ES2545219T3 - Fragmentos de péptido para inducir la síntesis de las proteínas de la matriz extracelular - Google Patents

Fragmentos de péptido para inducir la síntesis de las proteínas de la matriz extracelular Download PDF

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Abstract

Un tetrapéptido que comprende la SEC ID Nº: 14 para su uso como medicamento.

Description

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mantienen y x es un aminoácido variable. El péptido puede ser por lo general cualquier péptido comprendido en la descripción anterior, y más preferiblemente es la SEC ID Nº: 2, SEC ID Nº: 3, SEC ID Nº: 5, o SEC ID Nº: 7.
Otra realización de la presente divulgación se dirige hacia un tetrapéptido aislado que comprende el motivo GExG. En esta realización, G (glicina) y E (ácido glutámico) se mantienen y x es un aminoácido variable. El péptido puede ser por lo general cualquier péptido comprendido en la descripción anterior, y más preferiblemente es la SEC ID Nº: 5 o la SEC ID Nº: 8.
Otra realización de la presente divulgación se dirige hacia un tetrapéptido aislado que comprende el motivo PGxP. En esta realización, P (prolina) y G (glicina) se mantienen y x es un aminoácido variable. El péptido puede ser por lo general cualquier péptido comprendido en la descripción anterior, y más preferiblemente es la SEC ID Nº: 11, SEC ID Nº: 12, SEC ID Nº: 14, o SEC ID Nº: 16.
Otra realización de la presente divulgación se dirige hacia un tetrapéptido aislado que comprende el motivo PExP. En esta realización, P (prolina) y E (ácido glutámico) se mantienen y x es un aminoácido variable. El péptido puede ser por lo general cualquier péptido comprendido en la descripción anterior, y más preferiblemente es la SEC ID Nº: 1 o la SEC ID Nº: 9.
Otra realización de la presente divulgación se dirige hacia un tetrapéptido activo en el cambio de marco. En esta realización, el tetrapéptido se produce en un cambio de marco del tetrapéptido GxxG o PxxP en una proteína de la ECM. El péptido puede ser por lo general cualquier péptido comprendido en la descripción anterior, y más preferiblemente es la SEC ID Nº: 4 o la SEC ID Nº: 6.
Cada uno de los péptidos anteriormente descritos puede comprender aminoácidos D o L. Los péptidos pueden comprender aminoácidos todos D o aminoácidos todos L. Los péptidos pueden tener un extremo C ácido (-CO2H) o, preferentemente, un extremo C amida (-CONH2, -CONHR o -CONR2). Los péptidos pueden estar adicionalmente aumentados o modificados, tanto química como enzimáticamente. Por ejemplo, lo péptidos pueden estar amidados (-NH2) en el extremo C, que puede volver al tetrapéptido menos susceptible a la degradación mediante proteasas y aumentar la solubilidad e comparación con las formas de ácido libre. Los péptidos también pueden estar lipidados lo que puede proporcionar una mejora en la penetración de la piel.
Los péptidos anteriormente descritos pueden contener los siguientes aminoácidos: R (arginina), L (leucina), P (prolina), F (fenilalanina), Q (glutamina), E (ácido glutámico), I (isoleucina), K (lisina), S (serina), V (valina), A (alanina), N (asparagina), D (ácido aspártico), T (treonina), Y (tirosina) y G (glicina). Los péptidos anteriormente descritos no incluyen lo siguiente M (metionina), C (cisteína), H (histidina) o W (triptófano). De acuerdo con ello, en una realización, x no se selecciona entre cualquiera de M (metionina), C (cisteína), H (histidina) o W (triptófano).
Métodos de uso
Una realización adicional de la presente divulgación se dirige hacia métodos para utilizar los péptidos anteriormente descritos. Los métodos de uso pueden implicar el uso de un solo péptido, o pueden implicar el uso de dos o más péptidos en combinación.
Una realización de la presente divulgación es un método para estimular la reparación de piel dañada y el mantenimiento de la piel sana usando tetrapéptidos que estimulan la producción de proteínas de la ECM. El método se dirige, de manera general, a poner en contacto células dérmicas (piel) con una composición que contiene el péptido. Las composiciones pueden ser un aerosol, emulsión, líquido, loción, crema, pasta, pomada, espuma, u otra formulación farmacéuticamente aceptable. En general, una formulación farmacéuticamente aceptable incluiría cualquier portador aceptable adecuado para su uso sobre la piel humana, por ejemplo, un vehículo cosméticamente aceptable y un vehículo dermatológicamente aceptable. Las composiciones pueden incluir otros agentes biológicamente activos tales como retinoides u otros péptidos. Las composiciones pueden incluir vehículos o adyuvantes farmacéuticamente aceptables. La etapa de puesta en contacto se puede llevar a cabo in vivo, in situ, in vitro, o mediante cualquier método conocido de los expertos en la materia. De manera más preferida, la etapa de puesta se puede llevar a cabo por vía tópica a una concentración suficiente para desencadenar una respuesta estimulatoria. La concentración del péptido en la composición puede ser de aproximadamente 0,01 µg/ml a aproximadamente 100 µg/ml, de aproximadamente 0,1 µg/ml a aproximadamente 50 µg/ml, y de aproximadamente 0,1 µg/ml a aproximadamente 1 µg/ml. La etapa de puesta en contacto se puede llevar a cabo en un mamífero, un gato, un perro, una vaca, un caballo, un cerdo, o un ser humano. Una composición preferida para estimular la producción de proteínas de la ECM comprende la SEC ID Nº: 8; más preferentemente, la composición comprende la SEC ID Nº: 8 en una mezcla heterogénea con al menos otro tetrapéptido. En la realización más preferida, los tetrapéptidos individuales de la composición ocasionarían una producción de colágeno mantenida durante un periodo de al menos 48 horas.
Una realización adicional de la presente divulgación se dirige a un método para estimular la cicatrización de heridas de una piel dañada por el envejecimiento normal, enfermedad, lesión, traumatismo, o mediante cirugía u otros procedimientos médicos. El método puede comprender administrar la composición a un herida de un animal, en el
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Ejemplos
Ejemplo 1: Identificación de secuencias repetidas del tetrapéptido en el colágeno
5 Una proporción relativamente elevada de las secuencias repetidas del tetrapéptido en el colágeno IV tiene el motivo GxxG (en el que x es cualquier aminoácido). Numerosos de estos se muestran in situ como parte de la secuencia completa del colágeno IV ilustrada en la Figura 1 como la SEC ID Nº: 45. En primer lugar se examinó el colágeno IV debido a su papel para interactuar con otros componentes especializados de la ECM (véase Gregory Schultz et al., 2005). Existen once secuencias con el motivo GxxG en colágeno IV que aparecen más de diez veces (GxxG donde
10 xx se representa por: vp, ek, fp, lp, pp, sp, ep, ip, pk, qp y tp). De estas secuencias de péptidos, ocho de las once secuencias contienen prolina en la posición 3, dos de once secuencias contienen P en la posición 2, una de las once secuencias contienen prolina en las posiciones 2 y 3, y una de once secuencias no contienen prolina. Las secuencias descritas se denominan como REPLIKINES™. "REPLIKINE" se define como una secuencia corta dentro de las proteínas ECM que se producen varias veces (es decir, se replica). Esta secuencia puede estar presente en
15 una proteína de la ECM (por ejemplo, colágeno IV). Preferentemente, la secuencia está presente en múltiples proteínas de la EMC (por ejemplo, todos los colágenos, elastina, laminina, etc.). La presencia de la secuencia de múltiples proteínas de la ECM aumentan la posibilidad de que el fragmento puede ser capaz de estimular la síntesis
o la reparación de la ECM.
20 Las once secuencias GxxG que aparecen en el colágeno IV listado anteriormente se destacaron en la secuencia del colágeno IV humano ilustrada en la Figura 1. En esta figura, todas las secuencias en negrita están subrayadas y las secuencias solapantes tienen un subrayado doble. Todas menos una de dichas secuencias también aparece en los colágenos I, II, III, y V. Este hecho contribuye a la capacidad de los péptidos descritos para estimular la producción de todos los tipos de colágenos, especialmente cuando los péptidos se utilizan en combinación. La Tabla 1 muestra
25 la frecuencia de varias repeticiones de tetrapéptido en las proteínas de la ECM. Las secuencias en negrita de la Tabla 1 son las que aparecen en el colágeno IV diez o más veces.
Tabla 1: Frecuencia de los tetrapéptidos en las proteínas de la ECM
SEC ID Nº
Secuencia Colágeno I Colágeno II Colágeno III Colágeno IV Colágeno V Elastina Precursor de elastina
19
GAAG 10 5 7 2 4 5
20
GAKG 3 4 3 5 5
21
GAPG 13 21 25 6 9
22
GDKG 2 2 4 9 3
23
GDRG 2 5 2 4 1
8
GEKG 3 5 4 22 15
5
GEPG 11 15 10 11 4
24
GERG 10 11 14 6 7
2
GFPG 4 8 6 22 5 1 1
25
GIPG 2 2 6 14 6 5 5
26
GKDG 1 4 5 2 2
27
GKPG 2 3 3 4 1
28
GLKG 2 1 1 5 4
29
GLPG 15 10 9 42 15 1 1
30
GNPG 3 5 3 2 1
31
GPAG 16 20 20 3 6
32
GPKG 3 11 4 12 9
7
GPPG 33 40 40 46 43
33
GPQG 7 11 9 7 5
34
GPRG 11 13 10 4 7
35
GPSG 10 11 5 1 5
36
GPTG 4 3 2 2 6
37
GPVG 9 3 3 2 5
38
GQPG 3 4 6 12 7
39
GRDG 4 2 3 3
40
GRPG 3 3 4 2 5
3
GSPG 4 6 21 16
3
41
GTPG 3 4 2 11 2
42
GVKG 1 3 2 3 1
43
GVPG 1 3 10 1 14 15
44
GYPG 1 1 1 4 2
6
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Como el tamaño de las muestras era de 100 µl, la concentración del colágeno producido en cada muestra en microgramos por mililitros se determinó multiplicando la cantidad de colágeno detectada por diez.. Los resultados de las muestras ensayadas se resumen en la Tabla 5.
Tabla 5: Síntesis de colágeno inducida por péptidos
Colágeno producido (µg)
SEC ID Nº
Nombre Secuencia primaria [Péptido] (µg/ml). 24 h 48 h
1
H07 PEGP 50 0 54
2
H08 GFPG 50 15 9
3
H09 GSPG 50 35 0
4
H10 PGPR 50 34 0
-
H06 H7, H8, H9, H10 (SEC ID Nº: 1, 2, 3, 4) 50 25 13
5
H11 GEPG 50 45 21
6
H12 GAGP 50 2 37
7
H13 GPPG 50 18 2
8
H14 GEKG 50 30 26
8
H38 GEKG 0,3 29 28
-
H15 H11, H12, H13, H14 (SEC ID Nº: 5, 6, 7, 8) 50 25 43
9
H16 PEKP 50 31 3
10
H21 PKGP 50 25 29
11
H22 PGQP 50 33 21
12
H23 PGTP 50 1 17
13
H25 PMGP 50 13 7
14
H26 PGPP 50 29 35
15
H29 PQGP 50 4 19
16
H30 PGNP 50 9 20
17
H32 KTTKS (péptido SEDERMA™ ) 50 na 12
17
H37 KTTKS (péptido SEDERMA™ ) 0,3 11 22
-
H33 H16, H21, H22, H23 (SEC ID Nº: 9, 10, 11,12) 50 14 21
-
H34 H22, H23, H25, H26 (SEC ID Nº: 11, 12, 13,14) 50 22 34
-
H35 H25, H26, H29, H30 (SEC ID Nº: 13, 14, 15,16) 50 9 23
-
H36 H7, H12, H11, H14 (SEC ID Nº: 1, 6, 5,8) 50 21 36
18
LL37 50 30 52
Todos los tetrapéptidos ensayados estimularon la producción de colágeno soluble. De las secuencias ensayadas, los tetrapéptidos GxxG con un ácido glutámico en la posición 2 estimularon mejor el colágeno en ambos puntos temporales a 24 y 48 horas. Estas secuencias son H11 (GEPG; SEC ID Nº: 5), H14 (GEKG; SEC ID Nº: 8) y H38
10 (GEKG; SEC ID Nº: 8). Los péptidos se cribaron inicialmente usando una concentración de péptido de 50 µg/ml. Para vigilar la concentración eficaz para estimular la producción de colágeno, también se sometió a ensayo la H14 (SEC ID Nº: 8) a 0,3 µg/ml como H38. Como se muestra en la Tabla 5, la estimulación de colágeno inducida por H38 no disminuyó a la concentración más baja, lo que indica que la concentración estimuladora máxima de la SEC ID Nº: 8 se encuentra en un valor igual o inferior a 0,3 µg/ml.
15 Para ensayar su eficacia, la SEC ID Nº: 8 (H14 y H38) se comparó con el péptido LL37, (SEC ID Nº: 18) conocido por estimular la producción de colágeno. Basándose en la cantidad de colágeno liberado por los fibroblastos en respuesta a LL37, se consideró que 25 µg/ml era una cantidad significativa de colágeno liberado debido al contacto con el tetrapéptido. La SEC ID Nº: 8 indujo aproximadamente la misma cantidad de colágeno que LL37 (SEC ID Nº:
20 18) a las 24 horas. De forma importante, el colágeno producido como resultado del contacto con la SEC ID Nº: 8 se mantuvo sustancialmente durante al menos 48 horas. La SEC ID Nº: 8 también se comparó con un péptido que conduce al cuidado de la piel conocido por estimular la producción de colágeno, KTTKS (SEC ID Nº: 17) (Katayama et. al, J. BIOL. CHEM. 288:9941-9944 (1983)). KTTKS es un ingrediente del producto MATRIXYL™ (SEDERMA SAS, Francia). La SEC ID Nº: 8 estimuló mayor producción de colágeno que el péptido KTTKS (SEC ID Nº: 17)
25 (Tabla 5) a 24 y 48 horas.
Ejemplo 4: Identificación de combinaciones de péptidos que potencian sinérgicamente la estimulación del colágeno -COMBIKINES
30 Las poblaciones heterogéneas de tetrapéptidos activos pueden estimular la producción de colágeno a mayor nivel que las muestras homogéneas de tetrapéptidos. Los componentes de la composición heterogénea se denominas COMBIKINES™. COMBIKINES son un grupo de REPLIKINES combinado para producir un efecto mayor o más amplio sobre uno o más tipos de células diana. Los péptidos H11 (SEC ID Nº: 5), H12 (SEC ID Nº: 6), H13 (SEC ID Nº: 7), y H14 (SEC ID Nº: 8) se combinaron a una concentración final de 50 µg/ml y se sometieron a ensayo usando
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el mismo protocolo que para los péptidos individuales. Como era de esperar, el resultado obtenido en el punto temporal de 24 horas igualó el promedio de las puntuaciones de inducción individuales. La combinación de los péptidos a las 48 horas, sin embargo, indujo el colágeno a un nivel de 43 µg/ml. Sorprendentemente, esta cantidad era mucho mayor del promedio previsto (21 µg/ml) de los cuatro péptidos individuales (véase la Tabla 5). De esta manera, combinaciones específicas de péptidos pueden estimular la producción de colágeno a un grado mayor que los péptidos individuales a la misma concentración. Además, los tetrapéptidos procedentes de varias fuentes de ECM tales como colágeno, laminina, y elastina pueden producir una inducción potenciada de varias proteínas de la ECM (véanse las Tablas 1 y 5).
Ejemplo 5: Fabricación económica de COMBIKINE para potenciar la estimulación de la producción de colágeno
El elevado coste de la síntesis de péptidos limita la factibilidad de producir composiciones heterogéneas de péptidos bioactivos. La presente invención mitiga en gran medida esta limitación. Puesto que las secuencias descritas en el presente documento tienen una parte común (por ejemplo, una glicina o una prolina en ambos extremos), se puede sintetizar una gama de tetrapéptidos con variaciones en las posiciones 2 y 3 en un único ciclo de fabricación. Los péptidos sintéticos se pueden fabricar mediante cualquier método conocido en la técnica. (Benoiton, N., Chemistry of Peptide Synthesis, CRC (2005)). Durante la fabricación de los péptidos, se añaden los aminoácidos y las mezclas en lugar de las muestras homogéneas. La química para determinar las proporciones correctas de las concentraciones de aminoácidos añadidas en las composiciones mixtas para obtener la relación de péptidos resultantes deseada se ha descrito anteriormente (Greenbaum et al., Molecular and Cellular Proteomics 1:60-68, 2002; Krstenansky et al., Letters in Drug Design and Discovery 1:6-13, 2004). Con esta metodología, se puede fabricar una biblioteca de péptidos heterogéneos con prácticamente el mismo coste que para sintetizar un péptido.
La aplicación de este proceso de fabricación permite una producción económica de combiquinas bioactivas. Esto se posibilita mediante la composición única de los tetrapéptidos descritos. Las mezclas de tetrapéptidos están más adecuadas para su incorporación a formulaciones de uso tópico que los péptidos más largos. Debido a su longitud, los tetrapéptidos tienen ventajas prácticas y químicas sobre los péptidos más largos, incluyendo las siguientes: incorporación y disolución más sencillas en las formulaciones, mayor permeabilidad en la piel y en los poros, y mayores rendimientos de producción con métodos más sencillos para fabricar combinaciones de péptidos. Aunque no se requiere, las formulaciones ideales de tetrapéptidos, por separado o en combinación, son formulaciones que mantienen una producción de colágeno significativa desde 24 horas hasta las 48 horas. Más preferentemente, las formulaciones inducirían la síntesis de ECM durante el periodo completo de 48 horas, de forma que se produce más colágeno a las 48 horas que a las 24 horas. Aunque dentro del alcance de la presente invención, los tetrapéptidos que estimulan la producción de las proteínas de la ECM a las 24 horas, pero muestran una disminución de la producción a las 48 horas, están menos favorecidos. En este sentido, la Tabla 6 muestra los resultados de los péptidos descritos en el presente documento. Los péptidos preferidos se muestran en negrita.
Tabla 6: Péptidos descritos
SEC ID Nº
Péptidos Colágeno liberado (µg/ml) 24 h Colágeno liberado (µg/ml) 48 h Liberación significativa de colágeno a 24 h y 48 h Aumento en la liberación de colágeno a las 48 h v. 24 h Disminución en la liberación de colágeno a las 48 h v.
18
LL37 30 52 √ √
-
H6 25 13
1
H7 0 54 √
2
H8 15 9
3
H9 35 0 √
4
H10 34 0 √
5
H11 45 21 √
6
H12 2 37 √
7
H13 18 2
8
H14 30 26 √
8
H38 29 28 √
-
H15 25 43 √ √
9
H16 31 3 √
10
H21 25 29 √
11
H22 33 21 √
12
H23 1 17 √
13
H25 13 7 √
14
H26 29 35 √
15
H29 4 19 √
16
H30 9 20 √
11

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