CN105175494B - 一种具有抑制阿尔兹海默症Aβ蛋白聚集的多肽及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体为一种具有抑制阿尔兹海默症Aβ蛋白聚集的多肽及其用途。本发明的多肽包含下式所示氨基酸序列：Xaa1‑Xaa2‑Xaa3‑Xaa4，其中，Xaa1和Xaa3为相同的氨基酸，选自V或L；Xaa2选自Q或N；Xaa4选自A,C,D,E,F,G,H,K,M,P,R,S,T,V,W或Y。该多肽具有抑制阿尔茨海默症相关蛋白Aβ的聚集活性，能有效的抑制Aβ40,Aβ42的聚集，可用于制备Aβ聚集抑制剂，并用于制备阿尔茨海默症以及其他神经退行性疾病的治疗药物。本发明为治疗阿尔茨海默症提供了新的途径，因此具有广阔的医学应用前景。

Description

一种具有抑制阿尔兹海默症Aβ蛋白聚集的多肽及其用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种多肽及其在制备预防或治疗阿尔茨海默症药物中的用途。

背景技术

阿尔茨海默病（Alzheimer’s desease, AD）又称早老性痴呆，是一种常见的发生于老年人的慢性进行性精神功能衰退性疾病。常见的临床表现为进行性记忆力和认知力减退、言语障碍、精神运动异常等。随着人口老龄化日趋严重，阿尔茨海默病的发病数量呈逐年上升趋势，不仅危害着老年人的身心健康和生活质量，同时，也给家庭和社会带来沉重的负担。

关于AD的确切发病机制还不清楚，目前最为广泛接受的是以聚合和原纤维形成的β淀粉样蛋白（β-amyloid, Aβ）肽为生物标志物的Aβ学说。Aβ是机体的正常代谢产物，由β-淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein，APP)水解而来，在正常情况下它的产生和降解处于动态平衡，当某些原因导致APP代谢异常时，Aβ生成增多和( 或) 降解减少就会造成Aβ大量沉积，形成老年斑( senile plaques，SPs)。Aβ作为SPs的核心成分，存在Aβ40（human Amyloid B 1-40 ,氨基酸序列：DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVV）和Aβ42（human Amyloid B 1-42，氨基酸序列：DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA）两种形式（其中Aβ42 更易发生淀粉样变性），均对神经元产生毒性作用，Aβ的聚集和异常沉积被认为是AD发病机制中的首要和中心环节。

目前临床上对AD的治疗尚没有任何特异性治疗的药物面世。现有的已进入临床使用的药物和极大部分处于研究阶段的治疗药物都属于治标的策略，只能减缓AD发病进程，改善临床症状。想要治本，根据AD发病机制来研究彻底治愈AD的有效方法则是攻克该疾病的关键。目前以Aβ为靶点设计的药物包括：（1）降解Aβ特别是Aβ42的生成，如β分泌酶和γ分泌酶抑制剂；（2）促进Aβ从脑内清除，抑制Aβ的聚集并降低其聚集物的毒性，如Aβ聚集抑制剂和降解促进剂；（3）免疫治疗。现有的干扰Aβ聚集的药物按其化学成分的不同可分为小分子有机化合物、抗体、多肽三大类。

近来，针对Aβ的肽类抑制物的研究备受关注，一些多肽片段被认为可以结合到Aβ聚合体的中央疏水核心从而防止Aβ的沉积。多种短肽也被证明是治疗AD的有效分子，例如作为抗氧化剂的谷胱甘肽。此外，研究表明诸如KLVFF和LPFFD的多肽和肽类分子对AD的发病进程有较强的抑制特性。短肽为氨基酸脱水缩合而成，具有易吸收，无副作用等优点，利于药物发挥，因此成为研制AD药物的热点。

发明内容

为了解决现有技术中存在治疗阿尔茨海默症的药物不明确、效果不明显和药物毒副作用大的缺陷，本发明的目的在于提供一种能显著抑制Aβ（包括Aβ40及Aβ42）聚集的多肽药物及其用途。

试验证明该多肽可用于制备预防或治疗老年痴呆症药物，特别是可用于阿尔茨海默症的治疗或预防，具有广泛的医学应用前景。

本发明提供的抑制Aβ聚集的多肽，包含下述氨基酸序列(I)，由下列氨基酸序列(I)组成或基本上由下述氨基酸序列(I)组成：

Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4 （I）

其中，Xaa1和Xaa3为相同的氨基酸，选自V或L；

Xaa2选自Q或N；

Xaa4选自A,C,D,E,F,G,H,K,M,N,P,Q,R,S,T,V,W或Y。

其中，上述的Xaa1，Xaa2，Xaa3，Xaa4采用的是氨基酸单字母缩写代码。本领域技术人员所熟知，氨基酸是指含有氨基的羧酸。生物体内的各种蛋白质是由20种基本氨基酸构成的，其结构通式为：

根据R基的不同，20种天然氨基酸的三字母和单字母缩写分别如附录表所示。

在一些优选的实施方案中，式（I）所示的多肽序列中，Xaa1和Xaa3选自V或L；Xaa2选自Q或N；Xaa4选自C,G,N,Q,S,T。

在特别优选的实施方案中，式（I）所示的多肽为如下序列之一:

VQVG; VNVG; LQLG; LNLG; LQVG; VQLG; VQVC; VQLQ; VNLG; VNVC; VNLC;VQVQ; VQVN; VNVQ; VNVN。

式（I）所示的多肽可以通过化学合成获得，例如可通过本领域公知的标准多肽固相合成技术合成，可以采用叔丁氧羰基(Boc)和芴甲氧羰基(Fmoc)两种N端保护策略。例如采用Fmoc策略时，可按照树脂固相合成的方法依次连接相应氨基酸，期间依次脱去Fmoc-保护基团，然后切肽，获得粗品，粗品经C18柱分离纯化，即可制得式（I）所示的多肽。

本发明一个优选的实施方案中，优选的多肽VQVG委托上海强耀公司通过标准的多肽固相合成技术合成，纯度大于95%，其HPLC和MS检测分析结果分别如图8和图9所示。

在一个实施方案中，式（I）所示的多肽在N-末端、C-末端或二端被化学修饰。

在另一实施方案中，式（I）所示的多肽的N-末端通过乙酰化化学修饰，C-末端通过酰胺化化学修饰。一个优选的实施方案中，所述的肽形式为Ac-VQVG-NH₂。

发明人经过探索性实验发现，式（I）所示的多肽具有显著地抑制Aβ（包括Aβ40及Aβ42）聚集的作用。特别是，发明人经实验发现，优选的多肽VQVG令人惊讶的具有显著地抑制Aβ（包括Aβ40及Aβ42）聚集的作用。式（I）所示的多肽及VQVG是通过与Aβ（包括Aβ40及Aβ42）形成复合物来稳定Aβ（包括Aβ40及Aβ42）的α-螺旋结构，抑制β-折叠的结构形成，从而稳定Aβ（包括Aβ40及Aβ42）的构象，抑制Aβ（包括Aβ40及Aβ42）的聚集。

本发明还获得了优选的多肽VQVG的结晶形式。多肽VQVG的晶体呈现长针状，一个晶体学不对称单位内含有1条多肽链、2个水分子以及1个钠离子，每条链由4个氨基酸组成即Val-Gln-Val-Gly。 多肽VQVG晶体晶胞参数为：

晶体空间群：P2₁2₁2₁；

晶体参数：a=4.81 Å, b=17.15 Å，c=29.56 Å；α=90.0°,β= 90.0°, γ=90.0°；

本发明的另一目的在于提供上述抑制Aβ聚集的多肽在用于制备治疗或预防阿尔茨海默症药物中的用途。阿尔茨海默症的发生和进展与Aβ（包括Aβ40及Aβ42）的聚集具有十分密切的关系，因此可以预见本发明中的式（I）的多肽（特别优选VQVG）用于阿尔茨海默症的预防或治疗会对改善患者的病情或延缓疾病的发生起到积极的作用。

通过硫代硫磺素T实验，与未加上述多肽的模型组对比，加入VQVG多肽的实验组的荧光强度明显低于模型组Aβ40或Aβ42聚集模型，表明多肽VQVG可以显著的抑制Aβ40或Aβ42的聚集活性。在细胞水平上，将Aβ40或Aβ42的基因构建至合适的载体上，并转染HEK293T细胞。优选加入不同浓度的VQVG多肽刺激，结果表明相比于对照组，加入多肽VQVG刺激的细胞，细胞内形成的荧光斑点强度减弱，且与多肽VQVG浓度呈正相关，表明多肽VQVG在细胞水平也可以显著的抑制Aβ40或Aβ42的聚集活性。此外，还通过透射电子显微镜检测多肽VQVG对β40或Aβ42聚集的作用。结果表明，Aβ40或Aβ42样品中的纤维密度非常很高，呈线状，交叉成网状。然而加入多肽VQVG的样品，视野中仅能观察到少量短的纤维。这些结果均表明多肽VQVG可以抑制Aβ40或Aβ42的聚集，因而可用于治疗或预防阿尔茨海默症。

本发明的多肽药物可以是游离多肽或多肽的药学上可接受的成盐形式，例如硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、磺酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐等。多肽药物可通过例如口服、静脉注射、肌内注射、皮下注射或其他途径给药。药物可通过口服例如以片剂、凝胶、糊剂、膏剂、液体剂、粉剂或以其他剂型给药。口服给药的组合物包括，粘合剂、调味剂和润湿剂。药物可含在牙膏或漱口剂中。因此，口腔剂可包含磨粉和发泡剂。药物也可以经皮给药或栓剂给药。

本发明还提供了一种药物组合物，包括有效治疗量的式（1）所示多肽和药学上可接受的药用辅料。

一种优选的实施方案中，本发明的合适的药物组合物通常包含有效治疗量的式（1）所示多肽、可药用的稀释剂和赋形剂（如无菌水），根据预定的用途以调节终浓度范围。制备技术通常是在这个领域熟知的，例示Remington′s Pharmaceutical Sciences(18thEdition，Mack Publishing Company，1995)。

式（1）的多肽可以单独或者和其他阿尔兹海默治疗药物联用，包括但不限于生长抑素、去甲肾上腺素、肾上腺素、谷氨酸、磷脂、毒扁豆碱、长春新碱、长春碱、维生素E、多巴胺、他克林、氯贝胆碱、萘呋胺、吡拉西坦、尼莫地平、茴拉西坦、胞磷胆碱、腺苷、细胞色素C、维A酸、银杏黄酮苷、丹参、石杉碱甲、加压素等。人体治疗给药剂量范围按体重计为1mg/kg-4g/kg，优选可为1mg/kg-100mg/kg。

附图说明

图1 为多肽VQVG与Aβ40的硫代硫磺素T实验结果示意图。

图2 为多肽VQVG与Aβ42的硫代硫磺素T实验结果示意图。

图3 为多肽VQVG与Aβ40的细胞实验结果示意图。

图4 为多肽VQVG与Aβ42的细胞实验结果示意图。

图5 为多肽VQVG与Aβ40的透射电子显微镜实验结果示意图。

图6 为多肽VQVG与Aβ42的透射电子显微镜实验结果示意图。

图7 为多肽VQVG的晶体结构示意图。

图8 为多肽VQVG的HPLC分析结果示意图。

图9 为多肽VQVG的MS分析结果示意图。

具体实施方式

下面采用具体实施例进一步说明本发明的内容。

以下内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

实施例1. 多肽VQVG与Aβ40的硫代硫磺素T实验

蛋白Aβ40由上海强耀公司合成提供，纯度大于95%。多肽VQVG由上海强耀公司合成提供，纯度大于95%，结构形式为未修饰的VQVG。取Aβ40与多肽VQVG各1mg,分别用100ul二甲基亚砜完全溶解。硫代硫磺素T（Thioflavin T）采购于sigma公司（货号T3516-5g），分子量为318.86 。称取0.0319g的ThT溶于20ml 20mM Tris-HCl（pH 7.5）溶液中即得5mM ThT母液。

按照表1所示，用pH 7.4，20mM Tris-HCl配制实验组溶液100ul，使硫代硫磺素T（Thioflavin T）终浓度为25uM，蛋白Aβ40终浓度为5uM，多肽VQVG为0.5 uM。将配好的溶液加入96孔板中，放入酶标仪，37°C孵育，每5分钟进行一次摇匀，48h后检测其荧光强度。每个样品重复三次，取平均值。检测时，用430nm波长进行激发，检测485nm波长处的荧光强度，由此判定多肽VQVG对β淀粉纤维样结构形成的影响。

表1：多肽VQVG与Aβ40的硫代硫磺素T实验分组

	ThT(500uM)	VQVG	Aβ1-40
				Aβ40聚集模型组	5ul	0	5uM
VQVG实验组	5ul	0.5uM	5uM

用上述方法，检测的各组的荧光强度结果见附图1。可以看出，与未加上述多肽的模型组对比，加入VQVG多肽的实验组的荧光强度明显低于模型组Aβ40聚集模型，表明多肽VQVG可以显著的抑制Aβ40的聚集活性，可用于治疗或预防阿尔茨海默症。

实施例2. 多肽VQVG与Aβ42的硫代硫磺素T实验

多肽Aβ42同样由上海强耀公司合成提供，纯度大于95%，配制方法参考多肽Aβ40。多肽VQVG与硫代硫磺素T的来源与配制均与实验例1中所述一致。按照表2所示，参考实验例1配制各实验组溶液100ul。将配好的溶液加入96孔板中，放入酶标仪，37°C孵育，每5分钟进行一次摇匀，48h后检测其荧光强度。每个样品重复三次，取平均值。检测时，用430nm波长进行激发，检测485nm波长处的荧光强度，由此判定多肽VQVG对β淀粉纤维样结构形成的影响。

表2：多肽VQVG与Aβ42的硫代硫磺素T实验分组

	ThT(500uM)	VQVG	Aβ1-42
				Aβ42聚集模型组	5ul	0	5uM
VQVG实验组	5ul	0.5uM	5uM

用上述方法，检测的各组的荧光强度结果见附图2。可以看出，与未加上述多肽的模型组对比，加入VQVG多肽的实验组的荧光强度明显低于模型组Aβ42聚集模型，表明多肽VQVG可以显著的抑制Aβ42的聚集活性，可用于治疗或预防阿尔茨海默症。

实施例3 细胞水平研究多肽VQVG对蛋白Aβ40聚集的作用

为检测多肽VQVG在体内对Aβ1-40蛋白的作用，将Aβ40对应的基因通过酶切位点XhoI/BamHI构建在pEGFP-N1的载体（购自Clontech公司）。用测序正确的质粒转染HEK293T细胞，分别给与10uM，50uM多肽VQVG刺激，37°C培养，同时，设置一组空白对照，不加任何刺激，自然生长。24小时后，4%多聚甲醛固定，0.3%Triton X-100打孔，DAPI染核。用confocal（高感度激光扫描共聚焦显微镜，型号为蔡司LSM710）对实验结果进行观察，观察结果如图3。从图中可以看出，相比于对照组，加入多肽VQVG刺激的细胞，细胞内形成的荧光斑点强度减弱，且与多肽VQVG浓度呈正相关。加入10uM VQVG刺激的实验组，相对于空白组形成的荧光斑点强度减弱至25%；加入50uM VQVG刺激的实验组，相对于空白组形成的荧光斑点强度减弱至10%。说明多肽VQVG在细胞水平也可以显著的抑制Aβ40的聚集活性，可用于治疗或预防阿尔茨海默症。

实施例4 细胞水平研究多肽VQVG对蛋白Aβ42聚集的作用

参照实施例3的方法检测多肽VQVG在体内对Aβ42蛋白的作用，用confocal（高感度激光扫描共聚焦显微镜，型号为蔡司LSM710）对实验结果进行观察，观察结果如图4。从图中可以看出，相比于对照组，加入多肽VQVG刺激的细胞，细胞内形成的荧光斑点强度减弱，且与多肽VQVG浓度呈正相关。加入10uM VQVG刺激的实验组，相对于空白组形成的荧光斑点强度减弱至30%；加入50uM VQVG刺激的实验组，相对于空白组形成的荧光斑点强度减弱至15%。说明多肽VQVG在细胞水平也可以显著的抑制Aβ42的聚集活性，可用于治疗或预防阿尔茨海默症。

实施例5 采用透射电子显微镜检测多肽VQVG对Aβ40聚集的作用

用pH7.4的20Mm Tris-HCl将纯化好的蛋白Aβ40浓度稀释至100ug/ml,按蛋白：多肽=10:1的摩尔比在体系中加入多肽VQVG，同时，设置空白组（只加入蛋白），最后，用pH7.4的20Mm Tris-HCl将各实验组体积调整至100ul，蛋白终浓度为50ug/ml。37°C孵育48h后进行制样。

取5ul的样品加于铜网正面（购置于中镜科仪膜科技有限公司，规格400目），1min后吸走，加5ul 2%醋酸釉保持1min，用滤纸吸走后放在玻璃皿中，用红外烘烤灯80°C烘烤20min，置于电镜（国家蛋白质科学中心，型号为Tecnai G2 Spirit 120kV透射电镜）下进行观察，检测各样品的结构。

观察结果如图5所示：Aβ40样品中的纤维密度很高，呈线状，有交叉，长度约为500nm到1um不等；然而，加入多肽VQVG的样品，视野中很难观察到纤维分布，仅有少量很短的棒状纤维或圆形的聚集物。 说明多肽VQVG可以抑制Aβ40的聚集，可用于治疗或预防阿尔茨海默症。

实施例6 采用透射电子显微镜检测多肽VQVG对Aβ42聚集的作用

实验方法及过程参考实验例5中多肽VQVG对Aβ40的作用，观察结果如图6所示：Aβ42样品中的纤维密度非常很高，呈线状，交叉成网状，长度均超过1um；然而，加入多肽VQVG的样品，视野中仅能观察到少量短的纤维。说明多肽VQVG可以抑制Aβ42的聚集，可用于治疗或预防阿尔茨海默症。

实施例7多肽VQVG晶体的衍射收据收集及结构解析

本发明将等体积的多肽（VQVG, 5mg/ml）与结晶试剂（0.2M magnesium chloride,0.1M sodium cacodylate pH6.5, 20% (v/v) PEG 200）混合，20度以悬滴法放置1天后得到长针状晶体。制备的晶体以20%的甘油作为防冻剂处理后，冻存于液氮中。晶体X射线衍射的数据收集在上海光源（SSRF）生物大分子晶体学光束线站（五线六站BL19U）进行。数据处理使用HKL3000，结构解析采用分子置换法，利用Refmac程序并辅以Coot软件做进一步修正，最终解析得到多肽VQVG的晶体结构。本领域的普通技术人员可知，于其中所述晶体三维结构中的原子具有表1中所列的至少40%的原子坐标，或者3D蛋白的晶体三维结构中至少40%氨基酸的主链碳骨架的原子结构坐标与表1中的坐标的平均根方差小于或等于1.5Å的原子坐标，均可被认为与3D蛋白具有雷同结构。

具体而言，所述的多肽VQVG的晶体三维结构，一个晶体学不对称单位内含有一条多肽链、2个水分子以及1个钠离子，每条链由4各氨基酸组成即Val-Gln-Val-Gly，如图7所示（氨基酸以球棍模型表示，红色：氧原子；绿色：碳原子；蓝色：氮原子；红星：水分子；紫色：钠离子）。

多肽VQVG的HPLC分离及质谱（MS）鉴定分析报告分别如图8和图9所示。

HPLC分离采用ODS色谱柱，洗脱A液位含0.1%三氟乙酸的100%乙腈，B液为0.1%三氟乙酸的水。质谱报告显示荷质比为401.85[M+H]⁺,与理论数值400.85一致。

表3 单分子的来源于多肽VQVG的原子 坐标群如下：

晶体空间群：P2₁2₁2₁

晶体参数：

a, b, c (Å) ：4.81, 17.15, 29.56

α, β, γ (°)：90.0, 90.0, 90.0

I/σI：54.5

R _work /R _free 分别为：0.137和0.153

分辨率范围（Å）：50-1.27

数据完整性（%）：98.2。

表3

附录表

三字母缩写

单字母缩写

中文名

支链

分子量

等电点

R基

Gly

G

甘氨酸

亲水性

75.07

6.06

-H

Ala

A

丙氨酸

疏水性

89.09

6.11

-CH3

Val

V

缬氨酸

疏水性

117.15

6.00

-CH-(CH3)2

Leu

L

亮氨酸

疏水性

131.17

6.01

-CH2-CH(CH3)2

Ile

I

异亮氨酸

疏水性

131.17

6.05

-CH(CH3)-CH2-CH3

Phe

F

苯丙氨酸

疏水性

165.19

5.49

-CH2-C6H5

Trp

W

色氨酸

疏水性

204.23

5.89

-C8NH6

Tyr

Y

酪氨酸

疏水性

181.19

5.64

-CH2-C6H4-OH

Asp

D

天冬氨酸

酸性

133.10

2.85

-CH2-COOH

Asn

N

天冬酰胺

亲水性

132.12

5.41

-CH2-CONH2

Glu

E

谷氨酸

酸性

147.13

3.15

-(CH2)2-COOH

Lys

K

赖氨酸

碱性

146.19

9.60

-(CH2)4-NH2

Gln

Q

谷氨酰胺

亲水性

146.15

5.65

-(CH2)2-CONH2

Met

M

甲硫氨酸

疏水性

149.21

5.74

-(CH2)-S-CH3

Ser

S

丝氨酸

亲水性

105.09

5.68

-CH2-OH

Thr

T

苏氨酸

亲水性

119.12

5.60

-CH(CH3)-OH

Cys

C

半胱氨酸

亲水性

121.16

5.05

-CH2-SH

Pro

P

脯氨酸

疏水性

115.13

6.30

-C3H6

His

H

组氨酸

碱性

155.16

7.60

Arg

R

精氨酸

碱性

174.20

10.76

序列表

<110> 复旦大学

<120> 一种具有抑制阿尔兹海默症Aβ蛋白的多肽及其用途

<160> 16

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 1

Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 4

<210> 2

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 2

VQVG 4

<210> 3

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 3

VNVG 4

<210> 4

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 4

LQLG 4

<210> 5

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 5

LNLG 4

<210> 6

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 6

LQVG 4

<210> 7

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 7

VQLG 4

<210> 8

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 8

VQVC 4

<210> 9

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 9

VQLQ 4

<210> 10

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 10

VNLG 4

<210> 11

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 11

VNVC 4

<210> 12

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 12

VNLC 4

<210> 13

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 13

VQVQ 4

<210> 14

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 14

VQVN 4

<210> 15

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 15

VNVQ 4

<210> 16

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 16

VNVN 4

Claims (10)

1.多肽VQVG在制备治疗或预防阿尔茨海默症药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述多肽VQVG在N-末端、C-末端或二端被化学修饰。

3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：多肽VQVG的N-末端通过乙酰化化学修饰，C-末端通过酰胺化化学修饰。

4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述多肽VQVG的形式为Ac-VQVG-NH₂。

5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述多肽VQVG是游离多肽或多肽的药学上可接受的成盐形式，所述成盐为硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、磺酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐或苯磺酸盐。

6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物为组合物，其包括有效治疗量的多肽VQVG和药学上可接受的药用辅料。

7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述多肽VQVG为单独使用，或者和其他阿尔兹海默治疗药物联用，所述其他阿尔兹海默治疗药物包括生长抑素、去甲肾上腺素、肾上腺素、谷氨酸、磷脂、毒扁豆碱、长春新碱、长春碱、维生素E、多巴胺、他克林、氯贝胆碱、萘呋胺、吡拉西坦、尼莫地平、茴拉西坦、胞磷胆碱、腺苷、细胞色素C、维A酸、银杏黄酮苷、丹参、石杉碱甲、加压素中的一种或多种。

8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：多肽VQVG给药剂量范围按体重计为1mg/kg-4g/kg。

9.多肽VQVG的结晶体，其特征在于该晶体晶胞参数为：

晶体空间群：P2₁2₁2₁；

晶体参数：a=4.81 Å, b=17.15 Å，c=29.56 Å；α=90.0°,β= 90.0°, γ=90.0°。

10.根据权利要求9所述的结晶体，其特征在于：多肽VQVG的晶体呈现长针状，一个晶体学不对称单位内含有1条多肽链、2个水分子以及1个钠离子，每条链由4个氨基酸组成即Val-Gln-Val-Gly。