CN104114547A - 呫吨酮化合物的衍生物 - Google Patents

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周雷
邓象超
许俊杰
陈长慧
钱德拉·韦尔马
罗杰·W·博伊尔曼
刘寿平
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Abstract

本发明涉及呫吨酮类似物。这类化合物可以用于治疗细菌感染。

Description

呫吨酮化合物的衍生物
技术领域
本公开一般涉及呫吨酮化合物的衍生物。本公开还涉及呫吨酮化合物的衍生物在微生物疾病治疗方面的用途。
背景
典型地，抗生素药物用于治疗患者的微生物感染。许多曾经致人死亡的疾病现在可以使用抗生素有效的治疗。然而，某些微生物有机体对常用抗生素已经有了抗性。
对抗生素有抗性的细菌是非常难以被大多数抗生素杀灭的细菌并且常常需要非常高浓度的抗生素或几种抗生素的组合。它们能够在一种或几种抗生素剂存在下生存并且甚至繁殖。大部分诱发感染的细菌可以至少对一些抗生素产生抗性。对许多抗生素有抗性的细菌被称为多重抗性生物体(MRO)或多重抗药性MDR。
抗生素抗性可以导致严重且长期的疾病和/或死亡，并且是世界范围内重要的公共卫生问题。其可通过以下可被最小化：避免不必要的处方用抗生素或过量处方用抗生素、正确使用处方抗生素以及良好的卫生和感染控制。
某些细菌对某些抗生素有天然抗性。例如，苄青霉素(benzylpenicillin)对大多数在人体消化系统(肠)中发现的有机体影响非常小。一些细菌对曾经常用于治疗它们的抗生素已产生抗性。例如，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)('金葡萄球菌(golden staph)')和淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)(淋病(gonorrhoea)的诱因)现在几乎总是对苄青霉素有抗性。过去这些细菌通常是通过青霉素来控制的。
抗生素抗性的最严重问题是细菌已经对几乎所有容易获得的抗生素有抗性。重要的实例为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(Enterococcus)(VRE)和多抗药性结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)(MDR-TB)。
MRSA目前是最严重的医院获得性感染，并且由于它对几乎所有已知且最强的抗生素都没有反应，所以被称为超出人类控制的“超级病菌”。事实上，由于“超级病菌”不能抑制的性质，专家已经预言抗生素时代已经结束。
一种有效针对MRSA感染的有前途的方法为通过分子模拟天然抗微生物肽(AMP)和利用天然化合物的方法开发新一代抗生素。
需要提供克服或至少改善以上描述的一种或多种缺点的替代抗生素剂。
概述
根据第一方面，提供了式I的化合物或其盐：
其中
R1和R2中的每一个各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、-(C=O)R11、-(C=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-SO2R11、-SO2NR12R13或R14，其中R14为
其中
n为0-20；
X为-O-、-(C=O)-、-O(C=O)-、-(C=O)O-、-N(R11)-、-(C=O)N(R11)-、-N(R11)(C=O)-、-O(C=O)N(R11)-、-N(R11)(C=O)O-、-N(R12)(C=O)N(R13)-、-NR11SO2-或-SO2NR11-；
R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R22中的每一个每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烯基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤化物、氰基、硝基、异氰酸酯、-R14、-OR11、-SR11、-(C=O)R11、-(C=O)OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-O(C=O)NR12R13、-NR12(C=O)OR13、-NR12R13、-N(R12)2R13、-N(R12)-NR12R13、-NR12(C=O)R13、-(S=O)R11、-SO2R11、-SO3R11、-OSO3R11、-OPO2OR11、-SO2NR12R13、-(C=NR12)NR12R13、-NR13(C=NR12)R11或-N(R13)(C=NR12)NR12R13；或者R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23中的任意两个实例连同它们所结合的碳一起形成(C=O)；或者R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23中的任意两个实例连同它们所结合的碳一起形成3-8元碳环或杂环；或者R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23中的任意两个实例一起形成键；
R23每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤化物、氰基、硝基、异氰酸酯、-R14、-OR11、-SR11、-(C=O)R11、-(C=O)OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-O(C=O)NR12R13、-NR12(C=O)OR13、-NR12R13、-N(R12)2R13、-N(R12)-NR12R13、-NR12(C=O)R13、-(S=O)R11、-SO2R11、-SO3R11、-OSO3R11、-OPO2OR11、-PO2OR11、-SO2NR12R13、-(C=NR12)NR12R13、-NR13(C=NR12)R11、-NR11(C=NR12)R13、-N(R13)(C=NR12)NR12R13、
-OPO2OH、-OSO3H、
R3和R10中的每一个每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11、-O(C=O)NR12R13、-OSO3R11或-OPO2OR11；
R4和R5中的每一个独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、-OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11或-O(C=O)NR12R13；或者R4和R5连同它们所结合的碳一起形成(C=O)；
R6、R7、R8和R9中的每一个每次出现时独立地为氢；或者R6和R7一起形成键；或者R8和R9一起形成键；
R11每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基或R14；并且
R12和R13中的每一个每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基或R14；或者R12或R13一起形成3-8元杂环，其中R1或R2中至少一个为R14。
根据第二方面，提供了式II的化合物或其盐：
其中
m为0-10；
Y为O或H2；
B为OH、OR11或NR11R24；
R3和R10中的每一个每次出现是独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11、-O(C=O)NR12R13、-OSO3R11或-OPO2OR11；
R4和R5中的每一个独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、-OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11或-O(C=O)NR12R13；或者R4和R5连同它们所结合的碳一起形成(C=O)；
R6、R7、R8和R9中的每一个每次出现时独立地为氢；或者R6和R7一起形成键；或者R8和R9一起形成键；
R11每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基或杂芳烷基；或者R11和R24连同它们所连接的氮一起形成3-8元杂环；
R12和R13中的每一个每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基或杂芳烷基；或者R12或R13一起形成3-8元杂环；
R24为
其中
n为0-12；
X为-O-、-(C=O)-、-O(C=O)-、-(C=O)O-、-N(R11)-、-(C=O)N(R11)-、-N(R11)(C=O)-、-O(C=O)N(R11)-、-N(R11)(C=O)O-、-N(R12)(C=O)N(R13)-、-NR11SO2-或-SO2NR11-；
R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R22中的每一个每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤化物、氰基、硝基、异氰酸酯、-R24、-OR11、-SR11、-(C=O)R11、-(C=O)OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-O(C=O)NR12R13、-NR12(C=O)OR13、-NR12R13、-N(R12)2R13、-N(R12)-NR12R13、-NR12(C=O)R13、-(S=O)R11、-SO2R11、-SO3R11、-OSO3R11、-OPO2OR11、-PO2OR11、-SO2NR12R13、-(C=NR12)NR12R13、-NR13(C=NR12)R11、-NR11(C=NR12)R13或-N(R13)(C=NR12)NR12R13；或者R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23中的任意两个实例连同它们所结合的碳一起形成(C=O)；或者R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23中的任意两个实例连同它们所结合的碳一起形成3-8元碳环或杂环；或者R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23中的任意两个实例一起形成键；
并且R23每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤化物、氰基、硝基、异氰酸酯、氨基酸、二肽、三肽、寡肽、-R24、-OR11、-SR11、-(C=O)R11、-(C=O)OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-O(C=O)NR12R13、-NR12(C=O)OR13、-NR12R13、-N(R12)2R13、-N(R12)-NR12R13、-NR12(C=O)R13、-(S=O)R11、-SO2R11、-SO3R11、-OSO3R11、-OPO2OR11、-PO2OR11、-SO2NR12R13、-(C=NR12)NR12R13、-NR13(C=NR12)R11、-NR11(C=NR12)R13、-N(R13)(C=NR12)NR12R13、
根据第三方面，提供了式III的化合物或其盐：
其中
m为1-10；
R3和R10中的每一个每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11、-O(C=O)NR12R13、-OSO3R11或-OPO2OR11；
R4和R5独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、-OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11和-O(C=O)NR12R13；或者R4和R5连同它们所结合的碳一起形成(C=O)；
R6、R7、R8和R9中的每一个每次出现时独立地为氢；或者R6和R7一起形成键；或者R8和R9一起形成键；
R11每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基；或者R11和R24连同它们所连接的氮一起形成3-8元杂环；
R12和R13中的每一个每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基或杂芳烷基；或者R12或R13一起形成3-8元杂环；
R24为
其中
n为0-12；
X为-O-、-(C=O)-、-O(C=O)-、-(C=O)O-、-N(R11)-、-(C=O)N(R11)-、-N(R11)(C=O)-、-O(C=O)N(R11)-、-N(R11)(C=O)O-、-N(R12)(C=O)N(R13)-、-NR11SO2-或-SO2NR11-；
R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R22中的每一个每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤化物、氰基、硝基、异氰酸酯、-R24、-OR11、-SR11、-(C=O)R11、-(C=O)OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-O(C=O)NR12R13、-NR12(C=O)OR13、-NR12R13、-N(R12)2R13、-N(R12)-NR12R13、-NR12(C=O)R13、-(S=O)R11、-SO2R11、-SO3R11、-OSO3R11、-OPO2OR11、-PO2OR11、-SO2NR12R13、-(C=NR12)NR12R13、-NR13(C=NR12)R11、-NR11(C=NR12)R13或-N(R13)(C=NR12)NR12R13；或者R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23中的任意两个实例连同它们所结合的碳一起形成(C=O)；或者R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23中的任意两个实例连同它们所结合的碳一起形成3-8元碳环或杂环；或者R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23中的任意两个实例一起形成键；
R23每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤化物、氰基、硝基、异氰酸酯、-R14、-OR11、-SR11、-(C=O)R11、-(C=O)OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-O(C=O)NR12R13、-NR12(C=O)OR13、-NR12R13、-N(R12)2R13、-N(R12)-NR12R13、-NR12(C=O)R13、-(S=O)R11、-SO2R11、-SO3R11、-OSO3R11、-OPO2OR11、-SO2NR12R13、-(C=NR12)NR12R13、-NR13(C=NR12)R11、
根据第四方面，提供了下式的化合物：
根据第五方面，提供了下式的化合物：
根据第六方面，提供了包含本文定义的化合物连同载体的组合物。
根据第七方面，提供了包含本文定义的化合物连同药物可接受的载体的药物组合物。
根据第八方面，提供了用作药品的本文定义的化合物。
根据第九方面，提供了本文定义的化合物用于制备或制造用于治疗微生物感染的药物的用途。
根据第十方面，提供了包含本文定义的化合物的药物剂型。
根据第十一方面，提供了包含本文定义的化合物的药物剂型。
根据第十二方面，提供了包括本文定义的化合物和使用说明的试剂盒。
根据第十三方面，提供了包括本文定义的组合物和使用说明的试剂盒。
根据第十四方面，提供了包括本文定义的药物剂型和使用说明的试剂盒。
根据第十五方面，提供了用于治疗微生物感染的方法，其包括向需要此治疗的患者给予有效量的本文定义的化合物或本文定义的组合物的步骤。
定义
以下文中使用的词语和术语应具有所指定的含义：
以下为一些可以帮助理解本发明的说明书的定义。这些定义旨在作为一般定义且不应以任何方式将本发明的范围仅限定于这些术语，而将其提出是为了更好地理解以下说明书。
除非上下文中另有需要或相反的具体陈述，本文以单数形式的整数、步骤或元素来引用的本发明的整数、步骤或元素明确涵盖了所引用的整数、步骤或元素的单数形式和复数形式。
整个说明书中除非上下文另有需要，词语“包含(comprise)”或诸如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”的变体将被理解为表明涵括所述步骤或元素或整数或者步骤或元素或整数的组，但是并不排除任何其它步骤或元素或整数或者步骤或元素或整数的组。因此，本说明书的上下文中，术语“包含(comprising)”意为“理论上包括，但不必仅为”。
本领域技术人员将理解本文描述的发明易于产生除那些具体描述之外的变形和改进。必须理解本发明包括所有这些变形和改进。本发明还包括说明书单独地或共同地提及或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及所述步骤或特征的任何组合或所有组合或者所述步骤或特征中任意两个或多个。
本说明书上下文中，术语“氨基酸”定义为具有至少一种伯氨基、仲氨基、叔氨基或季氨基和至少一种酸基，其中所述酸基可以为羧酸、磺酸或膦酸或其混合物。氨基可以在酸基的“α”、“β”、“γ”…直至“ω”位。“氨基酸”主链可以被选自卤素、羟基、胍基、杂环基的一种或多种基团所取代。因此术语“氨基酸”在其范围内还包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸和组氨酸、牛磺酸、甜菜碱、N-甲基丙氨酸等。氨基酸的(L)形和(D)形均包括在本发明的范围内。术语“氨基酸”还旨在包括非天然(unnatural)或非天然(non-natural)的形式的氨基酸诸如鸟氨酸及其衍生物、丙氨酸衍生物、脂环族氨基酸、精氨酸衍生物、芳香族氨基酸、天冬酰胺衍生物、天冬氨酸衍生物、β-氨基酸、半胱氨酸衍生物、DAB(2,4-二氨基丁酸)、N-甲基氨基酸、D-氨基酸、二氨基羧酸、DAP(2,3-二氨基丙酸)、谷氨酸衍生物、谷氨酰胺衍生物、甘氨酸衍生物、组氨酸衍生物、高氨基酸(homo-amino acids)、异亮氨酸衍生物、亮氨酸衍生物、线性核氨基酸(Linear core aminoacids)、赖氨酸衍生物、甲硫氨酸衍生物、N-甲基氨基酸、正亮氨酸衍生物、正缬氨酸衍生物、青霉胺衍生物、苯丙氨酸衍生物、苯甘氨酸衍生物、脯氨酸衍生物、丙酮酸衍生物、焦谷氨酸(pyroglutamine)衍生物、丝氨酸衍生物、苏氨酸衍生物、色氨酸衍生物、酪氨酸衍生物和缬氨酸衍生物。
术语“寡肽”指包含2个至20个氨基酸的肽。
文中使用的术语“烷基”在其含义内包括具有1个至10个碳原子，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的一价(“烷基”)和二价(“亚烷基”)直链或支链饱和脂肪族基团。例如，术语烷基包括，但不限于，甲基、乙基、1-丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、戊基、1,2-二甲基丙基、1,1-二甲基丙基、戊基、异戊基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1,2,2-三甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、庚基、1-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,4-二甲基戊基、1,2,3-三甲基丁基、1,1,2-三甲基丁基、1,1,3-三甲基丁基、5-甲基庚基、1-甲基庚基、辛基、壬基、癸基等。
术语“烯基”在其含义内包括具有2个至10个碳原子，例如2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，并且具有在烷基链上任意适用位置上立体化学的E、Z、顺-或反-的至少一个双键的一价(”烯基”)和二价(”亚烯基”)直链或支链不饱和脂肪族烃基。烯基的实例包括但不限于：乙烯基(ethenyl)、乙烯基(vinyl)、烯丙基、1-甲基乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯、1,3-戊二烯基、2,4-戊二烯、1,4-戊二烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、2-甲基戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基、1-癸烯基等。
文中使用的术语“炔基”在其含义内包括具有2个至10个碳原子，例如2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，并且在碳链任意位置具有至少一个三键的一价(“炔基”)和二价(“亚炔基”)直链或支链不饱和脂肪族烃基。炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、3-甲基-1-丁炔、1-戊炔基、1-己炔基、甲基戊炔、1-庚炔基、2-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、1-壬基、1-癸炔基等。
文中使用的术语“环烷基”指环状饱和脂肪族基团并且在其含义内包括具有3个至10个碳原子，例如3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的一价(“环烷基”)和二价(“亚环烷基”)饱和的单环、双环、多环或稠合多环烃基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、2-甲基环丙基、环丁基、环戊基、2-甲基环戊基、3-甲基环戊基、环己基等。
术语“杂烷基”指链上具有2个至12个原子且其中一个或多个是选自S、O和N的杂原子的直链或支链烷基。示例性杂烷基包括烷基醚、仲烷基胺和叔烷基胺、烷基硫化物等
文中使用的术语“环烯基”指环状不饱和脂肪族基团并且在其含义内包括具有3个至10个碳原子并且具有在烷基链上任意适用位置上立体化学的E、Z、顺-或反-的至少一个双键的一价(“环烯基”)和二价(亚“环烯基”)单环、双环、多环或稠合多环烃基。环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环戊烯基、环己烯基等。
文中使用的术语“杂环烷基”在其含义内包括具有3个至10个环原子且其中1个至5个环原子是选自O、N、NH或S的杂原子的一价(“杂环烷基”)和二价(“亚杂环烷基”)饱和的单环、双环、多环或稠合多环烃基。实例包括氮杂环丁烷基、环氧乙烷基、环己基亚氨基、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基等。
文中使用的术语“杂环烯基”在其含义内包括具有3个至10个环原子并且具有至少一个双键且其中1个至5个环原子是选自O、N、NH或S的杂原子的一价(“杂环烯基”)和二价(“亚杂环烯基”)饱和的单环、双环、多环或稠合多环烃基。
文中使用的术语“杂芳香基团”和变体诸如“杂芳基”或“亚杂芳基”在其含义内包括具有6个至20个环原子且其中1个至6个原子是选自O、N、NH或S的杂原子的一价(“杂芳基”)和二价(“亚杂芳基”)饱和的单核、多核、共轭的和稠合的芳族基团。这类基团的实例包括苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃基、呋咱基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚啉基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异噻唑、异噁唑基、噁唑基、菲咯啉基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、2,2'-吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、喹啉基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基等
文中使用的术语“卤素”或变体诸如“卤化物”或“卤代”指氟、氯、溴和碘。
文中使用的术语“杂原子”或变体诸如“杂-”指O、N、NH和S。
文中使用的术语“烷氧基”指直链或支链烷氧基。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
文中使用的术语“氨基”指形式–NRaRb的基团，其中Ra和Rb独立地选自包括但不限于以下的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、以及任选取代的芳基。
文中使用的术语“芳香基团”或变体诸如“芳基”或“亚芳基”指具有6个至10个碳原子的一价(“芳基”)和二价(“亚芳基”)单核、多核、共轭的和稠合的芳烃残基。这类基团的实例包括苯基、联苯基、萘基、菲基等。
文中使用的术语“芳烷基”在其含义内包括连接到二价饱和的直链和支链亚烷基的一价(“芳基”)和二价(“亚芳基”)单核、多核、共轭的和稠合的芳烃。
文中使用的术语“杂芳烷基”在其含义内包括连接到二价饱和的直链和支链亚烷基的一价(“杂芳烷基”)和二价(“亚杂芳烷基”)单核、多核、共轭的和稠合的芳烃。
文中使用的术语“任选取代的”意为该术语所指的基团可以未取代，或者可以被一个或多个单独选自烷基、烯基、炔基、硫代烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、卤素、羧基、卤代烷基、卤代炔基、羟基、烷氧基、硫代烷氧基、烯氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、硝基、氨基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基杂环基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基胺、炔基氨基、酰基、烯酰基、炔酰基、酰氨基、二酰基氨基、酰氧基、烷基磺酰氧基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环烷基、烷基次磺酰基、烷基羰氧基、烷硫基、酰硫基、含磷基团如膦酰基和氧膦基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、氰基、氰酸酯、异氰酸酯、-C(O)NH(烷基)和-C(O)N(烷基)2的基团所取代。
术语“卤代烷基”指链中具有2个至12个碳原子且其中一个或多个氢被卤素取代的直链或支链烯基。示例性的卤代烷基包括三氟甲基、2-溴丙基、3-氯己基、1-碘异丁基等。
本发明在其范围内包括本文所公开的化合物的所有异构体形式，包括所有非对映异构体、外消旋体和对映异构体。因此，式(I)和式(II)应被理解为在每一情况中根据需要包括例如化合物的E、Z、顺、反、(R)、(S)、(L)、(D)、(+)和/或(-)形式。
本发明上下文中的术语“给药(administering)”和包括“给药(administer)”和“给药(administration)”的该术语的变体包括通过任何合适的方法对有机体或表面接触、施用、递送或提供本发明的化合物或组合物。
本说明书的上下文中，术语“患者”包括人类或者对社会、经济或研究重要的任何物种的个体，包括但不限于羊属、牛属、马属、猪属、猫属、犬属、灵长属(包括人类和非人类的灵长动物)、啮齿动物属、小鼠属、山羊属、兔属和鸟(avian)属的成员。
术语“取代的”旨在说明在用“取代的”表述中所指出的基团上的一个或多个(例如1、2、3、4或5；在一些实施方案中为1、2或3；且在其它实施方案为1或2)氢原子被从指出的有机或无机基团的选择物或本领域技术人员已知的有机基团或无机基团所替换，条件是没有超出所指出的原子的正常价态并且取代得到稳定的化合物。合适的所指出的有机基团或无机基团包括例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、烷酰基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟甲硫基、二氟甲基、酰氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫代、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基甲硅烷基和氰基。另外，合适的所指出的基团可以包括例如-X、-R、-O-、-OR、-SR、-S-、-NR2、-NR3、═NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N═C═O、-NCS、-NO、-NO2、═N2、-N3、NC(═O)R、-C(═O)R、-C(═O)NRR-S(═O)2O-、-S(═O)2OH、-S(═O)2R、-OS(═O)2OR、-S(═O)2NR、-S(═O)R、-OP(═O)O2RR、-P(═O)O2RR-P(═O)(O-)2、-P(═O)(OH)2、-C(═O)R、-C(═O)X、-C(S)R、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NR)NRR，其中每个X独立地为卤素(或“卤”基团)：F、Cl、Br或I；每个R独立地为H、烷基、芳基、杂环基、保护基或前药部分。如本领域技术人员已经理解的，当取代基为酮基(即，═O)或硫代(即，═S)等时，则替换所取代的原子上的两个氢原子。
本说明的上下文中，术语“治疗”指补救疾病状态或症状、防止病情建立或其它以任何方式阻止、妨碍、延缓或逆转疾病或其它不良症状进展的任何应用或所有应用。
本公开上下文中的术语给药(“administering)”和包括“给药(administer)”和“给药(administration)”的该术语的变体包括通过任何合适的方法对有机体或表面接触、施用、递送或提供本发明的化合物或组合物。
本公开的上下文中，术语“患者”包括人类或者对社会、经济或研究重要的任何物种的个体，包括但不限于羊类、牛类、马类、猪类、猫类、犬类、灵长类(包括人类和非人类灵长类动物)、啮齿动物类、小鼠类、山羊类、兔类、鸟类的成员。本公开的上下文中术语“治疗”指补救疾病状态或症状、防止病情建立或其它以任何方式阻止、妨碍、延缓或逆转疾病或其它不良症状进展的任何应用或所有应用。
文中使用的“剂量单位形式”指适合作为单一剂量用于待治疗个体的物理上分离的单位；计算每个包括预设量的化合物的单位以与所需要的药物载体一起产生所需要的治疗效果。可以将化合物在可接受的剂量单位中与合适的药物可接受的载体一起进行配制，从而以有效量方便且有效的给药。对于包括补充活性成分的组合物，通过参照通常剂量和所述成分的给药方式来确定剂量。
本公开的上下文中术语“治疗有效量”包括的含义是用于提供所需的治疗或诊断效果的本发明化合物或组合物的足够但无毒性的量。精确量将随着受试者不同而变化，根据诸如受治疗的物种、受试者的一般状况和年龄、所治疗病症的严重程度、所给药的特定药剂和给药模式等因素。因此，不可能具体给出精确的“有效量”。然而，对于任何给定的情况，可以由本领域技术人员仅使用常规试验来确定合适的“有效量”。
表述“药物可接受载体”旨在包括溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗延迟剂和吸收延迟剂等。该介质和试剂用于药物活性物质的用途为本领域公知的。除非任何常规介质或常规试剂与该化合物不相容，设想了其在治疗组合物以及治疗和预防的方法中的用途。
文中使用的“单位剂量形式”或“剂型”或“剂量单位形式”指适合作为单一剂量用于待治疗个体的物理上分离的单元；计算每个包括预设量的化合物的单元以与所需要的药物载体一起产生所需要的治疗效果。可以将化合物在可接受的剂量单位中与合适的药物可接受载体一起配制，从而以有效量方便且有效的给药。对于包括补充的活性成分的组合物，通过参照通常剂量和所述成分的给药方式来确定剂量。
“药物可接受盐”意为在合理的医学判断范围内适合用于与人类和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性和过敏反应等并且与合理的利益/风险比相当的盐。药物可接受盐为本领域公知的。
词语“基本地”不排除“完全”，例如“基本不含”Y的组合物可以完全不含Y。当必要时，词语“基本地”可以从本发明的定义中去掉。
除非另有说明，术语“包含(comprising)”和“包含(comprise)”及其语法上的变体旨在表述“开放的”或“涵括的”语言，以使其包括所引用的元素，但是还允许包括额外的未引用的元素。
文中使用的术语“约”，在配方的组分的浓度的上下文中，典型地意为所述值的+/-5%，更典型为所述值的+/-4%，更典型为所述值的+/-3%，更典型为所述值的+/-2%，甚至更典型为所述值的+/-1%，并且甚至更典型为所述值的+/-0.5%。
整个本公开中，某些实施方案可以以范围形式公开。应当理解以范围形式的描述仅为方便和简要，并且不应理解为对所公开范围的范围的硬性限制。因此，范围的描述应考虑为已经具体公开了在此范围内的所有必要子范围以及单个数值。例如，范围的描述诸如1至6应考虑为已经具体公开了子范围诸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等以及在此范围内的单个数值，例如1、2、3、4、5和6。这种应用不考虑范围的广度。
本文也可以广泛且一般地描述某些实施方案。落入一般公开内的每个较窄的物种和亚属分组也可以组成公开的一部分。这包括具有条件或从该属中除去任何内容的负面限制的实施方案的一般说明，不考虑所去除的材料是否为本文所具体引用。
可选实施方案的公开
本文所提供的化合物的示例性非限制性实施方案将被公开。
在一个实施方案中，化合物或其盐具有下式：
其中
R1和R2中的每一个各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、-(C=O)R11、-(C=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-SO2R11、-SO2NR12R13或R14、其中R14为
其中
n为0-20；
X为-O-、-(C=O)-、-O(C=O)-、-(C=O)O-、-N(R11)-、-(C=O)N(R11)-、-N(R11)(C=O)-、-O(C=O)N(R11)-、-N(R11)(C=O)O-、-N(R12)(C=O)N(R13)-、-NR11SO2-或-SO2NR11-；
R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R22中的每一个每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烯基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤化物、氰基、硝基、异氰酸酯、-R14、-OR11、-SR11、-(C=O)R11、-(C=O)OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-O(C=O)NR12R13、-NR12(C=O)OR13、-NR12R13、-N(R12)2R13、-N(R12)-NR12R13、-NR12(C=O)R13、-(S=O)R11、-SO2R11、-SO3R11、-OSO3R11、-OPO2OR11、-SO2NR12R13、-(C=NR12)NR12R13、-NR13(C=NR12)R11或-N(R13)(C=NR12)NR12R13；或者R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23中的任意两个实例连同它们所结合的碳一起形成(C=O)；或者R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23中的任意两个实例连同它们所结合的碳一起形成3-8元碳环或杂环；或者R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23中的任意两个实例一起形成键；
R23每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤化物、氰基、硝基、异氰酸酯、-R14、-OR11、-SR11、-(C=O)R11、-(C=O)OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-O(C=O)NR12R13、-NR12(C=O)OR13、-NR12R13、-N(R12)2R13、-N(R12)-NR12R13、-NR12(C=O)R13、-(S=O)R11、-SO2R11、-SO3R11、-OSO3R11、-OPO2OR11、-PO2OR11、-SO2NR12R13、-(C=NR12)NR12R13、-NR13(C=NR12)R11、-NR11(C=NR12)R13、-N(R13)(C=NR12)NR12R13、
R3和R10中的每一个每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11、-O(C=O)NR12R13、-OSO3R11或-OPO2OR11；
R4和R5中的每一个独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、-OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11或-O(C=O)NR12R13；或者R4和R5连同它们所结合的碳一起形成(C=O)；
R6、R7、R8和R9中的每一个每次出现时独立地为氢；或者R6和R7一起形成键；或者R8和R9一起形成键；
R11每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基或R14；并且
R12和R13中的每一个每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基或R14；或者R12或R13一起形成3-8元杂环、其中R1或R2中至少一个为R14。
在某些实施方案中，R14为–(CH2)nR24并且n为1-20。在某些实施方案中，n为2-12、2-10、2-8、2-6或2-4。
在某些实施方案中，R10为烷基。
在某些实施方案中，R4和R5连同它们所结合的碳一起形成(C=O)。
在某些实施方案中，R6和R7一起形成键以及R8和R9一起形成键。
在某些实施方案中，R1和R2中的每一个为R14。
在某些实施方案中，其中R1和R2中的每一个为(CH2)nR23并且R23每次出现时独立地为杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤化物、-OR11、-SR11、-(C=O)R11、-(C=O)OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-O(C=O)NR12R13、-NR12(C=O)OR13、-NR12R13、-N(R12)2R13、-N(R12)-NR12R13、-NR12(C=O)R13、-(S=O)R11、-SO2R11、-SO3R11、-OSO3R11、-OPO2OR11、-SO2NR12R13、-(C=NR12)NR12R13、-NR13(C=NR12)R11或-N(R13)(C=NR12)NR12R13。
在某些实施方案中，R23选自
和溴化物。
在一个实施方案中，化合物或其盐具有下式：
其中
m为0-10；
Y为O或H2；
B为OH、OR11或NR11R24；
R3和R10中的每一个每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11、-O(C=O)NR12R13、-OSO3R11或-OPO2OR11；
R4和R5中的每一个独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、-OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11或-O(C=O)NR12R13；或者R4和R5连同它们所结合的碳一起形成(C=O)；
R6、R7、R8和R9中的每一个每次出现时独立地为氢；或者R6和R7一起形成键；或者R8和R9一起形成键；
R11每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基或杂芳烷基；或者R11和R24连同它们所连接的氮一起形成3-8元杂环；
R12和R13中的每一个每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基或杂芳烷基；或者R12或R13一起形成3-8元杂环；
R24为
其中
n为0-12；
X为-O-、-(C=O)-、-O(C=O)-、-(C=O)O-、-N(R11)-、-(C=O)N(R11)-、-N(R11)(C=O)-、-O(C=O)N(R11)-、-N(R11)(C=O)O-、-N(R12)(C=O)N(R13)-、-NR11SO2-或-SO2NR11-；
R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R22中的每一个每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤化物、氰基、硝基、异氰酸酯、-R24、-OR11、-SR11、-(C=O)R11、-(C=O)OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-O(C=O)NR12R13、-NR12(C=O)OR13、-NR12R13、-N(R12)2R13、-N(R12)-NR12R13、-NR12(C=O)R13、-(S=O)R11、-SO2R11、-SO3R11、-OSO3R11、-OPO2OR11、-PO2OR11、-SO2NR12R13、-(C=NR12)NR12R13、-NR13(C=NR12)R11、-NR11(C=NR12)R13或-N(R13)(C=NR12)NR12R13；或者R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23中的任意两个实例连同它们所结合的碳一起形成(C=O)；或者R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23中的任意两个实例连同它们所结合的碳一起形成3-8元碳环或杂环；或者R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23中的任意两个实例一起形成键；
并且R23每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤化物、氰基、硝基、异氰酸酯、氨基酸、二肽、三肽、寡肽、-R24、-OR11、-SR11、-(C=O)R11、-(C=O)OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-O(C=O)NR12R13、-NR12(C=O)OR13、-NR12R13、-N(R12)2R13、-N(R12)-NR12R13、-NR12(C=O)R13、-(S=O)R11、-SO2R11、-SO3R11、-OSO3R11、-OPO2OR11、-PO2OR11、-SO2NR12R13、-(C=NR12)NR12R13、-NR13(C=NR12)R11、-NR11(C=NR12)R13、-N(R13)(C=NR12)NR12R13、
在某些实施方案中，R10为烷基。
在某些实施方案中，R4和R5连同它们所结合的碳一起形成(C=O)。
在某些实施方案中，R6和R7一起形成键，以及R8和R9一起形成键。
在某些实施方案中，M为1；B为NHR24且R24选自
在一个实施方案中，化合物或其盐具有下式：
其中
m为1-10；
R3和R10中的每一个每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11、-O(C=O)NR12R13、-OSO3R11或-OPO2OR11；
R4和R5独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、-OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11和-O(C=O)NR12R13；或者R4和R5连同它们所结合的碳一起形成(C=O)；
R6、R7、R8和R9中的每一个每次出现时独立地为氢；或者R6和R7一起形成键；或者R8和R9一起形成键；
R11每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基；或者R11和R24连同它们所连接的氮一起形成3-8元杂环；
R12和R13中的每一个每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基或杂芳烷基；或者R12或R13一起形成3-8元杂环；
R24为
其中
n为0-12；
X为-O-、-(C=O)-、-O(C=O)-、-(C=O)O-、-N(R11)-、-(C=O)N(R11)-、-N(R11)(C=O)-、-O(C=O)N(R11)-、-N(R11)(C=O)O-、-N(R12)(C=O)N(R13)-、-NR11SO2-或-SO2NR11-；
R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R22中的每一个每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤化物、氰基、硝基、异氰酸酯、-R24、-OR11、-SR11、-(C=O)R11、-(C=O)OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-O(C=O)NR12R13、-NR12(C=O)OR13、-NR12R13、-N(R12)2R13、-N(R12)-NR12R13、-NR12(C=O)R13、-(S=O)R11、-SO2R11、-SO3R11、-OSO3R11、-OPO2OR11、-PO2OR11、-SO2NR12R13、-(C=NR12)NR12R13、-NR13(C=NR12)R11、-NR11(C=NR12)R13或-N(R13)(C=NR12)NR12R13；或者R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23中的任意两个实例连同它们所结合的碳一起形成(C=O)；或者R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23中的任意两个实例连同它们所结合的碳一起形成3-8元碳环或杂环；或者R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23中的任意两个实例一起形成键；
R23每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤化物、氰基、硝基、异氰酸酯、-R14、-OR11、-SR11、-(C=O)R11、-(C=O)OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-O(C=O)NR12R13、-NR12(C=O)OR13、-NR12R13、-N(R12)2R13、-N(R12)-NR12R13、-NR12(C=O)R13、-(S=O)R11、-SO2R11、-SO3R11、-OSO3R11、-OPO2OR11、-SO2NR12R13、-(C=NR12)NR12R13、-NR13(C=NR12)R11、
在某些实施方案中，R10为烷基。
在某些实施方案中，R4和R5连同它们所结合的碳一起形成(C=O)。
在某些实施方案中，R6和R7一起形成键以及R8和R9一起形成键。
在某些实施方案中，R24为
在一个实施方案中，化合物或其盐具有下式：
其中
n、m和p各自独立地为整数0至20；
并且R1、R2和R3各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、硫代烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、卤素、羧基、卤代烷基、卤代炔基、羟基、烷氧基、硫代烷氧基、烯氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、硝基、氨基、非天然氨基酸、寡肽、胍、吗啉基、三唑、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基杂环基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基胺、炔基氨基、酰基、烯酰基、炔酰基、酰基氨基、二酰基氨基、酰氧基、烷基磺酰氧基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环烷基、烷基次磺酰基、烷基羰氧基、酮基、硫代、烷硫基、酰硫基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、氰基、氰酸酯、异氰酸酯、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-COOH、-SO3H-PO4H2、聚乙二醇和磺酰胺。
在某些实施方案中，化合物选自
在另一个实施方案中，化合物具有式：
在另一个实施方案中，化合物具有式：
在一个实施方案中，化合物可以为由下列结构表示的胍修饰的α-倒捻子素或其盐。
在一个实施方案中，可以根据以下反应流程制备胍修饰的α-倒捻子素：
在另一个实施方案中，胍修饰的α-倒捻子素或其盐可以选自以下：
在另一个实施方案中，文中描述的化合物可以为饱和的或不饱和的氮杂环修饰的α-倒捻子素化合物。
在一个实施方案中，饱和的或不饱和的氮杂环化合物可以为以下吗啉修饰的α-倒捻子素化合物：
在另一个实施方案中，饱和的或不饱和的氮杂环化合物可以为以下1,2,4-三唑修饰的α-倒捻子素化合物：
在一个实施方案中，饱和的或不饱和的氮杂环化合物可以为以下吡咯烷修饰的α-倒捻子素化合物：
在一个实施方案中，化合物可以被一种或多种阴离子官能团(例如单取代、双取代、三取代或多取代)修饰。
在另一个实施方案中，修饰还可以包括不同长度的疏水性和亲水性连接体。
在一个实施方案中，文中描述的化合物可以在以下结构示出的A、B、C、D、E、F中的一处或多处被修饰：
合适的阴离子官能团可以包括单不限于三唑、-CO2H、-SO3H、-OSO3H、-PO3H2和-OPO3H2。
在一个实施方案中，文中描述的化合物可以选自：
在另一个实施方案中，化合物可以选自：
在另一个实施方案中，化合物可以具有以下结构：
其中n、m和p各自独立地选自整数0至20。
在另一个实施方案中，化合物可以具有以下结构：
其中n、m和p各自独立地选自整数0至20。
在一个实施方案中，化合物可以为中性修饰的α-倒捻子素。合适的中性修饰可以包括但不限于卤素、烷基、磺酰胺或聚乙二醇(PEG)。在一个实施方案中，化合物可以具有以下结构：
其中：
n为整数0至20。
R如先前对本文描述的R1、R2和R3所定义。
在一个实施方案中，化合物可以为具有以下结构的溴修饰的α-倒捻子素：
在一个实施方案中，可以根据以下反应方案合成溴修饰的α-倒捻子素：
在一个实施方案中，文中描述的化合物可以具有以下结构：
其中，n为整数2至20。
在另一个实施方案中，文中描述的化合物可以具有以下结构：
在另一个实施方案中，文中描述的化合物可以具有以下结构：
在另一个实施方案中，文中所述的化合物可以为磺酰胺修饰的α-倒捻子素。在一个实施方案中，磺酰胺修饰的α-倒捻子素可以具有以下结构：
在一个实施方案中，可以根据以下反应方案合成磺酰胺修饰的α-倒捻子素：
在另一个实施方案中，文中描述的化合物可以为α-倒捻子素类肽或其盐。α-倒捻子素分子可以被一种或多种天然(编码)或非天然(非编码)氨基酸修饰。有利地，该修饰可以将肽样结构和肽样性质均赋予α-倒捻子素分子。
在一个实施方案中，α-倒捻子素类肽可以具有以下一般结构：
其中，n为整数0至20。
R可以为碱性氨基酸基团、酸性氨基酸基团、中性氨基酸基、非天然氨基酸基团或寡肽。
在一个实施方案中，天然氨基酸为精氨酸、赖氨酸或组氨酸。在另一个实施方案中，酸性氨基酸为天冬氨酸或谷氨酸。在另一个实施方案中，中性氨基酸包括亲核性基团、疏水性基团、芳香基团或酰胺基团。例如，甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬酰胺或谷氨酰胺。在另一个实施方案中，非天然氨基酸可以为鸟氨酸。在另一个实施方案中，寡肽包含2个至8个氨基酸残基。
在一个实施方案中，可以根据以下反应方案合成α-倒捻子素类肽：
在一个实施方案中，α-倒捻子素类肽具有以下结构：
在一个实施方案中，α-倒捻子素类肽具有以下结构：
在一个实施方案中，α-倒捻子素类肽具有以下结构：
在另一个实施方案中，α-倒捻子素类肽具有以下结构：
在一个实施方案中，α-倒捻子素类肽具有以下结构：
在一个实施方案中，α-倒捻子素类肽具有以下结构：
在一个实施方案中，α-倒捻子素类肽具有以下结构：
在一个实施方案中，α-倒捻子素类肽具有以下结构：
在另一个实施方案中，提供了包含本文描述的化合物连同载体的组合物。
在另一个实施方案中，提供了包含本文描述的化合物连同药物可接受载体的药物可接受组合物。
在另一个实施方案中，提供了用作药物的本文描述的化合物或组合物。
根据本公开，当用于治疗或预防微生物感染时，可以将本公开的化合物单独给药。或者，可以将化合物以包含至少一种本公开的化合物的药物制剂、兽药制剂、农业制剂或工业制剂形式给予。化合物还可以以包括药物可接受盐在内的合适的盐形式存在。
根据本公开，本公开的化合物可以与包括抗真菌治疗、抗生素和消毒剂等的其它已知的治疗或抗微生物剂组合使用。合适的试剂在例如默克索引(Merck Index)，An Encyclopoedia of Chemicals，Drugs andBiologicals，第12版，1996年，中列出。
包括本公开的化合物的活性试剂的组合可以有协同效应。
本文描述的化合物或组合物与其它活性试剂的给予可以同时、连续或分开地完成。
本公开的化合物的合适的药物可接受盐可以通过将诸如盐酸、硫酸、甲磺酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、磷酸、乙酸、草酸、碳酸、酒石酸或柠檬酸的药物可接受酸与本发明化合物混合而制备。因此，本发明的化合物的合适的药物可接受的盐包括酸加成盐。
代表性的酸加成盐包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐(heptoate)、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙胺、乙基胺、三乙醇胺等。
给药的常规模式包括注射(皮下和静脉内等)、口服给药、吸入、透皮施用、外用乳膏剂或凝胶剂或散剂或滴眼液或外用化妆品、或直肠给药。
根据给药途径，可以将配制剂和/或化合物用材料包被以使化合物免于可能使化合物药物活性丧失的酶、酸和其它中性条件的作用。还可以将化合物胃肠外或腹腔内给药。
本发明化合物的分散体还可以在水(作为水性分散体)、甘油、液态聚乙二醇及其混合物以及在油中制备。在正常条件下的储存和使用中，药物制剂可以含有防腐剂以阻止微生物的生长。
适于注射的药物组合物包括无菌水溶液(当水可溶时)或分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。理想地，组合物在制造和储藏条件下是稳定的，并且可以包括防腐剂以使组合物对诸如细菌和真菌的微生物的污染行为稳定的。
本公开的一个实施方案中，本公开的化合物可以口服给药，例如与惰性稀释剂或可同化食用的载体一起。还可以将化合物和其它成分包裹在硬壳或软壳明胶胶囊中、压成片剂或直接加入个体饮食中。对于口服治疗给药，可以将化合物与赋形剂合并并且以可吸收片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂(wafer)等形式使用。
合适地，该组合物和制剂可以含有至少1重量%的活性化合物。在药物组合物和制剂中的式(I)的化合物的百分比当然可以变化并且例如可以方便地为剂量单位重量的约2%至约90%、约5%至约80%、约10%至约75%、约15%至约65%、约20%至约60%、约25%至约50%、约30%至约45%或约35%至约45%。在药物用组合物中的化合物的量将会获得合适的剂量。
还可以将补充活性化合物并入本发明的组合物中。尤其有利的是以剂量单位形式配制胃肠外组合物以易于给药和剂量均匀。
在一个实施方案中，载体可以为可口服给药载体。
药物组合物的另一种形式为配制成肠溶包衣颗粒、片剂或适于口服给药的胶囊的剂型。
本发明的范围内还包括延迟释放配制剂。
还可以将本发明化合物以“前药”形式给药。前药是在体内转换为活性形式的化合物的非活性形式。合适的前药包括化合物活性形式的酯和膦酸酯等。
在一个实施方案中，可以将化合物通过注射给药。对于可注射的溶液，载体可以为溶剂或分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(例如、甘油、丙二醇和液态聚乙二醇等)、其合适的混合物以及植物油。例如通过使用诸如卵磷脂的包衣、通过在分散体的情况下保持所需的粒径以及通过使用表面活性剂，可以保持合适的流动性。通过包括多种抗菌剂和或抗真菌剂可以防止微生物的作用。合适的试剂为本领域技术人员公知的，并且包括例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、苄醇、抗坏血酸、硫柳汞等。在许多情况下，可以优选在组合物中包括等渗剂，例如糖，诸如甘露醇、山梨醇的多元醇，氯化钠。通过在组合物中包括例如单硬脂酸铝和明胶的延迟吸收的试剂可以带来可注射组合物的长效吸收。
通过在具有以上列举的一种成分或成分组合(根据需要)的合适的溶剂中以所需量并入化合物/组合物，随后过滤杀菌，从而可以制备无菌可注射溶液。通常，通过在含有碱性分散介质和以上列举的所需其它成分的无菌媒介物(vehicle)中并入化合物/组合物来制备分散体。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可以含有以下：诸如gragacanth胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶的粘合剂；诸如磷酸二钙的赋形剂；诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等的崩解剂；诸如硬脂酸镁的润滑剂；以及诸如蔗糖、乳糖或糖精的甜味剂或者诸如薄荷、冬青油或樱桃调味剂的调味剂。当剂量单位形式为胶囊时，其还可以含有除以上种类的材料之外的液体载体。多种其它材料可以以包衣形式存在或在其它方面修饰剂量单位的物理形式。例如，可以用虫胶、糖或两者包被片剂、丸剂或胶囊。糖浆剂或酏剂可以含有类似物，作为甜味剂的蔗糖，作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和丙酯，染料和诸如樱桃味或桔子香料的调味剂。当然，在制备任何剂量单位形式中使用的任何材料都应为药物纯的，并且在使用剂量下基本无毒。另外，可以在持续释放的制剂和配制剂中并入类似物。
优选地，药物组合物可以进一步包括合适的缓冲液以使得酸性水解最小化。合适的缓冲剂为本领域技术人员公知的，并且包括并不限于磷酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐及其混合物。
可以将本发明药物组合物进行单种或多种给药。本领域技术人员将能够通过实验途径确定本发明的化合物和/或组合物的有效无毒剂量水平以及适合治疗化合物和组合物适用的疾病和/或感染的给药模式。
进一步，对于本领域一般技术人员清楚的是该治疗的优化过程，诸如在一定天数中每天提供的本发明的化合物或组合物的剂量的次数，可以使用治疗测定试验的常规过程来确定。
通常，每24小时的有效剂量可以为每kg体重约0.0001mg至约1000mg；适当地，每kg体重约0.001mg至约750mg；每kg体重约0.01mg至约500mg；每kg体重约0.1mg至约500mg；每kg体重约0.1mg至约250mg；或者每kg体重约1.0mg至约250mg。更优选地，每24小时的有效剂量可以为每kg体重约1.0mg至约200mg；每kg体重约1.0mg至约100mg；每kg体重约1.0mg至约50mg；每kg体重约1.0mg至约25mg；每kg体重约5.0mg至约50mg；每kg体重约5.0mg至约20mg；或者每kg体重或约5.0mg至约15mg。
或者，有效剂量可以高达约500mg/m2。例如，通常，有效剂量预期为约25mg/m2至约500mg/m2、约25mg/m2至约350mg/m2、约25mg/m2至约300mg/m2、约25mg/m2至约250mg/m2、约50mg/m2至约250mg/m2以及约75mg/m2至约150mg/m2。
在一个实施例中，本文描述的化合物的最小抑菌浓度可以选自约0.0001μg/ml至约1000μg/ml；约0.001μg/ml至约500μg/ml；约0.001μg/ml至约100μg/ml；约0.001μg/ml至约50μg/ml；约0.01μg/ml至约10μg/ml；约0.04μg/ml至约5μg/ml；以及约0.04μg/ml至约1μg/ml。
在一个实施方案中，本文描述的化合物和组合物还可以用于保护医疗器械以防微生物污染。这类抗微生物保护可以通过将化合物或组合物固定(例如共价地)在医疗装置表面(例如导管或医疗装置植入物)。或者，可以将化合物或组合物浸渍入非金属医疗装置中。由于随着时间或使用而产生的表面磨损，浸渍可以有利地为装置提供连续的保护。
在一个实施方案中，本文描述的化合物和组合物还可以作为消毒剂施用于表面。可以将其以溶液或气溶胶形式施用。
在另一个实施方案中，可以提供包含本文所述的化合物或组合物的配制剂的可吸收片形式的湿纸巾。湿纸巾可以用于消毒包括医院、工业或生活表面在内的表面，例如工作台面或进行侵入性或其它外科手术之前或之后的患者皮肤。
在另一个实施方案中，提供了包含本文所述的化合物和组合物以及使用说明的试剂盒。
在另一个实施方案中，提供了包含本文所述的药物剂量形式以及使用说明的试剂盒。
在另一个实施方案中，提供了本文所述的化合物或组合物用于制备或制造用于治疗微生物感染的药物中的用途。
在另一个实施方案中，提供了用于治疗微生物感染的方法，其包括向需要此治疗的患者给予有效量的本文所述的化合物或组合物的步骤。
在一个实施方案中，微生物感染可以为由革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌所引起的细菌感染。在另一个实施方案中，微生物感染可以由分枝杆菌(Mycobacteria)或真菌引起。
在一个实施方案中，革兰氏阴性细菌可以为假单孢菌属(Pseudomonas spp.)。
在一个实施方案中，革兰氏阳性细菌可以选自链球菌属(Streptococcus spp.)、葡萄球菌属(Staphylococcus spp.)、芽孢杆菌属(Bacillus spp.)、棒状杆菌属(Carynebacterium spp.)、梭状芽孢杆菌属(Clostridium spp.)、李斯特氏菌属(Listeria spp.)以及肠球菌属(Enterococcus spp.)。
在一个实施方案中，葡萄球菌属为金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus.)。在一个实施方案中，葡萄球菌属为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。
文中描述的化合物的优势是其能够在10至20分钟消灭样品中99.9%的MRSA。文中描述的化合物的又一个优势是其可以以最小细胞毒性来体外和体内使用。
在一个实施方案中，链球菌属为表皮链球菌(Streptococcusepidermis)或粪链球菌(Streptococcus faecium)。
在一个实施方案中，芽孢杆菌属为蜡样芽胞杆菌(Bacilluscereus.)。
在一个实施方案中，棒状杆菌属为白喉棒状杆菌(Carynebacteriumdiptheriae)。
在一个实施方案中，梭状芽孢杆菌属选自肉毒梭状芽孢杆菌(Clostridium botulinum)、难辨梭状芽孢杆菌(Clostridium difficile)、气荚膜梭状芽孢杆菌(Clostridium perfringens)、破伤风梭状芽孢杆菌(Clostridium tetani)和索氏梭状芽孢杆菌(Clostridium sordellii)。
在一个实施方案中，芽孢杆菌属为蜡样芽胞杆菌(Bacilluscereus.)。
在一个实施方案中，李斯特氏菌属为单核细胞增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)。
在一个实施方案中，芽孢杆菌属为蜡样芽胞杆菌(Bacilluscereus.)。
在一个实施方案中，肠球菌属为粪肠球菌(Enterococcus faecalis)。
在另一个实施方案中，微生物感染为真菌感染。真菌感染是由格特隐球菌(Cryptococcus gattii)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、足癣(Tinea pedis)、股癣(Tinea cruris)、体癣(Tinea corpora)、颜面癣(Tineafaciei)、头癣(Tinea capitis)、手癣(Tinea manuum)、甲癣(Tinea unguium)、花斑癣(Tinia versicolor)、念珠菌属(Candida spp.)、申克氏孢子丝菌(Sporothrix schenckii)和曲霉属(Aspergillus spp.)引起的。
在一个实施方案中，微生物疾病是由包括结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)和麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)引起的。
在一个实施方案中，文中描述的化合物或组合物与一种或多种另外的活性剂一同给药。包括文中描述的化合物和组合物的活性剂的组合可以有协同效应。
文中描述的药物与一种或多种另外的活性剂的给予可以同时、连续或分开地完成。
附图简要说明
附图示例了所公开的实施方案并且用于解释所公开的实施方案的原理。然而，应当理解该图仅为示例的目的而设计并不作为本发明的范围的定义。
图1示出了如本文所描述的将MRSA菌株DM21455暴露于化合物AM-016的杀灭曲线。
图2示出了不同浓度的AM-016在盐水溶液中的吸收曲线。
图3示出了不同浓度的AM-016在水中的吸收曲线。
图4示出了在兔眼体上的体内细胞毒性试验的结果。
图5示出了在兔角膜伤口愈合模型中AM-016和万古霉素的细胞毒性对照试验的结果。
图6图解说明了在兔角膜伤口愈合模型中使用万古霉素、AM-016或生理盐水3天时间内伤口闭合的百分比。
图7图解说明了万古霉素和AM-016的耐药性曲线。
图8为AM016对粪肠球菌ATCC29212、金黄色葡萄球菌DM21455(MRSA)、万古霉素中度抗药性金黄色葡萄球菌(VISA)和金黄色葡萄球菌ATCC700699的MIC(μg/mL)的曲线。
图9示出了临床金黄色葡萄球菌DM4001(来源：眼睛)的AM-016去极化研究的结果。
图10示出了临床金黄色葡萄球菌DM4001(来源：眼睛)的AM-005去极化研究的结果。
图11示出了使用SYTOX绿分析由本文所描述的化合物诱发的膜通透性的效果。
图12示出了本文描述化合物对革兰氏阴性细菌(大肠杆菌(E.coli)ATCC8739)诱发的可观察的SYTOX绿荧光发射的结果。
图13示出了本文描述的化合物对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的膜通透化效应。
图14示出了荧光显微镜照片，表明本文描述的活性化合物诱发了显著量的SYTOX绿染色的金黄色葡萄球菌(绿色荧光)。
图15示出了ATP胞外渗漏分析结果。
图16示出了AM-016、万古霉素和达托霉素对菌株MRSA-21455的抗微生物活性。
图17示出了AM-016、万古霉素和达托霉素对菌株MRSA-09080R的抗微生物活性。
图18示出了AM-016、万古霉素和达托霉素对菌株MRSA-42412的抗微生物活性。
图19示出了AM-016、万古霉素和达托霉素对菌株MRSA-21595的抗微生物活性。
图20示出了AM-016、万古霉素和达托霉素对菌株MRSA-700699的抗微生物活性。
实施例
通过参见具体实施例将进一步更详细地描述包括最佳方式和比较实施例的本发明的非限制性实施例，这不应解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1—合成α-倒捻子素衍生物
修饰α-倒捻子素在C3和C6位置上的羟基以模拟抗微生物肽结构，其由疏水核以及阳离子侧基组成。以下描述了一般修饰策略。
上面的结构说明了文中描述的所合成的化合物的一般结构。将官能团引入至α-倒捻子素的3,6-位以模拟抗微生物肽。“n”指连接体的长度，从1至20。R-部分选自诸如卤素、脂族胺、芳香族胺、氨基酸和胍等不同的官能团。将基于α-倒捻子素的合成抗生素按照R-官能团的性质分为三类，包括阳离子修饰、中性修饰和阴离子修饰。
1.1α-倒捻子素的阳离子修饰
二溴取代的方法合成阳离子α-倒捻子素衍生物
我们首先合成不同长度间隔体(spacer)的ω-溴代烷基取代的α-倒捻子素，间隔体长度为2-20。中间体与三种类型的胺共轭以获得阳离子修饰的α-倒捻子素衍生物。该三种类型的胺包括直链脂肪族胺，例如乙胺、丙-1-胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺、正-丙基戊-1-胺(n-propylpentan-1-amine)和丁-1-胺；环状脂肪族胺，例如噻唑烷、异噁唑烷、噁唑烷、吡咯烷、吗啉、哌嗪、硫代吗啉和1-甲基咪唑；以及芳香胺，例如1,2,4-三唑、1H-咪唑、吡唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和1H-1,2,3-三唑等(参见流程1-1)。
流程1-1
流程1-1：通过二溴取代的方法合成阳离子α-倒捻子素衍生物的一般合成路线。
该类型的类似物的具体实例如下所示：
AM005的合成
将α-倒捻子素(1.0g，2.44mmol)溶解在15mL丙酮中，随后将碳酸钾(1.6g，12.20mmol)和1,4-二溴丁烷(4.34mL，36.6mmol)加入。将混合物回流24h。反应完成(TLC)后，将溶剂减压去除。将油状残留油用EtOAc溶解，并且用饱和盐水洗涤两次且用水洗涤一次。将有机相用无水Na2SO4干燥，随后通过硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc，20/1，v/v)纯化，得到1.27g淡黄色固体形式的产物AM005，产率76.5%。
AM012的合成
向AM005(100mg，0.147mmol)于丙酮(4mL)中的溶液加入1H-吡唑(100mg，1.47mmol)和碳酸钾(101mg，7.35mmol)。将混合物回流48h。反应结束后，将溶剂减压去除。将残留物用50mL乙酸乙酯稀释并且用饱和盐水洗涤三次，经无水Na2SO4干燥。溶剂去除后，将残留的混合物通过硅胶柱色谱(EtOAc/MeOH/Et3N，100/2/1，v/v)纯化，得到73.9mg淡黄色固体形式的产物AM012，产率76.8%。
AM016的合成
向AM005(100mg，0.147mmol)于DMSO(4mL)中的溶液加入二乙胺(4mL)。将混合物在室温下搅拌3h。在反应结束后，将混合物用50mL乙酸乙酯稀释，随后用NaHCO3水溶液和饱和盐水洗涤(各三次)。将有机相用无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将残留的粗油通过硅胶柱色谱(EtOAc/MeOH/Et3N，100/2/1，v/v)纯化，得到80.8mg淡黄色固体形式的纯产物AM016，产率82.7%。
1.1.2通过二羧基取代的方法合成阳离子α-倒捻子素衍生物
用二羧基取代的α-倒捻子素衍生物合成了阳离子修饰α-倒捻子素衍生物。为了获得阳离子修饰α-倒捻子衍生物，将中间体与不同种类的胺或肽共轭，例如精氨酸、组氨酸、赖氨酸、亚精胺、N,N-二甲基二亚丙基三胺、二亚乙三胺、乙胺、N,N-二乙基二亚乙三胺、三亚乙基四胺、五亚乙基六胺、乙二胺、丙-1-胺、二甲胺、二乙胺、1,3-二-boc-2-(2-羟乙基)胍等。该AM系列类似物中的一些，尤其是AM-052，示出了对革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌优异的抗微生物活性以及具有更低溶血活性的低毒性，HC50为238μg/mL。(流程1-2)。
流程1-2：通过模拟AMP的二羧基-烷基取代的倒捻子素和α-倒捻子素阳离子修饰的一些靶标分子的关键中间体化合物的一般合成路线。(Arg=精氨酸，Lys=赖氨酸，His=组氨酸)。
该类型的类似物的具体实例如下所示：
AM050的合成
将α-倒捻子素(0.5g，1.22mmol)、溴乙酸甲酯(1.12g，7.3mmol)和KOH(341.6mg，6.1mmol)于乙醇(30mL)中的混合物回流72h。冷却后，将混合物用乙酸乙酯稀释并且用NaCl溶液洗涤三次(3×50ml)。将有机相用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发以产生油状粗产物。随后不进一步纯化而继续下一步反应。
AM051的合成
向AM50于20ml THF中的溶液加入LiOH(87.84mg，3.66mmol)于10ml水中的溶液。室温下搅拌2h后，将DCM加入并且将各层分离。将混合物用DCM洗涤三次(3×20ml)。随后将水性层用稀盐酸酸化。将混合物用丁醇稀释并且用NaCl溶液洗涤三次(3×50ml)。将有机相用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发以生成粗残留物，将其通过柱色谱(硅胶，PE/EtOAc/CH3COOH，3:1:0.04)纯化，产生345.6mg黄色固体。两步产率为53.8%。
AM052的合成
将HOBt(64.1mg，0.475mmol)加入AM51(100mg，0.19mmol)于无水DMF(5mL)中的溶液中。在-10℃下，加入DIC(59.9mg，0.475mmol)、H-Arg-OMe·2HCl(124mg，0.475mmol)，并且在-10℃下搅拌1h。室温下搅拌过夜，将混合物用乙酸乙酯稀释并且用NaCl溶液洗涤三次(3×50ml)。将有机相用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发以生成粗残留物，将其通过色谱纯化以产生黄色固体。
1.1.3通过二环氧乙基取代的方法合成阳离子α-倒捻子素衍生物
还用二环氧乙基取代的α-倒捻子素衍生物合成了阳离子修饰α-倒捻子素衍生物。为了获得阳离子修饰α-倒捻子衍生物，将中间体与不同种类的胺共轭，例如乙胺、丙-1-胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺、正-丙基戊-1-胺、丁-1-胺、噻唑烷、异噁唑烷、噁唑烷、吡咯烷、吗啉、哌嗪、硫代吗啉、1-甲基咪唑、1,2,4-三唑、1H-咪唑、吡唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、1H-1,2,3-三唑等。(参见流程1-3)。
流程1-3
流程1-3：二环氧取代的倒捻子素和α-倒捻子素阳离子修饰靶标分子的关键中间体化合物的一般合成路线。
该类型的类似物的具体实例如下所示：
AM058的合成
将α-倒捻子素(0.5g，1.22mmol)、1-溴-2,3-环氧丙烷(2.507g，18.3mmol)和KOH(341.6mg，6.1mmol)于乙醇(30mL)中的混合物回流24h。冷却后，将混合物用乙酸乙酯稀释并且用NaCl溶液洗涤三次(3×50ml)。将有机相用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发以生成粗残留物，其通过柱色谱(硅胶，PE/EtOAc/，3:1)纯化以产生黄色固体(产率：133.9mg，21%)。
AM059的合成
向AM058(100mg，0.191mmol)于甲醇(4mL)中的溶液加入二乙胺(2mL)。将混合物回流6h。在反应结束后，将混合物蒸发以去除过量的胺和溶剂，随后用40mL乙酸乙酯稀释，随后用NaHCO3水溶液和饱和盐水洗涤(各自三次)。将有机相用无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将残留的粗油通过柱色谱(硅胶，EtOAc/MeOH/Et3N，100/2/0.5，v/v)纯化以产生黄色固体。
(产率：93.3mg，73.1%)。
1.2α-倒捻子素的阴离子修饰的合成
除α-倒捻子素的阳离子修饰之外，合成了α-倒捻子素的阴离子修饰(参见流程1-4)。
流程1-4：
流程1-4：阴离子α-倒捻子素类似物的一般合成
该类型的类似物的具体实例如下所示：
AM071和AM072的合成
将α-倒捻子素(201.6mg，0.491mmol)与含氯乙酸(826.8mg，8.75mmol)和NaOH(0.576mg)的DMSO(5mL)在75℃搅拌下反应。将反应混合物冷却并且将盐酸加入直至没有额外的沉淀物形成。将溶剂去除，随后将残留的油用饱和NaCl溶液洗涤三次。将有机萃取物合并并且用无水Na2SO4干燥过夜。将溶剂减压去除。将所得的残留物通过柱色谱(PE/EtoAc/AA,70/40/1,V/V/V)纯化。产率：AM071，45.2%；AM072，16.9%。
1.3α-倒捻子素的中性亲水修饰。
合成了中性修饰的α-倒捻子素衍生物。与阳离子修饰的α-倒捻子素和阴离子修饰的α-倒捻子素相反，将没有诸如卤素、烷基、磺酰胺或聚乙二醇(PEG)的电荷载体的中性官能团用于修饰α-倒捻子素结构(参加流程1-5)。
流程1-5：
流程1-5：AM系列的PEG-倒捻子素共轭物的一般合成
该类型的类似物的具体实例如下所示：
AM-076的合成
将α-倒捻子素(100mg，0.244mmol)、PEG-OTs(0.4542g，0.502mmol)和K2CO3(0.0488g，0.353mmol)于DMF(5ml)中的混合物在100℃下回流24h。在反应结束后，将混合物用乙酸乙酯稀释并且用NaCl溶液洗涤三次。将所得的残留物通过硅胶柱色谱(EtOAc/MeOH，5/3，v/v)纯化以产生棕黄色液体形式的化合物AM-076，产率57.1%。
实施例2生物活性
2.1最小抑制浓度(MIC)和选择性
下表示出了文中描述的一些化合物的抗微生物活性。
表2-1.抗菌活性(MIC)、体外毒性(HC50)和α-倒捻子素衍生物的选择性。
实施例2—α-倒捻子素衍生物AM016的抗菌活性
测试了AM016(3,6-双-[4-(二乙基氨基)丁氧基)]-1-羟基-7-甲氧基-2,8-双(3-甲基丁-2-烯基)-9H-呫吨-9-酮或3,6-O-双[4-(二乙基氨基)丁基]-α-倒捻子素)的抗微生物活性。
如表1A中可以看出，化合物AM0016对革兰氏阳性细菌，尤其是MRSA菌株系列，显示非常好的抗微生物活性。表1a和表1b示出抗菌活性所需的化合物AM-016的最小抑制浓度(MIC)(μg/ml)/(μM)。
AM-016还对革兰氏阴性细菌显示了广泛的抗微生物活性。AM016还对革兰氏阴性细菌有效(表1b)。
AM-016在应用的20分钟内消灭了样品中99.9%的MRSA(图1)。
表1a
表1b
表1a和表1b：用于消灭革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌的化合物AM-016的最小抑制浓度(MIC)(μg/ml)/(μM)。
实施例2—AM-052对MRSA和革兰氏阴性细菌的抗微生物活性
AM-052示出对MRSA和革兰氏阴性细菌的优异的抗微生物活性，以及HC50为238(μg/mL)的溶血活性(参见表3)。
表2：AM-052的MIC99(μg/mL)、HC50(μg/mL)和选择性指数的总结
实施例3—AM016和AM052的基础生理化学性质
3.1溶解度
表3-1示出了化合物AM016和AM052在不同介质中的溶解度。
表3-1：
表3-1：AM016和AM052在不同介质中的溶解度
用如下方法确定溶解度：已知重量的AM016添加1mL盐水、纯水或20mM pH为7的磷酸盐缓冲盐水(PBS)。将溶剂逐滴加入直至将化合物完全溶解。随后，将贮备液稀释为一系列的稀释液并且确定每种稀释液的吸光度。
在PBS缓冲液中，AM-016有优异的溶解度。在PBS中的溶解度为3mg/ml。
在盐水溶液中，图2示出了AM016的溶解度为130μg/mL。
在纯水中，溶解度为70μg/ml，参见图3。
3.2化合物AM016和AM052在不同介质中的pH值
表3-2AM016在不同介质中的pH值
使用电子pH计获得pH值。
实施例4—化合物AM002、AM005、AM008、AM009、AM010的最小抑制浓度(MIC)(μg/ml)/(μM)
针对包括几种金黄色葡萄球菌菌株的革兰氏阳性细菌测试AM002、AM005、AM008、AM009、AM010。结果在表2中示出。可以看出化合物AM008、AM009和AM010对某些金黄色葡萄球菌菌株显示非常好的抗微生物活性。通过并入二溴烷基取代而中性疏水修饰的α-倒捻子素AM-005在50μg/ml不显示对革兰氏阳性细菌的活性(参见表4)。
表4：化合物AM002、AM005、AM008、AM009、AM010的最小抑制浓度(MIC)(μg/ml)/(μM)。
实施例5—化合物AM071和AM072的生物活性。
表5示出了化合物AM071和AM072的对某些革兰氏阳性细菌菌株的生物活性。
表5：AM-071和AM-072对革兰氏阳性细菌的MIC数据
从上表5可以看出，化合物AM071和AM072对金黄色葡萄球菌或蜡样芽胞杆菌并不显示非常好的抗微生物活性。
实施例6—AM-016的体内细胞毒性测试
在兔眼中药物应用3天后AM-016不显示细胞毒性(图5a和图5b)。
在兔眼上进行了最初测试，每天以400μg/mL(513-1026×MIC)的浓度施用5次。AM016局部施用后在小鼠角膜上没有观察到可观察的毒性效应。图5a示出了AM016施用前的兔眼，并且图5b示出了AM016局部施用后的兔眼。
实施例7—AM016对兔角膜伤口愈合的影响
图5示出了在兔角膜伤口愈合模型中AM-016和万古霉素的细胞毒性对照试验的结果。使用的具体模型为5mm直径角膜上皮擦伤模型。通过裂隙灯使用荧光公开染料以可以测量伤口尺寸，从而监测伤口愈合。每天三次局部施用化合物。
可以看到与正常对照相比，药物施用3天后AM-016不展示对兔眼的任何细胞毒性(参见图5)。
图6图解说明了使用万古霉素、AM-016或盐水溶液在同样3天内伤口闭合的百分比。可以看出的AM-016的施用没有延缓伤口愈合，证明AM-016不显示任何细胞毒性效应。
实施例8—源自眼睛的MRSA菌株对AM-016的抗药性测试
图7示出了在细菌于含有固定浓度AM-016的培养基中生长20次连续传代过程中，MRSA DM21455对AM-016很难产生抗药性。相反地，当与AM-016对比时，MRSA DM21455对万古霉素更迅速地产生抗药性。
图8示出了用于研究金黄色葡萄球菌和粪肠球菌在以亚抑制浓度长时间传代过程中对AM016产生内源性突变抗性的倾向的多次传代抗药性选择研究的结果。
抗性被定义为在多次传代研究中所产生的原始MIC增加大于4倍。图8示出了没有证据表明所测试的4种菌株中的任一种对AM016有抗性或交叉抗性。
实施例9—AM-016的作用机理研究
使用膜电位敏感染料碘化-3,3’-二丙基硫杂二羰花青(DiSC3)以确定AM-016的胞浆膜去极化活性。
将临床金黄色葡萄球菌DM4001(来源：眼睛)过夜培养以在Muller-Hinton肉汤(MHB)中生长至OD620=0.3-0.4。随后，通过在37℃下以2800r.p.m离心30分钟收集细菌并且用pH7的5mM HEPES缓冲液洗涤。随后，将细菌重新悬浮在相同的具有0.2mM的EDTA的缓冲液中以获得0.9-0.1的OD620值。随后细胞悬浮液与0.1M KCl和0.4μM DiSC3一起在37℃下孵育30分钟。通过荧光光谱仪(光子技术国际(PTI)光电倍增管检测系统，型号814)在搅拌的比色皿(cuvette)中监测染料的摄入，直到荧光信号稳定。加入所期望浓度的AM-016并且监测622nm的激发波长和670nm的发射波长处的荧光。用具有染料而不存在细菌并且有相同浓度的AM-016的空白作为对照。
图9示出当向金黄色葡萄球菌培养物中加入12.5μg/mL的AM-016时，荧光增强。这表示AM-016使得膜去极化并且因此将DISC3释放到培养基中，从而导致荧光增强。因此，AM-016为潜在的能够使革兰氏阳性细菌的膜电位受到干扰或被消除的膜靶向抗微生物剂。相反，有趣的是，其前体二溴-取代的AM-005(没有叔胺作为端基)不去极化膜(图10)。
另外，杀灭时间(参见图1)和抗药性(图7和图8)也支持了所认为的AM-016的去极化机理。
图1示出了在20分钟内杀灭了超过99.9%的MRSA。对于膜靶向的抗微生物剂，消除时间非常快，因为不需要细菌摄入抗微生物剂。细菌将在与抗微生物剂接触时被杀灭。
图7示出了在20次连续传代过程中MRSA很难产生对AM-016的抗药性。为了对膜靶向的抗微生物剂产生耐药性，细菌必须改变细胞壁或细胞膜的组成以阻止膜与抗微生物剂的相互作用。然而，对于发生膜组成的显著改变，细菌必须经受最终可能与细菌生存不兼容的多轮突变[1]。万古霉素为用于治疗MRSA感染的抗微生物剂。万古霉素的抗微生物作用机理涉及对肽聚糖聚合的抑制。当与AM-016相比时，金黄色葡萄球菌对万古霉素的抗药性更明显。这些结果一起有力地表明AM-016靶向细菌和其它微生物的膜。
去极化研究有力地证明AM-016使临床金黄色葡萄球菌DM4001细菌膜去极化。相反，前体二溴烷基取代的AM-005(没有叔胺作为端基)不去极化膜。该结果支持了以上呈现的MIC筛选、杀灭时间和抗药物性的结果。
SYTOX绿分析
SYTOX绿(SYTOX green)是膜不渗透染料。SYTOX绿与核酸的相互作用显著增强了SYTOX绿的荧光发射。在对数期早期收获金黄色葡萄球菌DM4001并且将其悬浮在40mM的PBS中，直至获得0.09的OD620。随后，将细菌悬浮液在黑暗中与3μM SYTOX绿一起孵育。在搅拌的比色皿中于504nm的激发波长和523nm的发射波长下监测染料，直到荧光稳定。随后，将10μM AM化合物加入并且监测荧光发射的变化。图4-2A示出了抗微生物活性化合物(AM-008、AM-010、AM-010、AM-011、AM-015、AM-016、AM-017)可以诱发膜通透化并且增强SYTOX绿的荧光发射。相反，包括AM-002、AM-005、AM-009、AM-012、AM-044和AM-045的非活性化合物不能够引发膜通透化(参见图11)。AM-043具有较弱膜通透化效应。
发现AM-008、AM-010、AM-011、AM-016、AM-015和AM017对革兰氏阳性细菌是活性的，但是对革兰氏阴性细菌是非活性的。为了进一步确认膜通透化对杀灭细菌是重要的，使用大肠杆菌ATCC8739测试了SYTOX绿分析。图12示出添加所有AM系列受试化合物都不诱发大肠杆菌的膜通透化，因此没有观察到SYTOX绿荧光发射的增强。图13示出所选择的化合物(对革兰氏阴性细菌有活性的)对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的膜通透化效应。数据清晰的证明了膜靶向和内膜通透化对用于杀灭细菌的本文描述的化合物是重要的。
除荧光光谱之外，我们使用荧光显微镜进一步确定了活性AM系列化合物的内膜靶向性质(图14)。在与10μM的活性AM系列化合物(AM-008、AM-010、AM-011、AM-015、AM-016、AM-017)一起孵育的营养物中观察到大量染色细菌，这明确表明该AM系列使活的细菌的胞浆膜受损。相反，在用非活性化合物(AM-002、AM-005、AM-009、AM-012、AM-044、AM-045)处理的营养物中没有观察到显著的染色。
钙黄绿素渗漏研究
为了进一步研究活性化合物通过内膜靶向的抗菌作用，进行了钙黄绿素渗漏研究。简言之，合成了模拟细菌膜(DOPE：DOPG=3:1)和血红细胞(DOPC：DOPS=3:1)的脂质体。将脂质溶解在甲醇/氯仿(1：2，以体积计)中。随后使用恒定氮气流将溶剂平缓地干燥。随后，将脂质膜置于真空下至少两小时。随后将干燥的脂质膜用钙黄绿素溶液(80mM钙黄绿素、50mM HEPES、100mM NaCl、0.3mM EDTA、pH7.4)水化。将水化的囊泡冻-融(在液氮中冷冻并且在水浴中温热)至少7个循环。用使用微型挤出机(Avanti Polar Lipid Inc.)的挤压法生产均质大单层囊泡(LUV)。使用聚碳酸酯膜(Whatman，孔径100nm)通过至少10个循环完成挤出以获得直径为100nm的LUV。使用凝胶过滤柱Sephadex G-50将钙黄绿素封装囊泡与游离钙黄绿素分离。使用全磷测定法确定洗脱的脂质体的浓度。可以使用荧光光谱(光子技术国际，型号814)在490nm的激发波长和520nm的发射波长监测AM系列化合物诱导的钙黄绿素从脂质体的渗漏。将一等份LUV悬浮液以及比例为2，4和8的脂质和AM系列化合物在搅拌的比色皿中混合并且监测荧光放射强度。将0.1%的Triton X-100用于测定100%渗漏时的强度。用%L=[(It-I0)/(I∞-I0)]*100]计算泄露百分比(%L)，其中I0和It分别为加入α-倒捻子素之前和加入α-倒捻子素之后的强度并且I∞为加入0.1%Triton X-100之后的强度。表4-3A示出了AM系列化合物诱导的钙黄绿素从脂质体(DOPE：DOPG=3:1)渗漏的百分比。当化合物与脂质的比例高达1：2时非活性呫吨酮不诱导可观察的渗漏。另外，活性ＡＭ系列化合物还能够诱导钙黄绿素从DOPC:DOPS=3:1脂质体的渗漏，这证实了化合物的HC50值(表4-3B)。具有非常低HC50值的那些化合物具有更强的渗漏%。具有高HC50值的化合物表现出可忽视的钙黄绿素渗漏(<10%)。为进一步研究AM系列化合物的内膜靶向作用，使用大肠杆菌脂质提取物构建脂质体。尽管所有AM系列化合物对大肠杆菌是非活性的，令人惊异地，AM-010、AM-011、AM-008、AM-015、AM-016和AM017能够诱导钙黄绿素从大肠杆菌脂质提取物的渗漏(表4-3C)。因此，革兰氏阴性细菌的(LPS)外层可在阻碍AM系列化合物到达内膜中起重要作用。钙黄绿素渗漏数据有利地支持了活性化合物是内膜靶向的。
表6.本文所述的化合物诱导的钙黄绿素从DOPE:DOPG=3:1脂质体的渗漏百分比。
表7.本文描述的化合物诱导的钙黄绿素从DOPC:DOPS=3:1脂质体的渗漏百分比。
表8.本文描述的化合物诱导的钙黄绿素从大肠杆菌脂质提取物的渗漏百分比。
细胞外ATP渗漏分析
ATP渗漏分析也是研究化合物的内膜靶向性质的重要分析。ATP从膜受损的细胞被释放，并且所释放的ATP的量可以被检测到。相反，如果化合物不诱导膜中断，将会检测到最小量的ATP释放。在这项研究中，使用重组萤火虫萤光素酶及其底物D-荧光素进行生物荧光分析。萤光素酶需要ATP以与荧光素相互作用来产生光。首先，将细菌悬浮液(OD=0.4)与所需浓度的AM系列化合物在37℃下孵育10分钟。随后，将悬浮液在3000r.p.m.下离心5分钟。制备含有0.5mM D-荧光素、1.25μg/mL的萤火虫荧光素酶、25mM pH7.8的三(羟甲基)甲基甘氨酸缓冲液(Tricine buffer)、5mM的MgSO4、100μM的EDTA和1mM的DTT的标准反应溶液，并且将其加入到96孔板中。将10μL的培养液的上清液加入并且使用光度计(Luminometer)(TECAN InfiniteM200Pro)确定所释放的ATP。使用8μM乳酸链球菌素(nisin)以引发ATP完全渗漏。图4-4示出了AM系列化合物诱导的ATP渗漏。针对革兰氏阴性细菌有活性的化合物可以诱导强ATP渗漏。相反，非活性化合物不能够诱导ATP渗漏。结果进一步示出了AM系列化合物为内膜靶向的(参见图15)。
抗菌作用研究的结果清晰地示出了AM系列化合物为内膜靶向的。机理与活性AM系列化合物如AM016的抗菌性质良好相关。图1示出了在20分钟内杀灭了超过99.9%的MRSA。对于膜靶向的抗微生物，杀灭时间非常快，因为不需要细菌摄入抗微生物剂。细菌将在与膜靶向抗微生物剂接触时被杀灭。
另外，图6和图7示出了在20次连续传代过程中MRSA难以产生对AM-016的抗药性。为了对膜靶向的抗微生物剂产生抗药性，细菌不得不改变细胞壁或细胞膜的组成以阻止与膜靶向抗微生物剂的相互作用。然而，膜组成的巨大变化需要多种突变并且这样的改变可能与细胞生存不兼容。
实施例10—与万古霉素和达托霉素相比AM-016对金黄色葡萄球菌的多种菌株的抗微生物活性
使用Mueller Hinton肉汤稀释方法将AM-016对金黄色葡萄球菌的多种菌株的抗微生物活性与万古霉素和达托霉素相比。
图16至图20示出了AM-016、万古霉素和达托霉素对金黄色葡萄球菌的多种菌株的抗微生物活性。可以看出AM-016展示了对菌株MRSA-21455(参见图16)、MRSA-09080R(参见图17)、MRSA-42412(参见图18)、MRSA-21595(参见图19)和MRSA-700699(参见图20)的抗微生物活性(通过以μg/ml计的最小抑菌浓度所测定的)。当与万古霉素相比时，AM-016示出了对菌株MRSA-09080R、MRSA-21595和MRSA-42412的优异抗微生物活性。然而，当与万古霉素和达托霉素相比时，AM-016示出了对MRSA-700699的抗菌活性的优异的抗微生物活性，最小抑制浓度为0.048μg/ml。
最小抑制浓度(MIC)如下：
AM-016和万古霉素对革兰氏阴性细菌的某些其它菌株的最小抑制浓度也如下所示：
可以看出，与万古霉素相比，AM-016示出了优异的抗微生物性质。
实施例11—α-倒捻子素衍生物对结核分枝杆菌的抗微生物活性。
表10示出了本文描述的一些α-倒捻子素衍生物对结核分枝杆菌的抗微生物活性。
表10.一些典型的AM系列化合物对结核分枝杆菌的抗菌活性、溶血活性和选择性指数。
注释：NI：在250nmol/mL没有活性
从表10中的结果可以看出，AM-009似乎对结核分枝杆菌具有最好的选择性。
参考文献
[1]Ooi等人，XF-73，a novel antistaphylococcal membrane-activeagent with rapid bactericidal activity，Journal of AntimicrobialChemotherapy(2009)64、735-740。
应用
明显的是，本发明的各种其它修改和改编在阅读了上述公开内容之后且不脱离本发明的精神和范围的情况下，对于本领域技术人员是显而易见的，并且旨在所有这样的修改和改编在所附权利要求的范围内。

Claims (36)

1.式I的化合物或其盐：
其中
R1和R2中的每一个各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、-(C=O)R11、-(C=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-SO2R11、-SO2NR12R13或R14、其中R14为
其中
n为0-20；
X为-O-、-(C=O)-、-O(C=O)-、-(C=O)O-、-N(R11)-、-(C=O)N(R11)-、-N(R11)(C=O)-、-O(C=O)N(R11)-、-N(R11)(C=O)O-、-N(R12)(C=O)N(R13)-、-NR11SO2-或-SO2NR11-；
R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R22中的每一个每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烯基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤化物、氰基、硝基、异氰酸酯、-R14、-OR11、-SR11、-(C=O)R11、-(C=O)OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-O(C=O)NR12R13、-NR12(C=O)OR13、-NR12R13、-N(R12)2R13、-N(R12)-NR12R13、-NR12(C=O)R13、-(S=O)R11、-SO2R11、-SO3R11、-OSO3R11、-OPO2OR11、-SO2NR12R13、-(C=NR12)NR12R13、-NR13(C=NR12)R11或-N(R13)(C=NR12)NR12R13；或者R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23中的任意两个实例连同它们所结合的碳一起形成(C=O)；或者R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23中的任意两个实例连同它们所结合的碳一起形成3-8元碳环或杂环；或者R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23中的任意两个实例一起形成键；
R23每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤化物、氰基、硝基、异氰酸酯、-R14、-OR11、-SR11、-(C=O)R11、-(C=O)OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-O(C=O)NR12R13、-NR12(C=O)OR13、-NR12R13、-N(R12)2R13、-N(R12)-NR12R13、-NR12(C=O)R13、-(S=O)R11、-SO2R11、-SO3R11、-OSO3R11、-OPO2OR11、-PO2OR11、-SO2NR12R13、-(C=NR12)NR12R13、-NR13(C=NR12)R11、-NR11(C=NR12)R13、-N(R13)(C=NR12)NR12R13、
-OPO2OH、-OSO3H、
R3和R10中的每一个每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11、-O(C=O)NR12R13、-OSO3R11或-OPO2OR11；
R4和R5中的每一个独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、-OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11或-O(C=O)NR12R13；或者R4和R5连同它们所结合的碳一起形成(C=O)；
R6、R7、R8和R9中的每一个每次出现时独立地为氢；或者R6和R7一起形成键；或者R8和R9一起形成键；
R11每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基或R14；并且
R12和R13中的每一个每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基或R14；或者R12或R13一起形成3-8元杂环，其中R1或R2中至少一个为R14。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R10为烷基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R4和R5连同它们所结合的碳一起形成(C=O)。
4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中R6和R7一起形成键以及R8和R9一起形成键。
5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R1和R2中每一个为R14。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R1和R2中的每一个为(CH2)nR23并且R23每次出现时独立地为杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤化物、-OR11、-SR11、-(C=O)R11、-(C=O)OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-O(C=O)NR12R13、-NR12(C=O)OR13、-NR12R13、-N(R12)2R13、-N(R12)-NR12R13、-NR12(C=O)R13、-(S=O)R11、-SO2R11、-SO3R11、-OSO3R11、-OPO2OR11、-SO2NR12R13、-(C=NR12)NR12R13、-NR13(C=NR12)R11或-N(R13)(C=NR12)NR12R13。
7.如权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中R23选自
和溴化物。
8.式II的化合物或其盐：
其中
m为0-10；
Y为O或H2；
B为OH或OR11或NR11R24；
R3和R10中的每一个每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11、-O(C=O)NR12R13、-OSO3R11或-OPO2OR11；
R4和R5中的每一个独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、-OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11或-O(C=O)NR12R13；或者R4和R5连同它们所结合的碳一起形成(C=O)；
R6、R7、R8和R9中的每一个每次出现时独立地为氢；或者R6和R7一起形成键；或者R8和R9一起形成键；
R11每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基或杂芳烷基；或者R11和R24连同它们所连接的氮一起形成3-8元杂环；
R12和R13中的每一个每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基或杂芳烷基；或者R12或R13一起形成3-8元杂环；
R24为
其中
n为0-12；
X为-O-、-(C=O)-、-O(C=O)-、-(C=O)O-、-N(R11)-、-(C=O)N(R11)-、-N(R11)(C=O)-、-O(C=O)N(R11)-、-N(R11)(C=O)O-、-N(R12)(C=O)N(R13)-、-NR11SO2-或-SO2NR11-；
R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R22中的每一个每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤化物、氰基、硝基、异氰酸酯、-R24、-OR11、-SR11、-(C=O)R11、-(C=O)OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-O(C=O)NR12R13、-NR12(C=O)OR13、-NR12R13、-N(R12)2R13、-N(R12)-NR12R13、-NR12(C=O)R13、-(S=O)R11、-SO2R11、-SO3R11、-OSO3R11、-OPO2OR11、-PO2OR11、-SO2NR12R13、-(C=NR12)NR12R13、-NR13(C=NR12)R11、-NR11(C=NR12)R13或-N(R13)(C=NR12)NR12R13；或者R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23中的任意两个实例连同它们所结合的碳一起形成(C=O)；或者R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23中的任意两个实例连同它们所结合的碳一起形成3-8元碳环或杂环；或者R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23中的任意两个实例一起形成键；并且
R23每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤化物、氰基、硝基、异氰酸酯、氨基酸、二肽、三肽、寡肽、-R24、-OR11、-SR11、-(C=O)R11、-(C=O)OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-O(C=O)NR12R13、-NR12(C=O)OR13、-NR12R13、-N(R12)2R13、-N(R12)-NR12R13、-NR12(C=O)R13、-(S=O)R11、-SO2R11、-SO3R11、-OSO3R11、-OPO2OR11、-PO2OR11、-SO2NR12R13、-(C=NR12)NR12R13、-NR13(C=NR12)R11、-NR11(C=NR12)R13、-N(R13)(C=NR12)NR12R13、
9.如权利要求8所述的化合物，其中R10为烷基。
10.如权利要求8或9所述的化合物，其中R4和R5连同它们所结合的碳一起形成(C=O)。
11.如权利要求8至10中任一权利要求所述的化合物，其中R6和R7一起形成键以及R8和R9一起形成键。
12.如权利要求8至11中任一权利要求所述的化合物，其中M为1；B为NHR24和R24选自
13.式III的化合物或其盐：
其中
m为1-10；
R3和R10中的每一个每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11、-O(C=O)NR12R13、-OSO3R11或-OPO2OR11；
R4和R5独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、-OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11和-O(C=O)NR12R13；或者R4和R5连同它们所结合的碳一起形成(C=O)；
R6、R7、R8和R9中的每一个每次出现时独立地为氢；或者R6和R7一起形成键；或者R8和R9一起形成键；
R11每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基；或者R11和R24连同它们所连接的氮一起形成3-8元杂环；
R12和R13中的每一个每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基或杂芳烷基；或者R12或R13一起形成3-8元杂环；
R24为
其中
n为0-12；
X为-O-、-(C=O)-、-O(C=O)-、-(C=O)O-、-N(R11)-、-(C=O)N(R11)-、-N(R11)(C=O)-、-O(C=O)N(R11)-、-N(R11)(C=O)O-、-N(R12)(C=O)N(R13)-、-NR11SO2-或-SO2NR11-；
R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R22中的每一个每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤化物、氰基、硝基、异氰酸酯、-R24、-OR11、-SR11、-(C=O)R11、-(C=O)OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-O(C=O)NR12R13、-NR12(C=O)OR13、-NR12R13、-N(R12)2R13、-N(R12)-NR12R13、-NR12(C=O)R13、-(S=O)R11、-SO2R11、-SO3R11、-OSO3R11、-OPO2OR11、-PO2OR11、-SO2NR12R13、-(C=NR12)NR12R13、-NR13(C=NR12)R11、-NR11(C=NR12)R13或-N(R13)(C=NR12)NR12R13；或者R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23中的任意两个实例连同它们所结合的碳一起形成(C=O)；或者R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23中的任意两个实例连同它们所结合的碳一起形成3-8元碳环或杂环；或者R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23中的任意两个实例一起形成键；
R23每次出现时独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤化物、氰基、硝基、异氰酸酯、-R14、-OR11、-SR11、-(C=O)R11、-(C=O)OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-O(C=O)NR12R13、-NR12(C=O)OR13、-NR12R13、-N(R12)2R13、-N(R12)-NR12R13、-NR12(C=O)R13、-(S=O)R11、-SO2R11、-SO3R11、-OSO3R11、-OPO2OR11、-SO2NR12R13、-(C=NR12)NR12R13、-NR13(C=NR12)R11、
14.如权利要求13所述的化合物，其中R10为烷基。
15.如权利要求13或14所述的化合物，其中R4和R5连同它们所结合的碳一起形成(C=O)。
16.如权利要求13至15中任一权利要求所述的化合物，其中R6和R7一起形成键以及R8和R9一起形成键。
17.如权利要求13至16中任一权利要求所述的化合物，其中R24为
18.如权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物选自
19.如权利要求18所述的化合物，其中所述化合物为
20.如权利要求18所述的化合物，其中所述化合物为
21.药物组合物，其包含权利要求1至20中任一权利要求中所述的化合物以及药物可接受的载体。
22.如权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物，其用作药物。
23.权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物在制备或制造用于治疗微生物感染的药物中的用途。
24.如权利要求23所述的用途，其中所述微生物感染为革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌诱发的细菌感染。
25.如权利要求23所述的用途，其中所述微生物感染为分枝杆菌或真菌诱发的。
26.如权利要求24中所述的用途，其中所述革兰氏阳性细菌选自链球菌属、葡萄球菌属、芽孢杆菌属、棒状杆菌属、梭状芽孢杆菌属、李斯特氏菌属和肠球菌属。
27.如权利要求24所述的用途，其中所述革兰氏阳性细菌为金黄色葡萄球菌。
28.如权利要求27所述的用途，其中所述金黄色葡萄球菌为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌。
29.如权利要求23至28中任一权利要求中所述的用途，其中所述药物与一种或多种其它活性剂一起给药。
30.如权利要求29所述的用途，其中所述一种或多种其它活性剂与所述药物同时地、分开地或连续地给药。
31.药物剂型，其包含权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物。
32.药物剂型，其包含权利要求21所述的组合物。
33.试剂盒，其包括权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物以及使用说明。
34.试剂盒，其包括权利要求21所述的组合物以及使用说明。
35.试剂盒，其包括权利要求31或32所述的药物剂型以及使用说明。
36.用于治疗微生物感染的方法，其包括给予有效量的权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物的步骤。
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