CN115192583A - 多沙普仑在制备防治抑郁症药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药新用途技术领域，具体涉及多沙普仑在制备防治抑郁症药物中的应用。本发明通过构建小鼠社会竞争失败性抑郁模型评价多沙普伦抗抑郁症状的效果。结果显示本发明所述的多沙普仑能显著改善抑郁动物的行为学，包括增强糖水偏好水平，提高强迫游泳不动时间；高剂量多沙普仑能显著提高大脑5‑HT含量，降低皮质醇浓度进一步提高抑郁动物的兴奋性；高剂量多沙普仑显著降低抑郁小鼠大脑抑郁相关蛋白Ⅰba‑1的表达。而且本发明所述的多沙普仑减轻抑郁样的作用优于目前常用的抗抑郁药物，具有良好的开发应用前景。

Description

多沙普仑在制备防治抑郁症药物中的应用
技术领域
本发明属于医药新用途技术领域，具体涉及多沙普仑在制备防治抑郁症药物中的应用。
背景技术
抑郁症是一种异质性精神疾病，主要表现为快感缺失、社交回避、睡眠障碍和食欲改变等症状。2017 年世界卫生组织发布最新数据，全球抑郁症患病率为 4.4%，共约有 3.5亿人患有抑郁症。中国抑郁症患病率约为 4.2%，约有 5400万人患病。抑郁症不仅是一个巨大的医疗挑战，而且具有巨大的社会和经济负担。仅在美国，MDD的年成本估计约为700亿美元，而在欧洲，2004年估计达到1180亿欧元。近年来抑郁症更是引起了全社会的关注，运用科学的手段去研究已成为当务之急。抑郁症的发病机制还不是十分明确，有遗传假说、单胺类物质缺乏假说、下丘脑—垂体—肾上腺素(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)轴过度激活假说、免疫炎症假说、神经内分泌假说及代谢假说等。
目前，一线药物主要有三环类药物(tricyclic antidepressant)、单胺氧化酶抑制类药物(monoamine oxidase inhibitors)、选择性5-HT再摄取抑制(selectiveserotonin reuptake inhibitors)等。这些经典的抗抑郁药虽然能够在一定程度上起到抗抑郁的作用，但是药物起效慢、效率较低、复发率高、副反应多。因此抑郁症的治疗亟待明确其致病的分子机制，相关药物的研发也对提高抑郁症患者及家属的生活质量、减轻社会负担具有重大意义。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明的目的是提供多沙普仑的医药新用途，具体地提供了一种以多沙普仑或其药学上可接受的盐作为活性组分在制备防治抑郁症药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
多沙普仑在制备防治抑郁症药物中的应用。
作为本发明的进一步优选，所述多沙普仑的分子式为：C24H30N2O2；化学结构式为：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
。
本发明的另一目的在于提供一种药用组合物，包括上述的多沙普仑或其药学上可接受的盐、药学上可接受的辅料。
作为本发明的进一步优选，所述多沙普仑药学上可接受的盐中包括乙酸盐、盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸盐、草酸、乙醛酸、天冬氨酸、酒石酸盐、2，5－二羟基苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、月佳基磺酸盐、氢醌磺酸盐和对甲苯磺酸盐中的至少一种。
作为本发明的进一步优选，所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、粘合剂、吸收剂、崩解剂、分散剂、湿润剂、助溶剂、表面活性剂中的至少一种。
作为本发明的进一步优选，所述药用组合物制备成药剂学上可以接受的任一剂型。
作为本发明的进一步优选，所述剂型为注射剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、喷雾剂、散剂、脂质体、口服液和滴丸中的至少一种。
作为本发明的进一步优选，所述注射剂包括：肌肉注射剂、皮下注射剂、静脉注射剂。
作为本发明的进一步优选，所述药用组合物的给药方式为肌肉注射、皮下注射、静脉注射、口服给药、舌下含服、病灶内或脑内或植入的递送、喷雾给药中的至少一种。
本发明的另一目的在于提供一种药用组合物的应用，所述药用组合物用于治疗抑郁症。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
本发明所述的多沙普仑能显著改善抑郁动物的行为学，包括增强糖水偏好水平，提高强迫游泳不动时间；高剂量多沙普仑能显著提高大脑5-HT含量，降低皮质醇浓度进一步提高抑郁动物的兴奋性；高剂量多沙普仑显著降低抑郁小鼠大脑抑郁相关蛋白Ⅰba-1的表达。
本发明所述的多沙普仑减轻抑郁样的作用优于目前常用的抗抑郁药物，具有良好的开发应用前景。
附图说明
附图1为本发明多沙普仑对抑郁小鼠抑郁样行为的改善作用，其中：图A表示各组动物糖水偏好实验结果；图B表示各组小鼠强迫游泳不动时间实验结果；图C表示各组小鼠旷场实验的结果。
附图2为本发明多沙普仑对各组抑郁小鼠在交互区域内停留时间比较。
附图3为本发明多沙普仑对各组抑郁小鼠脑组织皮质酮（CORT）及血清中5-羟色胺（5-HT）含量的实验结果。
具体实施方式
实施例1. 抑郁小鼠模型的制作
a.将60只C57BL/6J小鼠按照体重的平均值分为对照组、模型组、高剂量组、低剂量组和丙咪嗪组，每组10只。
b.除对照组外,其余各组小鼠参照文献采用定期社交行为应激建立慢性社交挫败抑郁模型，将小鼠放入特定鼠笼,在鼠笼中间安插一个有小孔的半透明隔板，保证小鼠在一侧时不能进入另一侧空间。具攻击性的CD-1小鼠被饲养于另一侧，造模时将C57BL/6J小鼠放入CD-1小鼠一侧空间接触5~10 min, CD-1小鼠会追逐攻击C57BL/6J小鼠，之后将C57BL/6J小鼠取出放回原位,每日对C57BL/6J小鼠刺激1次，执行相同操作24天，其间正常饮食饮水，应激时间结束后剔除受伤严重小鼠进行行为学测试。
c.进行行为学测试后，给空白组和模型组腹腔注射生理盐水每只10g/0.1ml，丙咪嗪（IMI)阳性对照组和多沙普仑（DXP）低高剂量组分别腹腔注射15mg/kg，10mg/kg，和20mg/kg。
实施例2. 多沙普仑对抑郁小鼠糖水偏好的影响
将1%的糖水和清水先让小鼠适应三天，在一天半的时间时将水与糖水交换位置，以免C57BL/6J小鼠发生位置差异。禁食禁水1天后，将提前配制好的1%的糖水和水放入鼠笼中，并提前称好其质量。一天后测量水和糖水的剩余量，计算出糖水偏好量。蔗糖偏好率（%）=蔗糖摄入量/（蔗糖摄入量+水摄入量）×100 %。糖水偏好率的值和动物的快感程度呈正相关，如表1所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
如表1和附图1A所示，结果表明：（1）与空白组相比，第24天模型组的糖水偏好率均降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。造模成功给予多沙普仑治疗14天后。（2）与模型组相比，多沙普仑低、高剂量组，丙咪嗪阳性对照组的糖水偏好率均升高，且差异均有统计学意义（P＜0.05），说明多沙普伦具有改善抑郁小鼠糖水偏好的治疗作用。
实施例3. 多沙普仑对抑郁小鼠强迫游泳实验的影响
造模成功给予多沙普仑治疗14天后，将小鼠放入高20cm、直径10cm的圆柱型玻璃缸中，缸中水深10cm，水温25℃，每缸1只。2min后开始观察，观察持续4min，累计此4min内小鼠在水中不动时间（停止挣扎，或呈漂浮状态，仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面的持续时间）。如表2所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
如表2和附图1B所示，结果表明：（1）与空白组对比，模型组的后4min游泳不动时间减少，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（2）与模型组相比，丙咪嗪阳性对照组、多沙普伦低、高剂量组的后4min小鼠挣扎时间均升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。多沙普伦高剂量组的游泳不动时间较多沙普伦低剂量组升高，差异具有统计学意义（P＜0.05），说明经多沙普伦治疗14天后，抑郁小鼠游泳不动时间明显缩短。
实施例4. 多沙普仑对抑郁小鼠旷场行为的影响
将小鼠单个放入敞箱(46cm×46cm×40cm)的中央格，开始记录小鼠的活动。前30s为适应阶段，后5分钟记录小鼠的站立次数、排便颗粒数和梳毛次数（双前脚梳毛次数）。实验期间保持安静，及时清除每只动物的排泄物，各组动物交替测试，每只小鼠进行1次(次/5min30s)，放置小鼠时需轻拿轻放，如表3所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
如表3和附图1C所示，结果表明：（1）与空白组相比，模型组小鼠后4 min内中央运动路径均减少（P＜0.05）。（2）与模型组相比，给药14天后，丙咪嗪阳性对照组、多沙普伦低、高剂量组的后4 min内中央区运动域路径均升高，差异均有统计学意义（P＜0.05），其中多沙普伦高剂量组的后4 min内运动总路径、中央运动路径均高于多沙普伦低剂量组,差异具有统计学意义（P＜0.05）。
实施例5. 多沙普仑对抑郁小鼠社会互动实验的影响
社交互动实验用于检测小鼠是否会产生社交回避行为：打开软件和摄像头记录C57BL/6J小鼠在交互区不放入或者放入一只可进行感官信息交流但不能接触CD-1鼠的时间2.5分钟，记录其在接触区和非接触区的时间，结果如表4所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
如表4和附图2所示，结果说明：（1）与空白组对比，模型组在没有CD-1攻击者(目标)的情况下,所有小鼠在相互作用区花费了相似的时间。（2）与空白组相比,当CD-1攻击鼠存在于社交互动区域时，抑郁模型小鼠在社交互动区花费的时间更少。而用多沙普伦处理后增加了在相互作用区花费的时间，且多沙普伦高剂量组在社交互动区花费的时间高于多沙普伦低剂量组,差异有统计学意义（P＜0.0001） ，这表明多沙普伦可以减轻压力引起的抑郁焦虑行为。
实施例6.多沙普仑对抑郁小鼠脑组织皮质酮（CORT）、5-羟色胺（5-HT）含量的影响
a.小鼠经腹腔注射4%水合氯醛麻醉至浅反射失去后快速内眦取血，断头取脑，用眼科剪和镊子拔除头部软组织及颅骨，分离海马组织，取10mg海马体，放入EP管中，海马放入-80℃冰箱冻存。室温下血液自然凝固10-20min后，2000~3000rpm离心20min，仔细收集上清液保存至-80℃冰箱。采用ELISA试剂盒检测小鼠血液5-HT和海马组织皮质酮含量。b.将血浆和海马组织解冻，使海马组织融化后仍保持2-8℃，用9倍的PBS溶液制成10％脑组织研磨液，于冰上进行匀浆，低温离心机3000 rpm离心15 min，取上清液置-20℃冰箱保存备用。检测前先在孔板中加入50μL标准品/样品稀释液，并将链霉亲和素HRP添加100μL到每个孔中，将板在37℃下孵育1 h。c.孵育结束后进行洗板，显色等操作后最终停止反应并相应地用酶标仪在450nm处测量光密度。结果如表5、表6所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
Figure DEST_PATH_IMAGE010
。
如表5、表6以及附图3所示，结果说明：（1）与空白组相比，模型组血清中5-HT含量下降，海马组织中皮质酮含量上升，差异均有统计学意义(P＜0.05)；（2）与模型组相比，丙咪嗪阳性对照组、多沙普伦低、高剂量组的5-HT含量均升高，皮质酮含量均降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

Claims (5)

1.多沙普仑在制备防治抑郁症药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述多沙普仑的分子式为：C24H30N2O2；化学结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
3.一种药用组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的多沙普仑或其药学上可接受的盐、药学上可接受的辅料。
4.根据权利要求3所述的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物制备成药剂学上可以接受的任一剂型。
5.权利要求3所述药用组合物的应用，其特征在于，所述药用组合物用于治疗抑郁症。
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