ES2557402T3 - Fragmentos peptídicos para inducir la síntesis de proteínas de la matriz extracelular - Google Patents

Fragmentos peptídicos para inducir la síntesis de proteínas de la matriz extracelular Download PDF

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Abstract

Un tetrapéptido que comprende la SEC ID Nº: 1 (PEGP) para su uso como medicamento.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
Ejemplos
Ejemplo 1: Identificación de secuencias tetrapeptídicas repetidas en colágeno
5 Una proporción relativamente alta de secuencias tetrapéptidicas repetidas en el colágeno IV tiene el motivo GxxG (en el que x es cualquier aminoácido). Varios de estos se muestran in situ como parte de la secuencia completa del colágeno IV ilustrada en la Figura 1 como SEC ID Nº: 45. En primer lugar se examinó el colágeno IV debido a su función de interacción con otros componentes especializados de la MEC (véase Gregory Schultz et al., 2005). En el colágeno IV, existen once secuencias con el motivo GxxG, que aparecen más de diez veces (GxxG en la que xx se
10 representa por: vp, ek, fp, lp, pp, sp, ep, ip, pk, qp y tp). De estas secuencias tetrapeptídicas, ocho de once secuencias contienen prolina en la posición 3, dos de once secuencias contienen P en la posición 2, una de once secuencias contienen prolina en las posiciones 2 y 3, y una de once secuencias no contienen prolina. Las secuencias descritas se denominan REPLIKINES™. Una “REPLIKINE” se define como una secuencia corta dentro de las proteínas de la MEC que aparecen veces múltiples (es decir, se replica). Esta secuencia puede estar presente
15 en una proteína de la MEC (por ejemplo, colágeno IV). Preferiblemente, esta secuencia está presente en proteínas múltiples de la MEC (por ejemplo, todos los colágenos, elastina, laminina, etc.). La presencia de la secuencia en proteínas múltiples de la MEC aumenta la probabilidad de que el fragmento pueda ser capaz de promover la síntesis
o reparación de la MEC.
20 Las once secuencias GxxG que aparecen en el colágeno IV, indicadas anteriormente, se ponen de manifiesto en la secuencia del colágeno IV humano ilustrada en la Figura 1. En esta figura, todas las secuencias en negrita se subrayan y las secuencias solapantes se subrayan con doble línea. Todas estas secuencias, excepto una, también aparecen en los colágenos I, II, III y V. Este hecho contribuye a la capacidad de los péptidos descritos para estimular la producción de todos los tipos de colágeno, particularmente cuando los péptidos se usan en combinación. La Tabla
25 1 muestra la frecuencia de diversas repeticiones tetrapeptídicas en proteínas de la MEC. En la Tabla 1, las secuencias indicadas en negrita son las que aparecen diez veces o más en el colágeno IV.
Tabla 1. Frecuencia de tetrapéptidos en las proteínas de la MEC
SEC ID Nº:
Secuencia Colágeno I Colágeno II Colágeno III Colágeno IV Colágeno V Elastina Precursor de elastina
19
GAAG 10 5 7 2 4 5
20
GAKG 3 4 3 5 5
21
GAPG 13 21 25 6 9
22
GDKG 2 2 4 9 3
23
GDRG 2 5 2 4 1
8
GEKG 3 5 4 22 15
5
GEPG 11 15 10 11 4
24
GERG 10 11 14 6 7
2
GFPG 4 8 6 22 5 1 1
25
GIPG 2 2 6 14 6 5 5
26
GKDG 1 4 5 2 2
27
GKPG 2 3 3 4 1
28
GLKG 2 1 1 5 4
29
GLPG 15 10 9 42 15 1 1
30
GNPG 3 5 3 2 1
31
GPAG 16 20 20 3 6
32
GPKG 3 11 4 12 9
7
GPPG 33 40 40 46 43
33
GPQG 7 11 9 7 5
34
GPRG 11 13 10 4 7
35
GPSG 10 11 5 1 5
36
GPTG 4 3 2 2 6
37
GPVG 9 3 3 2 5
38
GQPG 3 4 6 12 7
39
GRDG 4 2 3 3
40
GRPG 3 3 4 2 5
3
GSPG 4 6 21 16
3
41
GTPG 3 4 2 11 2
42
GVKG 1 3 2 3 1
43
GVPG 1 3 10 1 14 15
44
GYPG 1 1 1 4 2
Como también se desprende de una revisión de la secuencia del colágeno IV, SEC ID Nº: 45, hay también muchas apariciones de secuencias que tienen el motivo PxxP. Por ejemplo, la secuencia PGPP aparece como mínimo quince veces como se ilustra en la Figura 3. Por lo tanto, esta secuencia descrita también se denomina
5 REPLIKINE™. Preferiblemente, como esta secuencia está presente en proteínas múltiples de la MEC (por ejemplo, todos los colágenos, elastina, laminina, etc.) la presencia de esta secuencia en proteínas múltiples de la MEC aumenta la probabilidad de que el fragmento pueda ser capaz de promover la síntesis o reparación de la MEC. Las quince secuencias PGPP, indicadas anteriormente, que aparecen en el colágeno IV se indican en negrita y subrayadas en la secuencia de colágeno IV humano ilustrada en la Figura 3.
10 Ejemplo 2: Identificación de activos de desplazamiento de fase
Además de la proporción relativamente alta de secuencias tetrapeptídicas repetidas en el colágeno IV con el motivo GxxG, se han identificado otras secuencias tetrapeptídicas que aparecen separadas un aminoácido de 15 desplazamiento de fase de una secuencia tetrapeptídica GxxG o PxxP. Estas secuencias pueden repetirse o aparecer solamente una vez dentro de una proteína de la MEC y pueden localizarse separadas, una posición aminoacídica, de cualquiera de una secuencia tetrapeptídica GxxG o PxxP, como se describe en el presente documento. Estas secuencias tetrapeptídicas se denominan activos de desplazamiento de fase. Por consiguiente, dichos activos de desplazamiento de fase pueden contener una G o una P en la segunda o tercera posición
20 dependiendo de la dirección del desplazamiento de fase. Adicionalmente se ha reconocido que los activos de desplazamiento de fase pueden combinarse con otras secuencias tetrapeptídicas descritas en esta solicitud formando una combikine. Un ejemplo de dicha combikine es H06 y H15.
Un ejemplo de un activo de desplazamiento de fase es GAGP o H12 (SEC ID Nº: 6). H12 (CAGP) aparece un resto
25 (o fase) desplazado del tetrapéptido GxxG, GGAG en el Colágeno III (SEC ID Nº: 46), como se ilustra en la Figura 2. En esta figura, todas las secuencias de activos de desplazamiento de fase se indican en negrita y subrayadas y las secuencias GxxG que aparecen separadas un desplazamiento de fase se subrayan con doble línea. Adicionalmente, como se muestra en la Tabla 5, este tetrapéptido (GAGP) consigue buenos resultado para la producción de colágeno en 48 horas. Otro ejemplo es la secuencia PGPR, que es H10 (SEC ID Nº: 4) que aparece once veces en
30 los Colágenos I-IV. Además, como este tetrapéptido aparece veces múltiples en una proteína individual de la MEC, se consideraría una REPLIKINE. La Figura 2 (SEC ID Nº: 46) ilustra varios ejemplos de este tetrapéptido apareciendo cada uno con un desplazamiento de fase del tetrapéptido GxxG, GPRG. Este activo de desplazamiento de fase particular aparece en proteínas múltiples de la MEC y por lo tanto aumenta la probabilidad de que el fragmento pueda ser capaz de promover la síntesis o reparación de la MEC.
35 Ejemplo 3: Identificación de secuencias repetidas que estimulan la producción de colágeno
Usando química con péptidos convencionales, se sintetizaron diversas secuencias identificadas en los Ejemplos 1 y 2 y se realizaron ensayos para la estimulación de colágeno de fibroblastos dérmicos. Los péptidos sintetizados se 40 amidaron en el extremo C, lo que hizo que los tetrapéptidos fuesen menos susceptibles a la degradación por proteasas y aumentase su solubilidad en comparación con las formas ácidas libres. Se incubaron fibroblastos dérmicos humanos en placas de 96 pocillos a 37 ºC y con CO2 al 5 % durante 24 y 48 horas en 150 µl de medio de cultivo celular completo (Cascade Biologies, Portland, OR; Cat. No. M-106-500) complementado con Complemento de Cultivo Bajo en Suero (Cascade Biologies, Portland, OR; Cat. No. S-003-10) que contenía péptidos de muestra a
45 una concentración peptídica final de 50 µg/ml. Cada pocillo se sembró con 10.000 células. Después de la incubación, de cada pocillo se recuperaron muestras en 100 µl de medio y se ensayaron para determinar la producción de colágeno.
Los laboratorios Tebu-bio (Francia) realizaron los ensayos usando el Kit de Ensayo para Colágeno SIRCOL™
50 (Biocolor Assays, Reino Unido) siguiendo el protocolo del fabricante. El Ensayo para Colágeno SIRCOL™ es un método de unión a colorante cuantitativo diseñado para el análisis de colágenos solubles liberados en medio de cultivo por células de mamíferos durante el cultivo in vitro. El colágeno de las muestras ensayadas se une al colorante SIRCOL™ aniónico. Los complejos colágeno-colorante precipitan en la solución y se sedimentan por centrifugación. El sedimento colágeno-colorante recuperado se disolvió en una solución alcalina antes de medir la
55 absorbancia. Se tomaron mediciones por duplicado, a las 24 y 48 horas, de dos muestras distintas. Se realizó el promedio de cuatro mediciones de cada muestra. Se midió la absorbancia de los blancos de reactivo, de los patrones de colágeno y de las muestras a 560 nm. La absorbancia del blanco de reactivo se restó de la absorbancia de cada muestra las 24 y 48 horas.
imagen5
2
H8 0,122 0,078 0,10 0,02 1,5*
3
H9 0,147 0,104 0,13 0,05 3,5
4
H10 0,103 0,146 0,12 0,04 3,4
5
H11 0,110 0,168 0,14 0,06 4,5
6
H12 0,063 0,101 0,08 0,00 0,2*
7
H13 0,114 0,093 0,10 0,02 1,8*
8
H14 0,115 0,122 0,12 0,04 3,0
-
H15 0,132 0,093 0,11 0,03 2,5
-
Blanco 0,074 0,076 0,08 0,00 0,0
Tabla 3B: Mediciones de absorbancia y cuantificación de colágeno en las muestras de ensayo H6-H15 a las 48 horas
SEC ID Nº:
Péptidos A 560nm Promedio Promedio menos blanco Colágeno (µg)
18
LL37 0,262 0,113 0,19 0,07 5,2
-
H6 0,086 0,189 0,14 0,02 1,3*
1
H 7 0,192 0,189 0,19 0,07 5,4
2
H8 0,137 0,126 0,13 0,01 0,9*
3
H9 0,117 0,061 0,09 0,00 0,0*
4
H10 0,136 0,085 0,11 0,00 0,0*
5
H11 0,113 0,181 0,15 0,03 2,1*
6
H12 0,106 0,231 0,17 0,05 3,7
7
H13 0,100 0,145 0,12 0,00 0,2*
8
H14 0,132 0,176 0,15 0,03 2,6
-
H15 0,177 0,174 0,18 0,06 4,3
-
Blanco 0,120 0,115 0,12 0,00 0,0
Tabla 4A: Mediciones de absorbancia y cuantificación de colágeno en las muestras de ensayo H16, H21-23, H25-26 o H29-38 a las 24 horas
SEC ID Nº:
Péptidos A 560nm Promedio Promedio menos blanco Colágeno (µg)
9
H16 0,133 0,137 0,14 0,06 3,1
10
H21 0,129 0,119 0,12 0,04 2,5
11
H22 0,192 0,085 0,14 0,06 3,3
12
H23 0,090 0,073 0,08 0,00 0,1*
13
H25 0,129 0,076 0,10 0,02 1,3*
14
H26 0,114 0,149 0,13 0,05 2,9
15
H29 0,111 0,063 0,09 0,01 0,4*
16
H30 0,099 0,092 0,10 0,02 0,9*
17
H32 (cristales y toxicidad celular) 0,087 0,055 0,07 -0,01 -0,5*
-
H33 0,086 0,125 0,11 0,03 1,4*
-
H34 0,117 0,120 0,12 0,04 2,2*
-
H35 0,103 0,090 0,10 0,02 0,9*
-
H36 0,105 0,128 0,12 0,04 2,1*
17
H37 0,099 0,100 0,10 0,02 1,1*
8
H38 0,103 0,159 0,13 0,05 2,9
-
Blanco 0,072 0,086 0,08 0,00 0,0
Tabla 4B: Mediciones de absorbancia y cuantificación de colágeno en las muestras de ensayo H16, H21-23, H25-26 o H29-38 a las 48 horas
SEC ID Nº:
Péptidos A 560nm Promedio Promedio menos blanco Colágeno (µg)
9
H16 0,065 0,064 0,06 0,00 0,3*
10
H21 0,089 0,126 0,11 0,05 2,9
11
H22 0,102 0,087 0,09 0,03 2,1*
12
H23 0,093 0,082 0,09 0,03 1,7*
13
H25 0,059 0,084 0,07 0,01 0,7*
14
H26 0081 0,153 0,12 0,06 3,5
15
H29 0,086 0,094 0,09 0,03 1,9*
16
H30 0,083 0,101 0,09 0,03 2,0*
17
H32 (cristales y toxicidad celular) 0,088 0,072 0,08 0,02 1,2*
-
H33 0,096 0,092 0,09 0,03 2,1*
-
H34 0,076 0,155 0,12 0,06 3,4
-
H35 0,120 0,074 0,10 0,04 2,3*
-
H36 0,154 0,082 0,12 0,06 3,6
17
H37 0,078 0,114 0,10 0,04 2,2*
8
H38 0,123 0,089 0,11 0,05 2,8
-
Blanco 0,106 0,0106 0,06 0,00 0,0
Dado que los tamaños de las muestras eran de 100 ml, la concentración de colágeno producida en cada muestra, en microgramos por mililitro, se determinó multiplicando la cantidad de colágeno detectada por diez. En la Tabla 5 se resumen los resultados de todas las muestras ensayadas.
Tabla 5: Síntesis de colágeno inducida por péptidos
Colágeno producido (mg/ml)
SEC ID Nº
Nombre Secuencia primaria [Péptido] (µg/ml). 24 h 48 h
1
H07 PEGP 50 0 54
2
H08 GFPG 50 15 9
3
H09 GSPG 50 35 0
4
H10 PGPR 50 34 0
-
H06 H7, H8, H9, H10 (SEC ID Nº: :1, 2, 3, 4) 50 25 13
5
H11 GEPG 50 45 21
6
H12 GAGP 50 2 37
7
H13 GPPG 50 18 2
8
H14 GEKG 50 30 26
8
H38 GEKG 0,3 29 28
-
H15 H11, H12, H13, H14 (SEC ID Nº: :5, 6, 7, 8) 50 25 43
9
H16 PEKP 50 31 3
10
H21 PKGP 50 25 29
11
H22 PGQP 50 33 21
12
H23 PGTP 50 1 17
13
H25 PMGP 50 13 7
14
H26 PGPP 50 29 35
15
H29 PQGP 50 4 19
16
H30 PGNP 50 9 20
17
H32 KTTKS (Péptido SEDERMA™) 50 na 12
17
H37 KTTKS (Péptido SEDERMA™) 0,3 11 22
-
H33 H16, H21, H22, H23 (SEC ID Nº: :9, 10,11,12) 50 14 21
-
H34 H22, H23, H25, H26 (SEC ID Nº: :11, 12, 13, 14) 50 22 34
-
H35 H25, H26, H29, H30 (SEC ID Nº: :13, 14, 15, 16) 50 9 23
-
H36 H7, H12, H11, H14 (SEC ID Nº: :1, 6, 5,8) 50 21 36
18
LL37 LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRID FLRNLVPRTES 50 30 52
Todos los tetrapéptidos ensayados estimularon la producción de colágeno soluble. De las secuencias ensayadas, los tetrapéptidos GxxG con un ácido glutámico en la posición 2 estimularon mejor el colágeno en los dos puntos de tiempo de 24 y 48 horas. Estas secuencias son H11 (GEPG; SEC ID Nº: 5), H14 (GEKG; SEC ID Nº: 8) y H38
5 (GEKG; SEC ID Nº: 8). Los péptidos se exploraron inicialmente usando una concentración peptídica de 50 µg/ml. Para examinar la concentración eficaz para estimular la producción de colágeno, también se ensayó H14 (SEC ID Nº: 8) a 0,3 µg/ml como H38. Como se muestra en la Tabla 5, la estimulación de colágeno inducida por H38 no disminuyó a la concentración más baja, indicando que la concentración de estimulación máxima de la SEC ID Nº: 8 es o está por debajo de 0,3 µg/ml.
10 Para ensayar esta eficacia, la SEC ID Nº: 8 (H14 y H38) se comparó con el péptido LL37 (SEC ID Nº: 18) que se sabía que estimulaba la producción de colágeno. Basándose en la cantidad de colágeno liberada por los fibroblastos en respuesta a LL37, se consideró que 25 µg/ml era una cantidad significativa de colágeno liberado debido al contacto con un tetrapéptido. La SEC ID Nº: 8 indujo aproximadamente la misma cantidad de colágeno que la LL37
15 (SEC ID Nº: 18) a las 24 horas. Cabe destacar que el colágeno producido como resultado del contacto con la SEC ID Nº: 8 se mantuvo sustancialmente durante al menos 48 horas. La SEC ID Nº: 8 también se comparó con un péptido principal del cuidado de la piel que se sabía que estimulaba la producción de colágeno, KTTKS (SEC ID Nº: 17) (Katayama et al., J. BIOL. CHEM. 288: 9941-9944 (1983)). KTTKS es un ingrediente en el producto MATRIXYL™ (SEDERMA SAS, Francia). La SEC ID Nº: 8 estimuló más producción de colágeno que el péptido
20 KTTKS (SEC ID Nº: 17) (Tabla 5) a las 24 y 48 horas.
Ejemplo 4: Identificación de combinaciones peptídicas que potencian sinérgicamente la estimulación de colágeno -COMBIKINES
25 Las poblaciones heterogéneas de tetrapéptidos activos pueden estimular la producción de colágeno a un nivel más alto que las muestras de tetrapéptidos homogéneos. Los componentes de la composición heterogénea se denominan COMBIKINES™. Las COMBIKINES son un grupo de REPLIKINES combinadas para producir un efecto mayor o más amplio sobre uno o más tipos de células diana. Los péptidos H11 (SEC ID Nº: 5), H12 (SEC ID Nº: 6), H13 (SEC ID Nº: 7) y H14 (SEC ID Nº: 8) se combinaron a una concentración final de 50 µg/ml y se ensayaron
30 usando el mismo protocolo que el usado para los péptidos individuales. Como se esperaba, el resultado obtenido a las 48 horas igualó la media de la puntuación de inducción individual. Sin embargo, la combinación de péptidos a las 48 horas, indujo el colágeno a un nivel de 43 µg/ml. De manera sorprendente, esta cantidad superó con creces la media esperada (21 µg/ml) de los cuatro péptidos individuales (véase la Tabla 5). Por tanto, combinaciones específicas de péptidos pueden estimular la producción de colágeno a un grado más elevado que el los péptidos
35 individuales a la misma concentración. Además, los tetrapéptidos de diversas fuentes de la MEC tales como Colágeno, laminina y elastina pueden producir inducción potenciada de diversas proteínas MEC (véanse las Tablas 1 y 5).
Ejemplo 5: Fabricación rentable de COMBIKINES para potenciar la estimulación de la producción de colágeno
40 El alto coste de síntesis peptídica limita la viabilidad de producir composiciones heterogéneas de péptidos bioactivos. La presente invención palia enormemente esta limitación. Dado que las secuencias descritas en el presente documento tienen una concordancia (por ejemplo, una glicina o prolina en ambos extremos), pueden sintetizarse diversos tetrapéptidos variando las posiciones 2 y 3 en un solo procesamiento de fabricación. Los
45 péptidos sintéticos pueden prepararse mediante cualquier método conocido en la materia (Benoiton, N., Chemistry of Peptide Synthesis, CRC (2005)). Durante la fabricación de los péptidos, se añaden mezclas de aminoácidos en lugar de muestras homogéneas. Anteriormente se han descrito los procesos químicos para determinar las proporciones correctas de concentraciones de aminoácidos añadidas a las posiciones mixtas para lograr la proporción deseada de péptidos resultantes (Greenbaum et al., Molecular and Cellular Proteomics 1:60-68, 2002; Krstenansky et al., Letters
50 in Drug Design and Discovery 1:6-13, 2004). Usando esta metodología, por casi el mismo coste de sintetizar un péptido, puede prepararse una biblioteca de péptidos heterogéneos.
La aplicación de este proceso de fabricación permite la producción rentable de combikines bioactivas. Esto es posible por la composición exclusiva de los tetrapéptidos descritos. Las mezclas tetrapeptídicas están mejor
55 adaptadas para la incorporación en formulaciones de uso tópico que los péptidos más largos. Debido a su longitud,
los tetrapéptidos poseen ventajas prácticas y químicas sobre los péptidos más largos, incluyendo las siguientes: incorporación y solución más fácil en las formulaciones, mayor permeabilidad cutánea y porosa, y mayores rendimientos de producción con métodos de fabricación de combinaciones de péptidos más fáciles. Aunque no sea necesario, las formulaciones de tetrapéptidos ideales, en solitario o en combinación, son formulaciones que 5 mantienen una producción de colágeno significativa a las 24 horas durante hasta 48 horas. Más preferiblemente, las formulaciones inducirían la síntesis de la MEC durante todo el periodo de 48 horas de manera que en 48 horas se produce más colágeno que en 24 horas. Sin embargo, dentro del alcance de la presente invención, los tetrapéptidos que promueven la producción de proteínas de la MEC a las 24 horas, pero que muestren producción disminuida a las 48 horas, son menos favorables. En este aspecto, la Tabla 6 muestra los resultados de los péptidos actualmente
10 descritos. Los péptidos preferidos se indican en negrita.
Tabla 6. Péptidos descritos
SEC ID Nº:
Péptidos Colágeno liberado a las 24 h (µg/ml) Colágeno liberado a las 48 h (µg/ml) Liberación significativa de colágeno a las 24 y 48 h Aumento de liberación de colágeno a las 48 h frente a las 24 h Disminución de liberación de colágeno a las 48 h frente a las 24 h
18
LL37 30 52 √ √
-
H6 25 13
1
H7 0 54 √
2
H8 15 9
3
H9 35 0 √
4
H10 34 0 √
5
H11 45 21 √
6
H12 2 37 √
7
H13 18 2
8
H14 30 26 √
8
H38 29 28 √
-
H15 25 43 √ √
9
H16 31 3 √
10
H21 25 29 √
11
H22 33 21 V
12
H23 1 17 √
13
H25 13 7 √
14
H26 29 35 √
15
H29 4 19 √
16
H30 9 20 √
17
H32 (cristales y toxicidad celular) NA 12
17
H37 11 22 √
-
H33 14 21
-
H34 22 34 √
-
H35 9 23 √
-
H36 21 36 √
Ejemplo 6: Los estimuladores de colágeno también sirven como moléculas multiefectoras que potencian el cierre de 15 heridas de células epiteliales cutáneas
Los colágenos son componentes clave de todas las fases de cicatrización. La estimulación de la producción de colágeno refleja que se ha producido una lesión en la red de colágeno (por ejemplo, por destrucción enzimática o física). En efecto, el colapso total de la red de colágeno produce de hecho la curación. Por lo tanto un estimulador de
20 colágeno también puede servir como molécula efectora organizadora de una certera remodelación matricial y potenciación de cicatrización de heridas.
Se realizaron experimentos de cicatrización de heridas en monocapas de células epiteliales cutáneas humanas (CRL-2592) sembradas en placas de 12 pocillos. Antes del experimento se privó a las células de suero durante 24

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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104017071B (zh) * 2006-06-13 2017-08-15 赫里克斯生物医疗公司 用于诱导细胞外基质蛋白合成的肽片段
ES2421262T3 (es) * 2007-11-30 2013-08-30 Evonik Goldschmidt Gmbh Composición para el cuidado personal y cosmética que contiene tetrapéptidos con las unidades CX1X2G, PX1X2P o PX1X2K
WO2009111471A2 (en) * 2008-03-03 2009-09-11 Henry Ford Health System Collagen-derived peptide as biomarker, therapeutic agent and target
EP2235038B1 (de) * 2008-12-30 2019-06-05 GKL-Biotec AG Tetrapeptidkombination
US8716438B2 (en) * 2009-10-09 2014-05-06 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Matricryptic ECM peptides for tissue reconstruction
WO2014004719A2 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Worcester Polytechnic Institute Matrix scaffold with antimicrobial activity
CA2898717C (en) 2013-02-14 2019-01-08 Helix Biomedix, Inc. Short bio-active peptides for promoting wound healing
AU2014229557B2 (en) 2013-03-13 2017-12-07 Anteis Sa Peptides for skin rejuvenation and methods of using the same
US10392611B2 (en) 2013-05-30 2019-08-27 Duke University Polymer conjugates having reduced antigenicity and methods of using the same
US10364451B2 (en) 2013-05-30 2019-07-30 Duke University Polymer conjugates having reduced antigenicity and methods of using the same
US10195245B2 (en) * 2013-06-14 2019-02-05 Helix Biomedix, Inc. Tetrapeptides derived from human C-X-C chemokines useful for treatment of various skin conditions
US10385115B2 (en) 2015-03-26 2019-08-20 Duke University Fibronectin type III domain-based fusion proteins
JP6882782B2 (ja) 2015-08-04 2021-06-02 デューク ユニバーシティ 遺伝子コードされた本質的に無秩序な送達用ステルスポリマーおよびその使用方法
KR101916522B1 (ko) 2015-09-25 2018-11-08 경상대학교산학협력단 굴 가수분해물의 제조방법 및 이로부터 분리된 펩타이드
US11752213B2 (en) 2015-12-21 2023-09-12 Duke University Surfaces having reduced non-specific binding and antigenicity
US11467156B2 (en) 2016-06-01 2022-10-11 Duke University Nonfouling biosensors
CN109890833A (zh) 2016-09-14 2019-06-14 杜克大学 用于递送亲水性药物的基于三嵌段多肽的纳米粒子
CN110023326A (zh) 2016-09-23 2019-07-16 杜克大学 具有lcst行为的非结构化无重复多肽
WO2018132732A1 (en) 2017-01-12 2018-07-19 Duke University Genetically encoded lipid-polypeptide hybrid biomaterials that exhibit temperature triggered hierarchical self-assembly
JP6489486B2 (ja) * 2017-01-20 2019-03-27 富比積生物科技股▲分▼有限公司 ペンタペプチド／ヘキサペプチドにより変形性関節症を治療するための新規用途
JP6489487B2 (ja) * 2017-01-20 2019-03-27 富比積生物科技股▲分▼有限公司 テトラペプチド−３ ｇｅｋｇまたはペンタペプチド−３ ｇｅｋｇｆにより変形性関節症を治療するための新規用途
WO2018213320A1 (en) 2017-05-15 2018-11-22 Duke University Recombinant production of hybrid lipid-biopolymer materials that self-assemble and encapsulate agents
WO2019006374A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Duke University ORDER AND DISORDER AS A DESIGN PRINCIPLE FOR STIMULI-SENSITIVE BIOPOLYMER NETWORKS
EP3829622A4 (en) 2018-08-02 2022-05-11 Duke University DUAL AGONIST FUSION PROTEINS
US11512314B2 (en) 2019-07-12 2022-11-29 Duke University Amphiphilic polynucleotides
EP4000596A1 (en) * 2020-11-17 2022-05-25 The Boots Company plc Tetrapeptide and compositions comprising tetrapeptides
EP4000597A1 (en) * 2020-11-17 2022-05-25 The Boots Company plc Tetrapeptide and compositions comprising tetrapeptides
EP4000595A1 (en) * 2020-11-17 2022-05-25 The Boots Company plc Tetrapeptide and compositions comprising tetrapeptides
EP4000598A1 (en) * 2020-11-17 2022-05-25 The Boots Company plc Tetrapeptide and compositions comprising tetrapeptides
EP4140473A1 (en) * 2021-08-27 2023-03-01 The Boots Company plc Cosmetic compositions
CN114437238B (zh) * 2022-01-26 2024-03-26 浙江工业大学 胶原蛋白肽-牛乳铁蛋白肽融合蛋白、基因及其表达方法
CN116375847A (zh) * 2022-10-26 2023-07-04 江苏创健医疗科技股份有限公司 酵母重组xvii型人源化胶原蛋白及其制备方法

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU466760B2 (en) * 1972-03-14 1975-11-06 Takeda Chemical Industries Ltd. Process for producing peptide
US5064430A (en) * 1985-10-31 1991-11-12 Uab Research Foundation Polynonapeptide bioelastomers having an increased elastic modulus
JP2573006B2 (ja) * 1987-12-17 1997-01-16 富士薬品工業株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体
WO1989010099A1 (en) * 1988-04-21 1989-11-02 Uab Research Foundation Bioelastomeric materials suitable for the protection of wound repair sites from the occurrence of adhesions
EP1004595B1 (en) 1989-04-10 2003-06-18 Helix BioMedix, Inc. Lytic and proliferative peptides and their use as pharmaceutic and phytopharmaceutic agents
US5679770A (en) * 1991-11-08 1997-10-21 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Polypeptide, DNA fragment encoding the same, drug composition containing the same and process for producing the same
JP3100005B2 (ja) * 1992-07-28 2000-10-16 雪印乳業株式会社 ヒト免疫不全ウィルス感染・増殖抑制剤
US6132976A (en) * 1992-12-04 2000-10-17 Shriners Hospitals For Children Immunoassays for the measurement of collagen denaturation and cleavage in cartilage
IL104954A (en) * 1993-03-04 2006-08-01 Yissum Res Dev Co Use of osteogenic oligopeptides in the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of bone diseases and some such novel oligopeptides, pharmaceutical compositions containing them and their preparation
US5561107A (en) 1993-06-04 1996-10-01 Demeter Biotechnologies, Ltd. Method of enhancing wound healing by stimulating fibroblast and keratinocyte growth in vivo, utilizing amphipathic peptides
JPH07227281A (ja) * 1994-02-15 1995-08-29 Agency Of Ind Science & Technol ペプチダーゼ及びその製造法
US5763576A (en) * 1995-10-06 1998-06-09 Georgia Tech Research Corp. Tetrapeptide α-ketoamides
US6159940A (en) * 1996-02-28 2000-12-12 Immunotech Developments Inc. Method for modulating hemopoiesis
DE19651099A1 (de) * 1996-12-09 1998-06-10 Consortium Elektrochem Ind Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung
EP1074620A1 (en) * 1999-08-06 2001-02-07 HyGene AG Monomeric protein of the TGF-beta family
EP0858808B1 (en) * 1997-01-17 2003-04-02 Johnson & Johnson Medical Ltd. Peptides for use in wound treatment
US6639050B1 (en) * 1997-07-21 2003-10-28 Ohio University Synthetic genes for plant gums and other hydroxyproline-rich glycoproteins
GB2341182A (en) * 1998-09-01 2000-03-08 Yamanouchi Uk Ltd Protein comprising amino acid sequences having SH3 domain binding activity and nuclear localisation activity
US6747135B1 (en) * 1998-10-16 2004-06-08 The Board Of Trustees For The Leland Stanford Junior University Fluorescent dye binding peptides
US6492326B1 (en) * 1999-04-19 2002-12-10 The Procter & Gamble Company Skin care compositions containing combination of skin care actives
CA2276542C (en) * 1999-06-28 2013-07-30 Vladislav I. Deigin Novel peptide, a method for its preparation and a pharmaceutical composition containing the peptide
CN1280983A (zh) * 1999-07-16 2001-01-24 王革 白细胞介素－11的衍生物及其制备方法
US6627785B1 (en) * 2000-02-29 2003-09-30 Virginia Commwealth University Wound dressings with protease-lowering activity
AU2001255448A1 (en) * 2000-04-17 2001-10-30 Stephen B. Liggett Alpha-2 adrenergic receptor polymorphisms
US20030166510A1 (en) * 2000-10-11 2003-09-04 Pickart Loren R. Methods and compositions for increasing skin remodeling
GB0029777D0 (en) * 2000-12-06 2001-01-17 Regen Therapeutics Plc Peptides
EP1379265A4 (en) 2001-03-28 2005-09-14 Helix Biomedix Inc SHORT BIOACTIVE PEPTIDES AND METHODS OF USE
US7186693B2 (en) * 2001-08-16 2007-03-06 Kimberly - Clark Worldwide, Inc. Metalloproteinase inhibitors for wound healing
US7041506B2 (en) * 2001-11-19 2006-05-09 Becton Dickinson And Company Peptides promoting cell adherence, growth and secretion
US20030175745A1 (en) * 2001-11-28 2003-09-18 Dean Cheryl H. Peptides with growth inhibitory action
WO2003064620A2 (en) * 2002-01-31 2003-08-07 Irm, Llc Hepsin substrates and prodrugs
EP1504033A2 (en) * 2002-05-03 2005-02-09 Millenium Biologix Inc. Connective tissue stimulating peptides
US7642052B2 (en) * 2002-09-09 2010-01-05 University Of Cincinnati Heart failure assessment based on alpha-2C adrenergic receptor polymorphisms
US7541440B2 (en) * 2002-09-30 2009-06-02 Immunomedics, Inc. Chimeric, human and humanized anti-granulocyte antibodies and methods of use
TWI256893B (en) * 2003-03-25 2006-06-21 Fancl Corp Composition for promoting production of type I collagen and/or elastin
DE10339180A1 (de) * 2003-08-21 2005-03-24 Deutsche Gelatine-Fabriken Stoess Ag Kollagenhydrolysat
US7638318B2 (en) 2003-09-26 2009-12-29 Norvartis Ag Seneca Valley virus based compositions and methods for treating disease
JP4256389B2 (ja) 2003-11-17 2009-04-22 セダーマ テトラペプチドとトリペプチドの混合物を含む組成物
JP2005245285A (ja) * 2004-03-03 2005-09-15 National Institute Of Advanced Industrial & Technology コラーゲン分解物の製造方法
DE102004055541A1 (de) * 2004-11-17 2006-05-18 Henkel Kgaa Kosmetische und dermatologische Zusammensetzungen zur Behandlung reifer Haut
DE102005000868A1 (de) * 2004-10-15 2006-04-20 Henkel Kgaa Zusammensetzungen mit Inhibitoren der Prostaglandin- und/oder Leukotrien-Synthese in Kombination mit Stimulatoren der Freisetzung kutaner Neuromediatoren
DE202004012807U1 (de) * 2004-08-13 2004-10-21 Henkel Kgaa Kosmetische und dermatologische Zusammensetzungen mit DNA-Reparaturenzymen und Oligopeptiden
DE102004050563A1 (de) * 2004-10-15 2006-04-20 Henkel Kgaa Kosmetische und der dermatologische Zusammensetzungen mit Wirkstoffen für einen verbesserten Hautkomfort
WO2006028993A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 Vanderbilt University Assessment of cancer susceptibility to molecular targeted therapy by use of recombinant peptides
WO2006041933A2 (en) * 2004-10-05 2006-04-20 Diversa Corporation Improved vaccines
JP5159311B2 (ja) * 2004-10-18 2013-03-06 ビーエーエスエフ、ビューティー、ケア、ソルーションズ、フランス、エスエーエス オリゴペプチドおよびそれらの使用
WO2006048339A2 (en) * 2004-11-04 2006-05-11 L'oréal Cosmetic composition comrising an active agent and a urea compound
US20070224150A1 (en) * 2005-03-24 2007-09-27 Yongji Chung Growth factor for hair and skin treatment
FR2884418B1 (fr) * 2005-04-15 2008-11-21 Soc Extraction Principes Actif Utilisation d'un peptide comme principe actif amincissant
SG163567A1 (en) * 2005-07-05 2010-08-30 Biotempt Bv Treatment of tumors
DE102005063062A1 (de) * 2005-12-29 2007-07-05 Henkel Kgaa Synergistische Proteinhydrolysat-Kombinationen zur Behandlung reifer Haut
US7807625B2 (en) * 2006-01-18 2010-10-05 Grant Industries, Inc Anti-wrinkle composition
CN104017071B (zh) * 2006-06-13 2017-08-15 赫里克斯生物医疗公司 用于诱导细胞外基质蛋白合成的肽片段

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