JP2014531431A - キサントン化合物の誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(「黄色ブドウ球菌」)および淋菌(Neisseria gonorrhoeae)(淋病の原因)は現在で
はほとんどいつもベンジルペニシリンに対して耐性である。過去においてはこれらの感染症はたいていペニシリンによって管理された。
の化合物であって、式中、
R1とR2のそれぞれは各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−(C=O)R11、−(C=O)OR11、−(C=O)NR12R13、−SO2R11、−SO2NR12R13、またはR14であり、その中でR14は
式中、
nは0〜20であり、
Xは−O−、−(C=O)−、−O(C=O)−、−(C=O)O−、−N(R11)−、−(C=O)N(R11)−、−N(R11)(C=O)−、−O(C=O)N(R11)−、−N(R11)(C=O)O−、−N(R12)(C=O)N(R13)−、−NR11SO2−、または−SO2NR11−であり、
R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、およびR22のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−R14、−OR11、−SR11、−(C=O)R11、−(C=O)OR11、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、−(C=O)NR12R13、−O(C=
O)NR12R13、−NR12(C=O)OR13、−NR12R13、−N(R12)2R13、−N(R12)−NR12R13、−NR12(C=O)R13、−(S=O)R11、−SO2R11、−SO3R11、−OSO3R11、−OPO2OR11、−SO2NR12R13、−(C=NR12)NR12R13、−NR13(C=NR12)R11、または−N(R13)(C=NR12)NR12R13であり、またはR15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、もしくはR23のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって(C=O)を形成し、またはR15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、もしくはR23のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって3〜8員の炭素環または複素環を形成し、またはR15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、もしくはR23のうちのいずれか二例が一緒になって結合を形成し、
R23は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−R14、−OR11、−SR11、−(C=O)R11、−(C=O)OR11、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、−(C=O)NR12R13、−O(C=O)NR12R13、−NR12(C=O)OR13、−NR12R13、−N(R12)2R13、−N(R12)−NR12R13、−NR12(C=O)R13、−(S=O)R11、−SO2R11、−SO3R11、−OSO3R11、−OPO2OR11、−PO2OR11、−SO2NR12R13、−(C=NR12)NR12R13、−NR13(C=NR12)R11、−NR11(C=NR12)R13、−N(R13)(C=NR12)NR12R13、
R3とR10のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−O(C=O)R1
1、−O(C=O)OR11、−O(C=O)NR12R13、−OSO3R11、または−OPO2OR11であり、
R4とR5のそれぞれは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−OR11、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、または−O(C=O)NR12R13であり、またはR4とR5は、それらが結合している炭素と一緒になって(C=O)を形成し、
R6、R7、R8、およびR9のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素であり、またはR6とR7が一緒になって結合を形成し、またはR8とR9が一緒になって結合を形成し、
R11は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはR14であり、および
R12とR13のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはR14であり、またはR1もしくはR2の少なくとも一方がR14であるときにR12またはR13が一緒になって3〜8員の複素環を形成する、前記化合物またはその塩が提供される。
の化合物であって、式中、
mは0〜10であり、
YはOまたはH2であり、
BはOH、OR11、またはNR11R24であり、
R3とR10のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、−O(C=O)NR12R13、−OSO3R11、または−OPO2OR11であり、
R4とR5のそれぞれが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−OR11、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、または−O(C=O)NR12R13であり、またはR4とR5が、それらが結合している炭素と一緒になって(C=O)を形成し、
R6、R7、R8、およびR9のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素であ
り、またはR6とR7が一緒になって結合を形成し、またはR8とR9が一緒になって結合を形成し、
R11は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、またはR11とR24が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の複素環を形成し、
R12とR13のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、またはR12もしくはR13が一緒になって3〜8員の複素環を形成し、
R24は
式中、
nは0〜12であり、
Xは−O−、−(C=O)−、−O(C=O)−、−(C=O)O−、−N(R11)−、−(C=O)N(R11)−、−N(R11)(C=O)−、−O(C=O)N(R11)−、−N(R11)(C=O)O−、−N(R12)(C=O)N(R13)−、−NR11SO2−、または−SO2NR11−であり、
R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、およびR22のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−R24、−OR11、−SR11、−(C=O)R11、−(C=O)OR11、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、−(C=O)NR12R13、−O(C=O)NR12R13、−NR12(C=O)OR13、−NR12R13、−N(R12)2R13、−N(R12)−NR12R13、−NR12(C=O)R13、−(S=O)R11、−SO2R11、−SO3R11、−OSO3R11、−OPO2OR11、−PO2OR11、−SO2NR12R13、−(C=NR12)NR12R13、−NR13(C=NR12)R11、−NR11(C=NR12)R13、または−N(R13)(C=NR12)NR12R13であり、またはR15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、もしくはR23のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって(C=O)を形成し、またはR15、R16、R17、R18、R19、R
20、R21、R22、もしくはR23のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって3〜8員の炭素環または複素環を形成し、またはR15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、もしくはR23のうちのいずれか二例が一緒になって結合を形成し、およびR23は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、−R24、−OR11、−SR11、−(C=O)R11、−(C=O)OR11、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、−(C=O)NR12R13、−O(C=O)NR12R13、−NR12(C=O)OR13、−NR12R13、−N(R12)2R13、−N(R12)−NR12R13、−NR12(C=O)R13、−(S=O)R11、−SO2R11、−SO3R11、−OSO3R11、−OPO2OR11、−PO2OR11、−SO2NR12R13、−(C=NR12)NR12R13、−NR13(C=NR12)R11、−NR11(C=NR12)R13、−N(R13)(C=NR12)NR12R13、
の化合物であって式中、
mは1〜10であり、
R3とR10のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、−O(C=O)NR12R13、−OSO3R11、または−OPO2OR11であり、
R4とR5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−OR11、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、および−O(C=O)NR12R13から独立して選択され、またはR4とR5が、それらが結合している炭素と一緒になって(C=O)を形成し、
R6、R7、R8、およびR9のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素であり、またはR6とR7が一緒になって結合を形成し、またはR8とR9が一緒になって結
合を形成し、
R11は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり、またはR11とR24が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の複素環を形成し、
R12とR13のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、またはR12もしくはR13が一緒になって3〜8員の複素環を形成し、
R24は
式中、
nは0〜12であり、
Xは−O−、−(C=O)−、−O(C=O)−、−(C=O)O−、−N(R11)−、−(C=O)N(R11)−、−N(R11)(C=O)−、−O(C=O)N(R11)−、−N(R11)(C=O)O−、−N(R12)(C=O)N(R13)−、−NR11SO2−、または−SO2NR11−であり、
R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、およびR22のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−R24、−OR11、−SR11、−(C=O)R11、−(C=O)OR11、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、−(C=O)NR12R13、−O(C=O)NR12R13、−NR12(C=O)OR13、−NR12R13、−N(R12)2R13、−N(R12)−NR12R13、−NR12(C=O)R13、−(S=O)R11、−SO2R11、−SO3R11、−OSO3R11、−OPO2OR11、−PO2OR11、−SO2NR12R13、−(C=NR12)NR12R13、−NR13(C=NR12)R11、−NR11(C=NR12)R13、または−N(R13)(C=NR12)NR12R13であり、またはR15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、もしくはR23のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって(C=O)を形成し、またはR15、R16、R17、R18、R19、R
20、R21、R22、もしくはR23のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって3〜8員の炭素環または複素環を形成し、またはR15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、もしくはR23のうちのいずれか二例が一緒になって結合を形成し、
R23は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−R14、−OR11、−SR11、−(C=O)R11、−(C=O)OR11、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、−(C=O)NR12R13、−O(C=O)NR12R13、−NR12(C=O)OR13、−NR12R13、−N(R12)2R13、−N(R12)−NR12R13、−NR12(C=O)R13、−(S=O)R11、−SO2R11、−SO3R11、−OSO3R11、−OPO2OR11、−SO2NR12R13、−(C=NR12)NR12R13、−NR13(C=NR12)R11、
本明細書において使用されている次の言葉と用語は、表示されている意味を持つものとする。
られたステップもしくは要素もしくは完全体、または複数のステップもしくは要素もしくは完全体からなる群の包含を意味するが、他のどのようなステップもしくは要素もしくは完全体、または複数の要素もしくは完全体からなる群の排除を意味しないと理解される。したがって、本明細書の文脈では、「含む(comprising)」という用語は、「主に含むが、必ずしもそれだけを含むわけではない」という意味である。
ウリン、ベタイン、N‐メチルアラニンなどを包含する。アミノ酸の(L)型と(D)型は本発明の範囲に含まれる。「アミノ酸」という用語はまた、オルニチンおよびその誘導体、アラニン誘導体、脂環式アミノ酸、アルギニン誘導体、芳香族アミノ酸、アスパラギン誘導体、アスパラギン酸誘導体、β‐アミノ酸、システイン誘導体、DAB(2,4‐ジアミノ酪酸、N‐メチルアミノ酸、D‐アミノ酸、ジアミノ酸、DAP(2,3‐ジアミノプロピオン酸)、グルタミン酸誘導体、グルタミン誘導体グリシン誘導体、ヒスチジン誘導体、ホモ‐アミノ酸、イソロイシン誘導体、ロイシン誘導体、直鎖状コアアミノ酸、リシン誘導体、メチオニン誘導体、N‐メチルアミノ酸、ノルロイシン誘導体、ノルバリン誘導体、ペニシラミン誘導体、フェニルアラニン誘導体、フェニルグリシン誘導体、プロリン誘導体、ピルビン酸誘導体、ピログルタミン誘導体、セリン誘導体、トレオニン誘導体、トリプトファン誘導体、チロシン誘導体およびバリン誘導体などの非通常型または非天然型のアミノ酸を包含するものとする。
たはtransのいずれかの立体化学の性質を有する一価(「アルケニル」)および二価(「アルケニレン」)の直鎖または分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を包含する。アルケニル基の例にはエテニル、ビニル、アリル、1‐メチルビニル、1‐プロペニル、2‐プロペニル、2‐メチル‐1‐プロペニル、2‐メチル‐1‐プロペニル、1‐ブテニル、2‐ブテニル、3‐ブテンチル(butentyl)、1,3‐ブタジエニル、1‐ペンテニル、2‐ペンテンチル(pententyl)、3‐ペンテニル、4‐ペンテニル、1,3‐ペンタジ
エニル、2,4‐ペンタジエニル、1,4‐ペンタジエニル、3‐メチル‐2‐ブテニル、1‐ヘキセニル、2‐ヘキセニル、3‐ヘキセニル、1,3‐ヘキサジエニル、1,4‐ヘキサジエニル、2‐メチルペンテニル、1‐ヘプテニル、2‐ヘプテンチル(heptentyl)、3‐ヘプテニル、1‐オクテニル、1‐ノネニル、1‐デセニルなどが挙げられ
るが、これらに限定されない。
リジニル、ピリジル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル
などが挙げられる。
な方法によって本発明の化合物または組成物を生物または表面に接触、適用、送達、または供与することを包含する。
いる基は、例えば、-X、-R、-O-、-OR、-SR、-S-、-NR2、-NR3、=NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N2、-N3、NC(=O)R、-C(=O)R、-C(=O)NRR-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2R、-OS(=O)2OR、-S(=O)2NR、-S(=O)R、-OP(=O)O2RR、-P(=O)O2RR-P(=O)(O-)2、-P(=O)
(OH)2、-C(=O)R、-C(=O)X、-C(S)R、-C(O)OR、-C(O)
O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NR)NRRを包含することができ、式中、各Xは独立してハロゲン(または
「ハロ」基)、すなわち、F、Cl、Br、またはIであり、各Rは独立してH、アルキル、アリール、複素環、保護基またはプロドラッグ部分である。当業者であれば容易に理解するように、置換基がケト(すなわち、=O)またはチオキソ(すなわち、=S)などであるとき、置換される原子の2個の水素原子が置換される。
な方法によって、本発明の化合物または組成物を生物または表面に接触、適用、送達、または供与することを包含する。
のであれ、従来の媒体または薬剤が化合物と不適合である場合を除いて、治療用組成物および治療と予防の方法にそれらを使用することが企図される。
本明細書において提供される化合物の例となる、非限定的な実施形態が今から開示される。
の化合物であって、式中、
R1とR2のそれぞれは各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−(C=O)R11、−(C=O)OR11、−(C=O)NR12R13、−SO2R11、−SO2NR12R13、またはR14であり、その中でR14が
式中、
nは0〜20であり、
Xは−O−、−(C=O)−、−O(C=O)−、−(C=O)O−、−N(R11)−、−(C=O)N(R11)−、−N(R11)(C=O)−、−O(C=O)N(R11)−、−N(R11)(C=O)O−、−N(R12)(C=O)N(R13)−、−NR11SO2−、または−SO2NR11−であり、
R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、およびR22のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−R14、−OR11、−SR11、−(C=O)R11、−(C=O)OR11、−O
(C=O)R11、−O(C=O)OR11、−(C=O)NR12R13、−O(C=O)NR12R13、−NR12(C=O)OR13、−NR12R13、−N(R12)2R13、−N(R12)−NR12R13、−NR12(C=O)R13、−(S=O)R11、−SO2R11、−SO3R11、−OSO3R11、−OPO2OR11、−SO2NR12R13、−(C=NR12)NR12R13、−NR13(C=NR12)R11、または−N(R13)(C=NR12)NR12R13であり、またはR15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、もしくはR23のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって(C=O)を形成し、またはR15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、もしくはR23のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって3〜8員の炭素環または複素環を形成し、またはR15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、もしくはR23のうちのいずれか二例が一緒になって結合を形成し、
R23は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−R14、−OR11、−SR11、−(C=O)R11、−(C=O)OR11、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、−(C=O)NR12R13、−O(C=O)NR12R13、−NR12(C=O)OR13、−NR12R13、−N(R12)2R13、−N(R12)−NR12R13、−NR12(C=O)R13、−(S=O)R11、−SO2R11、−SO3R11、−OSO3R11、−OPO2OR11、−PO2OR11、−SO2NR12R13、−(C=NR12)NR12R13、−NR13(C=NR12)R11、−NR11(C=NR12)R13、−N(R13)(C=NR12)NR12R13、
R3とR10のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、−O(C=O)NR12R13、−OSO3R11、または−OPO2OR11であり、
R4とR5のそれぞれは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−OR11、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、または−O(C=O)NR12R13であり、またはR4とR5は、それらが結合している炭素と一緒になって(C=O)を形成し、
R6、R7、R8、およびR9のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素であり、またはR6とR7が一緒になって結合を形成し、またはR8とR9が一緒になって結合を形成し、
R11は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはR14であり、および
R12とR13のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはR14であり、またはR1もしくはR2の少なくとも一方がR14であるときにR12またはR13が一緒になって3〜8員の複素環を形成する、前記化合物またはその塩である。
。ある特定の実施形態では、nは2〜12、2〜10、2〜8、2〜6、または2〜4である。
の化合物であって、式中、
mは0〜10であり、
YはOまたはH2であり、
BはOH、OR11、またはNR11R24であり、
R3とR10のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−O(C=O)R1
1、−O(C=O)OR11、−O(C=O)NR12R13、−OSO3R11、または−OPO2OR11であり、
R4とR5のそれぞれが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−OR11、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、または−O(C=O)NR12R13であり、またはR4とR5が、それらが結合している炭素と一緒になって(C=O)を形成し、
R6、R7、R8、およびR9のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素であり、またはR6とR7が一緒になって結合を形成し、またはR8とR9が一緒になって結合を形成し、
R11は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、またはR11とR24が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の複素環を形成し、
R12とR13のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、またはR12もしくはR13が一緒になって3〜8員の複素環を形成し、
R24は
式中、
nは0〜12であり、
Xは−O−、−(C=O)−、−O(C=O)−、−(C=O)O−、−N(R11)−、−(C=O)N(R11)−、−N(R11)(C=O)−、−O(C=O)N(R11)−、−N(R11)(C=O)O−、−N(R12)(C=O)N(R13)−、−NR11SO2−、または−SO2NR11−であり、
R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、およびR22のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−R24、−OR11、−SR11、−(C=O)R11、−(C=O)OR11、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、−(C=O)NR12R13、−O(C=O)NR12R13
、−NR12(C=O)OR13、−NR12R13、−N(R12)2R13、−N(R12)−NR12R13、−NR12(C=O)R13、−(S=O)R11、−SO2R11、−SO3R11、−OSO3R11、−OPO2OR11、−PO2OR11、−SO2NR12R13、−(C=NR12)NR12R13、−NR13(C=NR12)R11、−NR11(C=NR12)R13、または−N(R13)(C=NR12)NR12R13であり、またはR15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、もしくはR23のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって(C=O)を形成し、またはR15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、もしくはR23のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって3〜8員の炭素環または複素環を形成し、またはR15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、もしくはR23のうちのいずれか二例が一緒になって結合を形成し、およびR23は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、−R24、−OR11、−SR11、−(C=O)R11、−(C=O)OR11、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、−(C=O)NR12R13、−O(C=O)NR12R13、−NR12(C=O)OR13、−NR12R13、−N(R12)2R13、−N(R12)−NR12R13、−NR12(C=O)R13、−(S=O)R11、−SO2R11、−SO3R11、−OSO3R11、−OPO2OR11、−PO2OR11、−SO2NR12R13、−(C=NR12)NR12R13、−NR13(C=NR12)R11、−NR11(C=NR12)R13、−N(R13)(C=NR12)NR12R13、
になって結合を形成する。
の化合物であって、式中、
mは1〜10であり、
R3とR10のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、−O(C=O)NR12R13、−OSO3R11、または−OPO2OR11であり、
R4とR5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−OR11、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、および−O(C=O)NR12R13から独立して選択され、またはR4とR5が、それらが結合している炭素と一緒になって(C=O)を形成し、
R6、R7、R8、およびR9のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素であり、またはR6とR7が一緒になって結合を形成し、またはR8とR9が一緒になって結合を形成し、
R11は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり、またはR11とR24が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の複素環を形成し、
R12とR13のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、またはR12もしくはR13が一緒になって3〜8員の複素環を形成し、
R24は
式中、
nは0〜12であり、
Xは−O−、−(C=O)−、−O(C=O)−、−(C=O)O−、−N(R11)−、−(C=O)N(R11)−、−N(R11)(C=O)−、−O(C=O)N(R11)−、−N(R11)(C=O)O−、−N(R12)(C=O)N(R13)−、−NR11SO2−、または−SO2NR11−であり、
R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、およびR22のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−R24、−OR11、−SR11、−(C=O)R11、−(C=O)OR11、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、−(C=O)NR12R13、−O(C=O)NR12R13、−NR12(C=O)OR13、−NR12R13、−N(R12)2R13、−N(R12)−NR12R13、−NR12(C=O)R13、−(S=O)R11、−SO
2R11、−SO3R11、−OSO3R11、−OPO2OR11、−PO2OR11、−SO2NR12R13、−(C=NR12)NR12R13、−NR13(C=NR12)R11、−NR11(C=NR12)R13、または−N(R13)(C=NR12)NR12R13であり、またはR15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、もしくはR23のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって(C=O)を形成し、またはR15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、もしくはR23のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって3〜8員の炭素環または複素環を形成し、またはR15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、もしくはR23のうちのいずれか二例が一緒になって結合を形成し、
R23は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−R14、−OR11、−SR11、−(C=O)R11、−(C=O)OR11、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、−(C=O)NR12R13、−O(C=O)NR12R13、−NR12(C=O)OR13、−NR12R13、−N(R12)2R13、−N(R12)−NR12R13、−NR12(C=O)R13、−(S=O)R11、−SO2R11、−SO3R11、−OSO3R11、−OPO2OR11、−SO2NR12R13、−(C=NR12)NR12R13、−NR13(C=NR12)R11、
の化合物であって、式中、
n、mおよびpは各々独立して0から20までの整数であり、R1、R2およびR3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、チオアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、カルボキシル、ハロアルキル、ハロアルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ酸、非天然アミノ酸、オリゴペプチド、グアニジン、モルホリノ、トリアゾール、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロヘテロシクリル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミン、アルキニルアミノ、アシル、アルケノイル、アルキノイル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヘテロシクロキシ、ヘテロシクロアミノ、ハロヘテロシクロアルキル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルオキシ、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アシルチオ、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、シアノ、シアネート、イソシアネート、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−COOH、−SO3H−PO4H2、ポリエチレングリコールおよびスルホンアミドからなる群より各々独立して選択される、前記化合物またはその塩である。
O3H2、および-OPO3H2が含まれ得るが、これらに限定されない。
Rは塩基性アミノ酸基、酸性アミノ酸基、中性アミノ酸基、非通常型アミノ基またはオリゴペプチドであり得る。
れている。
、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、炭酸、酒石酸、またはクエン酸などの薬学的に許容可能な酸を本発明の化合物と混合することによって調製され得る。本発明の化合物の適切な薬学的に許容可能な塩は、したがって、酸付加塩を含む。
り得る。例えば、それは、好都合にも、投与単位の重量の約2%から約90%まで、約5%から約80%まで、約10%から約75%まで、約15%から約65%まで、約20%から約60%まで、約25%から約50%まで、約30%から約45%まで、または約35%から約45%までの範囲にあり得る。治療上有用な組成物における化合物の量は、適切な投与量が得られるようなものである。
然、あらゆる投与単位剤形の調製に使用されるどのような物質も、薬学的に純粋であり、使用される量では実質的に無毒であるべきである。加えて、類似体は徐放性調製物および徐放性製剤に組み込まれ得る。
トの形状のウェットティッシュが提供され得る。そのウェットティッシュは、病院、工場、または家庭にある表面を含む表面、例えば、侵襲的手技または他の外科的手技の前または後の処置台または患者の皮膚を殺菌するために使用され得る。
あり得る。
)の種、スタフィロコッカス属(Staphylococcus)の種、バシラス属(Bacillus)の種、コリネバクテリウム属(Carynebacterium)の種、クロストリジウム属(Clostridium)の種、リステリア属(Listeria)の種、およびエンテロコッカス属(Enterococcus)の種からなる群より選択され得る。
・ソルデリイ(Clostridium sordellii)からなる群より選択される。
)である。
(Tinea corpora)、顔部白癬(Tinea faciei)、頭部白癬(Tinea capitis)、手白癬(Tinea manuum)、爪白癬(Tinea unguium)、癜風(Tinia versicolor)、カンジダ属(Candida)の種、スポロトリックス・シェンキイ(Sporothrix schenckii)およびアスペルギラス属(Aspergillus)の種によって引き起こされる。
って引き起こされる。
α‐マンゴスチンの位置C3とC6のヒドロキシル基を修飾して、抗菌ペプチド構造を模倣した。そのペプチド構造は疎水性コアと陽イオン性側鎖からなる。一般的な修飾ストラテジーは下に記載される。
ジブロモ置換アプローチによる陽イオン性α‐マンゴスチン誘導体の合成
我々は、まず、長さが2から20までの様々な長さのスペーサーであるω‐ブロモアルキルで置換されたα‐マンゴスチンを合成した。その中間体を3種類のアミンと結合して陽イオン性修飾α‐マゴスチン(magostin)誘導体を得た。これらの3種類のアミンは、エタンアミン、プロパン‐1‐アミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、n‐プロピルペンタン‐1‐アミン、ブタン‐1‐アミンなどの直鎖状脂肪族アミン、チアゾリジン、イソキサゾリジン、オキサゾリジン、ピロリドン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、1‐メチルイミダゾリジンなどの環式脂肪族アミン、および1,2,4‐トリアゾール、1H‐イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、1H‐1,2,3‐トリアゾールなどのような芳香族アミンを含む(スキーム1−1を参照のこと)。
α‐マンゴスチン(1.0g、2.44mmol)を15mLのアセトンに溶解し、次に炭酸カリウム(1.6g、12.20mmol)と1,4‐ジブロモブタン(4.34mL、36.6mmol)を添加した。その混合物を24時間還流した。反応が完了した後に(TLC)、溶媒を減圧下で除去した。油性残留物をEtOAcで希釈し、飽和塩水で二回、および水で一回洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、20/1、体積/体積)によって精製して、76.5%の収率で黄色の固形物として1.27gの生成物AM005が生じた。
アセトン(4mL)中のAM005(100mg、0.147mmol)の溶液に1H‐ピラゾール(100mg、1.47mmol)と炭酸カリウム(101mg、7.35mmol)を添加した。その混合物を48時間還流した。反応の終了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を50mLの酢酸エチルで希釈し、飽和塩水で三回洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。溶媒の除去後、残留混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH/Et3N、100/2/1、体積/体積)によって精製して、76.8%の収率で黄色の固形物として73.9mgの生成物AM012が生じた。
DMSO(4mL)中のAM005(100mg、0.147mmol)の溶液にジエチルアミン(4mL)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応の終了後、混合物を50mLの酢酸エチルで希釈し、次にNaHCO3水溶液と飽和塩水で洗浄した(それぞれ三回)。有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残留粗製油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH/Et3N、100/2/1、体積/体積)によって精製して、82.7%の収率で黄色の油として80.8mgの純粋な生成物AM016が生じた。
ジカルボキシル置換α‐マンゴスチン誘導体を使用して陽イオン性修飾α‐マンゴスチン誘導体を合成した。陽イオン性修飾α‐マンゴスチン誘導体を得るために、アルギニン、ヒスチジン、リシン、スペルミジン、N,N‐ジメチルジプロピレントリアミン、ジエチレントリアミン、エタンアミン、N,N‐ジエチルジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、ペンタエチレンヘキサミン、エチレンジアミン、プロパン‐1‐アミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、1,3‐ジ‐boc‐2‐(2‐ヒドロキシエチル)
グアニジンなどのような様々な種類のアミンまたはペプチドと中間体を結合させた。このAMシリーズ類似体のうちのいくつか、特にAM−052はグラム陽性細菌とグラム陰性細菌に対する優れた抗菌活性、238μg/mLというHC50を有する低溶血活性を持つ低細胞傷害性を示した。(スキーム1−2)。
エタノール(30mL)中のα‐マンゴスチン(0.5g、1.22mmol)、ブロモ酢酸メチル(1.12g、7.3mmol)およびKOH(341.6mg、6.1mmol)の混合物を72時間還流した。冷却後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、NaCl溶液で3回(3×50ml)洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
溶媒を蒸発させて油としての粗生成物が生じた。その後、さらに精製することなく次の工程反応に続く。
20mlのTHFの中のAM50の溶液に、10mlの水の中のLiOH(87.84mg、3.66mmol)の溶液を添加した。室温で2時間撹拌した後、DCMを添加し、層を分離させた。混合物をDCMで3回(3×20ml)洗浄した。次に水層を希塩酸で酸性化した。混合物をブタノールで希釈し、NaCl溶液で3回(3×50ml)洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて粗残留物を生じさせ、その粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EtOAc/CH3COOH、3:1:0.04)により精製して345.6mgの黄色の固形物が生じた。その二工程収率は53.8%である。
HOBt(64.1mg、0.475mmol)を無水DMF(5mL)中のAM51(100mg、0.19mmol)に添加した。−10℃においてDIC(59.9mg、0.475mmol)、H‐Arg‐OMe・2HCl(124mg、0.475mmol)を添加し、−10℃で1時間撹拌した。室温で一晩撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、NaCl溶液で3回(3×50ml)洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて粗残留物を生じさせ、その粗残留物をクロマトグラフィーにより精製して黄色の固形物が生じた。
また、ジエポキシエチル置換α‐マンゴスチン誘導体を使用して陽イオン性修飾α‐マンゴスチン誘導体を合成した。陽イオン性修飾α‐マンゴスチン誘導体を得るために、様々な種類のアミン、例えばエタンアミン、プロパン‐1‐アミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、n‐プロピルペンタン‐1‐アミン、ブタン‐1‐アミン、チアゾリジン、イソキサゾリジン、オキサゾリジン、ピロリドン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、1‐メチルイミダゾリジン、1,2,4‐トリアゾール、1H‐イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、1H‐1,2,3‐トリアゾールなどと中間体を結合させた(スキーム1−3を参照のこと)。
エタノール(30mL)中のα‐マンゴスチン(0.5g、1.22mmol)、1‐ブロモ‐2,3‐エポキシプロパン(2.507g、18.3mmol)およびKOH(341.6mg、6.1mmol)の混合物を24時間還流した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、NaCl溶液で3回(3×50ml)洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて粗残留物を生じさせ、その粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EtoAc/、3:1)により精製して黄色の固形物が生じた(収量収率:133.9mg、21%)。
メタノール(4mL)中のAM058(100mg、0.191mmol)の溶液にジエチルアミン(2mL)を添加した。その混合物を6時間還流した。反応の終了後、混合物を蒸発させて余分なアミンと溶媒を除去し、次に40mLの酢酸エチルで希釈し、次にNaHCO3水溶液と飽和塩水で洗浄した(それぞれ三回)。有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残留粗製油をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/MeOH/Et3N、100/2/0.5、体積/体積)により精製して黄色の固形物が生じた(収量収率:93.3mg、73.1%)。
陽イオン性修飾α‐マンゴスチンに加えて陰イオン性修飾α‐マンゴスチンを合成した(スキーム1−4を参照のこと)。
α‐マンゴスチン(201.6mg、0.491mmol)をDMSO(5ml)中でクロロ酢酸(826.8mg、8.75mmol)およびNaOH(0.576mg)と撹拌しながら75℃で72時間反応させた。反応混合物を冷却し、沈殿物がさらに形成されなくなるまで塩酸を添加した。溶媒を除去し、次に残留油分を飽和NaCl溶液で3回洗浄した。有機抽出物を混合し、無水Na2SO4を使用して一晩乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。その結果生じた残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EtoAc/AA、70/40/1、体積/体積/体積)により精製した。収率:AM071、45.2%;AM072、16.9%
中性修飾α‐マンゴスチン誘導体を合成した。陽イオン性および陰イオン性修飾α‐マンゴスチンと対照的に、ハロゲン、アルキル基、スルホンアミドまたはポリエチレングリコール(PEG)などの電荷担体を持たない中性官能基を使用してα‐マンゴスチン構造を修飾した(スキーム1−5を参照のこと)。
DMF(5ml)中のα‐マンゴスチン(100mg、0.244mmol)、PEG−OT(0.4542g、0.502mmol)およびK2CO3(0.0488g、0.353mmol)の混合物を100℃で撹拌した。反応の終了後、混合物を酢酸エチルで希釈し、NaCl溶液で3回洗浄した。その結果生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtoAc/MeOH、5/3、体積/体積)で精製して、57.1%の収率で褐色がかった黄色の液体として化合物AM−076が生じた。
2.1 最小阻害濃度(MIC)および選択性
以下の表は本明細書に記載される化合物のうちのいくつかの抗菌活性を示す。
AM016(3,6‐ビス‐[4‐(ジエチルアミノ)ブトキシ)]‐1‐ヒドロキシ‐7‐メトキシ‐2,8‐ビス(3‐メチルブト‐2‐エニル)‐9H‐キサンテン‐9‐オン、すなわち3,6‐O‐ビス[4‐(ジエチルアミノ)ブチル]‐α‐マンゴスチン)の抗菌活性を試験した。
性細菌に対しても有効である(表1b)。
AM−052は、238(μg/mL)というHC50を有する低溶血活性と共にMRSAとグラム陰性細菌に対する優れた抗菌活性を示す(表3を参照のこと)。
3.1 溶解性
表3−1は、様々な媒体の中での化合物AM016およびAM052の溶解性を示す。
黄色ブドウ球菌のいくつかの株を含むグラム陽性細菌に対してAM002、AM005、AM008、AM009、AM010を試験した。表2に結果が示されている。化合物AM008、AM009およびAM010は黄色ブドウ球菌のある特定の株に対して非常に良好な抗菌活性を示すことを見ることができる。AM−005は、ジブロモアルキル置換の組み込みによる中性疎水性修飾α‐マンゴスチンであり、50ug/mlではグラム陽性細菌に対して活性を示さなかった(表4を参照のこと)。
表5はグラム陽性細菌のある特定の株に対する化合物AM071およびAM072の生物活性を示す。
はセレウス菌に対してあまり良好な抗菌活性を示さない。
AM−016は薬剤投与から3日後にウサギの眼において細胞傷害性を示さない(図5aおよびb)。
図5はウサギ角膜創傷治癒モデルにおける細胞傷害性についてのAM−016とバンコマイシンの間の比較試験の結果を示す。使用された特別のモデルは5mm直径角膜上皮剥離モデルであった。創傷のサイズを測定することができるようにフルオロセイン・ディスクロージャー色素を使用して細隙灯により創傷治癒をモニターした。化合物を一日に3回局所投与した。
図7は、一定の濃度のAM−016を有する培地で増殖した細菌の20代の連続継代の期間にMRSA DM21455株がAM−016に対する薬剤耐性を発達させることは困難であることを示す。対照的に、MRSA DM21455株は、AM−016と比較すると、バンコマイシンに対する薬剤耐性をより急速に発達させる。
膜電位感受性色素3,3’‐ジプロピルチアジカルボシアニンヨージド(DiSC3)を使用してAM−016の細胞質膜脱分極活性を決定した。
るキュベットの中で蛍光分光光度計(フォトン・テクノロジー。インターナショナル(PTI)社、光電子倍増器検出システム、モデル814)により蛍光シグナルが安定するまで色素の取込をモニターした。所望の濃度のAM−016を添加し、622nmの励起波長と670nmの発光波長で蛍光をモニターした。同じ濃度のAM−016を使用し、細菌が存在しない状態で色素を使用するブランクを対照として用いた。
著である。まとめると、これらの結果はAM−016が細菌と他の微生物の膜を標的とすることを強く示唆する。
SYTOXグリーンは膜不浸透性の色素である。SYTOXグリーンの核酸との相互作用がSYTOXグリーンの蛍光発光を大いに強化する。黄色ブドウ球菌DM4001株を早期対数期に回収し、0.09のOD620が得られるまで40mMのPBSに懸濁した。次に、その細菌懸濁液を3μMのSYTOXグリーンと暗所でインキュベートした。蛍光が安定するまで504nmの励起波長と523nmの発光波長で撹拌されているキュベットの中でその混合物をモニターした。次に、10μMのAM化合物を添加し、蛍光発光の変化をモニターした。図4−2Aは、抗菌活性化合物(AM−008、AM−010、AM−010、AM−011、AM−015、AM−016、AM−017)が膜易透化を誘発し、SYTOXグリーン蛍光の発光を増強することができたことを示す。対照的に、AM−002、AM−005、AM−009、AM−012、AM−044およびAM−045を含む不活性化合物は膜易透化を引き起こすことができなかった(図11を参照のこと)。AM−043はより弱い膜易透化効果を有した。
活性化合物の内膜標的化による抗菌作用をさらに調査するため、カルセイン漏出試験を実施した。簡単に説明すると、細菌膜(DOPE:DOPG=3:1)と赤血球細胞(DOPC:DOPS=3:1)を模倣するリポソームを合成した。それらの脂質をメタノール/クロロホルム(1:2、体積比)に溶解した。次に、一定の窒素ガス流を用いて溶媒を穏やかに乾燥させた。次に、その脂質膜を少なくとも2時間真空下に置いた。次に、乾燥した脂質膜をカルセイン溶液(80mMカルセイン、50mM HEPES、100mM NaCl、0.3mM EDTA、pH7.4)で水和した。水和した小胞を少なくとも7回凍結融解した(液体窒素中で凍結し、水槽中で温めた)。ミニ押し出し機(アバンティ・ポーラー・リピッド社)を使用する押出法を用いて均一な大単ラメラ小胞(LUV)を作製した。ポリカーボネート膜(ワットマン社、孔径100nm)を使用して少なくとも10回押し出しを行って100nmの直径を有するLUVを得た。カルセイン封入小胞を遊離カルセインから分離するため、ゲル濾過カラムSephadex G−50を使用した。総リン測定アッセイを用いて溶出したリポソームの濃度を決定した。蛍光分光測定(フォトン・テクノロジー・インターナショナル社モデル814)を490nmの励起波長と520nmの発光波長で使用して、AMシリーズ化合物によって誘導されるリポソームからのカルセインの漏出をモニターすることができた。撹拌されているキュベットの中でAMシリーズ化合物に対してLUV懸濁液と脂質のアリコットを2、4および8の比率で混合し、蛍光発光強度をモニターした。0.1%のトリトンX−100を使用して100%の漏出時の強度を決定した。I0とItがそれぞれα‐マンゴスチンの添加前と添加後の強度であり、I∞が0.1%のトリトンX−100の添加後の強度である計算式%L=[(It−I0)/(I∞−I0)]×100]を用いて漏出のパーセンテージ(%L)を計算した。表4−3Aは、AMシリーズ化合物によって誘導されたリポソーム(DOPE:DOPG=3:1)からのカルセイン漏出の割合(%)を示す。不活性キサントンは、脂質に対する化合物の比率が1:2になるまで識別可能な漏出を誘導しなかった。加えて、活性AMシリーズ化合物はDOPC:DOPS=3:1のリポソームからのカルセインの漏出を誘導することもでき、このことはそれらの化合物についてのHC50値で確証される(表4−3B)。高低HC50値を有するそれらの化合物はより強い漏出の割合(%)を有する。高HC50値を有する化合物は無視できるほどのカルセイン漏出(10%未満)を示す。AMシリーズ化合物の内膜標的化作用をさらに調査するため、大腸菌脂質抽出物を使用してリポソームを構築した。全てのAMシリーズ化合物は大腸菌に対して不活性であるが、驚くことに、AM−010、AM−011、AM−008、AM−
015、AM−016、AM017は大腸菌脂質抽出物からカルセインの漏出を誘導することができた(表4−3C)。したがって、グラム陰性細菌の外層(LPS)はAMシリーズ化合物の内膜への到達を妨害する需要な役割を果たす可能性がある。カルセイン漏出データは活性化合物が内膜標的性であることを強く支持する。
ATP漏出アッセイも化合物の内膜標的化特性を試験するための重要なアッセイである。ATPは膜を傷つけられた細胞から放出され、放出されたATPの量が検出され得る。対照的に、化合物が膜の崩壊を誘導しない場合、放出された最小限のATPが検出される。この試験では、組換えホタルルシフェラーゼとその基質であるD‐ルシフェリンを使用する生物発光アッセイが用いられた。ATPはルシフェラーゼがルシフェリンと相互作用して発光するのに必要である。まず、所望の濃度を有するAMシリーズ化合物と細菌懸濁液(OD=0.4)を37℃で10分間インキュベートした。次に、その懸濁液を3000r.p.m.で5分間遠心分離した。0.5mMのD‐ルシフェリン、1.25μg/mLのホタルルシフェラーゼ、pH7.8で25mMのトリシン緩衝液、5mMのMgSO4、100μMのEDTAおよび1mMのDTTを含有する標準反応溶液を調製し、96ウェルプレートに添加した。10uLの培養物溶液の上清を添加し、ルミノメーター(TECANインフィニティM200Pro)を使用して放出されたATPを決定した。8μMのナイシンを使用して完全ATP漏出を引き起こした。図4−4はAMシリーズ化合物によって誘導されたATP漏出を示す。グラム陽性細菌に対して活性が有る化合物は強いATP漏出を誘導することができた。対照的に、不活性化合物はATP漏出を誘導することができなかった。その結果は、活性AMシリーズ化合物は内膜標的性であることをさらに示す(図15を参照のこと)。
ミューラー・ヒントン培地希釈方法を用いてAM−016の抗菌活性を黄色ブドウ球菌の様々な株に対してバンコマイシンおよびダプトマイシンと比較した。
表10は、結核菌に対する本明細書に記載されるいくつかのα‐マンゴスチン誘導体の抗菌活性を示す。
[1] Ooi, et al, XF-73, a novel antistaphylococcal membrane-active agent with rapid bactericidal activity, Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009) 64, 735-740.
前述の開示を読んだ後の当業者にとって、他の様々な改変と改作は、本発明の精神と範囲から逸脱することなく明らかとなる。あらゆるそのような改変と改作は添付の特許請求の範囲の範囲内に納まるものとする。
Claims (36)
- 式I:
の化合物であって、式中、
R1とR2のそれぞれは各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−(C=O)R11、−(C=O)OR11、−(C=O)NR12R13、−SO2R11、−SO2NR12R13、またはR14であり、その中でR14は
式中、
nは0〜20であり、
Xは−O−、−(C=O)−、−O(C=O)−、−(C=O)O−、−N(R11)−、−(C=O)N(R11)−、−N(R11)(C=O)−、−O(C=O)N(R11)−、−N(R11)(C=O)O−、−N(R12)(C=O)N(R13)−、−NR11SO2−、または−SO2NR11−であり、
R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、およびR22のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−R14、−OR11、−SR11、−(C=O)R11、−(C=O)OR11、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、−(C=O)NR12R13、−O(C=
O)NR12R13、−NR12(C=O)OR13、−NR12R13、−N(R12)2R13、−N(R12)−NR12R13、−NR12(C=O)R13、−(S=O)R11、−SO2R11、−SO3R11、−OSO3R11、−OPO2OR11、−SO2NR12R13、−(C=NR12)NR12R13、−NR13(C=NR12)R11、または−N(R13)(C=NR12)NR12R13であり、またはR15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、もしくはR23のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって(C=O)を形成し、またはR15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、もしくはR23のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって3〜8員の炭素環または複素環を形成し、またはR15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、もしくはR23のうちのいずれか二例が一緒になって結合を形成し、
R23は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−R14、−OR11、−SR11、−(C=O)R11、−(C=O)OR11、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、−(C=O)NR12R13、−O(C=O)NR12R13、−NR12(C=O)OR13、−NR12R13、−N(R12)2R13、−N(R12)−NR12R13、−NR12(C=O)R13、−(S=O)R11、−SO2R11、−SO3R11、−OSO3R11、−OPO2OR11、−PO2OR11、−SO2NR12R13、−(C=NR12)NR12R13、−NR13(C=NR12)R11、−NR11(C=NR12)R13、−N(R13)(C=NR12)NR12R13、
R3とR10のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、−O(C=O)NR12R13、−OSO3R11、または−OPO2OR11であり、
R4とR5のそれぞれは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−OR11、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、または−O(C=O)NR12R13であり、またはR4とR5は、それらが結合している炭素と一緒になって(C=O)を形成し、
R6、R7、R8、およびR9のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素であり、またはR6とR7が一緒になって結合を形成し、またはR8とR9が一緒になって結合を形成し、
R11は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはR14であり、および
R12とR13のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはR14であり、またはR1もしくはR2の少なくとも一方がR14であるときにR12またはR13が一緒になって3〜8員の複素環を形成する、前記化合物またはその塩。 - R10がアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R4とR5が、それらが結合している炭素と一緒になって(C=O)を形成する、請求項1または2に記載の化合物。
- R6とR7が一緒になって結合を形成し、R8とR9が一緒になって結合を形成する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1とR2のそれぞれがR14である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1とR2のそれぞれが(CH2)nR23であり、R23は、それぞれの出現に関して独立してヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、−OR11、−SR11、−(C=O)R11、−(C=O)OR11、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、−(C=O)NR12R13、−O(C=O)NR12R13、−NR12(C=O)OR13、−NR12R13、−N(R12)2R13、−N(R12)−NR12R13、−NR12(C=O)R13、−(S=O)R11、−SO2R11、−SO3R11、−OSO3R11、−OPO2OR11、−SO2NR12R13、−(C=NR12)NR12R13、−NR13(C=NR12)R11、または−N(R13)(C=NR12)NR12R13である、請求項5に記載の化合物。
- 式II:
の化合物であって、式中、
mは0〜10であり、
YはOまたはH2であり、
BはOH、OR11、またはNR11R24であり、
R3とR10のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、−O(C=O)NR12R13、−OSO3R11、または−OPO2OR11であり、
R4とR5のそれぞれが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−OR11、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、または−O(C=O)NR12R13であり、またはR4とR5が、それらが結合している炭素と一緒になって(C=O)を形成し、
R6、R7、R8、およびR9のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素であり、またはR6とR7が一緒になって結合を形成し、またはR8とR9が一緒になって結合を形成し、
R11は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、またはR11とR24が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の複素環を形成し、
R12とR13のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、またはR12もしくはR13が一緒になって3〜8員の複素環を形成し、
R24が
式中、
nは0〜12であり、
Xは−O−、−(C=O)−、−O(C=O)−、−(C=O)O−、−N(R11)−、−(C=O)N(R11)−、−N(R11)(C=O)−、−O(C=O)N(R11)−、−N(R11)(C=O)O−、−N(R12)(C=O)N(R13)−、−NR11SO2−、または−SO2NR11−であり、
R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、およびR22のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−R24、−OR11、−SR11、−(C=O)R11、−(C=O)OR11、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、−(C=O)NR12R13、−O(C=O)NR12R13
、−NR12(C=O)OR13、−NR12R13、−N(R12)2R13、−N(R12)−NR12R13、−NR12(C=O)R13、−(S=O)R11、−SO2R11、−SO3R11、−OSO3R11、−OPO2OR11、−PO2OR11、−SO2NR12R13、−(C=NR12)NR12R13、−NR13(C=NR12)R11、−NR11(C=NR12)R13、または−N(R13)(C=NR12)NR12R13であり、またはR15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、もしくはR23のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって(C=O)を形成し、またはR15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、もしくはR23のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって3〜8員の炭素環または複素環を形成し、またはR15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、もしくはR23のうちのいずれか二例が一緒になって結合を形成し、および
R23は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、−R24、−OR11、−SR11、−(C=O)R11、−(C=O)OR11、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、−(C=O)NR12R13、−O(C=O)NR12R13、−NR12(C=O)OR13、−NR12R13、−N(R12)2R13、−N(R12)−NR12R13、−NR12(C=O)R13、−(S=O)R11、−SO2R11、−SO3R11、−OSO3R11、−OPO2OR11、−PO2OR11、−SO2NR12R13、−(C=NR12)NR12R13、−NR13(C=NR12)R11、−NR11(C=NR12)R13、−N(R13)(C=NR12)NR12R13、
- R10がアルキルである、請求項8に記載の化合物。
- R4とR5が、それらが結合している炭素と一緒になって(C=O)を形成する、請求項8または9に記載の化合物。
- R6とR7が一緒になって結合を形成し、R8とR9が一緒になって結合を形成する、請求項8〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 式III:
の化合物であって、式中、
mは1〜10であり、
R3とR10のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、−O(C=O)NR12R13、−OSO3R11、または−OPO2OR11であり、
R4とR5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−OR11、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、および−O(C=O)NR12R13から独立して選択され、またはR4とR5が、それらが
結合している炭素と一緒になって(C=O)を形成し、
R6、R7、R8、およびR9のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素であり、またはR6とR7が一緒になって結合を形成し、またはR8とR9が一緒になって結合を形成し、
R11は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり、またはR11とR24が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の複素環を形成し、
R12とR13のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、またはR12もしくはR13が一緒になって3〜8員の複素環を形成し、
R24は
式中、
nは0〜12であり、
Xは−O−、−(C=O)−、−O(C=O)−、−(C=O)O−、−N(R11)−、−(C=O)N(R11)−、−N(R11)(C=O)−、−O(C=O)N(R11)−、−N(R11)(C=O)O−、−N(R12)(C=O)N(R13)−、−NR11SO2−、または−SO2NR11−であり、
R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、およびR22のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−R24、−OR11、−SR11、−(C=O)R11、−(C=O)OR11、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、−(C=O)NR12R13、−O(C=O)NR12R13、−NR12(C=O)OR13、−NR12R13、−N(R12)2R13、−N(R12)−NR12R13、−NR12(C=O)R13、−(S=O)R11、−SO2R11、−SO3R11、−OSO3R11、−OPO2OR11、−PO2OR11
、−SO2NR12R13、−(C=NR12)NR12R13、−NR13(C=NR12)R11、−NR11(C=NR12)R13、または−N(R13)(C=NR12)NR12R13であり、またはR15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、もしくはR23のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって(C=O)を形成し、またはR15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、もしくはR23のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって3〜8員の炭素環または複素環を形成し、またはR15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、もしくはR23のうちのいずれか二例が一緒になって結合を形成し、
R23は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−R14、−OR11、−SR11、−(C=O)R11、−(C=O)OR11、−O(C=O)R11、−O(C=O)OR11、−(C=O)NR12R13、−O(C=O)NR12R13、−NR12(C=O)OR13、−NR12R13、−N(R12)2R13、−N(R12)−NR12R13、−NR12(C=O)R13、−(S=O)R11、−SO2R11、−SO3R11、−OSO3R11、−OPO2OR11、−SO2NR12R13、−(C=NR12)NR12R13、−NR13(C=NR12)R11、
- R10がアルキルである、請求項13に記載の化合物。
- R4とR5が、それらが結合している炭素と一緒になって(C=O)を形成する、請求項13または14に記載の化合物。
- R6とR7が一緒になって結合を形成し、R8とR9が一緒になって結合を形成する、請求項13〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物。
- 医薬品として使用するための請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- 微生物感染症の治療用の医薬品の調製または製造における請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物の使用法。
- 前記微生物感染症がグラム陽性細菌またはグラム陰性細菌によって引き起こされる細菌感染症である、請求項23に記載の使用法。
- 前記微生物感染症がマイコバクテリアまたは真菌によって引き起こされる、請求項23に記載の使用法。
- 前記グラム陽性細菌が、ストレプトコッカス属(Streptococcus)の種、スタフィロコ
ッカス属(Staphylococcus)の種、バシラス属(Bacillus)の種、コリネバクテリウム属(Carynebacterium)の種、クロストリジウム属(Clostridium)の種、リステリア属(Listeria)の種、およびエンテロコッカス属(Enterococcus)の種からなる群より選択される、請求項24に記載の使用法。 - 前記グラム陽性細菌が黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)である、請求項24
に記載の使用法。 - 前記黄色ブドウ球菌がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌である、請求項27に記載の使用法。
- 前記医薬品が1種類以上のさらなる活性薬剤と共に投与され得る、請求項23〜28のいずれか一項に記載の使用法。
- 前記の1種類以上のさらなる活性薬剤が前記医薬品と同時に、別個に、または順次投与され得る、請求項29に記載の使用法。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬剤形。
- 請求項21に記載の組成物を含む医薬剤形。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物と使用指示書を含むキット。
- 請求項21に記載の化合物と使用指示書を含むキット。
- 請求項31または請求項32に記載の医薬剤形と使用指示書を含むキット。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与するステップを含む、微生物感染症を治療するための方法。
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