KR101234993B1 - 자가미세유화 약물전달시스템을 이용한 타크롤리무스의 경구용 고형제제 조성물 - Google Patents

자가미세유화 약물전달시스템을 이용한 타크롤리무스의 경구용 고형제제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 자가미세유화 약물전달시스템을 이용한 타크롤리무스의 경구용 고형제제 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 목적은, 낮은 생체이용율을 나타내는 기존 제제의 단점을 극복하고자 신속한 약물 용출속도를 나타낼 수 있으면서, 제조가 용이하고 복용과 보관에 불편함이 없는 타크롤리무스의 경구용 고형제제 조성물을 제공하는데 있다.

Description

자가미세유화 약물전달시스템을 이용한 타크롤리무스의 경구용 고형제제 조성물 {Composition of solid pharmaceutical preparation containing tacrolimus using self-microemulsifying drug delivery system}
본 발명은 자가미세유화 약물전달시스템을 이용한 타크롤리무스의 경구용 고형제제 조성물에 관한 것이다.
타크롤리무스, 또는 FK-506은 사이클로스포린보다 100 배 이상 더 효과적인 것으로 판명된 마크롤라이드(marcrolide)계열의 면역억제제이다. 이것은 스트렙토마이세스의 단형종(monotypic species)인, 스트렙토마이세스 츠쿠바엔시스(Streptomyces tsukubaensis)의 발효에 의해 만들어진다. 타크롤리무스는 상표명 프로그라프(PROGRAFⓡ)로 판매되고 있고, 체액성 면역을 억제하며, 보다 더한 정도로는 동종 이식 거부반응(allograft rejection), 지연성 과민증(delayed-type hypersensitivity), 콜라겐으로-유도된 관절염과 같은 세포-매개된 반응을 억제한다. 따라서 타크롤리무스는 간, 신장, 심장, 골수, 소장과 췌장, 폐, 피부, 각막 및 사지(limb)가 이식된 동물 모델에서 숙주와 이식된 단편의 생존을 연장시킨다. 보다 구체적으로 타크롤리무스는 칼슘, 칼모듈린(calmodulin) 및 칼시네우린(calcineurin)의 복합체가 형성하여 칼시네우린의 포스파타아제의 활성이 억제된다. 이러한 효과는 림포카인의 생성을 위한 유전자 전사를 개시하는 것으로 생각되는 핵 성분인, 활성화된 T-세포 핵인자(nuclear factor of activated T-cells, NF-AT)의 탈인산화와 전좌(translocation)를 차단할 수 있다. 최종적인 결과로 T-림프구 활성화의 억제, 즉 면역의 억제이다.
타크롤리무스는 실험식 C44H69NO12·H2O를 가지고, 화학식량은 822.05를 갖는다. 결정형은 백색 결정 혹은 결정형 분말인 것 같고, 실질적으로 물에 불용성이며(25 ℃ 의 물에서 약 1.58 μM), 에탄올에서 상당히 가용성이고, 메탄올과 클로로포름에서 매우 가용성이다. 타크롤리무스는 하기의 화학 구조를 갖는다 [The Merck Index, 제12판, 9200 (Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, 1996)].
Figure 112010050802213-pat00001

타크롤리무스 성분의 용해도를 증가시키기 위한 방법으로, 미국특허 제5,260,301호는 에탄올을 용매로서 이용한 용액 제제를 개시하고 있으나, 연질캅셀 등으로 제형화시 에탄올이 경시적으로 휘발하거나 제조 후에도 젤라틴 피막을 통해 휘발하여 목적하는 최초의 구성비에서 벗어나게 되고, 그 결과 약물이 침전으로 분리되는 등의 단점이 있다.
대한민국 특허공고 제1995-7210호에서는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈와 같은 수용성 중합체를 이용하여 고체 분산체로 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나 타크롤리무스, 수용성 중합체, 락토즈 및 나트륨 크로스카멜로즈를 균질하게 현탁시켜 제조하는 이 방법은, 현재 프로그라프라는 상품명으로 시장에 판매되고 있지만 현탁 후에 유기용매를 증발시켜 제거해야하는 등 제조공정이 복잡하고 고체분산체의 주된 단점인 제조 후 시간이 지남에 따라 약물의 안정성이 떨어지며 약물의 용출이 완료되는 시간이 2 시간 가까이 요구되고 낮은 생체이용률(15-25%) 등의 많은 문제점이 있는 것으로 알려져 있다.
타크롤리무스는 생물약제학적분류체계(biopharmaceutics classification systems; BCS) 에 의거 class 2에 해당하는 약물로서 투과성은 높으나 용해도는 낮은 특성이 있다. 즉 위장관내의 용출이 약물 흡수의 율속 단계가 된다. 더군다나 타크롤리무스의 흡수는 소장상부인 십이지장과 공장에서 절대적으로 높은 의존을 보이고 있다. 따라서 타크롤리무스의 고체분산체 형성을 이용한 시판제제인 프로그라프보다 용출속도가 개선된 새로운 제제가 절실히 요구되고 있다.
최근 사용되는 자가 미세유화 약물전달시스템(self micro-emulsifying drug delivery system)은 마이크로에멀젼의 구성 성분 중에 수상이 제거된 액체 상태의 균일한 혼합물로서 복용 후, 위· 장관의 운동 하에 체액 등 수상과 만나면 기존의 시판되는 제형보다 빠르게 자가 에멀젼화 되어 분산이 되므로 신속한 약물 용출을 기대할 수 있다. 또한 마이크로에멀젼의 단점인 분산된 후 위장내의 점막과 약의 접촉으로 인해 생기는 자극을 줄여줄 뿐만 아니라 구성물 중에 수상이 제거된 상태로 투여되므로 제제의 부피를 줄일 수 있는 이점도 있다. 자가미세유화 약물전달시스템으로 형성된 마이크로미터 혹은 나노미터 수준의 개개 초미립자(microparticulate)들은 위· 장관내의 점막을 쉽게 통과할 수 있으며, 이후 소화된 초미립자들은 혈액 속으로 유입되어 이전의 기술들, 시판중인 제품에 비해 상당히 증가된 생리, 화학적 활성을 나타낼 수 있다. 하지만 이러한 자가미세유화 약물전달시스템은 액상이므로 주로 연질캡슐에 충진되어 사용되게 되는데, 이는 제조시의 단가가 상승되고 복용과 보관에 불편함을 야기하는 단점이 있다.
1. 미국특허 제5,260,301호 2. 대한민국 특허공고 제1995-7210호
본 발명의 목적은,
낮은 생체이용율을 나타내는 기존 제제의 단점을 극복하여
신속한 약물 용출속도를 나타낼 뿐만 아니라 우수한 생체이용율을 나타내면서, 제조가 용이하고 복용과 보관에 불편함이 없는 타크롤리무스의 경구용 고형제제 조성물을 제공하는 데 있다.
하기와 같은 본 발명의 구체적인 양태를 통하여 상기의 목적을 달성할 수 있었다:
(1)-(가) 계면활성제로서 카프릴로 카프로일 마크로골 글리세라이드 (caprylocaproyl macrogolglycerides) 30~90 중량%,
-(나) 용해제로서 프로필렌글리콜 카프릴레이트(propylene glycol caprylate) 혹은 미디움체인 트리글리세라이드류 (medium chain triglycerides) 혹은 이들의 혼합물 5~45 중량%, 및
-(다) 보조계면활성제로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (diethylen glycol monoethyl ether) 5~60 중량% 를 함유하는, 자가미세유화 약물전달시스템의 기제 조성물;
(2) 약물로서 타크롤리무스를 상기 기제 조성물 100 중량부에 대하여 0.1 ~ 5.3 중량부; 그리고
(3) 고형화제로서 다이옥시 실리콘(silicon dioxide)을 상기 기제 조성물 100 중량부에 대하여 10 ~ 60 중량부를 포함하는, 타크롤리무스의 경구용 고형제제 조성물이다.
본 발명에 따르는 타크롤리무스의 경구용 고형제제 조성물은, 약물의 주된 흡수지역인 소장상부의 수소이온농도(pH)에서 용출 측정시 80% 이상의 약물이 용출되는데 1시간 이상의 시간이 요구되는 기존제제와 달리 20분도 채 소요되지 않고 초기 용출이 신속하기 때문에, 위장관내 용출이 약물흡수의 율속단계인 타크롤리무스의 생체이용율을 크게 향상시키며 고형제제이기에 복용에도 불편함이 없어 복약순응도가 높아 신속하고 우수한 약효를 나타낼 것으로 기대될 뿐만 아니라, 제조 또한 용이하고 보관에도 불편함이 없어 경제적 측면에서도 우수하여 타크롤리무스의 투여가 요구되는 의료현장에서 커다란 기여를 할 것으로 기대된다.
도 1은, 여러 종류의 용해제, 계면활성제 및 보조 계면활성제, 그리고 물에서의 타크롤리무스 용해도 시험 결과이다.
도 2는, 실시예 S-2 (●) 및 S-8 (○)의 경구용 고형제제 조성물과, 기존 제제인 프로그라프 (▼)로부터의 타크롤리무스 용출 실험 결과이다.
도 3a는 다이옥시 실리콘의 SEM (Scanning electron micrographs : S-4200) 사진이며,
도 3b는 실시예 S-2의 경구용 고형제제 조성물의 SEM (Scanning electron micrographs : S-4200) 사진이며,
도 3c는 실시예 S-8의 경구용 고형제제 조성물의 SEM (Scanning electron micrographs : S-4200) 사진이다.
도 4는, 타크롤리무스 (B), 다이옥시 실리콘 (C) 및 이들의 물리적 혼합물 (A), 그리고 실시예 S-8의 경구용 고형제제 조성물 (D)의 시차주사열량계 (Differential scanning calorimeter : DSC Q200) 사진이다.
도 5는, 타크롤리무스 (A), 다이옥시 실리콘 (C) 및 이들의 물리적 혼합물 (B), 그리고 실시예 S-8의 경구용 고형제제 조성물 (D)의 파우더 X-ray 분석 (Powder- X ray diffraction) 사진이다.
도 6는, 실시예 S-2 (○), 실시예 S-8 (▼) 그리고 대조제제 프로그라프(●)의 물 현탁액을 쥐에게 경구투여 한 뒤 약물의 혈중농도를 측정한 결과이다.
본 발명에 따르는 타크롤리무스의 경구용 고형제제 조성물에 함유되는 각 구성성분에 대하여 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 궁극적 제형인 고체 자가미세유화 약물전달시스템을 제조하기 위해서는 먼저 고형화제를 첨가하지 않은 액체 자가미세유화 약물전달시스템을 제조해야 한다. 따라서 먼저 자가미세유화 약물전달시스템의 기제 조성물 중 각 구성성분에 대하여 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 기제 조성물 중 카프릴로 카프로일 마크로골 글리세라이드는 본 발명에서 활성성분의 생체 흡수 및 생체이용율을 향상시키기 위해 사용하는 약제학적으로 허용되는 계면활성제이다. 계면활성제는 흡수율을 증진시킬 뿐만 아니라 수소이온농도, 온도에 상관없이 활성 성분을 안정하게 분산시키는 물질이다. 그 예로는 상품명 라브라솔(LABRASOL?)를 들 수 있다. 그 함량은 본 발명에 따르는 자가미세유화 약물전달시스템의 기제 조성물 중 30 ~ 90 중량% 함유되는 것이 바람직하며 더욱 바람직하게는 55 ~ 83 중량% 이다. 30 중량% 미만 사용 시 난용성 약물의 용해도를 올리지 못하고 90 중량% 초과 사용 시 유화가 불완전하거나 형성되지 않는다.
본 발명의 기제 조성물 중 프로필렌글리콜 카프릴레이트와 미디움 체인 트리글리세라이드류는 난용성 약물의 용해제로 자가미세유화 약물 전달 시스템에서 용해제의 역할을 한다. 상기 용해제는 본 발명에서 활성 성분으로 사용되는, 소수성이 매우 강한 타크롤리무스의 흡수율을 향상시키고 용해도를 증가시켜 투여용량을 줄일 수 있다. 프로필렌 글리콜 카프릴레이트로서는 상품명 카프리올 피지엠씨(CAPRYOL PGMC?)를 예로 들 수 있으며, 미디움체인 트리글리세라이드로서는 상품명 라브라팍 리포 WL 1349를 예로 들 수 있다. 상기 두 가지의 용해제는 선택하여 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있으며 용해제 함량은 본 발명에 따르는 자가미세유화 약물전달시스템의 기제 조성물 중 5 ~ 45 중량% 사용하는 것이 바람직하며 더욱 바람직하게는 10 ~ 35 중량%이다. 용해제의 함량이 5 중량% 미만이거나 45 중량% 초과시 자가미세유화 약물전달시스템을 형성하지 않거나 형성하더라도 불완전한 유제를 형성한다.
본 발명의 기제 조성물 중 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르는 마찬가지로 난용성 약물의 용해보조제로 자가미세유화 약물전달시스템에서 계면활성제의 총 HLB 값을 조절하여 더 안정한 유화제로 작용하도록 하여 위장관에서 흡수를 용이케 하는 보조계면활성제의 역할을 한다. 그 예로는 상품명 트랜스큐톨 에이치피 (TRANSCUTOL HP?)을 들 수 있다. 그 함량은 본 발명에 따르는 자가미세유화 약물전달시스템의 기제 조성물 중 5 ~ 60 중량% 정도 사용되는데 7 ~ 30 중량%가 바람직하다. 상기 보조계면활성제의 함량이 5 중량% 미만일 경우 용해시키는데 문제를 일으키고 60 중량%을 초과하면 자가미세유화 약물전달시스템이 수상에 분산될 시 문제를 일으킨다.
본 발명에 따르는 조성의 액체 자가미세유화 약물전달시스템을 물에 넣으면 적은 운동 에너지만으로도 유화가 형성되어 생체 내에서 흡수가 매우 빨라 높은 생체 이용율을 기대할 수 있다.
활성 성분인 타크롤리무스은 자가미세유화 약물전달시스템 기제 조성물에 용해시킨다. 타크롤리무스의 함량은 상기 기제 조성물 100 중량부에 대하여 0.1 ~ 5.3 중량부인 것인 바람직하며 더욱 바람직하게는 1.0 ~ 4.2 중량부이다. 1 중량부 이하일 경우에는 약물 함량이 낮아져 다량의 조성물을 복용해야 하는 단점이 있고 5.3 중량부 이상의 경우에는 자가미세유화 약물전달시스템에서의 최대용해도를 넘기 때문이다.
본 발명물의 궁극적인 제형인 고형제제를 제조하기 위해서 상기의 자가미세유화 약물전달시스템 기제 조성물 및 약물에 고형화제를 적용하여 고형화 시킬 수 있다. 그 최종적인 고형화 방법은 당업자에게 이미 알려진 통상의 방법에 따르며, 그의 구체적인 한 예를 들면, 액상인 자가미세유화 약물전달시스템 기제 조성물에 약물을 완전히 용해시킨 후 에탄올과 같은 현탁화 용매에 고형화제인 다이옥시 실리콘과 함께 균일하게 현탁시킨 후 분무건조와 같은 방법으로 고형화할 수 있다. 자주 사용하는 현탁화 용매로는 물과 유기용매가 있으나 물을 분무건조로 해서 용매를 증발시키기 위해서는 100 ℃ 이상의 열이 요구된다. 그 정도의 온도는 자가미세유화 약물전달시스템의 구성물 중에 디에틸 글리콜 모노에틸 에테르인 트랜스큐돌의 발화온도(flash point)인 96 ℃를 넘기기 때문에 사용하기 힘들다. 96℃이상의 온도에서는 폭발성(explosive)를 염두에 둬야 하므로 최대한 안정성을 모색해야 하는 제조 및 개발자의 입장에서는 끓는 점이 90 ℃ 이하인 유기 용매 중 인체에도 무해한 에탄올이 가장 최적화된 현탁화제라고 생각되었고 그래서 최종적으로는 에탄올만 현탁화제로 사용하였다. 약제학적으로 사용이 가능한 건조의 대표적인 방법으로는 자연건조, 동결건조, 가열건조 그리고 분무건조가 있다. 이들 중 분무건조를 제외한 나머지 건조법은 제조법은 쉬우나 제품의 품질이 낮은 단점을 보인다. 반면 분무 건조법을 이용할 경우 건조 공정을 제조자가 직접 제어 할 수 있어 규격을 충족하는 제품을 일관적으로 생산할 수 있고 높은 수준의 품질을 제공하는 등의 장점이 있다. 다이옥시 실리콘의 예로는 상품명 에어로실(AEROSIL?)을 들 수 있다. 그 함량은 액상인 자가미세유화 약물전달시스템 기제 조성물 100 중량부에 대하여 10 ~ 60 중량부를 사용하는 것이 바람직하며 더욱 바람직하게는 17 ~ 58 중량부이다. 10 중량부 이하에서는 고형화제의 양이 적어 고체를 형성하지 못하여 제조할 수 없고, 60 중량부 이상에서는 약물의 함량이 낮아지게 되어 결국 복용량이 증가하게 되므로 본 발명의 목표 중 하나인 복용 시 편리성을 증진시킬 수 없다.
본 발명에 따르는 타크롤리무스의 경구용 고형제제 조성물은 통상의 허용가능한 약제학적 부형제 및 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 고형의 자가미세유화 약물전달시스템의 제제화 방법은 통상적으로 해당업자들에게도 잘 알려진 대로 실시하며, 이하, 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실험예 1
난용성 약물인 타크롤리무스의 용해도 시험은 용해제 (라브라팍 CC?, 라브라팍 리포 1349?, 피마자유, 카프리올 90?, 카프리올 피지엠씨?, 페세올?), 계면활성제 및 보조계면활성제 (트랜스큐톨 HP?, 라브라솔?, 라우로글리콜 FCC?, 트윈 20, 트윈 80, 스판 20, 스판 80, 프로필렌 글리콜) 각각 1 ml에 과량의 타크롤리무스를 넣은 후 72 시간 동안 교반항온조에서 25 ℃, 100 rpm으로 교반 한 뒤 HPLC 시스템으로 정량하였다. 아래는 HPLC조건을 기재하였다.
칼럼: 이너실(INERTSIL?) ODS-2
이동상: 75 % 아세토나이트릴, 25 % 증류수
주입용량: 50 μL
유속: 1.0ml/분
검출파장: 210nm
용해도 시험 결과는 도 1과 같이 나왔다. 계면활성제는 라브라솔(LABRASOL?), 보조계면활성제는 트랜스큐톨 에이치피 (TRANSCUTOL HP?), 용해제로는 카프리올 피지엠씨 (Capryol PGMC?), 라브라팍 리포 WL 1349 (LABRAFAC LIPO WL 1349?)를 선택하여 액상의 자가미세유화 약물전달시스템을 제조하기로 하였다.
실험예 2. 자가미세유화 약물전달시스템의 기제 조성물의 제조
아래 표 1은 프로필렌글리콜 카프릴레이트 (혹은 미디움체인 트리글리세라이드), 카프릴로 카프로일 마크로골 글리세라이드, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 사용하여 액체의 자가미세유화 약물전달시스템을 만든 후 자가미세유화 약물전달시스템의 기제 조성물 총 5 mg에 대하여 물 200 mL에 넣고 100 rpm으로 교반 한뒤 미세유화 여부를 관찰한 실시예와 비교예이다. 비교예의 경우 교반 직후 물층과 용해제층이 2개로 이루면서 유화가 형성이 안되는 경우 또는 즉시 유화가 되었지만 시간이 지날 수록 점점 침전 및 층분리가 일어나는 등의 불안정한 유화가 형성된 경우이다.
Figure 112010050802213-pat00002
실험예 3. 입자크기 측정
최적화된 계면활성제, 보조계면활성제, 용해제의 비율을 찾기 위해서 입자크기의 측정을 실시하였다. 우선 계면활성제의 비율을 찾기 위해 보조계면활성제를 넣지 않고 용해제와 계면활성제의 비율을 조절해 가면서 측정하였다. 아래 표 2의 조성에 따라 예비조성물을 만든 후 상기 예비조성물 총 0.2 mg 당 물 200 mL에 넣고 100 rpm으로 교반한 뒤 형성된 에멀젼의 입자크기를 측정하였다.
Figure 112010050802213-pat00003
계면활성제의 비율 70 중량%을 선정하여 보조계면활성제를 비율에 따라 첨가하면서 입자의 크기를 측정하였다. 그 결과는 표 3에 나타내었다.
Figure 112010050802213-pat00004
실험예 4. 액체 자가미세유화 약물전달시스템의 제조
실험예 3의 입자 크기 실험의 결과를 바탕으로, 본 발명에 따르는 자가미세유화 약물전달시스템의 기제 조성물 중 실시예 3과 8을 선택하여, 타크롤리무스를 다양한 비율로 넣어 가면서 액체 자가미세유화 약물전달시스템을 제조하였다. 하기 표 4의 조성 중 실시예의 조성은 모두 활성성분이 자가미세유화 약물전달시스템의 기제 조성물에 완전히 용해되었으나 비교예의 조성은 완전히 용해되지 않았다.
Figure 112010050802213-pat00005
실험예 5. 고체 자가미세유화 약물전달시스템의 제조
표 5의 조성으로 액체 자가미세유화 약물전달시스템을 제조한 뒤, 다이옥시 실리콘 (에어로실)을 고형화제로 사용하고 에탄올을 현탁화 용매로 사용하여 분무건조의 방법으로 고형의 자가미세유화 약물전달시스템을 제조하였다. 분무 건조후에는 현탁화 용매로 쓰인 에탄올이 전량 증발하였다. 하기의 내용은 분무건조의 조건이다.
분무건조기 Model: Buchi mini spray dryer B-190
주입구온도 (Inlet temperature): 65 ℃
배출구온도 (Outlet temperature): 35 ℃
Aspiration: 85 %
현탁액 주입속도 (Feeding rate of suspension): 5 mL/min
비교예 S-6 과 S-12의 조성은 고형화제의 함량이 기제 조성물 100 중량부에 대하여 66.67 중량부로서, 약물의 함량이 낮아지게 되어 결국 복용량이 증가하게 되므로 본 발명의 목표 중 하나인 복용 시 편리성을 증진시킬 수 없다.
Figure 112010050802213-pat00006
실험예 6. 용출시험
실시예 S-2 및 S-8의 타크롤리무스 1mg 해당량을 젤라틴 하드 캡슐에 충전하여 아래와 같은 조건으로 용출시험을 실시하였다. 그리고 기존제제인 프로그라프에 대한 용출시험도 동시에 진행하였다. 용출시험 제 2법 (패들법)을 사용하여 패들 회전속도 100 RPM, 용출액으로서 물2000 mL에 HPC(hydroxypropyl cellulose) 1 g을 넣은 뒤 인산으로 수소이온농도를 4.5 로 맞춘다. 약물의 주된 흡수지역인 소장상부의 수소이온농도에서 진행하였다. 용출액 500 mL로 하여 실험한 결과가 도 2이다.
약물분석용 HPLC 조건은 아래와 같다.
칼럼: 이너실 (INERTSILⓡ) ODS-2
이동상: 75 % 아세토나이트릴, 25 % 증류수
주입용량: 50 μL
유속: 1.0ml/분
검출파장: 210nm
실험 결과 고형의 자가미세유화 약물전달시스템의 경우 주된 흡수 부위인 소장상부지역의 환경인 수소이온농도 4.5에서 용출율이 빠르고 높은 반면, 시판중인 프로그라프는 초기 용출율도 낮고 용출이 완료되는데 오랜 시간이 요구되는 것을 볼 수 있다.
본 발명은 활성성분인 타크롤리무스를 함유하는 안정한 경구용 고형의 자가미세유화 약물전달시스템 조성물을 제공하여 기존의 제제보다 용해도가 우수하고 약물의 주된 흡수지역인 소장상부의 수소이온농도(pH)에서 용출 측정시 초기 용출률이 증가한다. 타크롤리무스는 Biopharmaceutical classification system에 의거 class 2에 해당하는 약물로서 투과성은 높으나 용해도는 낮은 특성이 있다. 그러므로 위장관내의 용출이 약물 흡수의 율속 단계이다. 더군다나 타크롤리무스의 흡수는 소장상부인 십이지장과 공장에서 절대적으로 높은 의존을 보이고 있다. 그러므로 소장상부의 수소이온농도에서 측정한 용출도면에서 보듯 초기시간대의 높은 용출율은 기존의 고체분산체로 만든 프로그라프보다 높은 흡수를 보이며 궁극적으로는 높은 생체이용률이 예상된다.
실험예 7. 고형제제의 형성 확인 시험
도 3a, 3b 및 3c는 고형화제 다이옥시 실리콘, 실시예 S-2 및 실시예 S-8의 SEM (Scanning electron micrographs : S-4200) 사진이다. SEM 사진 결과 다공성의 고형화제 안으로 자가미세유화 약물전달시스템이 삽입된 것을 볼 수 있다.
도 4은 타크롤리무스 분말, 고형화제 다이옥시 실리콘, 및 이들의 물리적 혼합물, 그리고 실시예 S-8의 시차주사열량계(Differential scanning calorimeter : DSC Q200) 사진이다. 분당 10 ℃의 온도 상승의 조건으로 50 ~200 ℃까지 실시하였다. 타크롤리무스 단일의 피크와는 달리 모든 제형에서 120℃ 에서 고체 자가미세유화 약물전달시스템의 약물 녹는점 피크가 사라진 것으로 보아 약물의 물리 화학적 변화가 일어난 것을 볼 수 있다.
도 5는 타크롤리무스 분말, 고형화제 다이옥시 실리콘, 및 이들의 물리적 혼합물, 그리고 실시예 S-8의 파우더 X-ray 분석(Powder- X ray diffraction) 사진이다. 실험 결과 모든 제형에서 타크롤리무스 결정형이 결정형에서 무정형으로 변한 것을 볼 수 있다.
실험예 8. 체내동태실험 ( pharmacokinetic study )
생체이용율과 체내 동태를 측정하기 위해 S-2, S-8 그리고 대조제제로 시판 중인 프로그라프의 물 현탁액을 수컷 랫트에 경구투여후 측정하였다. 시험동물은 수컷 Spraque-Dawley 랫트 7 주령 18 두를 사용하였고 체중은 300 ± 30 g의 건강한 개체를 사용하였으며 시험 전 1 주일 동안 각각의 우리 안에서 기초사육하였다. 시험 전 기본적인 신체검사를 육안으로 하고 임상적으로 건강하다는 것을 확인 후 약제를 투여하기 24 시간 전에 절식시켰다. 하지만 물은 계속 제공하였다. 18 두를 각각 6 두씩 3개의 그룹으로 무작위로 나누어 각각의 그룹에 실험예 S-2, S-8 그리고 대조제제인 프로그라프를 3mg/kg 투여하였다. 투여 후 15분, 30분, 45분, 60분, 1시간 30 분, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간에 쇄골하정맥에서 헤파린처리한 1회용 주사기로 1 mL씩 채혈하였다. 다른 첨가제를 일절 첨가하지 않고 혈액 내 약물 농도는 ELISA 법으로 정량하는 미국 Diasorin社 Pro-Trac II kit를 이용하여 정량하였다. 채혈 후의 모든 작업은 매뉴얼과 논문을 참고하여 실시하였다(Watts et al., 2010). 아래 표 6은 약물동태학적 변수(pharmacokinetic parameter)를 기재한 것이다.
약물동태학적 변수 대조군: 프로그라프? 실시예 S-2 실시예 S-8
1)Tmax(hr) 0.57 ± 0.17 0.30 ± 0.09** 0.38 ± 0.16*
2)Cmax(ng/mL) 10.72 ± 4.82 35.42 ± 5.20** 27.32 ± 7.48**
3)T 1/2 (hr) 7.32 ± 3.16 9.27 ± 1.97 8.65 ± 2.18
4)Ke(hr-1) 0.12 ± 0.07 0.08 ± 0.02 0.09 ± 0.04
5)AUC (ng· hr/mL) 166.60 ± 82.48 357.41 ± 79.05** 333.79 ± 85.17**
각각의 수치는 "평균±S.D"를 의미함. (n=6)
*p<0.05 compared with those of 대조군; 프로그라프
**p<0.01 compared with those of 대조군; 프로그라프
1)은 최고혈중농도에 도달하는 시간을 나타낸 것이다
2)은 최고 혈중농도를 나타낸 것이다
3)은 약물의 반감기를 나타낸 것이다
4)은 약물의 소실속도상수를 나타낸 것이다
5)은 혈중농도-시간 곡선하 면적을 나타낸 것이다
본 발명에 따르는 조성물인 실시예 S-2 및 S-8는 최고혈중농도뿐만 아니라 AUC도, 기존제제인 프로그라프를 투여한 대조군에 비하여 2배 이상 높게 나왔다. 따라서 본 발명의 조성물이 우수한 생체내이용율을 나타냄을 확인할 수 있었다.

Claims (1)

  1. (1) 계면활성제로서 카프릴로 카프로일 마크로골 글리세라이드 30~90 중량%,
    용해제로서 프로필렌글리콜 카프릴레이트 혹은 미디움체인 트리글리세라이드 혹은 이들의 혼합물 5~45 중량%, 및
    보조계면활성제로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 5~60 중량% 를 함유하는, 자가미세유화 약물전달시스템의 기제 조성물;
    (2) 약물로서 타크롤리무스를 상기 기제 조성물 100 중량부에 대하여 0.1 ~ 5.3 중량부; 그리고
    (3) 고형화제로서 다이옥시 실리콘을 상기 기제 조성물 100 중량부에 대하여 10 ~ 60 중량부를 포함하는, 타크롤리무스의 경구용 고형제제 조성물.
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