KR101819310B1 - 사이클로스포린을 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 계면활성제, 공계면활성제, 오일, 및 그의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나; 및 친수성 고분자를 포함하는 약학 제제, 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 상기 제제는 소량의 오일, 계면활성제, 공계면활성제를 사용하더라도 용출률이 유지 또는 개선되며, 복용 시 위장관 부작용이 개선된다.

Description

사이클로스포린을 포함하는 약학 조성물 {Pharmaceutical composition comprising cyclosporine}
본 발명은 사이클로스포린을 포함하는 과포화 자가유화 조성물(Supersaturable Self-Emulsifying Drug Delivery System)에 대한 것이다.
사이클로스포린은 11 개의 아미노산으로 이루어진 고분자 펩타이드성 약물(분자량 1202)로서 T-세포의 성장과 분화를 억제함으로써 강력한 면역억제 활성을 나타내는 약물이다. 따라서, 사이클로스포린은 예를 들어 신장, 간, 심장, 골수, 췌장, 피부, 각막 등의 이식과 같은 장기 및 조직의 이식 후에 나타나는 면역적 거부반응을 억제하기 위한 목적으로 사용되어 왔다. 사이클로스포린은 또한 자가면역반응억제를 위하여, 특히 류마티스성 관절염과 같은 염증성 질환에 적용되어 왔다.
사이클로스포린은 11 개의 아미노산 중 7 개의 아미노산이 N-메틸화된 형태로 존재하는 특이한 구조를 가지고 있다. 사이클로스포린은 환상의 대칭형구조로서 극성이 매우 작아 물에 거의 녹지 않는다(0.04㎎/㎖ H2O,25℃).이러한 난용성 때문에 사이클로스포린의 생체 내 이용률은 30% 이하이며, 이 또한 담즙 분비량과 음식 중 지질량 등에 매우 큰 영향을 받게 된다. 또한, 체내 흡수에 있어서 개인 간의 격차가 약 5-50% 정도로 매우 큰 것으로 보고되고 있다. 이러한 낮은 흡수율과 개체 간 및 일간 큰 흡수편차는 사이클로스포린의 치료에 큰 문제점으로 지적되고 있다.
따라서, 이러한 문제를 해결하고자 여러 약제학적 접근법이 시도된 바 있다. 특히, 사이클로스포린을 주약으로 한 여러 가지 경구용 마이크로에멀젼 예비농축액 형태의 조성물이 개발되어 시판되고 있다.
미국 등록특허 4,388,307 호에는 오일, 계면활성제, 에탄올을 이용하여 제조한 경구용 액체 제제가 기술되어 있다. 이 제제는 마이크로에멀젼 예비농축액 형태이며 따라서 경구 투여하기 전에 물에 희석하여야 한다. 결국 환자의 복약순응도가 떨어지며 정확한 투여용량을 조절하기 어려울 뿐 아니라 휴대가 불편하여 평생을 투약하여야 하는 환자에게 실제 적용하기는 불가능하다. 따라서, 이러한 불편함을 해소시킬 목적으로 마이크로에멀젼 농축액 형태의 액제조성물을 연질캅셀제로 제형화한 제제가 시판되고 있다(상품명: Sandimmune ?).
상기 제제는 다량의 계면활성제, 공계면활성제로 인하여 체내 위장관 환경에서도 오랜 시간 과포화상태를 유지할 수 있고 이로 인해 원래 약물이 체내 흡수율에 비해 월등히 높은 흡수율을 나타낸다는 장점이 있다. 그러나 다량의 계면활성제, 공계면활성제는 심각한 위장관 부작용 일으킬 수 있다는 문제점이 있다. 특히 대부분의 사이클로스포린 복용 환자들은 약물을 장기 복용하여야 하므로, 장기복용 환자에게 위장관 부작용은 더욱 심각한 문제이다.
한국 등록특허 10-0257841에는 사이클로스포린, 오일성분, 프로필렌카보네이트 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류와의 혼합물로 구성된 친수성 공계면활성제 및 계면활성제를 함유하는 약학적 조성물이 소개되어 있다. 하지만 약물 100mg을 환자에게 투여하기 위해서 800mg 이상의 다량의 오일, 계면활성제, 공계면활성제를 섭취해야 하므로, 이는 위장관 내 심각한 부작용을 일으킬 수 있다.
한국 등록특허 10-0183449에는 활성성분으로 사이클로스포린, 공계면활성제로 폴리에틸렌글리콜 또는 프로필렌카보네이트, 또는 이들의 혼합물, 오일성분으로 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물, 중급지방산 트리글리세라이드 및 모노글리세라이드로 구성된 오일 혼합물, HLB 값이 8 내지 17 인 계면활성제, 및 가소제로서 폴리에틸렌글리콜과 프로필렌글리콜을 함유하는 젤라틴 피막을 포함하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제을 소개하고 있다. 하지만 이 역시 약물 100 mg을 환자에서 투여하기 위해서는 1000 mg 이상의 다량의 계면활성제, 공계면활성제, 오일 성분을 섭취해야 하므로, 여전히 위장관 내 심각한 부작용 문제가 있다.
한국 특허등록 10-0167613은 활성성분으로 사이클로스포린, 공계면활성제로 폴리에틸렌글리콜, 오일성분으로 지방산과 일가알칸올의 에스테르화 화합물, 중급지방산 트리글리세라이드 및 모노글리세라이드로 구성된 그룹 중에서 선택된 1종의 성분 또는 적어도 2종 이상의 성분의 혼합물, 계면활성제로 니콜 HCO-50 및 트윈 20과 같은 HLB 값이 10 내지 17인 계면활성제를 함유하는 마이크로에멀젼 농축액 및 이러한 사이클로스포린 마이크로에멀젼 농축액을 함유하는 연질캅셀제 조성물에 관한 것이다. 이 조성물 역시 약물 100mg을 환자에게 투여하기 위해 오일, 계면활성제, 공계면활성제를 1000mg 이상을 포함하여, 여전히 위장관 내 심각한 부작용 문제가 있다.
한국 특허등록 10-0148748에서는 활성성분으로 사이클로스포린, 오일, 계면활성제, 공계면활성제를 포함하는 조성물을 소개하였다. 이 또한 약물 100mg을 환자에게 투여하기 위해서는 700mg이상의 오일, 계면활성제, 공계면활성제를 투여해야만 했다. 따라서 여전히 위장관 내 심각한 부작용 문제가 있다.
한국 특허등록 10-0150830은 활성성분으로 사이클로스포린, 공계면활성제로 디메틸이소소르비드, 오일성분 및 계면활성제를 함유하는 마이크로에멀젼 농축액 및 이러한 사이클로스포린 마이크로에멀젼 농축액을 함유하는 연질캅셀제 조성물에 관한 것이다. 이 또한 약물 100mg을 환자에게 투여하기 위해서는 1000mg 이상의 오일, 계면활성제, 공계면활성제를 복용해야 한다. 따라서 여전히 위장관 내 심각한 부작용 문제가 있다.
한국 등록특허 10-0297993 또한 약물 100mg을 환자에게 투여하기 위해서는 900mg이상의 오일, 계면활성제, 공계면활성제를 투여해야만 한다. 이는 환자에게 심각한 위장관 부작용을 일으킬 수 있는 양이다.
이러한 배경하에, 본 발명자들은 위장관 부작용을 감소시키면서도 용출률이 우수한 사이클로스포린 제제를 개발하고자 예의 연구 노력한 결과, 소량의 친수성 고분자를 오일, 계면활성제, 보조계면활성제와 더불어 첨가할 경우 이러한 효과를 얻을 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 계면활성제, 또는 이와 공계면활성제의 조합; 오일; 및 하나 이상의 친수성 고분자를 포함하는, 약학 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 오일, 및 계면활성제, 또는 이와 공계면활성제의 조합을 혼합하는 제1단계; 및 상기 제1단계의 결과물에 하나 이상의 친수성 고분자를 혼합하는 제2단계를 포함하는, 약학 제제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 계면활성제, 또는 이와 공계면활성제의 조합; 오일; 및 하나 이상의 친수성 고분자를 포함하는, 용출률이 향상된 사이클로스포린 제제 제조용 조성물을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 계면활성제, 또는 이와 공계면활성제의 조합; 오일; 및 친수성 고분자를 포함하는 약학 제제, 및 그의 제조방법을 제공한다.
종래 사이클로스포린의 난용성으로 인한 낮은 흡수율과 개체 간 및 일간 큰 흡수편차를 해결하기 위하여, 사이클로스포린을 주약으로 한 여러 가지 경구용 마이크로에멀젼 예비농축액 형태의 조성물이 개발되었다. 그러나 이들은 사이클로스포린 약물 100mg을 투여하기 위하여 적게는 700mg, 많게는 1000mg 이상의 계면활성제 또는/및 공계면활성제를 투여해야 하며, 이로 인하여 위장관 내 심각한 부작용이 나타나는 문제가 있었다. 특히 사이클로스포린은 면역억제 활성을 갖는 물질로서 사이클로스포린을 처방받는 환자들은 대부분 장기 복용자들임을 감안할 때, 이러한 위장관 부작용은 더욱 심각한 문제이다.
본 발명자들은 이러한 문제점을 발견하고, 이를 해결하기 위하여 계면활성제, 공계면활성제 양을 줄이는 시도를 하였다. 그러나 계면활성제, 공계면활성제 의 양을 줄이면 약물에 대한 용해능이 떨어지기 때문에, 이를 수용액에 적가해주면 경시적으로 약물의 침전이 발생하여, 용출률이 떨어지는 문제점이 있다.
이에, 본 발명자들은 소량의 친수성 고분자를 오일, 계면활성제, 보조계면활성제와 더불어 첨가할 경우, 오일, 계면활성제, 공계면활성제의 양을 반으로 줄였음에도 불구하고, 기존 과량의 오일, 계면활성제, 공계면활제를 포함하는 마이크로에멀젼 농축액과 상응하거나 현저히 높은 용출률이 나타남을 최초로 확인하였다. 이에 따라, 다량의 계면활성제, 공계면활성제, 오일을 투여할 필요가 없으므로 위장관 부작용을 현저히 감소시킬 수 있으며, 이를 제형화할 경우 제형의 크기가 감소되어 환자의 복약순응도가 높아지는 효과를 얻을 수 있다.
이하, 본 발명에서의 친수성 고분자를 포함하는 약학 제제를 구체적으로 설명한다.
본 발명은 (a) 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 계면활성제, 또는 이와 공계면활성제의 조합; (c) 오일; 및 (d) 친수성 고분자를 포함하며, 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 상기 친수성 고분자는 0.01 내지 0.5 중량부로 포함하는, 약학 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 (a) 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 계면활성제, 또는 이와 공계면활성제의 조합; (c) 오일; 및 (d) 친수성 고분자를 포함하며, 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 상기 계면활성제를 1 내지 3 중량부, 상기 공계면활성제를 0.5 내지 2 중량부로 포함하는, 약학 제제를 제공한다.
본 발명에서 "사이클로스포린"은 사이클로스포린 A, B, C, D 및 G 으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나를 사용할 수 있다.
본 발명에서 "약학적으로 허용가능한 염"은 투여되는 사이클로스포린의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물을 의미한다. 상기 약학적으로 허용가능한 염의 비제한적인 예에는, 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 있다. 예를 들어, 약학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서 "계면활성제"는 사이클로스포린의 난용성을 해결하기 위하여 본 발명에 따른 약학 제제에 첨가될 수 있으며, 그 종류는 약물의 난용성을 해결하기 위하여 당업계에서 사용되는 것이라면 제한없이 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 계면활성제의 비제한적인 일 예에는, (i) 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜의 반응 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌글리콜화된 천연 또는 수소화 식물성 오일, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유(상품명: 크레모포어(Cremophor), 제조회사: BASF; 상품명: HCO, 제조회사: NIKKOL 등), (ii) 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 예를 들면 모노 또는 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴 또는 올레일의 에스테르(상품명: 트윈(Tween), 제조회사: ICI 등), (iii) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르(상품명: 미리지(Myrj), 제조회사: ICI 등), (iv) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 (상품명: 플루로닉 (Pluronic) 및 엠칼릭스 (Emkalyx), 제조회사: BASF등), (v) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌블록 공중합체 (상품명: 폴록사머 (Poloxamer), 제조회사: BASF 등), (vi) 디옥틸설포숙신산 나트륨 또는 라우릴 설포산 나트륨, (vii) 인지질 (특히, 콩 레시틴), (viii) 프로필렌 글리콜 모노-또는 디-지방산 에스테르류, 예를 들면 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌글리콜 디라우레이트, 프로필렌글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀리에이트, 프로필렌 글리콜 카프릴릭-카프릭산 디에스테르(상품명: 미글리올 840 (Miglyol 840), 제조회사: Huls 등) (ix) 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물(상품명: 라브라필 엠(Labrafil M), 제조회사: Gattefosse 등), (x) 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드, 예를 들면 카프릴/카프르산 모노- 또는 디-글리세라이드(상품명: 임비톨(Imwitor), 제조회사: Huls 등), (xi) 소르비탄 지방산 에스테르류, 예를 들면 소르비탄 모노라우릴(상품명: 스판(Span) 등), 소르비탄 모노팔미틸, 또는 소르비탄 모노스테아릴, (xii) 스테롤 또는 그 유도체, 예를 들면 콜레스테롤, 피토스테롤 또는 시토스테롤, (xiii) 펜타에리트리트-지방산 에스테르뿐만 아니라 펜타에리트리톨 지방산 에스테르 및 폴리알킬렌 글리콜 에스테르, 예를 들면, 펜타에리트-디올레에이트, -디스테아레이트, -모노라우레이트, -폴리글리콜 에테르 및 -모노스테아레이트 등이 있다.
바람직하게는 닉콜 (Nikkol) HCO-40, 50, 60, 크레모포어 (Cremphor) RH40, 60, 트윈 (Tween) 40, 60, 80, 플루로닉 (Fluronic) F68, Myrj 52, 폴록사머 (Poloxamer) 188, 임위터 (Imwitor) 742, 스판 (Span) 20이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 계면활성제는 HLB(Hydrophile-Lipophile Balance) 값이 10 내지 17인 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 계면활성제는 단독으로 사용하거나 또는 2 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 또는 하기의 공계면활성제와 함께 사용할 수 있다.
본 발명에서 "공계면활성제"는 사이클로스포린의 난용성을 해결하기 위하여 본 발명에 따른 약학 제제에 첨가될 수 있으며, 그 종류는 계면활성제와 함께 약물의 난용성을 해결하기 위하여 당업계에서 사용되는 것이라면 제한없이 사용될 수 있다. 본 명세서에서 상기 공계면활성제는 보조계면활성제와 동일하게 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 공계면활성제의 비제한적인 일 예에는, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 프로필렌카보네이트, 디메틸이소소르비드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류, 트랜스큐톨(Transcutol), 글리코퓨롤 (Glycofurol)이 있다. 바람직하게는 에탄올, 디메틸이소소르비드, 프로필렌글리콜이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 공계면활성제는 단독으로 사용하거나 또는 2 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 계면활성제와 함께 사용할 수 있다.
본 발명에서 "오일"은 사이클로스포린의 난용성을 해결하기 위하여 본 발명에 따른 약학 제제에 첨가될 수 있으며, 그 종류는 약물의 난용성을 해결하기 위하여 당업계에서 사용되는 것이라면 제한없이 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 오일의 비제한적인 일 예에는, (i)지방산 트리글리세라이드류, 예를 들면 중급 지방산 트리글리세라이드, 예를 들면 분별된 코코넛 오일(상품명: 미글리올812N, 제조회사: Huls 등), (ii) 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드류, 예를 들면 올레산의 모노- 또는 디-글리세라이드류, (iii) 지방산과 일가 알칸올의 에스테르 화합물, 특히 탄소수 8 내지 20개의 지방산과 탄소수 2 내지 3개의 일가 알칸올의 에스테르 화합물, 예를 들면 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀리에이트 또는 에틸 올리에이트, (iv) 천연 식물성 또는 동물성 오일, 예를 들면 옥수수유, 야자유, 올리브유, 대두유(soybean oil) 또는 어유(fish oil), (v) 탄화수소류, 예를 들면 스쿠알렌 또는 스쿠알란, (vi) 유리지방산류, 예를 들면 액상의 올레산 또는 리놀레산 등, (vii) 토코페롤류, 예를 들면 dl-a-토코페릴 아세테이트(dl-a-Tocopheryl acetate) 등이 있다.
바람직하게는 피마자유, 옥수수유, 정제어유, 미글리올 (Miglyol) 810, 812, 818, 840, 미리톨 (Myritol) 813, 캅텍스 (Captex) 300, 355, 캅뮬 (Capmul) MCM EP, C8, I8, 네오비 (Neobee) M5, 마졸 (Mazol) 1400, 메이신 (Maisine) 35-1, 라프라필 (Labrafil) M 2130 CS, 임위톨 (Imwitor) 742, 미바셋 (Myvacet), 미바플렉스 (Myvaplex), 미베롤 (Myverol), 메이신 (Maisine) 35-1, 제네롤 (Generol) 122, 122 E5, 122 E10, 122 E25 이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 오일은 단독으로 사용하거나 또는 2 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 "고분자" 또는 "친수성 고분자"는 사이클로스포린의 난용성을 해결하기 위하여 본 발명에 따른 약학 제제에 첨가될 수 있다. 친수성 고분자를 오일, 계면활성제, 보조계면활성제, 또는 그의 조합과 함께 사이클로스포린에 혼합할 경우, 소량의 오일, 계면활성제, 보조계면활성제를 사용하더라도 과량을 사용하였을 때와 용출률이 유사하거나 그에 비해 개선되며, 위장관 부작용을 해결할 수 있다.
상기 고분자의 비제한적인 일 예에는, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropymethylcellulose(HPMC)), 메틸셀룰로오스(Methylcellulose), 에틸셀룰로오스(Ethylcellulose), 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 소듐카르복시메틸셀룰로오스(Sodium carboxymethylcellulose), 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필렌 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필렌 메틸셀룰로오스 프탈레이트와 같은 셀룰로오스 유도체, 프로필렌옥사이드(propylene oxide) 또는 그의 유도체, 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone(PVP), K12, 15, 17, 25, 30, 60, 90, 120), 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 중합체 (vinylpyrrolidone-vinyl acetate), 폴리에틸렌 글라이콜(Polyethylene glycol), 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol), 폴리비닐아세테이트(Polyvinylacetate), 폴리비닐아세테이트 프탈레이트(polyvinylacetate phthalate), 폴리메타크릴레이트(Polymethacrylate), 폴리메타크릴레이트계 중합체(상품명: Eudragit), 폴리아크릴산(Polyacrylic acid), 폴리메타크릴레이트의 유도체(예를 들면 카보머(carbomer)), 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체(polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer, 상품명: Soluplus)가 있다. 상기 고분자는 단독으로 사용하거나 또는 2 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
바람직하게는, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메타크릴레이트계 중합체, 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체, 및 그의 조합을 사용할 수 있다.
상기 고분자는 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.01 내지 0.5 중량부로 포함될 수 있다. 0.01 중량부 미만으로 사용할 경우 사이클로스포린의 난용성, 및 이에 따른 생체 내 이용률을 개선하는 효과가 크게 나타나지 않으며, 0.5 중량부 초과하여 사용할 경우 위장관 부작용이 나타날 수 있다.
예를 들어 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 상기 고분자는 0.01 내지 0.4 중량부, 바람직하게는 0.01 내지 0.35 중량부, 더욱 바람직하게는 0.015 내지 0.35 중량부, 더더욱 바람직하게는 0.02 내지 0.35 또는 0.025 내지 0.3 중량부를 사용할 수 있다.
상기 고분자의 첨가로 인하여, 본 발명의 약학 제제는 계면활성제를 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 1 내지 3 중량부로 포함할 수 있다. 바람직하게는 계면활성제를 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 1 내지 2 중량%로 포함할 수 있다. 따라서 위장관 부작용을 해소할 뿐만 아니라 제형화 시 제형의 크기를 줄여 환자의 복약순응도가 높아지는 효과를 얻을 수 있다.
또한, 상기 고분자의 첨가로 인하여, 본 발명의 약학 제제는 공계면활성제를 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.5 내지 2 중량부로 포함할 수 있다. 바람직하게는 공계면활성제를 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 0.5 내지 1 중량%로 포함할 수 있다. 따라서 위장관 부작용을 해소할 뿐만 아니라 제형화 시 제형의 크기를 줄여 환자의 복약순응도가 높아지는 효과를 얻을 수 있다.
또한, 상기 고분자의 첨가로 인하여, 본 발명의 약학 제제는 오일을 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 1 내지 3 중량부로 포함할 수 있다. 바람직하게는 공계면활성제를 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 1 내지 2 중량%로 포함할 수 있다. 따라서 위장관 부작용을 해소할 뿐만 아니라 제형화 시 제형의 크기를 줄여 환자의 복약순응도가 높아지는 효과를 얻을 수 있다.
일 예로, 상기 약학 제제는 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부, 계면활성제 1 내지 3 중량부, 공계면활성제 0.5 내지 2 중량부, 오일 1 내지 3 중량부, 및 고분자 0.01 내지 0.5 중량부를 포함하는 것일 수 있다.
다른 일 예로, 상기 약학 제제는 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부, 계면활성제 1 내지 2 중량부, 공계면활성제 0.5 내지 1 중량부, 오일 1 내지 2 중량부, 및 고분자 0.025 내지 0.3 중량부를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에서 제공되는 약학 제제는 의약품으로 가공하여 조제 또는 사용하기에 편리한 형태로 미리 만들어진 것일 수 있다. 예를 들어 상기 약학 제제는 나정, 필름코팅정, 당의정, 다층정, 서방정, 장용정, 액상용 정제, 저작정, 구강정, 설하정, 및 질정으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 정제일 수 있다. 예를 들어 부형제와 함께 현탁되어 위장장애가 적은 연질캅셀로 제조될 수 있다. 본 발명의 약학 제제는 분말 형상을 포함할 수 있으며, 고체 형태의 제제로 제조됨이 바람직하나 액제의 형태로의 제조가 불가능하지는 않으며, 이를 권리범위에서 배제하지는 않는다.
상기 약제학적 제제는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 소포제, 용해보조제, 완충액, 정균제, 항산화제, 방부제, 안정화제 등의 통상적으로 사용되는 첨가제를 추가로 사용하여 제제화할 수 있다.
상기 제제는 수용성 매질을 이용하는 USP 패들법으로 시험했을 때, 사이클로스포린의 60 내지 99.9 w/w%가 24시간 이내에 방출되는 것일 수 있다. 바람직하게는 사이클로스포린의 70 내지 99.9 w/w%가 24시간 이내에 방출되는 것일 수 있다.
다른 양태로서, 본 발명은 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 오일, 및 계면활성제, 또는 이와 공계면활성제의 조합을 혼합하는 제1단계; 및 상기 제1단계의 결과물에 고분자를 혼합하는 제2단계를 포함하는 약학 제제의 제조 방법을 제공한다.
상기 제1단계 및 제2단계는 40 내지 70℃, 바람직하게는 50 내지 60℃에서 이루어질 수 있다.
상기 고분자는 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.01 내지 0.5 중량부로 혼합될 수 있다.
상기 계면활성제는 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 1 내지 3 중량부로 혼합될 수 있다.
상기 공계면활성제는 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.5 내지 2 중량부로 혼합될 수 있다.
상기 오일은 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 1 내지 3 중량부로 혼합될 수 있다.
상기 "혼합"의 수단은 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 수단이라면 어느 것이든 사용할 수 있다.
다른 양태로서, 본 발명은 계면활성제, 또는 이와 공계면활성제의 조합; 오일; 및 친수성 고분자를 포함하는, 용출률이 향상된 사이클로스포린 제제 제조용 조성물을 제공한다. 상기 계면활성제, 공계면활성제, 오일, 및 친수성 고분자는 상기한 것과 같다.
상기 조성물은 난용성 약물을 포함하는 약학 제제의 제조 시 약물의 용해도를 개선하기 위하여 첨가될 수 있다.
상기 난용성 약물은 예를 들어 사이클로스포린, 파클리탁셀(paclitaxel), 니페디핀(nifedipine), 프로포폴(propofol), 디아제팜(diazepam), 에스트라디올(estradiol), 리토바비어(ritonavir), 사퀴나비어(saquinavir), 비페닐디메틸디카르복실레이트(biphenyl dimethyl dicarboxylate; BDD), 코엔자임 큐텐(coenzyme Q10; CoQ10), 우루소데옥시콜린산(Ursodeoxycholic acid; UDCA), 일라프라졸(ilaprazole), 이마티닙 메실레이트(imatinib mesilate), 아시클로비어(acyclovir), 알로퓨리놀(allopurinol), 아미오다론(amiodarone), 아자티오프린(azathioprine), 베나제프릴(benazepril), 칼시트리올(calcitriol), 칸데살탄(candesartan), 에프로사탄(eprosartan), 카르비도파/레비도파carbidopa/levidopa), 클라리쓰로마이신(clarithromycin), 클로자핀(clozapine), 데스모프레신 아세테이트(desmopressin acetate), 디클로페낙(diclofenac), 에날라프릴(enalapril), 파모티딘(famotidine), 펠로디핀(felodipine), 페노피브레이트(fenofibrate), 펜타닐(fentanyl), 펙소페나딘(fexofenadine), 포시노프릴(fosinopril), 푸로세미드(furosemide), 글리부라이드(glyburide), 하이오스사이아민(hyoscyamine), 이미프라민(imipramine), 이트라코나졸(itraconazole), 레보타이록신(levothyroxine), 아토르바스타틴(atorvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 메클리진(meclizine), 메게스테롤(megesterol), 머캅토퓨린(mercaptopurine), 메톨라존(metolazone), 모메타손(mometasone), 나부메타손(nabumetasone), 오메프라졸(omeprazole), 파록세틴(paroxetine), 프로파페논(propafenone), 퀴나프릴(quinapril), 심바스타틴(simvastatin), 시롤리무스(sirolimus), 티자니딘(tizanidine), 플루바스타틴(fluvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin) 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 난용성 약물이 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염일 경우, 상기 조성물은 사이클로스포린과 동일한 중량비로 혼합되어 약학 제제에 포함될 수 있다.
일 예로, 상기 조성물은 계면활성제, 공계면활성제, 오일, 및 고분자를 1 내지 3 : 0.5 내지 2 : 1 내지 3 : 0.01 내지 0.5 의 중량비로 포함할 수 있다.
다른 일 예로, 상기 조성물은 계면활성제, 공계면활성제, 오일, 및 고분자를 1 내지 2 : 0.5 내지 1 : 1 내지 2 : 0.025 내지 0.3 의 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 제제는 소량의 오일, 계면활성제, 공계면활성제를 사용하더라도 난용성 약물인 사이클로스포린의 용해도, 용출률, 생체 내 이용률을 개선할 수 있으며, 복용 시 위장관 부작용을 개선할 수 있다. 또한, 제형화할 경우 제형의 크기가 감소되어 환자의 복약순응도가 높아지는 효과가 있다.
이하 본 발명을 하기 예에 의해 상세히 설명한다. 다만, 하기 예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 하기 예에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
제조예 1. 비교예 1-2 및 실시예 1-10의 제조
한국등록특허 10-0167613에서 제시한 처방대로 비교예 1을 제조하였다. 먼저, 공계면활성제, 오일성분 및 계면활성제를 균일하게 혼합시킨 후, 60 ℃로 가온하면서 사이클로스포린을 가하여 약물이 용해될 때까지 교반하였다. 비교예 2는 비교예 1의 처방에서 오일, 계면활성제, 공계면활성제의 양을 1/2로 줄인 것이다.
Figure 112015128412334-pat00001
함량(mg)
실시예 1 내지 10은 상기 비교예 2의 처방에 친수성 고분자를 첨가하여 제조한 것이다. 제조법은 오일, 계면활성제 및 공계면활성제를 먼저 혼합시키고, 고분자를 가한 후 60 ℃의 온도를 유지하면서 교반하여 용해시킨 뒤 약물을 가하여 용해시켰다. 각 실시예에서 첨가된 친수성 고분자는 실시예 1, 실시예 6의 경우 PVP K17, 실시예 2, 실시예 7 의 경우 Eudragit E100, 실시예 3, 실시예 8 의 경우 Soluplus, 실시예 4, 실시예 9 의 경우 HPMC, 실시예 5, 실시예 10 의 경우 HPC이다.
Figure 112015128412334-pat00002
함량(mg)
제조예 2. 비교예 3-4 및 실시예 11-20의 제조
한국등록특허 10-0148748에서 제시한 처방대로 비교예 3을 제조하였다. 제조법은 비교예 1과 동일하다. 비교예 4는 비교예 3의 처방에서 오일, 계면활성제, 공계면활성제의 양을 1/2로 줄인 것이다.
Figure 112015128412334-pat00003
함량(mg)
실시예 11 내지 20은 상기 비교예 4의 처방에 친수성 고분자를 첨가하여 제조한 것이다. 제조법은 실시예 1 내지 10과 동일하다. 각 실시예에서 첨가된 친수성 고분자는 실시예 11, 실시예 16의 경우 Soluplus, 실시예 12, 실시예 17, 실시예 19 의 경우 HPC, 실시예 13 의 경우 Eudragit E100, 실시예 14 의 경우 HPMC, 실시예 15, 실시예 20 의 경우 PVP K30, 실시예 18 의 경우 PVP K17이다.
Figure 112015128412334-pat00004
함량(mg)
제조예 3. 비교예 5-6 및 실시예 21-30의 제조
한국등록특허 10-0150830에서 제시한 처방대로 비교예 5를 제조하였다. 제조법은 비교예 1과 동일하다. 비교예 6은 비교예 5의 처방에서 오일, 계면활성제, 공계면활성제의 양을 1/2로 줄인 것이다.
Figure 112015128412334-pat00005
함량(mg)
실시예 21 내지 30은 상기 비교예 6의 처방에 친수성 고분자를 첨가하여 제조한 것이다. 제조법은 실시예 1 내지 10과 동일하다. 각 실시예에서 첨가된 친수성 고분자는 실시예 21, 실시예 26의 경우 HPMC, 실시예 22, 실시예 27 의 경우 PVP K60, 실시예 23, 실시예 28 의 경우 Soluplus, 실시예 24, 실시예 29 의 경우 HPC, 실시예 25, 실시예 30 의 경우 Eudragit E100 이다.
Figure 112015128412334-pat00006
함량(mg)
제조예 4. 비교예 7-8 및 실시예 31-40의 제조
한국등록특허 10-0257841에서 제시한 처방대로 비교예 7을 제조하였다. 제조법은 비교예 1과 동일하다. 비교예 8은 비교예 7의 처방에서 오일, 계면활성제, 공계면활성제의 양을 1/2로 줄인 것이다.
Figure 112015128412334-pat00007
함량(mg)
실시예 31 내지 40은 상기 비교예 8의 처방에 친수성 고분자를 첨가하여 제조한 것이다. 제조법은 실시예 1 내지 10과 동일하다. 각 실시예에서 첨가된 친수성 고분자는 실시예 31, 실시예 36의 경우 PVP K13, 실시예 32, 실시예 37의 경우 HPC, 실시예 33, 실시예 38의 경우 HPMC, 실시예 34, 실시예 39의 경우 Soluplus, 실시예 35, 실시예 40의 경우 Eudragit E100 이다.
Figure 112015128412334-pat00008
함량(mg)
제조예 5. 비교예 9-10 및 실시예 41-50의 제조
한국등록특허 10-0257841에서 제시한 처방대로 비교예 9를 제조하였다. 제조법은 비교예 1과 동일하다. 비교예 10은 비교예 9의 처방에서 오일, 계면활성제, 공계면활성제의 양을 1/2로 줄인 것이다.
Figure 112015128412334-pat00009
함량(mg)
실시예 41 내지 50은 상기 비교예 10의 처방에 친수성 고분자를 첨가하여 제조한 것이다. 제조법은 실시예 1 내지 10과 동일하다. 각 실시예에서 첨가된 친수성 고분자는 실시예 41, 실시예 46의 경우 HPMC, 실시예 42, 실시예 47의 경우 Soluplus, 실시예 43, 실시예 48의 경우 Eudragit E100, 실시예 44, 실시예 49의 경우 HPC, 실시예 45, 실시예 50의 경우 PVP K17이다.
Figure 112015128412334-pat00010
함량(mg)
제조예 6. 비교예 11-12 및 실시예 51-55의 제조
한국등록특허 10-0297993에서 제시한 처방대로 비교예 11을 제조하였다. 제조법은 비교예 1과 동일하다. 비교예 12는 비교예 11의 처방에서 오일, 계면활성제, 공계면활성제의 양을 1/2로 줄인 것이다.
Figure 112015128412334-pat00011
함량(mg)
실시예 51 내지 55은 상기 비교예 12의 처방에 친수성 고분자를 첨가하여 제조한 것이다. 제조법은 실시예 1 내지 10과 동일하다. 각 실시예에서 첨가된 친수성 고분자는 실시예 51의 경우 HPMC, 실시예 52의 경우 HPC, 실시예 53의 경우 PVP K60, 실시예 54의 경우 Eudragit E100, 실시예 55의 경우 HPMC이다.
Figure 112015128412334-pat00012
함량(mg)
제조예 7. 비교예 13-14 및 실시예 56-65의 제조
한국등록특허 10-0297993에서 제시한 처방을 변형하여 비교예 13을 제조하였다. 제조법은 비교예 1과 동일하다. 비교예 14는 비교예 13의 처방에서 오일, 계면활성제, 공계면활성제의 양을 1/2로 줄인 것이다.
Figure 112015128412334-pat00013
함량(mg)
실시예 31 내지 40은 상기 비교예 8의 처방에 친수성 고분자를 첨가하여 제조한 것이다. 제조법은 실시예 1 내지 10과 동일하다. 각 실시예에서 첨가된 친수성 고분자는 실시예 56, 실시예 61 의 경우 HPMC, 실시예 56, 실시예 57, 실시예 62의 경우 PVP K30, 실시예 58, 실시예 59, 실시예 63 의 경우 HPC, 실시예 60, 실시예 65 의 경우 PVP 17, 실시예 64 의 경우 Eudragit E100 이다.
Figure 112015128412334-pat00014
함량(mg)
실험예 1. 제제의 용출 시험
상기 제조예를 통해 제조한 비교예 1 내지 비교예 14, 및 실시예 1 내지 실시예 65의 제제에 대하여 USP 패들법에 의하여 용출 시험을 진행하였다.
구체적으로, 상기 제제를 500ml 용출액(FaSSGF (Fast State Simulated Gastric Fluid), FeSSGF (Fed State Simulated Gastric Fluid), FaSSIF (Fast State Simulated Intestinal Fluid), FeSSIF (Fed State Simulated Intestinal Fluid))을 포함하는 유리관에 위치시키고, 쉐이킹 인큐베이터에서 37.5℃의 온도를 유지하면서 50 rpm으로 회전시켰다. 채취된 분획을 13,000 rpm에서 10분 동안 원심분리한 후, 상등액에서 약물 농도를 정량하였다.
그 결과는 하기 표 15 내지 표 20과 같다.
Figure 112015128412334-pat00015
Figure 112015128412334-pat00016
Figure 112015128412334-pat00017
Figure 112015128412334-pat00018
Figure 112015128412334-pat00019
Figure 112015128412334-pat00020
Figure 112015128412334-pat00021
상기 표 15 내지 표 21에 나타난 것과 같이, 놀랍게도 본 발명의 친수성 고분자를 포함하는 제제는 기존 마이크로에멀젼 조성물의 초기 용출률에는 차이가 거의 없고 24시간의 용출률은 오일, 계면활성제, 공계면활성제의 양을 줄인 비교예보다 적어도 1.5배 이상 증가했다.
구체적으로, 표 15에 나타난 것과 같이, 동일한 양의 사이클로스포린에 대하여 첨가되는 오일, 계면활성제, 공계면활성제의 양을 1/2로 감소시킬 경우 24시간 용출률이 약 57% 감소되는 것으로 나타났다. 그러나, 이에 친수성 고분자를 첨가할 경우(실시예 1, 사이클로스포린 중량 대비 PVP K17 0.25중량% 첨가) 24시간 용출률이 비교예 1 이상으로 향상됨을 확인하였다.
표 16에 나타난 것과 같이, 실시예 15의 경우 비교예 3에 비해 오일, 계면활성제, 공계면활성제의 양을 1/2로 감소시켰음에도 불구하고, 친수성 고분자의 첨가로 인하여(사이클로스포린 중량 대비 PVP K30 0.2중량% 첨가) 24시간 용출률이 비교예 3에 비해 약 2배 증가하였다.
표 17 에 나타난 것과 같이, 실시예 25는 비교예 13 에 비해 오일, 계면활성제, 공계면활성제의 양을 1/2로 감소시켰음에도 불구하고, 친수성 고분자를 첨가함으로써(사이클로스포린 중량 대비 Eudragit 0.3중량% 첨가), 24시간 용출률이 약 2배 증가하였다.
표 18 에 나타난 것과 같이, 실시예 38는 비교예 8의 처방에 친수성 고분자를 첨가함으로써(사이클로스포린 중량 대비 HPMC 25/100중량% 첨가), 24시간 용출률이 약 2배 증가하였다.
표 19 에 나타난 것과 같이, 실시예 46은 비교예 10의 처방에 친수성 고분자를 첨가함으로써(사이클로스포린 중량 대비 HPMC 0.40중량% 첨가), 24시간 용출률이 약 2배 증가하였다.
표 20 에 나타난 것과 같이, 실시예 62는 비교예 14의 처방에 친수성 고분자를 첨가함으로써(사이클로스포린 중량 대비 PVP K30 0.15중량% 첨가), 24시간 용출률이 약 2배 증가하였다.
특히, 상기 실시예 62 및 실시예 63의 경우 친수성 고분자의 양을 매우 소량으로 첨가했음에도 불구하고 용출률에 있어 현저한 향상 효과가 있음을 확인하였다.
이러한 결과는, 친수성 고분자의 첨가로 인하여, 오일, 계면활성제, 공계면활성제의 양을 반으로 줄였음에도 불구하고 용출률이 현저히 향상되는 효과가 나타나며, 이와 함께 제형의 크기가 감소되어 환자의 복약순응도가 높아지는 효과가 있음을 시사하는 것이다.
특히, 본 발명의 경우 계면활성제, 공계면활성제의 양을 감소시켜, 그로 인한 위장관 부작용을 현저히 감소시킬 수 있다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (22)

  1. (a) 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
    (b) 계면활성제, 또는 이와 공계면활성제의 조합;
    (c) 오일; 및
    (d) 친수성 고분자를 포함하며,
    상기 친수성 고분자는 상기 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 친수성 고분자를 포함하지 않는 제제에 비해 위 및 장에서 용출률이 향상될 수 있도록 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체, 및 그의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것이고,
    상기 친수성 고분자를 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.01 내지 0.5 중량부로 포함하는, 친수성 고분자를 포함하지 않는 제제에 비해 위 및 장에서 용출률이 향상된 약학 제제.
  2. (a) 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
    (b) 계면활성제, 또는 이와 공계면활성제의 조합;
    (c) 오일; 및
    (d) 친수성 고분자를 포함하며,
    상기 친수성 고분자는 상기 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 친수성 고분자를 포함하지 않는 제제에 비해 위 및 장에서 용출률이 향상될 수 있도록 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체, 및 그의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것이고,
    사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 상기 계면활성제를 1 내지 3 중량부, 상기 공계면활성제를 0.5 내지 2 중량부로 포함하고,
    상기 친수성 고분자를 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.01 내지 0.5 중량부로 포함하는, 친수성 고분자를 포함하지 않는 제제에 비해 위 및 장에서 용출률이 향상된 약학 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 사이클로스포린은 사이클로스포린 A, B, C, D 및 G으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 약학 제제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 계면활성제는,
    (i) 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜의 반응 생성물;
    (ii) 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류;
    (iii) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류;
    (iv) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체;
    (v) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌블록 공중합체;
    (vi) 디옥틸설포숙신산 나트륨 또는 라우릴 설포산 나트륨;
    (vii) 인지질;
    (viii) 프로필렌 글리콜 모노- 또는 디-지방산 에스테르류;
    (ix) 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물;
    (x) 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드;
    (xi) 소르비탄 지방산 에스테르류;
    (xii) 스테롤 또는 그 유도체; 및
    (xiii) 펜타에리트리트-지방산 에스테르, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르 또는 폴리알킬렌 글리콜 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 약학 제제.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 공계면활성제는 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 프로필렌카보네이트, 디메틸이소소르비드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 트랜스큐톨(Transcutol), 글리코퓨롤 (Glycofurol), 및 그의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 약학 제제.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 오일은, 피마자유, 옥수수유, 어유, 올리브유, 대두유, 미글리올 (Miglyol) 810, 812, 818, 또는 840, 미리톨 (Myritol) 318, 캅텍스 (Captex) 300 또는 355, 캅뮬 (Capmul) MCM EP, C8, I8, 네오비 (Neobee) M5, 마졸 (Mazol) 1400, 메이신 (Maisine) 35-1, 라프라필 (Labrafil) M 2130 CS, 임위톨 (Imwitor) 742, 미바셋 (Myvacet), 미바플렉스 (Myvaplex), 미베롤 (Myverol), 메이신 (Maisine) 35-1, 제네롤 (Generol), 및 그의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 약학 제제.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 오일은, 중급 지방산 트리글리세라이드; 올레산의 모노- 또는 디-글리세라이드; 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀리에이트 또는 에틸 올리에이트; 스쿠알렌 또는 스쿠알란; 액상의 올레산 또는 리놀레산; DL-a-토코페릴 아세테이트(DL-a-Tocopheryl acetate); 및 그의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 약학 제제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 계면활성제는 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 1 내지 3 중량부로 포함되는 것인, 약학 제제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 공계면활성제는 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.5 내지 2 중량부로 포함되는 것인, 약학 제제.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 오일은 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 1 내지 3 중량부로 포함되는 것인, 약학 제제.
  11. 삭제
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 고분자는 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.025 내지 0.3 중량부로 포함되는 것인, 약학 제제.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 약학 제제는 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부, 계면활성제 1 내지 3 중량부, 공계면활성제 0.5 내지 2 중량부, 오일 1 내지 3 중량부, 및 고분자 0.01 내지 0.5 중량부를 포함하는 것인, 약학 제제.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 약학 제제는 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부, 계면활성제 1 내지 2 중량부, 공계면활성제 0.5 내지 1 중량부, 오일 1 내지 2 중량부, 및 고분자 0.025 내지 0.3 중량부를 포함하는 것인, 약학 제제.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 약학 제제는 항산화제, 방부제, 및 안정화제로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나를 추가로 포함하는 것인, 약학 제제.
  16. 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 오일, 및 계면활성제, 또는 이와 공계면활성제의 조합을 혼합하는 제1단계; 및
    상기 제1단계의 결과물에 친수성 고분자를 혼합하는 제2단계를 포함하며,
    상기 친수성 고분자는 상기 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 친수성 고분자를 포함하지 않는 제제에 비해 위 및 장에서 용출률이 향상될 수 있도록 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체, 및 그의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것이고,
    상기 친수성 고분자를 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.01 내지 0.5 중량부로 포함하는, 친수성 고분자를 포함하지 않는 제제에 비해 위 및 장에서 용출률이 향상된 약학 제제의 제조 방법.
  17. 삭제
  18. 제16항에 있어서,
    상기 계면활성제는 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 1 내지 3 중량부로 혼합되는 것인, 제조 방법.
  19. 제16항에 있어서,
    상기 공계면활성제는 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.5 내지 2 중량부로 혼합되는 것인, 제조 방법.
  20. 제16항에 있어서,
    상기 제1단계 및 제2단계는 40 내지 70℃에서 이루어지는 것인, 제조 방법.
  21. 삭제
  22. 삭제
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