035），慢性注射鲑鱼降钙素后，抑郁症小鼠挣扎的时间显著增加（P=0.007）。如图5E所示，抑郁症小鼠在悬尾实验中，不动的时间增加（P=0.02），慢性注射鲑鱼降钙素后，不动的时间显著下降（P=0.014）。使用单因素方差分析，并用Tukey做多重比较分析（One-way ANOVA with Tukey’smultiple comparisons test）。P<0.05则认为有显著性差异。表明慢性注射鲑鱼降钙素也可以发挥抗抑郁作用。其中，慢性注射在造模第8天开始注射鲑鱼降钙素，同时在行为学1小时之前注射鲑鱼降钙素，而急性给药只在行为学1小时之前注射鲑鱼降钙素。

表3 小鼠悬尾实验检测鲑鱼降钙素具有抗抑郁作用的结果

实施例9 抑郁症小鼠慢性给药：强迫游泳实验

本实验我们分成3个组，对照组注射生理盐水，抑郁症组注射生理盐水，抑郁症组注射鲑鱼降钙素，分别是12只，10只和8只。将小鼠放置于动物行为学房间1个小时后，向强迫游泳圆筒内装2/3的水，水深30 cm，水温23度左右，然后将小鼠放入水中，用EthoVisionXT软件分别记录小鼠6分钟内游泳和漂浮不动的时间。如图5F所示，抑郁症小鼠在强迫游泳实验中，游泳的时间减少（P=0.05），慢性注射鲑鱼降钙素后，抑郁症小鼠游泳的时间显著增加（P=0.004）。如图5G所示，抑郁症小鼠在强迫游泳实验中，不动的时间增加（P=0.016），慢性注射鲑鱼降钙素后，不动的时间显著下降（P=0.005）。使用单因素方差分析，并用Tukey做多重比较分析（One-way ANOVA with Tukey’s multiple comparisons test）。P<0.05则认为有显著性差异。此实验表明慢性注射鲑鱼降钙素仍可以发挥抗抑郁作用。

表4 小鼠悬尾实验检测鲑鱼降钙素具有抗抑郁作用的结果

最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (4)

1.鲑鱼降钙素在制备用于治疗抑郁症的药物中的应用，其特征在于，所述鲑鱼降钙素用于显著改善抑郁症症状，且不影响运动功能和焦虑水平；

所述鲑鱼降钙素的分子式为：C₁₄₅H₂₄₀N₄₄O₄₈S₂。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物用于皮下注射、静脉注射、肌肉注射或经鼻给药。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述皮下注射的用量为40~60 IU/kg。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述皮下注射的用量为50IU/kg。

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