DE10339180A1

DE10339180A1 - Kollagenhydrolysat

Info

Publication number: DE10339180A1
Application number: DE10339180A
Authority: DE
Inventors: Michael Dr.med. Butzengeiger; Bernd EGGERSGLÜSS
Original assignee: Stoess & Co Gelatine; Deutsche Gelatine Fabriken Stoess and Co GmbH
Current assignee: Gelita AG
Priority date: 2003-08-21
Filing date: 2003-08-21
Publication date: 2005-03-24
Also published as: MXPA06001968A; ECSP066387A; CA2536968A1; EA200600382A1; BRPI0413799A; NO20061263L; CR8240A; EP1660111A1; JP2007502607A; EA011482B1; ZA200601487B; WO2005021027A1; AU2004267925A1; US20060275345A1

Abstract

Um das Allgemeinbefinden bei Säuglingen zur verbessern und für eine Verminderung von Unruhe und Spucken nach der Nahrungsaufnahme sowie für ein Zurückdrängen von Blähungen zu sorgen, wird vorgeschlagen, Kollagenhydrolysat als Nahrungsergänzungsstoff für Säuglingsnahrung zu verwenden.

Description

Die Erfindung betrifft neuartige therapeutische Anwendungen von Kollagenhydrolysat als Nahrungsergänzungsstoff bei Säuglingen.

Kollagenhydrolysat ist ein denaturiertes und teilhydrolysiertes Protein, gewonnen aus kollagenen Substanzen von Wirbeltieren, insbesondere Säugetieren, Geflügel oder Fischen. Bei der Kollagenhydrolyse entstehen Peptide unterschiedlicher Struktur und auch unterschiedlich biologischer Wirkung. Kollagenhydrolysat enthält einen etwa doppelt so hohen Anteil der Aminosäuren Lysin, Glycin und Glutamin wie der Durchschnitt der Nahrungseiweiße. Kollagenhydrolysat ist ebenfalls reich an den Aminosäuren Prolin und Hydroxyprolin. Hydroxyprolin ist sonst in keinem anderen Lebensmittel in nennenswerter Konzentration nachgewiesen worden. Die genannten Aminosäuren sind unverzichtbar für den Aufbau von menschlichem Kollagen, d.h. für den Bindegewebsstoffwechsel, insbesondere den Knochen- und Knorpelstoffwechsel.

So haben gelatinehaltige Präparate Eingang in die Behandlung degenerativer Gelenkerkrankungen gefunden, ebenso wie hydrolysiertes Kollagen bei der Behandlung von Osteoporose bei Erwachsenen (vgl. US 5,948,766 A ).

Auch bei Säuglingen und Kleinkindern konnte die Förderung von Wachstum und Gedeihen durch den Einsatz gelatinehaltiger Milch nachgewiesen werden.

In der DE 32 37 077 C2 wurde vorgeschlagen Instant-Tees statt auf der Basis von Sacharose und/oder Dextrose auf der Basis von kaltlöslicher Gelatine mit Molekulargewichten von 2.000 bis 10.000 als Trägerstoff herzustellen, um bei übersteigerter Verwendung dieser Tees, insbesondere bei Säuglingen und Kleinkindern, die sonst durch die früher als Trägerstoffe eingesetzten Zucker verursachten Kariesprobleme zu vermeiden.

Darüber hinaus wurde beschrieben, dass sich diese Instant-Tees dazu eignen, bei der Säuglings- und Kinderernährung verwendet zu werden.

Als besonders günstig wird dort hervorgehoben, dass durch die Verwendung der hydrolysierten Gelatine als Trägerstoff ein sehr geringer Nährwert bei dem Instant-Tee vorhanden ist, so dass vermieden werden kann, dem Körper unbeabsichtigt und unkontrolliert zusätzliche Nährungsstoffe zuzuführen.

Aus der DE 24 05 589 C3 war bereits die Verwendung von Gelatinehydrolysat in Kombination mit einem weiteren Eiweißhydrolysat, insbesondere Molkehydrolysat, bekannt. Die Gelatine wird dort als Hilfsmittel bei der Gewinnung des Molkehydrolysats eingesetzt und vermeidet bei der Hydrolysereaktion die Bildung von Abbauprodukten mit einem intensiven Bittergeschmack. Auch wird dort hervorgehoben, dass Gelatinehydrolysat alleine als Nahrungsmittel nachteilig ist, da sie nur einen geringen Gehalt an essenziellen Aminosäuren aufweist. Um die Wertigkeit des Proteinproduktes aufzubessern, wird dort erfindungsgemäß ein Eiweiß aus der Gruppe der Molke-, Milch-, Soja-, Mais- Kartoffel-, Weizen-, Öl-, Nusskern-, Sonnenblumenkern- und Eiproteine in Gegenwart von Gelatine oder Gelatineabbauprodukten verwendet. Diese Abbau produkte werden dann auch als Nahrungsmittelzusatz empfohlen. Erwähnt sind dort auch Kindernährmittel sowie diätetische Lebensmittel.

Der Gelatine kommt nur die Funktion zu, Bitterstoffe als Abbauprodukte zu vermeiden.

Aus der US 5,948,766 A ist bekannt, dass geschmackfreies, hydrolysiertes Kollagen aus Gelatine, allgemein tierischem kollagenem Bindegewebe, mit einem mittleren Molekulargewicht von 1 bis 40 kD für die Zubereitung von Mitteln zur Behandlung von Osteoporose verwendet werden kann.

Hydrolisiertes Kollagen und hydrolysierte Gelatine stehen sich im Wesentlichen gleich. Bei hydrolysierter Gelatine wurde nur der Zwischenschritt der Gelatinegewinnung und -isolierung dazwischen geschaltet, bevor mittels weitergehender Hydrolyse die Polypeptidketten auf Molekulargewichte bzw. Kettenlängen abgebaut werden, die denen des hydroloysierten Kollagen, auch Kollagenhydrolysat genannt, entsprechen. Kollagenhydrolysat und Gelatinehydrolysat werden deshalb häufig synonym verwendet.

Besonders bevorzugt ist gemäß vorliegender Erfindung Kollagenhydrolysat, welches in einem enzymatisch proteolytischen Verfahren hergestellt wurde.

Obwohl im Stand der Technik immer auf den geringen Nährwert der Gelatine als solche und folglich auch des Gelatine- oder Kollagenhydrolysats hingewiesen wurde, hat sich nun erstaunlicherweise herausgestellt, dass Kollagenhydrolysat als Nahrungsergänzungsmittel für Säuglingsnahrung überraschende therapeutische Wirkungen zeitigt.

So konnte in einer Studie von den Erfindern nachgewiesen werden, dass sich der Zusatz von Kollagenhydrolysat zu der Säuglingsnahrung in einem gesteigerten, verbesserten Allgemeinbefinden bei Säuglingen äußert und ganz spezifisch für eine Verminderung der Unruhe der Säuglinge sorgt. Weiter wurde erstaunlicherweise festgestellt, dass sich der Zusatz von Kollagenhydrolysat zur Säuglingsnahrung in einem Zurückdrängen von Blähungen bei den Säuglingen äußert. Weiter wurde festgestellt, dass auch das Spucken von Säuglingen nach der Nahrungsaufnahme bei Zusatz von Kollagenhydrolysat zur Säuglingsnahrung signifikant vermindert hat.

Aufgrund einer erfindungsgemäßen Verwendung von Kollagenhydrolysat konnte eine Beschleunigung der Mineralisierung des Skelettes bei Säuglingen erzielt werden.

Weitere erstaunliche Ergebnisse wurden beobachtet bei der Hüftreifung bei Säuglingen, die beschleunigt abläuft. Insbesondere wird schnellere Verknöcherung des Hüftkopfes beobachtet.

Die vorstehenden Ergebnisse sind umso erstaunlicher, als von der Zugabe von Gelatine bislang erwartet worden war, dass sie morbide/degenerierte Knorpelstrukturen bei älteren Erwachsenen in ihrer Regeneration fördern.

Die hier gefundenen Ergebnisse jedoch zeigen, dass die Kollagenhydrolysatgaben zur Säuglingsnahrung hiervon völlig unabhängige Wirkungen zeigen.

Erfindungsgemäß empfiehlt sich die Verwendung von Kollagenhydrolysat zur Unterstützung der Rachitisbehandlung und/oder -prophylaxe bei Säuglingen, insbesondere in Kombination mit Gaben von Vitamin D.

Die beobachteten Effekte fallen so deutlich aus, dass bereits geringe Gaben pro Tag, beispielsweise 0,5 g/Tag Wirkung zeigen können.

Andererseits kann es aufgrund der Natur der Kollagenhydrolysate auch bei deutlich höheren Gaben als 1 g/Tag praktisch nicht zu Überdosierungen kommen. So können ohne weiteres Dosen bis zu 2,5 g Kollagenhydrolysat auf den Tagesbedarf an Säuglingsnahrung empfohlen werden.

Des weiteren werden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet, wie etwa verstärktes Körperwachstum, Unverträglichkeit im Magen-/Darmtrakt etc.

Erfindungsgemäß wird das Kollagenhydrolysat mit einem mittleren Molekulargewicht Mw im Bereich von 500 bis 15.000, bevorzugt von 1.000 bis 6.000, weiter bevorzugt von 1.500 bis 5.000 eingesetzt.

Besonders bevorzugt sind Kollagenhydrolysate, die auf enzymatisch proteolytischem Wege erhalten wurden. Bei diesem Typ Kollagenhydrolysat ist der Anteil an Bitterstoffen minimal.

Ein weiteres wichtiges Kriterium für die Auswahl von Kollagenhydrolysat zum Einsatz als Nahrungsergänzungsstoff für Säuglingsnahrung ist die Kaltlöslichkeit in Wasser, d.h. die Löslichkeit zu einer klaren Lösung bei 23°C. Dies hat insbesondere Vorteile für die Anwendung und die Verabreichung zusammen mit den Nahrungsmitteln an die Säuglinge.

Beschreibung der Studienergebnisse
In einer doppelblinden, randomisierten und placebo-kontrollierten Studie wurden von ursprünglich 49 schließlich 42 Säuglinge eingeschlossen, die sich einer routinemäßigen Vorstellung im Rahmen der Vorsorgeuntersuchungen in der 4. bis 6. Lebenswoche sowie der 14. bis 16. Lebenswoche oder zu Impfterminen in den Praxisräumen unterzogen. Ausgewählt wurden ausschließlich gesunde Säuglinge, die zwischen 3 und 5 Wochen alt waren.
7 Säuglinge von den ursprünglich 49 wurden ausgeschlossen: 4 wegen Wohnortswechsel oder Non-Compliance (2 Verum-, 2 Placebogruppe), 2 wegen Applikationsproblemen (Verumgruppe), 1 wegen angeblicher Unverträglich-keit (Verumgruppe). Damit verblieben jeweils n=21 Säuglinge in der Verum- und Placebogruppe.
Kein Unterschied ergab sich zwischen den beiden Gruppen für die demographischen Basisdaten der Mütter wie Lebens- und Gestationsalter, Genussgifte und Sozial- und Bildungs-Status. Ebenso wenig ergaben sich Unterschiede zwischen den Gruppen in den Basisdaten der Säuglinge wie Geburtsgewicht, Größe, Kopfumfang bei Geburt, Geschlechtsverteilung, Fehlbildungsinzidenz, Geburtsverlauf und Art der Entbindung. Beide Gruppen zeigten eine gute Akzeptanz für Handhabung und Applikationen der Testlösungen.
In beiden Untersuchungsgruppen wurden die Säuglinge ähnlich ernährt und es fanden sich für die verschiedenen Untersuchungszeitpunkte anteilmäßig ähnliche Verteilungen zwischen Muttermilchernährung, Muttermilch und hyperallergener Säuglingsmilch, Muttermilch und Säuglingsanfangs-Nachfolgemilch, ausschließlich Säuglingsanfangsmilch und HA-Säuglingsmilch zwischen den Gruppen.
Es kann davon ausgegangen werden, dass unterschiedliche Ernährungskonzepte keinen wesentlichen Einfluss auf die Wachstums-Entwicklung der Säuglinge in vorliegender Untersuchung hatten.
Bei den körperlichen Untersuchungen der Kinder in der Voruntersuchung, der Untersuchung 5 Wochen und 9 Wochen nach Gabe der Testsubstanz ergaben sich für den internen Status von Herz, Lunge, Bauchorgane, Geschlechtsorganen, HNO, Haut, Skelett, Schädel, Nervensystem und Sinnesorgane keine Unterschiede innerhalb der Gruppen für die verschiedenen Untersuchungszeitpunkte und keine Unterschiede zwischen den Gruppen.
Bei den für das Allgemeinbefinden relevanten Parametern wie Unruhe, Blähungen, Spucken und Stuhlgang ergaben sich folgende Verläufe für die beiden Gruppen über die genannten Messzeitpunkte: beim Stuhlgang war über den gesamten Messzeitraum eine geringgradige Beschwerdeabnahme zu verzeichnen, zwischen den Gruppen ergaben sich keine Unterschiede. Wie in 1 dargestellt unterschieden sich zu Beginn der Untersuchung die beiden Gruppen in den Parametern Unruhe und Blähungen signifikant: die Verumgruppe zeigte jeweils ein deutlich höheres (schlechteres) Ausgangsniveau. Nach Beginn der Testsubstanzgabe ergab sich für die beiden Gruppen eine deutlich unterschied liche Entwicklung: während die Placebogruppe bei Unruhe, Blähungen und Spucken über die Messzeitpunkte hinweg keine Veränderung zeigte, verbesserten sich die Werte der Verumgruppe hochsignifikant. Ebenso war der Vergleich zwischen den Gruppen nach 4 bzw. 9 Wochen Testsubstanzgabe hochsignifikant: die Säuglinge der Verumgruppe wurden bei den Parametern Unruhe und Blähungen deutlich besser bewertet.
Ein Unterschied im Wohlbefinden für die Untergruppenbildung mit und ohne Nikotinabusus und Muttermilchernährung gegenüber anderen Ernährungsformen für die genannten Parameter des Wohlbefindens ergaben sich nicht.
Zur Evaluation des Allgemeinbefindens der Säuglinge wurden die Eltern gebeten, den jeweiligen Parameter in eine Skala von 1 bis 5 einzuordnen.
Hierbei waren den Zahlen folgende Bedeutungen zugeordnet: 1 = keine, 2 = wenig, 3 = mittel, 4 = stark, 5 = sehr stark.
Sonographische Untersuchungen an den Hüften erfolgten gemäß den internationalen Kriterien nach Graf (Graf, R. "Kursus der Hüftsonographie beim Säugling", Fischer-Verlag, Stuttgart, 1995).
Die hüftsonographische Untersuchung wurde standardisiert in einer Lagerungsschale nach den Richtlinien von Graf durchgeführt [11,11]. Als Schallkopf wurde ein 7,5 MHZ Linear-Scan (Ultramark II+) verwendet, jeweils 2 Bilder wurden gefreezt und anschließend per Videoprinter im Maßstab 2:1 ausgedruckt und befundet. Analog den Kriterien nach Graf wurden Alpha und Beta-Winkel bestimmt sowie folgende beschreibende Merkmale: knöcherne Formge bung, knöcherner Erker, Pfannendach, knorpelige Überdachung, Hüftkopfposition und Hüftkopfkern. Daraus wurde der Hüfttyp bestimmt. Als zusätzliches Reifungskriterium der Säuglingshüfte wurde der Zeitpunkt des sonographisch feststellbaren Auftreten einer Verknöcherung des Hüftkopfkernes einbezogen Die Ergebnisse der Hüftsonographischen Untersuchung ergaben keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Sowohl für die Alpha und Betawinkel (vgl. 2) rechts und links als auch für die Qualitäten der morphologischen Beschreibung, knöcherne Formgebung, knöcherne Erker, Pfannendach-Ausbildung, sowie knorpelige Überdachung. In beiden Gruppen zeigte sich eine Entwicklung des Hüfttyps rechts und links zum Hüfttyp Ia. Klassifiziert nach Hüfttypen ergaben sich für die beiden Untersuchungsgruppen zu keinem Zeitpunkt signifikante Unterschiede zwischen der Häufigkeit von Ia, Ib und anderen Hüfttypen.
Tabelle 1: Hüfttypen zusammengefasst nach Norm- und abweichendem Befund für die beiden Gruppen
Unterschiede zeigten sich hingegen zwischen den Gruppen sowohl in der Anzahl der nachgewiesenen Hüftkopfkerne als auch im Zeitpunkt der Ausbildung der Hüftkopfkerne. So treten in der Verumgruppe nach 5 Wochen Testsubstanzgabe deutlich mehr Hüftkopfkerne auf als in der Placebogruppe. Dieser Effekt bleibt tendenziell auch 9 Wochen nach Testsubstanzgabe erhalten. Zahlenmäßig deutlicher tritt dieser Effekt hervor, wenn linke und rechte Seite einer gemeinsamen Auswertung unterzogen werden. Das Signifikanzniveau dieses Unterschiedes liegt bei 6%. Ebenso ist der Zuwachs der Hüftkopfkerne in der Verum-Gruppe deutlich größer als in der Placebogruppe.
Nach weiteren 5 Wochen erfolgte im Rahmen eines Impftermins die zweite körperliche Untersuchung einschließlich Hüftsonographie sowie die zweite Erhebung zu Wachstum und Algemeinbefinden. Im Alter von ca. 14 bis 16 Wochen wurden alle Patienten anschließend körperlich und hüftsonographisch untersucht und eine umfassende Anamnese im Hinblick auf Akzeptanz, Nebenwirkungen und Entwicklung erhoben.
Der schematische Aufbau eines ausgereiften Hüftgelenkes in Schnittdarstellung ist in 2 enthalten mit der Definition der oben genannten Winkel Alpha und Beta.
Die 3 und 4 veranschaulichen den sonographischen Befund bei

a) einem Säugling mit ausgebildetem Hüftkopfkern bzw.
b) einem Säugling mit noch nicht ausgebildetem Hüftkopfkern.

In 5 schließlich sind die Daten der Tabelle 1 graphisch veranschaulicht.
Die Eltern erhielten zur täglichen Nahrungsergänzung die nummerierte Testsubstanz in Pulverform, d.h. Gelatinehydrolysat des Typs Gelitasol D (Gelita Deutschland GmbH, Eberbach Deutschland) oder ein Placebo, in Form von Laktosemonohydrat/Aerosil. Die Eltern wurden gebeten, 10 Wochen lang täglich einmal einen Messlöffel à 1 g der Säuglingsnahrung zuzusetzen. Vorgeschlagen wurde als Applikationsform das Auflösen des Pulvers in Wasser oder Milch und die zeitgleiche Gabe der Vitamin D Prophylaxe (500 IE.(Vitamin D-Fluoretten)) mittels einer Pipette direkt oral verabreicht.

Claims

Kollagenhydrolysat als Nahrungsergänzungsstoff für Säuglingsnahrung.
Kollagenhydrolysat nach Anspruch 1, wobei das Molekulargewicht Mw im Bereich von 500 bis 15.000, bevorzugt 1.000 bis 6.000 liegt.
Kollagenhydrolysat nach Anspruch 2, wobei das Molekulargewicht Mw 1.500 bis 5.000 beträgt.
Kollagenhydrolysat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Kollagenhydrolysat bei 23°C in Wasser klar löslich ist.
Kollagenhydrolysat nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es in einem enzymatisch proteolytischen Verfahren hergestellt ist.
Verwendung von Kollagenhydrolysat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Nahrungsergänzungsstoff zur Steigerung des allgemeinen Wohlbefindens bei Säuglingen.
Verwendung von Kollagenhydrolysat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Nahrungsergänzungsstoff zur Verminderung der Unruhe bei Säuglingen.
Verwendung von Kollagenhydrolysat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Nahrungsergänzungsstoff zum Zurückdrängen von Blähungen bei Säuglingen.
Verwendung von Kollagenhydrolysat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Nahrungsergänzungsstoff zum Zurückdrängen der Spuckneigung der Säuglingen.
Verwendung von Kollagenhydrolysat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Nahrungsergänzungsstoff zur Beschleunigung der Mineralisierung des Skelettes bei Säuglingen.
Verwendung von Kollagenhydrolysat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Nahrungsergänzungsstoff zur Beschleunigung der Hüftreifung bei Säuglingen.
Verwendung von Kollagenhydrolysat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Nahrungsergänzungsstoff zur Beschleunigung der Verknöcherung des Hüftkopfes bei Säuglingen.
Verwendung von Kollagenhydrolysat als Nahrungsergänzungsstoff zur Unterstützung der Rachitisbehandlung und/oder -prophylaxe bei Säuglingen, insbesondere in Kombination mit Vitamin D-Gaben.
Verwendung von Kollagenhydrolysat nach einem der Ansprüche 6 bis 13, wobei das Kollagenhydrolysat der Säuglingsnahrung zugesetzt wird.
Verwendung von Kollagenhydrolysat nach Anspruch 14, wobei die der Säuglingsnahrung zugesetzte Menge an Kollagenhydrolysat mindestens 0,5 g auf den Tagesbedarf an Säuglingsnahrung beträgt.
Verwendung von Kollagenhydrolysat nach Anspruch 15, wobei die der Säuglingsnahrung zugesetzte Menge an Kollagenhydrolysat bis zu 2,5 g auf den Tagesbedarf an Säuglingsnahrung beträgt.