KR20080033331A - 종양 치료제 - Google Patents
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Abstract
단백질의 가장 작은 분해 산물들은 독자적으로 특수한 생물학적 기능을 가지지 않는다고 일반적으로 생각되었으나, 현재 유전자-조절 또는 항종양 화합물같이 중요한 화합물을 생성하기 위하여 몸이 단백질 가수 분해의 정상적인 과정을 활용할 것이라고 판명되었다. 그런 항종양 화합물은 종양의 치료 또는 예방에 유용하며 약제학적인 조성물의 부분으로서 사용될 수 있다. 본 발명은 종양에 걸리거나 종양에 걸리게 될 것으로 믿어지는 환자를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 약제학적 조성물은 하기로 이루어져 있다: 약제로 수용가능한 희석액과 항종양 펩티드 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 유도체의 치료적으로 유효한 함량, 여기서 펩티드는 VVC, LAG, AQG, LQGV, QVVC, MTRV, AQGV, LAGV, LQAV, PGCP, VGQL, RVLQ, EMFQ, AVAL, FVLS, NMWD, LCFL, FSYA, FWVD, AFTV, LGTL, QLLG, YAIT, APSL, ITTL, QALG, GVLC, NLIN, SPIE, LNTI, LHNL, CPVQ, EVVR, MTEV, EALE, TLAVE, VEGNL, LNEAL, VLPALP, MGGTWA, LTCDDP, VLPALPQ, VCNYRDV, CPRGVNP, QPLAPLVG, 및 DINGFLPAL 그룹에서 선택된 것이 바람직하다.
항종양 치료제, 펩티드, 기능성 유사체, 약제학적 조성물.
Description
본 발명은 생명공학, 보다 구체적으로 3-량체, 4-량체, 5-량체, 6-량체, 7-량체 같은 펩티드를 사용하여 종양 성장에 영향을 미치는 방법, 그리고 펩티드와 펩티드를 함유하는 약제학적 조성물들로 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
암은 관상동맥 질병 다음으로 인간 사망 제2의 주요한 원인이다. 세계적으로, 매년 수백만의 사람들이 암으로 사망한다. 미국 암 학회의 보고에 따르면, 미국에서만 해마다 50만 명을 훨씬 넘는 사람들이 암으로 사망하며, 매년 120만 이상의 새로운 환자들이 암으로 진단된다.
세계적으로, 몇몇 암들은 주요한 살인자로서 두드러진다. 특히, 폐, 전립선, 유방, 결장, 췌장, 및 난소암들은 암 사망의 주된 원인을 나타낸다. 이들과 사실상 모든 다른 암들은 공통된 치명적인 특징을 갖는다. 극소수의 예외를 제외하고, 암으로부터의 전이성 질병은 치명적이다. 더욱이, 처음에 그들의 원발암으로부터 살아남은 암환자들조차 그들의 생활이 극적으로 바뀌는 공통된 경험을 보인다. 많은 암 환자들은 재발 또는 치료 실패의 가능성을 의식하고 있어 강한 불안을 경험한다. 많은 암 환자들은 또한 치료하는 동안 또는 그 후의 신체적 쇠약을 경험한다. 더군다나, 많은 암 환자들은 재발을 경험한다.
현재 암 치료에 따른 재발 비율과 부작용 때문에, 개량된 암 치료제는 사회적으로 많은 요구를 나타낸다. 바람직하기는, 본 치료제는 몸에 쉽게 흡수되는 작은 분자들이며, 저렴하며, 제조하기 쉽고, 효과적이며, 그리고 현재 암 치료제들과 관련 있는 많은 부작용을 가지지 않는다.
단백질의 가장 작은 분해 산물들은 독자적으로 특수한 생물학적 기능을 가지지 않는다고 일반적으로 생각되었다. 그러나 현재 중요한 화합물을 생성하기 위하여 몸이 단백질 가수 분해의 정상적인 과정을 활용할 것이라고 판명되었다. 특히, 특정한 인간융모성선자극호르몬(hCG)의 짧은 분해산물들(즉, 쉽게 합성되고 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 짧은 펩티드, 유도체, 또는 기능성 유사체)은 종양진행을 제한하는데 이용될 수 있다.
본 발명은 작은 분자들에 반응하는 몸의 선천적인 방식을 이해하고/이해하거나 예측하는 것과 관련되며, 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함되는 PCT 국제공보 WO99/59617, WO01/72831, 및 WO03/29292의 통찰을 바탕으로 한다. 이 출원들은 임산부에 존재하는, 인간융모성선자극호르몬(hCG)과 같은 태반성선자극호르몬의 가수분해 물질로부터 유도되는 작은 유전자-조절 펩티드를 기술한다. 이 분해 산물은 종종 약 3개 내지 6개 아미노산 길이에 불과하며, 사이토카인과 같은 염증성 매개 물질을 암호화하는 유전자의 발현을 조절하여 나타난 탁월한 면역적 활성을 가지는 것으로 나타났다. 놀랍게도, hCG의 분해는 임신부의 면역적 항상성을 유지하도록 도와주는 펩티드의 연쇄반응을 제공하는 것을 발견하였다. 이런 펩티드는 임신기간 동안 그녀의 태아가 조산 되지 않도록 하고 그대신 출산시까지 안전하게 길러지는 한편, 모체가 면역적으로 안전하게 유지되는 것을 보장하기 위해 면역계의 균형을 맞춘다. 당해 기술분야에서 알려진 다른 펩티드들은 인간융모성선자극호르몬(hCG)의 항원 결합활성을 갖는다. 예를 들어 전문이 참고로 포함되는, Herron의 미국특허 5,380,668 (1995년 1월 10일)를 참조하라. 상기 문헌에 개시된 올리고펩티드는 일반적으로 진단 방법에 사용하는 것으로 개시된다.
다른 특허들과 특허 출원은 생물 체계를 조절하기 위한 짧은 폴리펩티드의 용도에 관한 것이다. 예를 들어 Gallo등의 특허출원과 그 외 (예를 들어, 미국특허 5,677,275 (WO 96/04008 A1에 해당), 미국특허 5,877,148 (또한 WO 96/04008 A1에 해당), WO 97/49721 A1, 미국특허 6,319,504 (WO 97/49373에 해당), 미국특허출원 2003/0049273 A1 (또한 WO 97/49373에 해당), 미국특허 5,968,513 (WO 97/49418에 해당), 미국특허 5,997,871 (WO 97/49432에 해당), 미국특허 6,620,416, 미국특허 6,596,688, WO 01/11048 A2, WO 01/10907 A2, 및 미국특허 6,583,109)는 각종 올리고펩티드 및 "인체면역결핍바이러스(HIV) 감염의 억제", "HIV 감염의 치료 또는 예방", "암의 치료 또는 예방", "몸의 세포량 손실로 특징 지워지는 병태의 치료 또는 예방", "병리학적인 신생혈관생성과 관련한 병태의 치료 또는 예방", "조혈 세포 결함의 치료 또는 예방", "엑스 비보 유전자 요법", "인 비트로 혈액 세포의 확장", 및/또는 "환자에게 혈액세포의 제공"에서의 그들의 용도를 개시한다.
예시적인 구체예에 있어서, 본 발명은 하나 이상의 펩티드를 동정하고; 그리고/또는 예를 들면, 펩티드의 활성을 결정하기 위해 펩티드를 선별하는 것과 같은 과정을 포함하여 하나 이상의 펩티드의 활성을 결정하며; 결과를 분석하고; 그리고/또는 항종양 활성이 있는 하나 이상의 펩티드를 동정하는 방법을 제공한다.
추가적인 구체예에서는, 항종양 펩티드의 유도체 또는 기능성 유사체가 제조될 수 있다.
본 발명은 약학적으로 수용가능한 희석액과 하나 이상의 항종양 펩티드 또는 이의 유도체 또는 기능성 유사체의 약리학적으로 유효한 양을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하여, 종양성장을 감소시키는 방법을 제공한다. 특별히 유용한 약학적으로 수용가능한 희석액은 멸균수 또는 0.9% 식염수 또는 인산완충염(PBS)와 같은 등장염 용액이다. 바람직한 구체예에서, 본 발명은 환자에게 약학적으로 수용가능한 희석제와 둘 이상의 항종양 펩티드 또는 이의 유도체 또는 기능성 유사체의 약리학적으로 유효한 양을 포함하는 약제조성을 점막으로, 바람직하게는 경구적으로 투여하여 암에 걸리거나 암에 걸리게 될 것으로 믿어지는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
게다가 발명은 종양크기를 감소시키고 그리고/또는 종양의 진행을 억제시키기 위하여 환자에게 투여하기 위한 항종양 펩티드 약학적인 조성물의 용도를 제공한다. 이러한 항종양펩티드의 유용한 예는 올리고펩티드 LQG, LAG, LQGV, AQGV, LAGV, VLPALP 및 이의 기능성 유사체 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있다. 기능성 유사체는 예를 들어 임산부로부터 나온 소변의 부분 또는 hCG의 상업적 제제; 최소한, 상당한 양의 hCG 분해산물들을 함유하는 이들 상업적 제제에서 발견될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 함유물을 위한 항종양 펩티드의 바람직한 크기는 비록 더 작은 분지인 3, 4, 5, 또는 6 아미노산 길이가 특별히 효과적이기는 하지만, 최대 15개 아미노산, 바람직하게는 최대 7개 아미노산 길이이다.
본 발명은 또한 암에 걸리거나 걸리게 될 것으로 믿어지는 환자들의 치료를 위한 약제학적 조성물의 생산을 위한 30개 미만의 아미노산을 갖는 펩티드의 용도를 제공한다. 상기 펩티드는 15개 미만의 아미노산인 것이 바람직하다. 예를 들어 암치료를 위하여 여기에 제공되는 것과 같이 펩티드가 반복적으로 이용될 때는, 안전성 관점에서, 상기 펩티드가 7개 미만의 아미노산이 바람직한데, 이러한 펩티드는 주조직적합복합체(MHC)수용체에 일반적으로 결합하지 않아 투여된 펩티드에 대항하는 면역반응으로부터 시작되는 자가면역의 발전위험을 줄인다.
암에 걸린 환자는 여기에서 동정된 작은 펩티드 중 일부의 항염증 특성들로부터 이미 이득을 얻을 것이지만, 놀랍게도 대부분의 이득은 작은 펩티드, 특히 1mg/kg 이상의 투여량, 바람직하게는 5mg/kg 이상, 보다 바람직하게는 10mg/kg 체중 이상의 3-량체 및 4-량체 펩티드의 항세포주기활성으로부터 나온다. 작은 펩티드(즉, 3개 내지 4개의 아미노산들)의 낮은 면역원성을 고려하여 작은 펩티드를 100mg/kg까지 투여하고, 그리고 치료가 필요한 환자의 상태를 고려하여 치료의 필요성이 급성이라고 결정될 경우에는 200mg/kg까지, 500mg/kg까지 또는 심지어 1g/kg까지의 투여가 가능할 것이다.
또한, 암치료가 필요한 환자가 현재 피하 또는 근육 내 주사를 통한 치료를 받을 수 있는 것이 특히 유용하며, 그것에 의하여 훈련받지 않거나 의학적 지식이 없는 사람에 의한 치료 또는 자동주사기에 의한 자기치료가 가능하다.
다른 펩티드, 특별히 3-량체 또는 4-량체 펩티드는 증식 검사에서 항세포 주기 활성검사를 시험하는 것에 의하여, 예를 들면 여기에 제공된 것과 같은 식물성장검사의 사용에 의해 발견될 수 있다. 암에 걸리거나 암에 걸리게 될 것으로 믿어지는 환자의 치료를 위한 약제학적 조성물의 생산을 위한 펩티드의 용도로서, 상기 펩티드가 2개 내지 6개의 아미노산으로 이루어진 용도가 특별히 본 명세서에서 제공된다. 과민성 쇼크와 같은 부작용을 방지하기 위한 견지에서, 약제학적 조성물은 2개 내지 6개의 아미노산으로 이루어진, 보다 바람직하기는 3개 내지 5개 아미노산으로 이루어진, 그리고 가장 바람직하게는 3개 내지 4개의 아미노산으로 이루어진 펩티드를 포함하는 것이 바람직하다. 만약 활성은 펩티드 크기가 증가함에 따라 더 넓어진다는 일반적일 통찰에 기초하여 활성의 견지에서만 본다면, 만약 완전한 단백질 가수분해를 더 오래 견디어(투약 후에), 그것에 의하여 3개 아미노산의 대사 단편이 여전히 활성을 갖기만 한다면, 본 명세서에서는 상기 펩티드가 4개의 아미노산으로 이루어지는 것이 바람직하다.
암치료를 위한 약제학적 조성물의 생산에 사용하기 위한 몇 가지 유용한 3-량체 펩티드는 여기서 VVC, LAG, 및 AQG로 동정된다. 본 발명은 또한 암 치료를 위한, 바람직하게는 전이성 암 치료를 위한 약제학적 조성물의 생산을 위한 펩티드 VVC, LAG, 또는 AQG의 용도를 제공한다. 3-량체 펩티드로의 본 발명에 따른 치료는, 바람직하기는 일주일에 세번 또는 이틀에 한번 환자의 몸무게 1kg당 최소한 5mg의 펩티드 투여량으로, 더 바람직하게는 몸무게 1kg당 최소한 17mg 펩티드 투여량으로, 더욱더 바람직하게는 몸무게 펩티드 1kg당 최소한 50mg 펩티드 투여량의 반복적 투여를 포함하는 것이 바람직하다.
유사하게, 암치료를 위한 몇가지 유용한 4-량체 펩티드는 LQGV, QVVC, MTRV, AQGV, LAGV, LQAV, PGCP, VGQL, RVLQ, EMFQ, AVAL, FVLS, NMWD, LCFL, FSYA, FWVD, AFTV, LGTL, QLLG, YAIT, APSL, ITTL, QALG, GVLC, NLIN, SPIE, LNTI, LHNL, CPVQ, EVVR, MTEV, EALE, EPPE, LGTL, VGGI, RLPG, LQGA, 및 LCFL이다. 암치료를 위한 유용한 5-량체 펩티드는 TLAVE, VEGNL, 및 LNEAL이다. 암치료를 위한 유용한 6-량체 펩티드는 VLPALP, MGGTWA, LTCDDP이다. 암치료를 위한 유용한 7-량체 펩티드는 VLPALPQ, VCNYRDV, 및 CPRGVNP이다. 암치료를 위한 유용한 8-량체 펩티드는 QPLAPLVG이다. 암치료를 위한 유용한 9-량체 펩티드는 DINGFLPAL이다.
본 발명은 또한 암치료를 위한, 바람직하게는 전이성 암의 치료를 위한 약제학적 조성물의 생산을 위한 LQGV, QVVC, MTRV, AQGV, LAGV, LQAV, PGCP, VGQL, RVLQ, EMFQ, AVAL, FVLS, NMWD, LCFL, FSYA, FWVD, AFTV, LGTL, QLLG, YAIT, APSL, ITTL, QALG, GVLC, NLIN, SPIE, LNTI, LHNL, CPVQ, EVVR, MTEV, EALE, EPPE, LGTL, VGGI, RLPG, LQGA, 또는 LCFL의 용도를 제공한다. 4-량체 펩티드로의 본 발명에 따른 치료는, 바람직하기는 일주일에 세번 또는 이틀에 한번 환자의 몸무게 1kg당 최소한 5mg의 펩티드 투여량으로, 더 바람직하게는 몸무게 1kg당 최소한 17mg 펩티드 투여량으로, 더욱더 바람직하게는 몸무게 펩티드 1kg당 최소한 50mg 펩티드 투여량의 반복적 투여를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 암치료를 위한, 바람직하게는 전이성 암의 치료를 위한 약제학적 조성물의 생산을 위한 TLAVE, VEGNL, 또는 LNEAL의 용도를 제공한다. 5-량체 펩티드로의 본 발명에 따른 치료는, 바람직하기는 일주일에 세번 또는 이틀에 한번 환자의 몸무게 1kg당 최소한 5mg의 펩티드 투여량으로, 더 바람직하게는 몸무게 1kg당 최소한 17mg 펩티드 투여량으로, 더욱더 바람직하게는 몸무게 펩티드 1kg당 최소한 50mg 펩티드 투여량의 반복적 투여를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 암치료를 위한, 바람직하게는 전이성 암의 치료를 위한 약제학적 조성물의 생산을 위한 VLPALP, MGGTWA, 또는 LTCDDP의 용도를 제공한다. 6-량체 펩티드로의 본 발명에 따른 치료는, 바람직하기는 일주일에 세번 또는 이틀에 한번 환자의 몸무게 1kg당 최소한 5mg의 펩티드 투여량으로, 더 바람직하게는 몸무게 1kg당 최소한 17mg 펩티드 투여량으로, 더욱더 바람직하게는 몸무게 펩티드 1kg당 최소한 50mg 펩티드 투여량의 반복적 투여를 포함하는 것이 바람직하다.
7개 미만의 아미노산(aa) 크기는(인간 프로테옴으로부터 유래된 펩티드와 병원균 펩티드, 특히 바이러스나 박테리아 에서 유도된 펩티드(Burroughs등, Immunogenetics, 2004, 56: 311-320)를 비교할 때) 7개 aa의 펩티드 크기로 자기와 비자기 사이에 오직 3%만의 중복이 발견되는 것으로 결정되기 때문에 특히 바람직하다. 6개 aa 펩티드는 인간 자신과 비자기 병원균과의 사이에 30% 중복된다고 결정되었으며, 5개 aa 펩티드는 90%, 4개 aa(및 그보다 작은) 펩티드는 인간 프로테옴에 존재하는 펩티드와 병원균 프로테옴에 존재하는 펩티드 사이에 100% 중복이 결정되었다. 이 자료에 기초하여, 여기에 자기-비자기와의 차이가 존재하지 않을 때 과민성 쇼크와 같은 면역반응의 부작용위험이 크게 줄어들었음이 본 명세서에서 인정되었고, 그것은 본 발명에 따른 펩티드를 포함한 암에 대한 치료가 여기에 제공된 것과 같이 반복적인 투여 또는 예를 들면 3주의 연장된 기간을 위한 3주 단위의 주입처럼 반복적인 투여를 포함할 때 뚜렷한 장점이 있다.
과민성 쇼크와 같은 부작용을 방지하기 위한 견지에서, 2개 내지 6개의 아미노산으로 이루어진, 보다 바람직하게는 3개 내지 5개 아미노산으로 이루어진, 그리고 가장 바람직하게는 3개 또는 4개의 아미노산으로 이루어진 펩티드가 가장 바람직하다. 만약 활성은 펩티드 크기가 증가함에 따라 더 넒어진다는 일반적일 통찰에 기초하여 활성의 견지에서만 본다면, 만약 완전한 단백질 가수분해를 더 오래 견디어(투약 후에), 그것에 의하여 3개 아미노산의 대사 단편이 여전히 활성을 갖기만 한다면, 본 명세서에서는 상기 펩티드가 4개의 아미노산으로 이루어지는 것이 바람직하다. 위와 아래 설명된 조성물이 암 치료제를 위해 바람직하다.
본 발명에 따른 암 치료용으로 가장 적합한 펩티드는 VVC, LAG, AQG, LQGV, QVVC, MTRV, AQGV, LAGV, LQAV, PGCP, VGQL, RVLQ, EMFQ, AVAL, FVLS, NMWD, LCFL, FSYA, FWVD, AFTV, LGTL, QLLG, YAIT, APSL, ITTL, QALG, GVLC, NLIN, SPIE, LNTI, LHNL, CPVQ, EVVR, MTEV, EALE, EPPE, LGTL, VGGI, RLPG, LQGA, LCFL, TLAVE, VEGNL, 또는 LNEAL이다. 이와 함께, 본 발명은 또한 암 치료에 유용한 항세포조절활성을 가진 약제학적 조성물을 제공한다. 세포주기는 세포 성장과 두 개의 딸 세포로의 분열로 끝나는 사건의 정렬된 집합이다. 세포주기의 단계는 G1-S-G2-M 이다. G1단계는 "갭(GAP)1"을 의미한다. S단계는 "합성(Synthesis)"을 의미한다. 이것은 DNA 복제가 일어날때의 단계이다. G2단계는 "갭2"를 의미한다. M단계는 "유사분열"을 의미하고 핵(염색체 분열)과 세포질(세포질 분열) 분열이 일어날 때이다. 여기서 사용된 "항세포주기활성"이란 용어는 단백질이 세포주기 동력을 바꿀 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들면, 그것은 세포분열의 빈도를 변화시키는것, 즉 증가 또는 감소시키는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 그것을 항-증식 활성을 나타낸다.
본 발명에서는 PGCP를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, VGQL를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, RVLQ를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, EMFQ를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, AVAL를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, FVLS를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, NMWD를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, LCFL를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, FSYA를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, FWVD를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, AFTV를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, LGTL를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, QLLG를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, YAIT를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, APSL를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, ITTL를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, QALG를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, GVLC를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, NLIN를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, SPIE를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, LNTI를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, LHNL를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, CPVQ를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, EVVR를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, MTEV를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, EALE를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, EPPE를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, LGTL를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, VGGI를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, RLPG를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, LQGA를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, LCFL를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, TLAVE를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, VEGNL를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, LNEAL를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, MGGTWA를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, LTCDDP를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, VCNYRDV를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, CPRGVNP를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물, 및 DINGFLPAL를 포함하는 암치료에 유용한 항세포주기활성을 갖는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 명세서가 본 발명으로 간주 되는 것으로 특별하게 지적하고 명확하게 청구하는 청구항들로 끝맺음하고 있지만. 본 발명의 장점은 첨부한 도면과 함께 아래 본 발명의 설명을 읽을 때 보다 더 쉽게 확인될 수 있다:
도 1은 본 발명의 대표적인 펩티드로 치료된 마우스의 종양의 부피를 도시한다. 여기서 펩티드 A 부터 F는 각각 펩티드 LAG, LAGV, LQG, LQGV, AQGV, 및 VLPALP에 해당한다.
도 2는 본 발명의 대표적인 펩티드로 치료된 마우스의 종양의 부피를 도시한다. 여기서 펩티드 A 부터 F는 각각 펩티드 LAG, LAGV, LQG, LQGV, AQGV, 및 VLPALP에 해당한다.
도 3은 펩티드 LQGV의 단계적 투여량으로 치료된 루이스폐암에 걸린 C57B16마우스의 종양 부피이다. 1.7, 5, 17, 50, 및 170mg/kg의 투여량이 실험되었다.
도 4는 펩티드 LQGV의 단계적 투여량으로 치료된 모든 개체 마우스의 종양성장곡선이다.
도 5는 단계적으로 투여하는 동안 LQGV의 실험 독성이 신장과 간 기능에 대한 혈액 표지 및 백혈구 수 평가에 의해 평가되었다.
도 6은 단계적으로 투여하는 동안 LQGV의 실험 독성이 동물 중량을 모니터하여 평가되었다.
발명의 실시를 위한 최선의 형태
본 명세서에 사용된, "정제되고 분리된" 펩티드는 천연 원료 또는 생명공학적 원료로부터 정제되거나, 또는 더 바람직하게는 본 명세서에 기재된 바와 같이 합성되는 것이다.
"치료하는" 또는 "치료"는 완전한 치료를 요하지 않는다. 그것은 근본적인 질병의 증상이 적어도 감소 되고, 그리고/또는 이 증상을 유발하는 하나 이상의 근본적인 세포적, 생리적, 또는 생화학적인 원인 또는 기작이 감소되거나/감소되고 제거되는 것을 의미한다. 같은 맥락에서 사용된 감소 된다는 것은, 질병의 생리적인 상태만이 아니라, 질병의 분자 상태를 포함하여 질병의 상태와 관련된 것을 의미하는 것으로 이해된다.
여기에 사용된 "조성물"은, 펩티드 또는 이의 유도체 또는 기능성 유사체로 이루어지거나 이를 포함하는 화학적 화합물을 의미한다. 바람직하게는 펩티드는 조성물에 함유되기 전 분리된다. 펩티드는 바람직하게는 3 내지 6개 아미노산으로 이루어지고, 가장 바람직하게는 3개 또는 4개의 아미노산으로 이루어진다.
여기에서 사용된, 펩티드의 "기능성 유사체" 또는 "유도체"는 기준 펩티드에 대하여 만들어진 변형물들로서, 기준서열 예를 들면, MTRVLQGVLPALPQVVC에 관한 비보존적 및/또는 보존적 치환뿐만 아니라 미국 특허출원 10/456,375에 개시된 방법인 펩스캔, 알라닌 검사, 치환 차이 분석에 의하여 만들어진 변이를 포함하여 기준 펩티드와 동일함을 증명할 수 있는 관계를 갖는 것이다. 유도체는 또한 펩티드에서 사용된 특정 아미노산과 같거나 또는 대등한 측쇄를 가지고, 그리고 펩티드와 같은 배열로 순차적으로 정렬된, 그러나 펩티드 결합이 아닌 결합, 예를 들어 케토 등입체성체, 수산기 등입체성체, 다이케토 등입체성체, 또는 케토-다이플로로메틸렌 등입체성체와 같이 등입체성체 결합에 의하여 결합된 화합물을 포함한다. 일단 유도체가 생산되면 그 유도체는 선별, 활성의 확인, 데이터베이스에 포함, 약제생산과 같은 목적을 위한 펩티드가 된다.
또한 기점으로 여겨지는 원래의 펩티드와 기능적으로 또는 구조적으로 닮은 펩티도미메틱(peptidomimetic) 화합물, 그러나 예를 들면 자연적으로 발생한 것이 아닌 아미노산 또는 폴리아마이드로 구성되는 화합물이 유도체나 기능성 유사체에 포함된다. "보존성 아미노산 치환"에서 하나의 아미노산 잔기는 일반적으로 비슷한 성질(크기, 소수성, 및/또는 전하)을 갖는 다른 잔기로 치환되어, 그와 같은 치환을 갖는 펩티드 서열의 전제적인 기능은 심각하게 영향받지 않을 정도의 것이다. "비보존성 아미노산 치환"에서 하나의 아미노산 잔기는 일반적으로 다른 성질(크기, 소수성, 및/또는 전하)을 갖는 다른 잔기로 치환되어, 그와 같은 치환을 갖는 펩티드 서열의 전제적인 기능은 심각하게 영향받을 수 있는 정도의 것이다. 유도체는 또한 기준 펩티드의 최소한 하나의 아미노산을 체계적으로 바꾸어 제공될 수 있다. 이것은 알라닌 스캐닝(Ala-scan) 및/또는 각각 아미노산은 19개의(셀레노시스테인과 파이로리신이 포함된다면 21개의) 다른 아미노산 중 한 개와 순서가 대체되는 치환 차이 분석에 의할 수 있다. 이런 방법들로 원래 아미노산 서열에 기초하나 각각은 최소한 하나의 아미노산 잔기의 치환 또는 변이를 포함하는 많은 다른 펩티드가 발생 될 수 있다. 이런 방법으로 많은 원래 아미노산 서열의 위치 변이체들이 합성되거나/합성되고 효소적으로 제조된다.
또한, 펩티도미메틱은 원래 아미노산들 사이에 펩티드 결합에 대한 대리 결합을 갖는 슈도펩티드를 포함한다(예를 들어 Soto-Jara의 미국 특허 6,689,753 참조). 그와 같은 펩티드 결합에 대한 대리결합은 CH2, CH2CH2, CH=CH, C≡C, CH2NH, COCH2, CH2S, CH2SO2, 및 NHCO을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
화학적으로 변형된, 예를 들면 글라이코실화, 폴리에틸렌글리콜화, 폴리에틸렌글리콜알킬화, 알킬화, 아세틸화, 아미드화, 글리코실-포스파티딜이노지톨화, 파네실화, ADP-리보스화, 황산화, 지방부착, 수산화, 그리고 인산화를 거진 펩티드가 유도체와 기능성 유사체에 또한 포함된다.
유도체 또는 유사체는 또한 L-아미노산 잔기를 D-아미노산 잔기 또는 다른 비천연적 잔기와 치환하여 발생 될 수 있다. 그와 같은 치환은 아미노산 서열의 특성을 증가시킬 수 있는데, 예를 들면, 역위 후 포맷에서 모든 D-아미노산의 알려진 활성의 펩티드 서열을 제공하고, 그로 인하여 유지된 활성과 증가된 반감기 값을 가능하게 하는 것이다. 원래 아미노산 서열의 많은 위치변이(유도체) 발생과 특수한 활성의 선별에 의하여 개선된 펩티드 예를 들면 D-아미노산들을 포함하는 펩티드가 본 발명에 따라 동정되고 사용될 수 있다.
또한, 한 구체예에서 화합물은 다음의 화합물일 수 있다.
NT Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4CT
여기서 N-말단의 NT는 H--, CH3 , 아실기 또는 일반적인 보호기로부터 선택되 고; 그리고 C-말단의 CT는 작은(예를 들어 1개 내지 5개의 아미노산) 펩티드 --OH, --OR1, --NH2, --NHR1, --NR1R2, 또는 --N(CH2)1-6NR1R2 의 그룹으로부터 선택되는데, 여기서 R1과 R2가 존재한다면 H, 알킬, 아릴, (아라)알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 R1과 R2는 서로와 고리 모양으로 결합할 수 있다. 그와 같은 변화는 기준 펩티드의 유도체를 구성한다.
본 명세서에서 사용된, "알킬"은 바람직하게는 하나 내지 여섯개의 탄소원자를 갖는 포화분지 또는 비분지 탄화수소, 예를 들면 메틸, 에틸, 및 아이소펜틸이다.
본 명세서에서 사용된, "아릴"은 바람직하게는 페닐 또는 나프틸같은 6개 내지 10개의 탄소원자를 갖는 방향족 탄화수소 기이다.
본 명세서에서 사용된, "(아라)알킬"은 바람직하게는 벤질, 에틸벤질, n-프로필벤질, 및 아이소부틸벤질과 같은 7개 내지 13개의 탄소 원자를 갖는(지방족과 방향족 부분을 갖는) 아렌기이다.
본 명세서에서 사용된, "펩티드"는 펩티드 결합에 의해 함께 연결된 3개 내지 약 50개의 아미노산을 갖는 펩티드를 의미한다.
예를 들면 "조성물"은 또한 올리고 펩티드 또는 표지 펩티드의 허용가능한 염을 포함한다. 여기서 사용하는 "허용가능한 염"은 펩티드 또는 대등한 화합물의 원하는 활성을 유지하지만, 바람직하게는 펩티드의 활성 또는 그 펩티드를 이용하 는 시스템의 다른 구성요소의 활성에 유해하게 영향을 미치지 않는 염을 의미한다. 그런 염의 예들은 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산 등으로 구성된 산부가 염이다. 염은 또한 유기산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 파모인산, 알진산, 폴리글루탐산등으로 구성될 수 있다. 염은 아연, 칼슘, 비스무스, 바륨, 마그네슘, 알루미늄, 구리, 코발트, 니켈등과 같은 다가 금속 양이온 또는 N, N1-디벤질에틸렌디아민 또는 에틸렌디아민으로 부터 형성된 유기 양이온, 또는 이것들의 결합(예를 들면 아연 탄닌산 염)으로 구성될 수 있다.
조성물은 전신으로, 국소적으로, 구강으로, 또는 국부적으로 인-비보로 투여되거나 도입될 수 있다. 조성물은 무기산(예를 들면 염산, 브롬산, 펄클로린산, 티오시아닌산, 황산, 인산, 질산); 또는 유기산(예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피오닌산, 글리콘산, 아세트산, 피로빈산, 옥사산, 말로닌산, 숙신산, 말레산, 퓨마실산과의 반응에 의해); 또는 무기염기(예를 들면 수산화나트륨, 수산화암모늄, 수산화 칼륨); 또는 유기염기(예를 들면, 모노-, 디-, 트리-알킬, 및 아릴아민, 및 치환된 에탄올아민)과의 반응에 의하여 형성된 약학적으로 허용가능한 산- 또는 염기-부가 염으로 투여될 수 있다. 또한 펩티드는 당, 지방, 다른 펩티드, 핵산, 및 PNA에 컨쥬게이트될 수 있고, 컨쥬게이트로서 제 자리에서(in situ) 가능하거나 표적 조직 또는 기관에 도달한 후에 국부적으로 해리될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 당해 기술분야에서 알려진 방법(예를 들면 미국특 허출원 10/456,375)에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면 안정한 N-알파 보호(및 만약 반응성 측쇄가 존재한다면 측쇄 보호)를 포함하는 당해 기술분야에서 알려진 펩티드 합성 방법에 의하여 제조된다. 아미노산 유도체 또는 펩티드는 용액 중의 또는 고체 지지체 상의 펩티드유도체 또는 적절하게 카르복실 보호된 아마노산에 결합되거나 또는 활성화된다. 알파 아미노기의 보호는 산에 불안정한 삼차-부틸옥시카르보닐기(" Boc"), 벤질옥시카르보닐기("Z") 또는 치환된 유사체 또는 염기에 불안정산 9-플루오르에밀-메틸옥시카르보닐기 ("Fmoc")를 이용할 수 있다. Z기는 또한 수소첨가촉매 반응에 의해 제거될 수 있으며, 다른 적절한 보호기는 Nps, Bmv, Bpoc, Aloc, MSC등을 포함한다. 아미노 보호기의 우수한 개요는 The peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3 E. Gross 및 J. Meienhofer, eds.,(Academic Press, 뉴욕, 1981)에 있다. 카르복실기의 보호는 에스테르 형성, 예를 들면 메틸 또는 에틸과 같은 염기에 불안정한 에스테르와 삼차 부틸 또는 치환된 벤질 에스테르 같은 산에 불안정한 에스테르 형성 또는 수소분해 반응에 의하여 일어날 수 있다. 리신, 및 글루탐산 또는 아스팔트산의 것과 같은 측쇄 기능의 보호는 상기한 기들을 사용하여 일어날 수 있다. 티올의 보호와 항상 요구되는 것은 아니지만 구아니디노, 알콜, 및 이미다졸 기의 보호는 The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, 또는 Pure and Applied Chemistry, 59(3), 331-344 (1987)에 개시된 것과 같은 다양한 시약의 사용에 의해 일어날 수 있다. 적절하게 보호된 아미노산과 펩티드의 카르복실 기의 활성은 특히 1-N-N-하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시숙신이미드, 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진, N-하이드록시-5 노보르넨-2,3-디카르복시이미드와 같은 촉매 화합물 및 라세미화-억제 화합물을 첨가하는 아지드 화합물, 혼합된 무수물, 활성 에스테르, 또는 카르보디이미드 방법에 의해 일어날 수 있다. 인-기저 산 무수물들이 이용될 수 있다. 예를 들면 상기한 The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, 및 Pure and Applied Chemistry, 59(3), 331-344 (1987) 보십시오.
Merrifield의 고체상 방법에 의해 화합물을 제조하는 것이 또한 가능하다. 다른 고체 지지체와 다른 전략들이 공지되어 있다. 예를 들면 Barany 및 Merrifield, the Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 2, E. Gross 및 Meienhofer, eds., (Acad. Press, New York, 1980), Kneib-Cordonier 및 Mullen Int. J. Peptide Protein Res., 30, 705-739 (1987), 및 Fields 및 Noble Int. J. Peptide Protein Res., 35, 161-214 (1990) 참조. 펩티드 결합이 등입체성체에 의해 대체된 화합물의 합성은 일반적으로 상기한 보호기들과 활성 과정을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들면 --CH2--NH--등입체성체와 --CO--CH2--등입체성체와 같은 변형된 등입체성체를 합성하는 과정은 상기 문헌에서 기재되어 있다.
보호기의 제거와 고체상 펩티드 합성의 경우에 고체 지지체로부터의 분리는 당해 기술분야에서 알려진 방법에 의하여 수행될 수 있다(예를 들어, 상기한 The Peptides Analysis, Synthesis, Biology,의 시리즈 중 Vol. 3, 5, 및 9 참조).
다른 가능성은 그와 같은 화합물의 합성에 효소를 응용하는 것이다. 검토를 위해 H. D. Jakubke, The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 9, S. Udenfriend 및 J. Meienhofer, eds.,(Acad. Press, New York, 1987)참조. 예를 들어 당해 기술분야에서 알려진 당화, 인산화, 및 다른 변형과 같은 변형에 의한 것이 있다.
본 발명에 따른 펩티드는 재조합 DNA방법에 따라 만들어질 수 있다. 이러한 방법은 적절한 숙주세포에서 하나 이상의 올리고 펩티드를 암호화하는 재조합 폴리뉴클리오타이드 서열을 발현하는 방법에 의하여 원하는 펩티드를 제조하는 것을 포함한다. 일반적으로 그 과정은 클로닝 운반체(예를 들면 플라스미드, 파지DNA, 또는 숙주세포에서 복제 가능한 다른 DNA 서열)로 특정한 올리고 펩티드 또는 올리고펩티드들을 코드하는 DNA서열을 도입하고, 클로닝 운반체를 적절한 진핵 또는 원핵의 숙주세포로 도입하고, 그리고 형질전환된 숙주세포를 배양하는 단계를 포함한다. 진핵 숙주세포가 사용될 때 화합물은 당단백질 부분을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 설명된 펩티드를 포함하는 약제학적 조성물은 암에 걸리거나 암에 걸리게 될 것으로 믿어지는 환자들에게 투여된다. 치료적 적용에서, 조성물은 종양퇴화를 일으키거나 또는 암형성과 전이를 최소한 부분적으로라도 정지시키기에 충분한 양으로 환자들에게 투여된다. 이를 달성하기 위해 알맞은 양은 "치료적으로 효과적인 투여량"으로 정의된다. 이러한 용도에 효과적인 양은 예를 들면 펩티드의 성질(특히 활성 등), 투여방법, 암의 심각성과 단계, 환자의 일반적 건강 상태와 몸무게, 및 내과의사의 처방에 대한 판단에 의존할 것이다.
펩티드 조성물의 단일 또는 다중 투여는 치료하는 내과 의사에 의해 선택된 투여수준과 형식에 의해 실시될 수 있다. 어떤 경우이든, 약제학적 제제는 환자를 효과적으로 치료하기에 충분한 양의 펩티드를 제공해야한다. 투약은 바람직하지 않은 세포질의 증식 제1차 증후 또는 진단 직후 시작해야 하며 증상이 상당히 경감되고 그 후의 기간까지 계속해야 한다. 암이 확실히 자리 잡은 환자의 경우, 초기 용량에 이어 유지용량이 요구될 수 있다.
치료적 치료를 위한 약제학적 조성물은 비경구, 국소적, 경구적 또는 국부적 투여를 위한 것이다. 본 발명은 허용가능한 담체, 바람직하게는 수성 담체에 현탁되거나 또는 용해된 항종양 펩티드의 용액을 포함하는 비경구적 투여를 위한 조성물을 제공한다. 다양한 수성 담체는 예를 들어 물, 완충수, 0.4% 식염수, 0.3% 글라이신, 히알루론산과 같은 것들이 사용될 수 있다. 이 조성물들은 통상적으로 잘 알려진 멸균기술에 의하여 또는 멸균되거나 살균 여과될 수 있다. 생성된 수용액은 그 상태로 또는 동결건조되어 사용을 위해 포장될 수 있는데, 동결 건조된 제제는 투여 이전에 멸균용액과 혼합될 수 있다. 조성물은 pH조절 및 완충제, 장력조절제, 습윤제, 예를 들어 소듐 아세테이트, 소듐 락테이트, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 솔비탄 모노라우레이트 트리에탄올아민 올레이트등과 같이 생리적 조건과 비슷하게 하기 위해 요구되는 약학적으로 수용할 수 있는 보조물질을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물을 제조하기 위한 다른 방법은 당업자에게 알려져 있거나 자명할 것이고, 그리고 예를 들면, 참고용으로 본 명세서에 기재된, Remington's Pharmaceutical Science, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa.(1990)에 보다 상세하게 기재되어 있다.
본 발명에 따른 펩티드의 고형 조성물을 위하여, 통상적인 무독성 고체 담체가 사용될 수 있는데, 예를 들면 만니톨, 락토오즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 탤컴, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 마그네슘 칼보네이트등이 포함된다. 경구투여를 위하여, 약학적으로 수용가능한 무독성 조성물은 위에서 나열한 담체와 같이 일반적으로 사용되는 부형제 중 어느 것과 일반적으로 10~95%의 활성성분, 즉 하나 이상의 항종양펩티드, 보다 바람직하게는 25~75% 농도의 활성성분을 혼합하여 형성된다.
본 발명은 또한 포장재료 안에 들어있는 최소한 하나의 약제를 함유하는 약을 포함한다. 상기 약제는 종양을 치료하는데 치료적으로 효과적이며 본 명세서에 기재된 펩티드 그룹으로부터 선택될 수 있다.
대부분의 신약들이 경구투여를 목적으로 하는 반면, 펩티드 기저 약은 원하지 않게 분해될 수 있어서, 비강 내 투여 또는 경피 투여와 같은 대체적인 전달방법이 더 바람직하지만, 그러나 펩티드 기저 약의 경우조차도 경구 전달이 바람직하다(예를 들어 우수한 생체이용률을 가진다).
전체 내용이 참고로 포함된, PCT 국제공보 No. WO 03/029292 A2(2003년 4월 10일 발행), PCT 국제공보 No. WO 01/72831 A2(2001년 10월 4일 발행), 및 미국 특허 출원 20020064501 Al(2002년 5월 30일 발행), 20030119720 Al(2003년 6월 26일 발행), 20030113733 Al(2003년 6월 19일 발행), 및 20030166556 Al(2003년 9월 4일 발행)에 기재된 바와 같이, 상기 문헌에 기재된 정제 또는 분리된 올리고펩티드를 포함하는 조성물은 예를 들어 폐혈증 및 다른 질병 상태와 병태의 치료에 유용한 면역조절활성을 갖는다. 그것들은 또한 유전자 조절 활성을 갖는다.
본 발명은 염기서열 MTRVLQGVLPALPQVVC 중 특정한 4개 내지 8개의 아미노산 단편 및 이의 유도체로 이루어진 정제 또는 분리된 펩티드를 포함하는 화합물을 선별하는 방법을 포함한다. 항종양 활성은 종양 면역성 테스트를 받은 마우스를 치료하고, 그리고 시간에 따라 종양을 관찰하여 결정될 수 있다. 한 구체예에서, 아미노산 단편은 MTRVLQGVLPALPQVVC의 사량체 서열(예를 들면, LQVG에 해당) 즉, 예를 들면 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 위에서 Xaa1은 Ala과 Leu으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 비극성 아미노산이고; Xaa2은 Gln, Pro, 및 Ala으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 아미노산이고; Xaa3은 치환 또는 비치환된 Gly이고; Xaa4는 Val 및 Ala으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 비극성 아미노산이다. 예를 들어 펩티드는 LQGV, 유도체AQGV, 유도체LQGA, 유도체LAGV, 및 유도체LPGC로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
다른 구체예에서, 상기 단편은 6개 아미노산 길이이며 하기 서열을 포함한다. Xaa1 Xaa2 Pro Ala Xaa2 Xaa3 여기서 Xaa1은 치환 또는 비치환된 Val 또는 Ala이며, Xaa2는 독립적으로 치환 또는 비치환된 Leu 또는 Ala으로부터 선택되고, 그리고 Xaa3는 치환 또는 비치환된 Pro 또는 Ala이다.
그러한 구체예에서, 펩티드는 VLPALP, 유도체ALPALP, 유도체VAPALP, 유도체 ALPALPQ, 유도체VLPAAPQ, 유도체VLPALAQ, 유도체VLPALA, VLPALPQ, 유도체VLPALPA, 유도체GVLPALP, 및 유도체VLAALP로 이루어진 군으로부터 선택되는 식을 가질 수 있다.
다른 구체예에서, 조성물은 여덟개 이하의 아미노산을 가지며, 하기 식으로 이루어진 아미노산 서열을 포함한다:
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4
여기서 Xaa1은 Ala, Leu, 및 Met으로 이루어진 아미노산 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 아미노산이고; Xaa2는 Gln, Thr, Ala, 및 Pro으로 이루어진 아미노산 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 아미노산이고; Xaa3은 치환 또는 비치환된 Gly 또는 Arg이며; 그리고, Xaa4는 Cys, Ala, 및 Val으로 이루어진 아미노산 군으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 아미노산이다. 항종양활성은 종양면역성 테스트를 받은 마우스를 치료하고, 그리고 시간에 따라 종양을 관찰하여 결정될 수 있다.
이러한 구체예에서, 상기서열은 Leu Gln Gly Val, Ala Gln Gly Val, Leu Gln Gly Ala, Leu Ala Gly Val, Leu Pro Gly Cys, 또는 Met Thr Arg Val, 또는 그 유도체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
다른 구체예에서, 상기 단편은 사량체 MTRV, 또는 QVVC, 또는 이들의 유도체일 수 있다.
본 발명은 또한 정제되거나 분리된 펩티드 또는 이의 산부가 염, 항종양활성을 가진 정제되거나 분리된 펩티드를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명은 펩티드, 이의 유도체 또는 기능성 유사체, 항종양활성이 가능한 특정 분자를 포함하는 조성물을 이러한 치료가 필요하다고 판단되는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료에서 유용한 펩티드의 동정방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 조성물은 최소한 두개 이상의 펩티드 또는 그 유도체를 포함한다. 예를 들면 각각의 펩티드는 항종양활성을 가질 수 있다. 예로서, 최소한 두개 이상의 올리고펩티드는 LQGV, AQGV, 및 VLPALP 군 또는 여기에서 설명된 방법으로 동정된 펩티드로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 약제학적 조성물 또는 약의 제조를 위하여 본 발명에 따른 조성물의 용도 및 면역매개장애와 같이 다양한 의학적 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 다음에 설명되는 실시예들에 의하여 더 설명된다.
실시예
1
재료 및 방법
펩티드 합성: LQG, AQG, LQGV, AQGV, LQGA, VLPALP, ALPALP, VAPALP, ALPALPQ, VLPAAPQ, VLPALAQ, LAGV, VLAALP, VLPALA, VLPALPQ, VLAALPQ, VLPALPA, GVLPALP, VVCNYRDVRFESIRLPGCPRGVNPVVSYAVALSCQCAL, RPRCRPINATLAVEKEGCPVCITVNTTICAGYCPT, SKAPPPSLPSPSRLPGPS, LQGVLPALPQVVC, SIRLPGCPRGVNPVVS, LPGCPRGVNPVVS, LPGC, MTRV, MTR, 및 VVC와 같이 본 명세서에 기재된 펩티드를 고체 지지체로서 2-클로로트리틸 클로라이드 수지(Barlos 등, Int. J. Peptide Protein res., 37:513-520(1991)와 함께 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)/ 테트-부틸-기저 방법론(Atherton, 1985)을 사용하는 고체상 합성(R.B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc,85:2149-2165 (1963))에 의해 제조하였다.
글루타민의 측쇄를 트리틸 기능기로 보호하였다. 펩티드를 수기로 합성하였다. 각 커플링은 다음의 단계로 구성되었다: (i) 디메틸포름아마이드(DMF) 중의 피페리딘에 의하여 알파-아미노 Fmoc-보호의 제거 (ii) DMF/N-메틸포름아마이드(NMP) 중의 디아이소프로필카르보디이미드(DIC)/1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)와 Fmoc 아미노산(3당량)의 커플링, 및 (iii) DMF/NMP 중의 무수 아세트산/디아이소프로필에틸아민(DIEA)으로 남아있는 아미노 기능의 캐핑. 상기 합성을 완료한 후, 펩티드 수지를 트리플루오로아세트산(TFA)/ 물/트리아이소프로필실란(TIS)의 95:2.5:2.5의 혼합물로 처리하였다. 30분후 TIS를 탈색될 때까지 첨가하였다. 상기 용액을 진공에서 증발시키고, 펩티드를 티에틸에테르로 침전시켰다.
정제하지 않은 펩티드를 물(50-100 mg/ml)에 용해시키고, 그리고 역상 고속 액체 크로마토그라피(RP-HPLC)로 정제하였다. HPLC의 조건은 다음과 같았다: 칼럼: VydacTP21813C18(10x250mm); 용출시스템: 물 중의 0.1% TFA v/v(A)와 아세토니트릴(ACN) 중의 0.1% TFA v/v(B)의 농도구배 시스템; 유속 6ml/min; 흡광도는 190-370nm에서 검출되었다. 다른 농도구배 시스템도 사용되었다. 예를 들면 LQG와 LQGV펩티드에 대해서는: 10분간 100% A에 이어서 선형 농도구배에 의해 50분간 0-10% B. 예를 들면 펩티드 VLPALP와 VLPALPQ 펩티드에 대해서는: 5분간 5% B에 이어서 선형 농도구배에 의해 1% B/분. 모아진 분획을 40℃의 감압하에서 회전필름증발에 의해 약 5ml로 응축시켰다. 남아있는 TFA를 아세테이트 형태의 음이온교환수지(Merck II)를 갖는 컬럼을 거쳐 2회 용출시켜 아세테이트로 교환하였다. 이 용출액을 28시간 내에 농축시키고 동결 건조시켰다. 펩티드를 나중에 PBS에 용해시켜 사용하기 위해 준비하였다.
실시예
II
동물과 종양 모델. 마우스(C57B16)는 유전적으로 같은 루이스폐암종(LLC)으로 피하에 이식되었다.
치료 양상: 마우스를 복강주사에 의해 이식받은 날부터 시작하여 작은 펩티드 또는 대조물질들로 치료하였다. 마우스는 실험이 끝날 때까지 월요일, 수요일, 및 금요일에 주사되었다. 실험의 끝은 다음에 기초를 두었다; 종양크기> 20mm, 동물은 20%이상의 체중감소, 궤양 형성 등을 겪음. 상기한 증상이 없으면, 실험을 시작한 날부터 8주 후 실험을 종결하였다.
효능평가방법
종양반응의 평가
종양의 직경은 칼리퍼 측정법에 의해 두 방향으로 측정하고, 종양 부피(v)는 식V=0.4(A2XB)(상기 식에서 B는 가장 큰 직경을 의미하며, A는 B에 수직인 직경이다)로 계산되었다. 종양 반응의 분류는 다음과 같다: 진행성질병(PD), 7일 이내에 종양부피의 증가(>50%)(치료를 시작한 후 3일째부터 10일째 사이); 안정한 질병, 종양부피는 -25% 와 +25%범위 안에서 3일째의 부피와 같음; 부분완화(R), -25%에서 90%까지의 종양부피, 및 완전반응(CR), 치료시작일부터 56일 후에 측정할 수 있는 종양(없음)
종양 성장평가는 종양의 직경이 20mm에 도달할 때 종결된다.
부작용의 평가
부작용은 매일 관찰되고, 프로토콜에 따라 분류되었다.
A)동물의 체중을 매일 관찰한다.
B)동물의 행동
C)동물은 설사같이 가능한 부작용이 검사되었다.
결과
종양반응
마우스를 LLC 종양 이식 24시간 후 펩티드를 복강 내 주사하여 치료하였다. PBS를 받은 모든 마우스에서 종양은 21일 안에 평균 1600㎣의 종양부피에 도달되도록 성장하였다. 그 시점에서 대략적으로 종양의 직경은 16mm였다. 탈리도미드는 양성대조군으로 이용되었다. 21일째에 평균 종양부피가 340㎣으로 관찰되었고, 3/6 마우스가 56일 동안 완전한 종양 조절을 보여주었다.
펩티드 LQG, LQGV, AQGV, 및 VLPALP의 투여는 종양 성장지연을 유도하였다(LQG와 LQGV는 탈리도미드와 비슷함)(표1). LQGV 펩티드의 투여는 강한 종양 성장 지연을 나타내었다.
표 1. 작은 펩티드로 치료하는 동안 또는 그 후의 LLC 종양을 가진 마우스의 종양반응.
그룹 | 치료 | 21일째 부피 | 종양 제어 | 반응율 | |||
PD | NC | PR | CR | ||||
1 | 허위(Sham) | 1600 | 0/6 | 6 | |||
2 | 펩티드 LAG | 1550 | 2/6 | 4 | 1 | 1 | |
3 | 펩티드LAGV | 1600 | 2/6 | 3 | 1 | 1 | 1 |
4 | 펩티드LQG | 620 | 3/6 | 4 | 2 | ||
5 | 펩티드LQGV | 270 | 2/6 | 1 | 2 | 1 | 2 |
6 | 펩티드AQGV | 1030 | 2/6 | 3 | 1 | 2 | |
7 | 펩티드VLPALP | 880 | 3/6 | 1 | 2 | 1 | 2 |
8 | 탈리도미드 | 340 | 3/6 | 3 | 1 | 2 |
LQG와 같이 탈리도미드로 치료받은 쥐에서 종양반응(7일 안에 최대한으로 25%의 성장을 의미한다)이 모든 동물에서 얻어졌다. 펩티드 LQGV와 VLPALP로 치료받은 동물에서 6마리 중 5마리의 마우스에서 반응이 보였다. 작은 동물 숫자 때문에 우리는 부피에 대한 중요성을 발견하지 못했다. 그러나 탈리도미드(T) 뿐 아니라 펩티드 LQG, LQGV, 및 VLPALP로 치료받은 동물의 반응 비율은 허위(Sham)치료된 마우스(LQG와 T:P<0.002, LQGV와 VLPALP:p<0.015)와 비교하여 현저하게 향상되었다.
이 결과로부터 펩티드의 투여가 종양성장 지연 또는 종양 제어를 나타낸다는 것이 명확하게 되었다. 도 1에 나타난 바와 같이, 마우스가 항종양 펩티드 LQG와 LQGV 또는 탈리도미드로 치료받을 때 대등한 종양 성장곡선이 얻어졌다.
부작용
도 2에 나타난 바와 같이, 작은 펩티드로 치료받은 마우스의 체중에는 어떤 효과도 보여 지지 않았다. 또는 상기한 바와 같이 어떤 다른 부작용도 보이지 않았 다.
데이터베이스 수납번호, 공보들, 특허들, 및 특허출원들을 포함한 모든 여기서 인용하고 있는 참고 문헌들은 마치 각 참고 문헌이 개별적이고 특정하게 참고로 포함되는 것으로 보여지고, 그것 전체가 여기에서 설명된 것과 같은 범위로 참고로 여기 포함된다.
실시예
III
실험 방법
동물과 종양모델. 마우스(C57B16)를 유전적으로 같은 루이스폐암종(LLC)으로 피하에 이식되었다. 치료는 이식 24시간 후에 시작되었다. 동물의 수는 이 연구의 힘을 증가시키기 위해 그룹당 8마리이다. 어떠한 종양도 촉진되지 않을 때 본 발명자들이 연구를 시작하였으므로, 오차의 변화는 이미 정착된 종양으로 연구한 것과 비교하여 더 컸다. 치료양상: 마우스를 복강주사에 의해 이식받은 날부터 시작하여 작은 펩티드 또는 대조물질들로 치료하였다. 마우스는 실험이 끝날 때까지 월요일, 수요일, 및 금요일에 주사되었다. 실험의 끝은 다음에 기초를 두었다; 종양크기> 20mm, 동물은 20%이상의 체중감소, 궤양 형성 등을 겪음. 상기한 증상이 없으면, 실험을 시작한 날부터 8주 후 실험을 종결하였다. 효능평가방법
종양반응의 평가
종양의 직경은 칼리퍼 측정법에 의해 두 방향으로 측정하고, 종양 부피(v)는 식V=0.4(A2XB)(상기 식에서 B는 가장 큰 직경을 의미하며, A는 B에 수직인 직경이 다)로 계산되었다. 종양 반응의 분류는 다음과 같다: 진행성질병(PD), 7일 이내에 종양 부피의 증가(>50%)(치료를 시작한 후 3일째부터 10일째 사이); 안정한 질병, 종양 부피는 -25% 와 +25% 범위 안에서 3일째의 부피와 같음; 부분완화(R), -25%에서 90%까지의 종양 부피, 및 완전반응(CR), 치료시작일부터 56일 후에 측정할 수 있는 종양(없음). 종양성장평가는 종양의 직경이 20mm에 도달할 때 종결된다.
부작용의 평가. 부작용은 매일 관찰되었다. A)동물의 체중을 매일 관찰한다. B)동물의 행동 C)동물은 설사같이 가능한 부작용이 검사되었다.
통계
종양부피는 다중 그룹을 위한 비-모수테스트(Kruskal Wallis)를 사용하여 그리고, Mann Whitney를 이용하는 다른 그룹과의 쌍비교를 사용하여 분석되었다.
결과
종양반응.
마우스는 "재료 및 방법"에서 설명된 것처럼 펩티드 투여량을 점차적으로 증가시켜 치료받았다. 5mg/kg의 투여량에서 종양성장지연이 관찰되었다(도 1). 이 지연은 더 높은 투여량에서 더 명백하였다. 특별히 50mg/kg의 투여는 종양성장을 더 강하게 억제하였다. 대조군 마우스(음성: 허위(Sham))는 진행성 종양성장을 나타내었다. 탈리도미드로 치료받은 마우스(양성 대조군)는 약간의 종양 성장억제만을 나타내었다. 개개의 종양성장곡선의 개관은 도 4에 도시되어 있다. 통계적 분석은 표 2에 나타내었다.
표 2. 다른 펩티드 치료 그룹들 사이의 종양 반응과 종양 부피의 통계적 분석. 20일째의 종양부피가 비교되었다. 오른쪽 위: 종양부피, 왼쪽 아래: 종양반응(표 3 참조)
허위(Sham) | 1.7mg/kg | 5mg/kg | 17mg/kg | 50mg/kg | 170mg/kg | |
허위(Sham) | - | 0.45 | 0.57 | 0.15 | 0.50 | 0.33 |
1.7mg/kg | 0.62 | - | 0.70 | 0.01 | 0.002 | 0.06 |
5mg/kg | 0.09 | 0.03 | - | 0.51 | 0.55 | 0.54 |
15mg/kg | 0.01 | 0.004 | 0.35 | - | 0.63 | 0.94 |
50mg/kg | 0.09 | 0.03 | 1.00 | 0.35 | - | 1.00 |
170mg/kg | 0.09 | 0.03 | 1.00 | 0.35 | 1.00 | - |
표 3. 종양반응비율.
치료 | PD | TR | RR |
허위 | 8 | 3 | 27% |
1.7mg/kg | 9 | 2 | 18% |
5mg/kg | 4 | 7 | 64% |
17mg/kg | 2 | 9 | 82% |
50mg/kg | 4 | 7 | 64% |
170mg/kg | 4 | 7 | 64% |
종양반응
종양반응은 계획된 바와는 조금씩 다르게 평가되었다. 본 발명자들이 종양 유도 직후에 시작하였기 때문에, 치료전과 비교하여 종양 수축이 이루어질 수 없었다. 그 다음 처음 성장후에 종양 크기의 감소는 보여지지 않았다. 따라서, 실험의 시간 계획동안(진행성 질병, PD)과 종양반응(TR, 20일까지의 성장 지연)이 평가되었다. 표 3에서, 반응비율이 설명된다.
독성
실험 동안 투여된 펩티드의 독성이 동물 체중의 관찰(도 6)에 의해, 그리고 신장과 간기능을 위한 혈액표지자 및 백혈구 수(도 5)에 의해 평가되었다. 모든 투 여량에서 동물체중에 대한 영향은 관찰되지 않았다. 펩티드의 투여는 백혈구 수에 영향이 없으며 간과 신장의 지표에 영향을 미치지 않았다. 그것은 그룹 사이뿐 아니라 그룹 내에서, 개개의 마우스를 비교하기 위해 중요하다. 이 결과들은 시험된 모든 지표 분석에 대하여 펩티드 투여가 영향이 없음을 보여준다.
실시예
IV
다양한 올리고펩티드의 항세포주기 활성을 더 연구하기 위하여, 증식실험이 아라비돕시 탈리아나 묘목(Arabidopsis thaliana seedlings)에서 수행되었다. 목표는 왕성한 세포의 분열이 일어날 때의 빠른 성장 동안 식물 표지자의 유전자 발현에 대한 다양한 길이를 갖는 140개의 올리고펩티드 그룹의 효과를 실험하기 위한 것이다. 두 표지자 유전자는 세포주기과정과 관련이 있고 그중에 높은 표지자 활성은 높은 세포주기 활성을 반영하고, 표지자 활성이 없는 것은 세포주기 활성이 없으며, 따라서 증식도 일어나지 않는다는 것을 반영한다.
방법
펩티드를 pH8의 1x인산염 완충액(PBS)에 재현탁하여 최종 농도를 5mg/ml로 하였다. 그 다음 얻어진 용액을 96-웰 둥근 바닥 평판(코닝 사)에 각 웰당 40마이크로 리터씩 분류하였다. 평판은 사용하기 전에 -200℃에서 4일동안 보관되었다. 아라비돕시 탈리아나(Arabidopsis thaliana)의 생태형 Ws-0의 씨는 2% 상업적 표백제에서 (Glorix) 10분동안 표면 멸균되었으며 MQ멸균수로 5번 세척되었다. 그 다음 씨는 0.1% 아가로 재현탁시키고 80mg/l 카나마이신을 보충한 MS20 평판에 평판 배양시켰다. 평판은 2일밤 동안 40℃에 두고, 그 다음 210℃와 16/8시간 광주기의 기후실로 옮겼다. 성장 4일 후에 묘목은 펩티드 용액을 포함하는 96-웰 평판으로 옮겨지고(각 웰마다 4개의 묘목), 4시간 및 8시간 동안 배양시켰다.
이 실험을 위하여, GUS에 융합된 두개의 리포터유전자를 갖는 아라비돕시스(Arabidopsis ) 동질 접합 묘목이 이용되었다. 사용된 제 1 리포터 유전자는 세포주기 표지자, pCDG(Carmona et al., The Plant Journal, 1999, 20(4), 503-508)이고, 그리고 제2의 리포터 유전자는 옥신 반응 표지자, DR5::GUS(Ulmasov et al., The Plant Cell, Vol. 9, 1963-1971)였다. 화합물과 함께 배양 후에 묘목은 GUS로 염색되었다. 염색반응은 16시간 동안 37℃에서 100mM EDTA, 10% DMSO, 0.1% Triton X-100, 2 mM X-Gluc, 0.5 mM K3Fe(CN)6 및 0.5 mM K4Fe(CN)6를 포함하는 100mM 인산 나트륨 완충액(pH7)에 수행하였다. GUS반응의 종료와 클로로필의 제거를 위해, 묘목은 그 후 96% 에탄올에서 1시간 동안 처리된 다음 70%에탄올에 저장되었다. 염색된 묘목은 입체현미경하에서 관찰되었고, 슬라이드는 화합물처리에 영향을 보이는 묘목들로 제조되었다. 묘목은 자세한 현미경 관찰과 DIC 광학이 설치된 현미경으로 촬영을 위해 포수 클로랄(Chloral hydrate) 용액에서 고정되고 세척되었다.
결과
펩티드는 빨리 성장하는 아라비돕시 탈리아나(Arabidopsis thaliana) 묘목에서 표지자 유전 발현에 대한 영향을 시험하였다. 이것은 뿌리, 뿌리하배축변이지역, 자엽과 같은 다른기관에서 GUS 분배의 변화에 의해 관찰된다.
시험된 140개의 화합물들로부터, 총 43개가 실험된 두개의 표지자의 발현에 명확한 영향을 나타내었다. 놀랍게도 그 효과는 실험된 다양한 펩티드 실험의 길이와 명확히 관련이 있었다. 아래 표 4에서 볼 수 있듯이 항세포주기활성은 짧은 펩티드에서 과잉으로 나타났고; 9개 아미노산보다 긴 펩티드는 세포주기활성의 감소에 아무런 영향을 주지 않았다. 5개 내지 9개 아미노산 길이를 갖는 펩티드의 약 22%가 세포주기 활성의 감소를 나타냈으나, 실험된 삼량체와 사량체에서는 50% 이상 세포주기활성의 감소를 나타내였다.
표4. 아라비돕시 탈리아나(Arabidopsis thaliana) 묘목의 세포주기 시험에서 발견된 시험된 펩티드의 양성 분포 빈도/펩티드 길이. #AA는 아미노산의 펩티드 길이; #은 시험된 숫자; #+는 양성으로 발견된 숫자; %+는 양성 비율
#AA | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 12 | 13 | >14 |
# | 6 | 65 | 9 | 11 | 10 | 2 | 17 | 7 | 3 | 5 | 5 |
#+ | 3 | 38 | 3 | 3 | 3 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 |
%+ | 50% | 58% | 33% | 27% | 30% | 50% | 6% | 0% | 0% | 0% | 0% |
결과
마우스세포에서 종양성장의 인비보 감소 및 식물에서 세포주기 연구로부터, 암 치료를 위한 유용한 3-량체 펩티드 VVC, LAG, AQG가 확인되었다. 비슷하게, 암 치료를 위한 유용한 4-량체 펩티드가 LQGV, QVVC, MTRV, AQGV, LAGV, LQAV, PGCP, VGQL, RVLQ, EMFQ, AVAL, FVLS, NMWD, LCFL, FSYA, FWVD, AFTV, LGTL, QLLG, YAIT, APSL, ITTL, QALG, GVLC, NLIN, SPIE, LNTI, LHNL, CPVQ, EVVR, MTEV, EALE이다. 유용한 5-량체 펩티드는 TLAVE, VEGNL, LNEAL이다. 암치료를 위한 유용한 6-량체 펩티드는 VLPALP, MGGTWA, LTCDDP이다. 암치료를 위한 유용한 7-량체 펩티드는 VLPALPQ, VCNYRDV, CPRGVNP이다. 암치료를 위한 유용한 8-량체 펩티드는 QPLAPLVG 이다. 암치료를 위한 유용한 9-량체 펩티드는 DINGFLPAL이다.
Claims (16)
- 종양에 걸리거나 종양에 걸리게 될 것으로 믿어지는 환자를 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 수용가능한 희석액과 함께 치료적으로 유효한 함량의 항종양 펩티드 또는 이의 기능성 유사체 또는 유도체를 포함하는 것인 약제학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 펩티드는 15개 아미노산보다 작은 것인 약제학적 조성물.
- 제 1항 또는 제2항에 있어서, 상기 펩티드는 VVC, LAG, AQG, LQGV, QVVC, MTRV, AQGV, LAGV, LQAV, PGCP, VGQL, RVLQ, EMFQ, AVAL, FVLS, NMWD, LCFL, FSYA, FWVD, AFTV, LGTL, QLLG, YAIT, APSL, ITTL, QALG, GVLC, NLIN, SPIE, LNTI, LHNL, CPVQ, EVVR, MTEV, EALE, TLAVE, VEGNL, LNEAL, VLPALP, MGGTWA, LTCDDP, VLPALPQ, VCNYRDV, CPRGVNP, QPLAPLVG, 및 DINGFLPAL로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드는 7개 아미노산보다 작은 것인 약제학적 조성물.
- 제 4항에 있어서, 상기 펩티드는 2 내지 6개의 아미노산 길이를 갖는 것인 약제학적 조성물.
- 제 5항에 있어서, 상기 펩티드는 3개 또는 4개 아미노산 길이를 갖는 것인 약제학적 조성물.
- 제 5항에 있어서, 상기 항종양펩티드는 MTRVLQGVLPALPQVVC 중 3개 내지 6개 아미노산 단편인 약제학적 조성물.
- 제 7항에 있어서, 상기 항종양 펩티드는 LQG 또는 LQGV인 약제학적 조성물.
- 종양 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 펩티드의 용도로서, 상기 조성물에 올리고펩티드를 혼합하는 것을 포함하는 것인 용도.
- 제9항에 있어서, 상기 펩티드는 15개 아미노산보다 작은 것인 용도.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 펩티드는 VVC, LAG, AQG, LQGV, QVVC, MTRV, AQGV, LAGV, LQAV, PGCP, VGQL, RVLQ, EMFQ, AVAL, FVLS, NMWD, LCFL, FSYA, FWVD, AFTV, LGTL, QLLG, YAIT, APSL, ITTL, QALG, GVLC, NLIN, SPIE, LNTI, LHNL, CPVQ, EVVR, MTEV, EALE, TLAVE, VEGNL, LNEAL, VLPALP, MGGTWA, LTCDDP, VLPALPQ, VCNYRDV, CPRGVNP, QPLAPLVG 및 DINGFPAL로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
- 제 9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드는 7개 아미노산보다 작은 것인 용도.
- 제 12항에 있어서, 상기 펩티드는 2에서 6개 아미노산 길이를 갖는 용도.
- 제 13항에 있어서, 상기 펩티드는 3개 또는 4개 아미노산 길이를 갖는 용도.
- 제 13항에 있어서, 상기 항종양 펩티드는 MTRVLQGVLPALPQVVC 중 3개 내지 6개 아미노산 단편인 용도.
- 제15항에 있어서, 상기 항종양 펩티드는 LQG 또는 LQGV인 용도.
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