TW202103726A - 用於經口投遞滲透性不良蛋白質、肽及小分子之調配物 - Google Patents

用於經口投遞滲透性不良蛋白質、肽及小分子之調配物 Download PDF

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Abstract

本發明係關於一種計畫用於經口投遞具有治療活性之合成或天然之滲透性不良分子或其鹽/溶劑合物的醫藥調配物。該醫藥調配物可包括該調配物總重量之0.01-10 wt.%之量的合成或天然之滲透性不良分子或其鹽或溶劑合物；親脂相，其包含該調配物總重量之50-80 wt.%之量的脂肪酸之三酸甘油酯；及至少一種親脂性界面活性劑，其包含該調配物總重量之約10-50 wt.%之量的多元醇與脂肪酸之偏酯。

Description

用於經口投遞滲透性不良蛋白質、肽及小分子之調配物
本發明係關於一種用於經口投遞滲透性不良蛋白質、肽及小分子之調配物。更特定言之，本發明係關於一種意欲經口投遞具有治療活性之滲透性不良之任何合成或天然分子或其鹽或溶劑合物的醫藥調配物。
滲透性不良分子為在腸膜中吸收不良之化合物。因此，其經靜脈內或皮下投與。由於其經腸膜吸收不良，因此其臨床用途鑒於需要靜脈內投與且一天給藥數次(例如，用於糖尿病之胰島素)而顯著受限。此等滲透性不良化合物在由Amidon GL 等人在A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification:  the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability (Pharm Res. 1995年3月;12(3):413-20.)中所提出之分類中標識為BCS III類及IV類化合物 ，其特此以全文引用之方式併入本文中。
申請人已研發出用於經口投與滲透性不良分子的調配物。此等調配物對需要一天給藥數次之患者高度有益。為了製備用於經口投遞滲透性不良分子之此類調配物，申請人必須克服至少此類針對腸膜之滲透性不良；且對於彼等分子中之一些，尤其肽及蛋白質而言，胃腸道中之化學及物理不穩定性，且特定言之，由於胃中之酸性條件所致之活性損失；及整個腸道中之酶降解。因此，申請者研發延遲釋放包衣劑型，其可在原位 產生滲透增強劑之情況下投遞在腸中滲透性不良分子以增加其生物可用性。
在美國專利第9,259,389號中，本發明人發現可消化反相乳液可提高寡醣之生物可用性。出乎意料地，申請人發現脂質賦形劑與呈粉末形式分散於調配物中之滲透性不良分子之溶液可使得此特定類別之分子(亦即在由Amidon GL 等人 (Pharm Res. 1995年3月;12(3):413-20.)所提出之分類中之BCS III類及IV類化合物)之生物可用性結果較佳。.  特定言之，申請人發現對於滲透性不良分子，特定言之BCS III類蛋白及肽化合物，未添加水之調配物可為有益的。在不受任何理論束縛之情況下，咸信水傾向於使此類滲透性不良分子聚集在一起。更特定言之，申請人發現在基於脂質之賦形劑與包含呈粉末形式分散於調配物中之滲透性不良BCS III類蛋白或肽分子或鹽之溶液的調配物中不包括水時，此特定類別之分子實現較高生物可用性結果。相比之下，水之移除對美國專利第9,259,389號之醣類不利。
另外，在不需要將活性醫藥成分(「API」)溶解於水中(鑒於不存在溶解API的需要)的情況下，當API可呈粉末形式分散時，申請人可增加載藥量。此外，該調配物固有地物理上更穩定，因為脂質賦形劑可以單相形式存在於溶液中。因此，可能不需要添加諸如二氧化矽之穩定劑以使各相穩定。在一些實施例中，可出於製造之目的添加增稠劑以在製程期間維持懸浮液中之API粉末之均質性。在一些實施例中，增稠劑可為二氧化矽。最後，相比於文獻中發現之使用諸如滲透增強劑之賦形劑的其他調配物，本文揭示之調配物僅可使用通常認為安全賦形劑或已市售之成分。
在一些實施例中，醫藥調配物包含佔調配物總重量0.01-20 wt.%之量的合成或天然滲透性不良分子或其鹽或溶劑合物；親脂相，其包含佔調配物總重量50-80 wt.%之量的脂肪酸之三酸甘油酯；及至少一種親脂性界面活性劑，其包含佔調配物總重量10-50 wt.%之量的多元醇與脂肪酸之偏酯。在一些實施例中，該合成或天然之滲透性不良分子或其鹽或溶劑合物為BCS III類或IV類化合物。在一些實施例中，該合成或天然之滲透性不良分子為肽或蛋白質。在一些實施例中，該肽具有5至20個胺基酸。在一些實施例中，該調配物包含至少一種親水性親脂性平衡(「HLB」)大於10之親水性界面活性劑，其佔該調配物總重量1-30 wt.%的量。在一些實施例中，該至少一種親水性界面活性劑係選自由以下組成之群：聚氧化乙烯(20)單油酸酯、PEG 8辛酸/癸酸甘油酯、PEG 6辛酸/癸酸甘油酯、聚(氧化乙烯)(4)月桂醚及其混合物。在一些實施例中，該脂肪酸之三酸甘油酯係中鏈脂肪酸。在一些實施例中，該親脂性界面活性劑包含中鏈脂肪酸之單酸甘油酯與二酸甘油酯之混合物。在一些實施例中，該調配物不包括水。在一些實施例中，延遲釋放醫藥劑型包含上文所述之調配物中之任一者，其中該延遲釋放劑型為其釋放為pH依賴性的包衣劑型。在一些實施例中，用於治療患者之方法包含向有需要之個人投與有效量之上述調配物中之任一者。
額外優勢將自以下實施方式而對彼等熟習此項技術者顯而易見。本文中之實例及描述應被視為本質上為說明性的而非限制性的。
本申請案中所提及之所有公開案，包括專利文獻、科學論文及資料庫，出於所有目的均以全文引用之方式併入本文中，其引用之程度如同各個別公開案以引用之方式個別地併入一般。若本文所闡述之定義與以引用之方式併入本文中之專利、申請案、公開申請案及其他公開案中所闡述之定義相反或以其他方式與其不符，則以本文所闡述之定義為準，而非以引用之方式併入本文中之定義為準。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張於2020年4月11日申請之美國臨時申請案第62/832,508號之優先權，該申請案之全部內容以引用之方式併入本文中。
本發明係關於意欲用於經口投與之醫藥調配物，其含有具有治療活性之合成或天然之滲透性不良分子或其醫藥學上可接受之加成鹽或溶劑合物。此等調配物可為基於脂質之調配物。另外，此等調配物可為延遲釋放劑型。在一些實施例中，劑型可為延遲釋放軟凝膠膠囊、硬殼膠囊或其組合。在一些實施例中，此延遲釋放劑型可為腸釋放劑型。
該調配物可包括：(A)合成或天然之滲透性不良分子；(B)親脂相；(C)至少一種親脂性界面活性劑；及/或(D)至少一種親水性界面活性劑。在一些實施例中，該調配物可包括化學及/或物理穩定劑。合成或天然之滲透性不良分子
在一些實施例中，該調配物可包括佔該調配物總重量至多約1 wt.%、約2 wt.%、約5 wt.%、約10 wt.%、約15 wt.%或約20 wt.%之量的合成或天然之滲透性不良分子或此等滲透性不良分子之任何醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該調配物可包括佔該調配物總重量約0.01-30 wt.%、約0.1-30 wt.%、約0.01-20 wt.%、約0.1-20 wt.%、約0.1-15 wt.%、約0.1-10 wt.%、約0.1-5 wt.%、約0.1-2 wt.%、約0.1-1 wt.%、約0.1-0.5 wt.%、約0.5-1.5 wt.%之量的合成或天然之滲透性不良分子或此等滲透性不良分子之任何醫藥學上可接受之鹽。
合成或天然之滲透性不良分子或其醫藥學上可接受之鹽可包括：意欲用於經口投遞之任何滲透性不良蛋白質、多肽、肽或小分子，其中根據本發明之活性組分可為但不限於胰島素、人類生長激素、降鈣素(例如，鮭魚降鈣素)、干擾素(諸如α-、β-或γ-干擾素)、升糖素、促性腺激素-釋放激素、腦啡肽、疫苗、酶類、激素類似物、酶抑制劑、抗體及抗體模擬物。合成或天然之滲透性不良分子或其醫藥學上可接受之鹽為由Amidon GL等人在A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification:  the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability (Pharm Res. 1995年3月;12(3):413-20.)中所提出之分類中彼等經標識為BCS III類及IV類分子或鹽。親脂相
在一些實施例中，該調配物可包括佔該調配物總重量至多約50 wt.%、約55 wt.%、約60 wt.%、約65 wt.%、約70 wt.%或約80 wt.%之量的親脂相。在一些實施例中，該調配物可包括佔該調配物總重量約50-80 wt.%、約55-75 wt.%、約60-70 wt.%、約62-68 wt.%、約64-66 wt.%或約65 wt.%之量的親脂相。
在一些實施例中，親脂相可為脂肪酸之三酸甘油酯。脂肪酸之三酸甘油酯可意謂醫藥學上且經口可接受之飽和或不飽和脂肪酸之任何三酸甘油酯。在一些實施例中，脂肪酸之三酸甘油酯可具有下式：
Figure 02_image001
其中R1、R2及R3彼此獨立地表示母脂肪酸之烷基或烯基。
脂肪酸可為飽和或不飽和的。特定言之，脂肪酸可為飽和，因為不飽和脂肪酸可產生較慢消化動力學及較低消化百分比。一些常見飽和脂肪酸指示於下表1中。 表1
常見名稱  IUPAC名稱 化學結構 縮寫 熔點(℃)
酪酸 丁酸 CH3 (CH2 )2 COOH C4:0 -8
羊油酸 己酸 CH3 (CH2 )4 COOH C6:0 -3
羊脂酸 辛酸 CH3 (CH2 )4 COOH C8:0 16-17
羊蠟酸 癸酸 CH3 (CH2 )8 COOH C10:0 31
月桂酸 十二烷酸 CH3 (CH2 )10 COOH C12:0 44-46
肉豆蔻酸 十四烷酸 CH3 (CH2 )12 COOH C14:0 58.8
棕櫚酸 十六烷酸 CH3 (CH2 )14 COOH C16:0 63-64
硬脂酸 十八烷酸 CH3 (CH2 )16 COOH Cl8:0 69.9
花生酸 二十烷酸 CH3 (CH2 )18 COOH C20:0 75.5
萮樹酸 二十二烷酸 CH3 (CH2 )20 COOH C22:0 74-78
木蠟酸 二十四烷酸 CH3 (CH2 )22 COOH C24:0   
R1、R2及R3可表示直鏈或分支鏈。在一些實施例中，R1、R2及R3可為C3 -C23 烷基或烯基、C5 -C13 烷基或烯基，或C7 -C9 烷基或烯基。在一些實施例中，脂肪酸為飽和脂肪酸且為中鏈脂肪酸。因此，親脂相可為長鏈脂肪酸之三酸甘油酯(諸如大豆油及魚油)、中鏈脂肪酸之三酸甘油酯或短鏈脂肪酸之三酸甘油酯(諸如三乙酸甘油酯)。在一些實施例中，三酸甘油酯可為辛酸、癸酸或其混合物之三酸甘油酯(諸如商業產品Miglyol 812®、Captex 355®、Estasan®、Neobee M5®、Labrafac CC®及Captex 1000®)。在一些實施例中，三酸甘油酯可為C6 -C12 脂肪酸或C8 -C10 脂肪酸之三酸甘油酯。親脂性界面活性劑
在一些實施例中，調配物可包括至少一種佔該調配物總重量至多約1 wt.%、約5 wt.%、約10 wt.%、約15 wt.%、約20 wt.%、約25 wt.%、約30 wt.%、約35 wt.%、約40 wt.%、約45 wt.%或約50 wt.%之量的親脂性界面活性劑。在一些實施例中，該調配物可包括至少一種佔該調配物總重量約10-50 wt.%、約15-35 wt.%、約20-30 wt.%、約22-28 wt.%、約24-26 wt.%或約25 wt.%之量的親脂性界面活性劑。若該調配物包括小於約10 wt.%之至少一種親脂性界面活性劑，則動力學消化可能並非經最佳化。若該調配物包括大於50 wt.%之至少一種親脂性界面活性劑，則可用於釋放癸酸鈉之親脂相之量可能並非最佳。
在一些實施例中，至少一種親脂性界面活性劑可為多元醇與脂肪酸之偏酯。多元醇與脂肪酸之偏酯可意指藉由多元醇與醫藥學上及經口可接受之飽和或不飽和脂肪酸之酯化獲得的任何偏酯。常見飽和脂肪酸指示於以上提及之表1中。脂肪酸可為中鏈脂肪酸，諸如C6 -C12 脂肪酸，尤其辛酸及/或癸酸。多元醇可為例如丙二醇及甘油。例如，多元醇與脂肪酸之偏酯可為脂肪酸之丙二醇單酯及/或二酯(諸如以商標名Lauroglycol®出售之丙二醇單月桂酸酯、以商標名Mirpyl®出售之丙二醇單肉豆蔻酸酯或以商標名Captex 200®、Miglyol 840®或Neobee M-20®出售之丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯) 及/或脂肪酸之聚甘油酯(諸如以商標名Plurol Oleique®或Drewpol 10.10.10®出售之聚甘油油酸酯或以商標名Caprol ET®出售之聚甘油混合脂肪酸)。
至少一種親脂性界面活性劑可為丙二醇與脂肪酸之偏酯(諸如商業產品Capryol PGMC®及Capmul PG-8®)。在一些實施例中，至少一種親脂性界面活性劑可為脂肪酸之單酸甘油酯與二酸甘油酯之混合物、中鏈脂肪酸之單酸甘油酯與二酸甘油酯之混合物、辛酸及/或癸酸之單酸甘油酯與二酸甘油酯之混合物(諸如商業產品Capmul MCM及Capmul MCM C8®、Imwitor 988®、Imwitor 742®)或癸酸單酸甘油酯與二酸甘油酯之混合物(諸如商業產品Capmul MCM C100或Imwitor 308®)。
在一些實施例中，至少一種親脂性界面活性劑可為卵磷脂，例如大豆卵磷脂，如但不限於大豆卵磷脂。親水性界面活性劑
在一些實施例中，該調配物可包括至少一種佔該調配物總重量至多約2 wt.%、約5 wt.%、約8 wt.%、約10 wt.%、約15 wt.%、約20 wt.%、約25 wt.%或約30 wt.%之量的親水性界面活性劑。在一些實施例中，該調配物可包括至少一種佔該調配物總重量約0-30 wt.%、約0-15 wt.%、約0-10 wt.%、約1-30 wt.%、約5-15 wt.%、約8-12 wt.%、約9-11 wt.%或約10 wt.%之量的親水性界面活性劑。若至少一種親水性界面活性劑之量大於調配物之約30 wt.%，則可能減少供釋放癸酸鈉之親脂相之可利用量。
在一些實施例中，至少一種親水性界面活性劑可為親水性親脂性平衡(「HLB」)值大於10之任何親水性界面活性劑，其為醫藥學上及經口可接受者。HLB值為熟習此項技術者通常用於表徵非離子界面活性劑之相對親水性及疏水性的經驗參數。
在一些實施例中，至少一種親水性界面活性劑可為磷脂；聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸衍生物，諸如聚氧化乙烯(20)單月桂酸酯(以商標名Tween 20®出售)、聚氧化乙烯(20)單油酸酯(以商標名Tween 80®及/或Crillet 4®出售)或聚氧化乙烯(20)單棕櫚酸酯(以商標名Montanox 40®出售)；HLB值大於10之蓖麻油或氫化蓖麻油乙氧基化物，諸如聚氧化乙烯(35)蓖麻油(以商標名Cremophor EL®出售)、聚氧化乙烯(40)氫化蓖麻油(以商標名Cremophor RH40®出售)、聚氧化乙烯(40)蓖麻油(以商標名Etocas 40®出售)或聚氧化乙烯(60)氫化蓖麻油(以商標名Nikkol HCO-60®出售)； HLB值大於10之脂肪酸乙氧基化物，諸如聚氧化乙烯(8)硬脂酸酯(以商標名Myrj 45®出售)、聚氧化乙烯(30)單月桂酸酯(以商標名Tagat L®出售)、聚氧化乙烯(20)硬脂酸酯(以商標名Marlosol 1820®出售)或聚氧化乙烯(15)油酸酯(以商標名Marlosol OL15®出售)； HLB值大於10之醇乙氧基化物，諸如聚氧化乙烯(10)油醚(以商標名Brij 96®出售)、聚氧化乙烯(15)油醚(以商標名Volpo 015®出售)、聚氧化乙烯(30)油醚(以商標名Marlowet OA30®出售)或聚氧化乙烯(20)C12 -C14 脂肪醚(以商標名Marlowet IMA20®出售)； HLB值大於10之聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物及嵌段共聚物，諸如以商標名Syperonic PE L44®出售之產品(HLB值=16)或以商標名Syperonic F127®出售之產品(HLB值=22)； 陰離子界面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉、油酸鈉或二辛基磺基丁二酸鈉或HLB值大於10之烷基苯酚界面活性劑，諸如聚氧化乙烯(9-10)壬基苯酚(以商標名Triton N-101®出售)或聚氧化乙烯(9)壬基苯酚(以商標名Synperonic NP9®出售)； 維生素E；D-α-生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)；或PEG 15羥基硬脂酸酯(以商標名Solutol HS15®出售)。
在一些實施例中，至少一種親水性界面活性劑為聚乙氧基化界面活性劑。在一些實施例中，至少一種親水性界面活性劑係選自由以下組成之群：聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯烷基醚及脂肪酸之聚氧化乙烯酯，諸如甘油及脂肪酸之聚氧化乙烯酯。在一些實施例中，脂肪酸為飽和或不飽和的。常見飽和脂肪酸指示於以上提及之表1中。在一些實施例中，脂肪酸為中鏈脂肪酸，諸如C6 -C12 脂肪酸(例如月桂酸、辛酸及/或癸酸)。
在一些實施例中，界面活性劑中氧化乙烯基團單元之數目可在4與20之間。在一些實施例中，至少一種親水性界面活性劑可選自由以下組成之群：聚氧化乙烯(20)單油酸酯(諸如商業產品Tween 80®)、PEG 8辛酸/癸酸甘油酯(諸如商業產品Labrasol®)、PEG 6辛酸/癸酸甘油酯(諸如商業產品Softigel 767®)、聚(氧化乙烯(4)月桂醚(諸如商業產品Brij 30®)及其混合物。親水性溶劑
在一些實施例中，該調配物可包括至少一種佔該調配物總重量至多約15 wt.%、約10 wt.%、約5 wt.%或約1 wt.%之量的無水親水性溶劑以幫助溶解API。在一些實施例中，該調配物不含至少一種親水性溶劑。在一些實施例中，添加至少一種親水性溶劑例如以溶解增稠劑。
在一些實施例中，至少一種親水性溶劑可選自由以下組成之群：丙二醇、PEG 400二乙二醇單乙醚、三乙酸甘油酯、乙醇、甘油、二甲基異山梨醇、N-甲基-2-吡咯啶酮、泊洛沙姆(poloxamers)及其混合物。化學及 / 或物理穩定劑
在一些實施例中，該調配物可包括至少一種佔該調配物總重量至多約25 wt.%之量的化學及/或物理穩定劑。在一些實施例中，可添加物理穩定劑以在處理期間維持API粉末懸浮液之均一性。如下文所論述，鑒於安慰劑調配物在溶液中為脂質賦形劑組成之單相，其為物理上穩定的，但由於API粉末呈懸浮液形式分散以維持均質性，因此添加增稠劑。
化學及/或物理穩定劑可為任何醫藥成分，其將改良調配物中之滲透性不良分子化學穩定性以符合ICH Harmonized Tripartite Guideline ICH Q3B(新藥品中之雜質)要求，當前步驟4版本日期為2006年6月2日，或其將改良滲透性不良分子調配物物理穩定性。
在一些實施例中，化學穩定劑可為親脂性界面活性劑。例如，化學穩定劑可為脂肪酸之單酸甘油酯及/或二酸甘油酯之乙酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸及/或酒石酸酯，諸如蒸餾乙醯化單酸甘油酯(以商標名Myvacet 9-45®出售)、辛酸/癸酸二甘油丁二酸酯(以商標名Miglyol 829®出售)、單/二丁二醯化單酸甘油酯(以商標名Myverol SMG®出售)、甘油硬脂酸檸檬酸酯(以商標名Imwitor 370®出售)、單硬脂酸/檸檬酸/乳酸甘油酯(以商標名Imwitor 375®出售)或單酸甘油酯之二乙醯酒石酸酯(以商標名Cordatem T22®出售)； HLB值小於10之藉由使氧化乙烯與脂肪酸或脂肪酸之甘油酯反應形成之酸酯乙氧基化物，諸如聚氧化乙烯(4)月桂酸(以商標名Crodet 04®出售)、聚氧化乙烯(2)硬脂酸(以商標名Cithrol 2MS®出售)、聚氧化乙烯(3)硬脂酸(以商標名Marlosol 183®出售)或二油酸甘油12 EO酯(以商標名Marlowet G12DO®出售)； 脂肪酸之脫水山梨糖醇酯，諸如脫水山梨糖醇單月桂酸酯(以商標名Span 20®或Crill 1®出售)或脫水山梨糖醇單油酸酯(以商標名Crill 4®出售)； HLB值小於10之天然或氫化植物油三酸甘油酯與聚伸烷基多元醇之酯基轉移產物，諸如聚氧乙基化杏仁油(以商標名Labrafil M1944CS®出售)、聚氧乙基化玉米油(以商標名Labrafil M2125CS®出售)或聚氧乙基化氫化油(以商標名Gelucire 37/06®出售)； 或HLB值小於10之醇乙氧基化物，諸如聚氧乙基化(3)油醚(以商標名Volpo N3®出售)、聚氧乙基化(2)油醚(以商標名Brij 93®出售)或聚氧乙基化(4)月桂醚(以商標名Marlowet LA4®出售)。
在一些實施例中，化學穩定劑可為緩衝劑，諸如檸檬酸鹽、磷酸鹽或乙酸鹽緩衝劑及/或增稠劑，諸如部分氫化油、氫化油，或不飽和或飽和脂肪酸之單酯、聚乙烯吡咯啶酮衍生物、聚氧化乙烯。
在一些實施例中，物理穩定劑為二氧化矽。在一些實施例中，二氧化矽可為膠態二氧化矽。膠態二氧化矽亦稱為煙霧狀二氧化矽、矽灰或熱解矽石。此類二氧化矽以商標Aerosil® (Evonik industries)、Cab-O-Sil® (Cabot Corporation)及Wacker HDK® (Waccker-Chemie GmbH)市售。
在一些實施例中，該調配物可包括脂質增稠劑。脂質增稠劑之實例包括但不限於Akosoft 36、Geleol、Gelucire、Koliwax、氫化油或其組合。在一些實施例中，該調配物可包括佔該調配物總重量約5-25 wt.%、約10-20 wt.%、約12-18 wt.%、約14-16 wt.%或約15 wt.%之量的脂質增稠劑。
在一些實施例中，該調配物可包括普維酮(povidone)。普維酮之實例可包括不同級別之普維酮，諸如K30或K90。在一些實施例中，該調配物可包括佔該調配物總重量約0.5-10 wt.%、約1-10 wt.%、約2-8 wt.%、約4-6 wt.%或約5 wt.%之量的普維酮。調配物形成
在一些實施例中，該調配物可為呈溶液形式之液體。在一些實施例中，該調配物為溶液，其中滲透性不良分子(例如，API)呈粉末狀懸浮於調配物中。在一些實施例中，該調配物可為無水反相微乳液或無水反相乳液。在一些實施例中，該調配物為均質的。均質調配物可為任何單相或多相調配物，其可按照日期為1999年8月3日之行業ANDAS之FDA導引:共混物均一性(FDA Guidance for Industry ANDAS:Blend Uniformity)製造批量填充調配物，及/或按照含量均一性測試判據(the Content Uniformity Test criteria)(不包括質量變化評估-歐洲藥典劑量單位之均一性2.9.40、USP一般章節＜905＞及日本藥典6.02劑量單位之均一性)製造可行之最終醫藥劑型及/或可滿足在整個製程中採集之分級樣本上之穩定原料藥分析結果的要求。
本文所揭示之調配物可根據以下方法製備。調配物可為不同賦形劑之摻合物。在一些實施例中，可首先添加最小量之賦形劑且可在添加API之前最後添加增稠劑。在一些實施例中，該調配物為澄清溶液且API(亦即滲透性不良分子或其鹽)呈粉末懸浮於此調配物中。API可為純API結晶、經研磨、微粉化、凍乾、噴霧乾燥或熟習此項技術者已知之任何方法，以獲得固體API，諸如常壓噴霧冷凍乾燥。API亦可與固體成分混合以得到固體API，諸如葡糖苷衍生物、纖維素衍生物；或吸附於另一賦形劑，如中孔二氧化矽、奈米管或具有吸附性質之任何材料上；或API可錯合，諸如(但不限於)與離子交換樹脂錯合。
本文所揭示之調配物可消化。因此，甘油酯可藉由GI汁中之胰臟脂肪酶在2-單酸甘油酯及游離脂肪酸中脫酯化。該調配物可釋放癸酸鈉，其可用作滲透增強劑以促進調配物中負載之滲透性不良分子之吸收。胰臟脂肪酶在輔脂酶存在下可催化乳化油之脂肪分解(亦稱為水解或去酯化)以產生脂肪酸。可使用pH-恆穩器(pH-stat)連續滴定，追蹤脂肪酸生成率且因而測定脂肪分解率，如描述於美國專利第9,259,389號中，其以全文引用之方式併入本文中。在含有胰酶提取物(具有每毫克乾粉約8個三丁酸甘油酯單位(TBU)之活性)在蒸餾水中劑量250 mg/ml之胰酶溶液中在37.5℃+/-0.5℃下120 min後的消化程度可為使得每克本文所揭示調配物釋放至少約1 mmol、約1.5 mmol或約1.7 mmol之總游離脂肪酸。
在一些實施例中，在CPS模型中120分鐘之後的消化程度(及因此消化率)使得至少約0.2 mmol、約0.4 mmol、約0.6 mmol或約0.7 mmol之C10 游離脂肪酸(亦即癸酸)釋放/g本文所揭示之調配物。
在一些實施例中，本文揭示之調配物為液體或半固體(亦即具有熔融溫度範圍高於室溫)且可使用熟習此項技術者熟知之醫藥劑型經口投與有需要之患者。此類醫藥劑型可為明膠或非明膠硬殼膠囊或軟凝膠膠囊。此類膠囊可包括硬明膠膠囊及軟明膠膠囊及其組合(例如軟明膠膠囊再封裝(over encapsulation)於硬明膠膠囊或非明膠軟及/或硬膠囊中)。此調配物亦可藉由一般技術者熟知之技術(諸如吸附、熱熔粒化/包衣)及/或藉由所選載劑、稀釋劑、添加劑及/或黏合劑轉化成習知固體劑型。
滲透性不良分子之吸收位點可在腸中。因此，有利的為將調配物及滲透性不良分子共投遞至其吸收位點及消化調配物位置。在此情況下，應避免調配物於胃中之稀釋。因此，在一些實施例中，醫藥劑型為含有本文揭示之調配物的延遲釋放劑型。熟習此項技術者可設想各種藥物投遞系統以便獲得延遲釋放劑型。各種材料可使得能夠獲得延遲釋放效果。此等材料可用於獲得基質形式(諸如描述於CA2439366中)或包衣形式。一些延遲釋放及保護性結果可使用包衣劑型獲得。
可用於製造延遲釋放劑型的各種類型的材料如下：對諸如酯酶及脂肪酶(例如，沙洛(Salol)、蟲膠、脂質化合物(硬脂酸、偏甘油酯)、巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油)或蛋白酶(例如，遠原角素、麩質、玉米蛋白)之腸道酶敏感的聚合物；可溶於腸pH的聚合物(此選項最廣泛用於醫藥行業)。此等聚合物可為：如果膠、纖維素或澱粉衍生物之多醣。例如，乙醯鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙醯半丁二酸纖維素、乙醯鄰苯二甲酸澱粉及直鏈澱粉；乙烯系衍生物(例如，聚乙酸乙烯酯、聚乙醯鄰苯二甲酸酯)；丙烯酸衍生物(例如Eudragit L、Eudragit FS30D)；或順丁烯二酸共聚物。
延遲釋放醫藥劑型可為pH依賴性的且因此可使用可溶於腸pH之聚合物。在一些實施例中，延遲釋放醫藥劑型可為包覆腸溶包衣之劑型，詳言之包覆腸溶包衣之膠囊作為包覆腸溶包衣之軟明膠膠囊或包覆腸溶包衣之硬殼膠囊、更具體言之包覆腸溶包衣之卵形軟明膠膠囊、再更具體言之包覆腸溶包衣之7.5卵形或較小軟明膠膠囊。在一些實施例中，根據下文所指示之測試，明膠膠囊之硬度在8與12 N之間，詳言之為9.5 N。較小劑型可甚至更方便地將滲透性不良分子遞送至腸中。尺寸為3 mm或更小之延遲釋放劑型可比較大劑型較快跨越幽門之入口，且隨後在患者吸收之後較快在腸中釋放滲透性不良分子。在彼情況下，投藥劑量可能需要同時吞咽由若干小劑型構成之劑型。
包覆腸溶包衣之軟明膠膠囊調配物之製造為一般技術者所熟知，諸如描述於US 9,259,389中之調配物，其以全文引用之方式併入本文中。
最終延遲釋放醫藥劑型可為單體或多微粒。彼意謂最終劑型(硬殼膠囊、軟凝膠膠囊或其他劑型)與中間產物(丸粒、顆粒…)兩者均可經包衣。特定劑型可為多微粒形式(填充至硬殼膠囊中之包衣丸粒、用於形成數種小錠劑之顆粒或丸粒)以便使個體間變化性降至最低。可與丙烯酸衍生物(諸如Eudragit L)相關之包覆腸溶包衣之塑化劑之實例如下：甘油、丙二醇、山梨糖醇、山梨糖醇/脫水山梨糖醇摻合物、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、乙醯化單酸甘油酯9-45、聚乙二醇。治療活性
本文所揭示之調配物可具有與其中所含之滲透性不良分子或其鹽相同的治療活性。因此，本發明亦關於用作藥物之本文所揭示之腸溶性醫藥劑型。
如本文所用之術語「治療有效量」可指治療、改善或預防靶向疾病病狀，或展現可偵測之治療性或預防性效果所需之藥劑的量。一般而言，治療有效劑量可基於可用於非經腸投與人類中之產物的資料來估計。
本文所揭示之化合物之有效劑量可藉由習知方法確定。任何特定患者所需之特定劑量濃度將視多種因素而定；包括所治療病狀之嚴重程度、患者之一般健康(亦即年齡、體重及飲食)、患者之性別、投藥之次數及頻率及對療法之耐受性/反應。然而，一般而言，日劑量(無論以單次劑量或分次劑量投與)將在每天1至1000 mg範圍內，且最通常每天5至200 mg範圍內。或者，劑量可按每單位體重投與，且在此情況下，典型劑量將在0.01 μg/kg與50 mg/kg之間，尤其在10 μg/kg與10 mg/kg之間、在50 μg/kg與2 mg/kg之間。實例 1
本文所揭示之調配物之實例組合物可發現於下表2中： 表2
  F1 F2 F3 F4
(g) %w/w (g) %w/w (g) %w/w (g) %w/w
API 0.03 0.5 0.03 0.5 0.03 0.5 0.03 0.5
Miglyol 812N 3.18 63.55 3.24 64.7       2.27 44.8
Capmul MCM 1.09 21.55 1.24 24.8 1.54 29.9 1.25 24.9
Tween 80 0.48 9.78 0.50 10       0.51 10
水 0.25 4.62                  
檸檬酸三乙酯             1.00 19.8 1.00 19.8
Kolliphor EL             1.76 34.8      
PEG 400             0.25 5      
丙二醇             0.50 10      
總計 5.03 100 5.01 100 5.08 100 5.06 100
以上調配物中之API為分子量約700 g/mol之五個胺基酸之肽。在以上調配物中，Miglyol、Capmul及檸檬酸三乙酯為滲透增強劑，Tween及Kolliphor EL為幫助消化之動力學且隨後改良Miglyol及Capmul之效果的界面活性劑。水及PEG 400及丙二醇溶解API但對滲透無活性。調配物經設計以作用於針對腸膜之分子之滲透性不良。胃腸道之化學及物理不穩定性及由於胃中之酸性條件所致之活性損失可藉由包衣處理。
如描述於US 9,259,389中製備之調配物1-4(F1-F4)且用作比較劑以瞭解本文所揭示之本發明所提供之生物可用性增強：
調配物1製備：首先將API之量溶解於水中，隨後添加Tween 80。攪拌所得混合物以獲得均質溶液。隨後將指定比率之Miglyol 812N及Capmul MCM之溶液(參見表2)添加至前述混合物中。在室溫下攪拌最終乳液直至獲得均質混合物(無相分離，API完全溶解)。此調配物應使用二氧化矽穩定。
調配物2製備：此調配物涵蓋本發明調配物。在室溫下將所選比率之Capmul MCM及Miglyol 812N混合在一起。隨後將指定量之Tween 80添加至溶液中。所得混合物在室溫下攪拌均質化。最終添加API全量且攪拌最終混合物，直至具有均質懸浮液(無相分離，API充分分散於填料中)。
調配物3製備：此調配物為具有相當低之可消化性但具有替代滲透增強劑(檸檬酸三乙酯)之API之另一溶液。首先將API量溶解於PEG400與丙二醇之溶液中，隨後添加檸檬酸三乙酯及Kolliphor EL。最終添加Capmul MCM。在室溫下攪拌所得混合物以得到均質溶液(無相分離，API完全溶解)。
調配物4製備：取Capmul MCM及Miglyol 812N依所選比率在室溫下混合在一起。隨後將指定量之Tween 80及檸檬酸三乙酯依序添加至溶液中。所得混合物在室溫下攪拌均質化。最終添加API全量且攪拌最終混合物直至獲得均質懸浮液(無相分離，API充分分散於填料中)。
本文揭示之調配物的可消化性
就可消化成分(Miglyol 812N及Capmul MCM)之比率而言，超過85%之調配物1(反相乳液)及2 (API於懸浮液中)為高度可消化。在消化30 min之後，調配物1每公克調配物釋放2.3 mmol脂肪酸，且調配物2每公克調配物釋放2.1 mmol脂肪酸。在3小時之後，調配物1及2之脂肪酸之最大釋放量為每公克調配物約2.8 mmol，此釋放量為所有四種調配物之可能最大釋放量。此等兩種調配物中，在少於30 min內釋放超過75%之脂肪酸。無三酸甘油酯(Miglyol 812N)之調配物3(API於溶液中)之脂肪酸釋放量最低：在消解3小時之後每公克調配物0.6 mmol脂肪酸。在消解30 min之後，每公克調配物僅釋放0.3 (50%) mmol脂肪酸。調配物4之可消解成分量為約70%，相較於其他三者，係釋放中等總數量之脂肪酸(在消解3小時之後，每公克調配物2.0 mmol脂肪酸)。在30分鐘之後釋放1.7 mmol脂肪酸，相當於30分鐘內釋放約85%。
下表3說明約700 Da之五個胺基酸肽之生物可用性。此肽對酶降解不敏感且在投與犬之後包括於本文所揭示之調配物中。 表3
調配物 1 2 3 4
AUC 平均值 ( n = 6 ) 17694 59321* 18786 32061
標準差 7317 10296 15547 14439
F (%) 11 37 12 20
*n=5
對犬經十二指腸內投與調配物之後，利用非初始雄性米格魯犬(Beagle dog)(6、5至10 kg)進行藥物動力學研究，以測定滲透性不良分子當在根據本發明之調配物中投遞時之生物可用性。為此，在麻醉下藉助於內視鏡投與填充調配物。
使用肌肉內注射0.03 mL/kg之Rompun，隨後肌肉內注射0.1 mL/kg之Zoletil 100®或任何類似藥物將動物麻醉。
使用裝配有導管之塑膠注射器經十二指腸內(在幽門括約肌之後至少4 cm)投遞測試調配物，該注射器穿過內視鏡之中央管，而在內視鏡檢查期間將動物放置在其左側。投與之滲透性不良分子之劑量調節為投藥當天記錄之每隻犬體重，以使得每隻犬接受每kg動物體重相同劑量。
在每次投藥之前及在每隻動物之間，用5 mL 0.9% NaCl及至少20 mL空氣沖洗導管。在多個時間點(通常在投藥前；投藥後0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12小時)自未經麻醉動物之隱靜脈或頭部靜脈收集1 mL血液樣本至檸檬酸鈉管中。離心樣本(10分鐘，3000 g，+4℃)之後收集血漿且儲存在-20℃下直至分析。
靜脈內投藥後之藥物動力學研究：
已在靜脈內注射之後探究所研究之滲透性不良分子之藥物動力學以便計算其在經口或經十二指腸內投藥之後的藥物動力學參數及生物可用性。
在每次靜脈內投藥之前將犬禁食14小時之時段且在投藥之後6小時餵食(在動力學量測期間)。對於靜脈內投與，使用塑膠注射器以單次快速注射之方式投與滲透性不良分子至犬之外周靜脈(隱靜脈或頭部靜脈)。
投與之滲透性不良分子之劑量調節為投藥當天記錄之每隻犬體重，以使得每隻犬接受每kg動物體重相同劑量。在多個時間點(通常在投藥前；投藥後0.083、0.166、0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12小時)自未經麻醉動物之隱靜脈或頭部靜脈收集1 mL血液樣本至檸檬酸鈉管中。如上文詳述製備血漿樣本(離心且在-20℃下儲存直至進一步分析)。實例 2 本文所揭示之調配物之實例組合物可發現於下表4中： 表4
  F5 F6 F7 F8
%w/w %w/w %w/w %w/w
API       3.0 6.0 12.0
Miglyol 812N 65 63.0 61.1 57.2
Capmul MCM 25 24.3 23.5 22
Tween 80 10 9.7 9.4 8.8
總計 100 100 100 100
API為抗體模擬物。調配物F5等效於安慰劑調配物F2。使用調配物F6至F8測試載藥量之增加。
本文揭示之調配物的可消化性：
在安慰劑調配物(F5)中，游離脂肪酸之釋放快速：大於85%之可消化部分之調配物在小於30分鐘內消化，從而釋放已知會增加在腸膜中之滲透性的游離脂肪酸(主要為C8及C10脂肪酸)。
調配物製造：
在室溫下藉由以指定比率將三種賦形劑一起添加來製備安慰劑調配物(參見表4)且在磁性攪拌下混合直至獲得單相溶液(亦即，在不攪拌下24 h之後無相分離)。
選擇用於實例2之API為約12 kDa之蛋白質且更特定言之為抗體模擬物。在將凍乾之API添加至安慰劑調配物中之前，用研缽及研杵研磨凍乾之API。在連續攪拌下將所選量之對應於待製造之調配物的API(參見表4)緩慢添加至安慰劑溶液中。在添加全部數量之API之後，在攪拌下在至少24 h期間使所得混合物均質化。
下表3說明在投與至大鼠(調配物6、7及8)及犬(調配物7)之後包括於本文揭示之調配物中的蛋白質之生物可用性。 表5
調配物 6 7 8
大鼠 犬
AUC 平均值 (n=4) 4954 9305 1863 3639
標準差 6045 5109 746 4022
F (%) 2.2 2.1 N/A 0.4
經由直接注射於十二指腸程序中投與大鼠調配物6、7及8。每隻大鼠(史泊格多利(Sprague Dawley)大白鼠，n=4)給予250 mg調配物。此分別對應於25、50及100 mg/kg體重之抗體。在投藥之後t=0、3、8、24、24、72、120及168小時收集血清樣本。使用抗體特異性夾心ELISA定量血清樣本中抗體之濃度。平均AUC、標準差及生物可用性(F%)陳述於上表中。將此等值與無任何調配物(API於PBS緩衝劑中)生物可用性等於零比較。
在四隻禁食之非初始雄性米格魯犬中用調配物7進行犬研究。在給藥之前將犬禁食15至16小時且給藥後約1小時恢復進食。每隻犬每天接受五個膠囊連續六日。劑量為每天大約10 mg/kg抗體動物。在第1、2、3、4、5及6天給藥前、在第1、2、3、4、5及6天給藥之後2小時，及在第6天給藥後1、2、4、8、24、48、96及168小時採集血清樣本。使用抗體特異性夾心ELISA定量血清中抗體之濃度。該等結果顯示全部四隻動物中抗體分子之攝取(吸收)在個體之間有一些差異，此與API僅溶解於PBS中時無吸收形成對比。定義
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術術語、標記及其他技術及科學術語意欲具有一般技術者對於所主張主題有關術語通常所理解相同之含義。在一些情況下，為了清楚及/或為便於參考，本文中定義具有通常理解含義的術語，且本文中包括此等定義不應必然解釋為表示與此項技術中一般所理解之實質差異。
本文中提及之「約」值或參數包括(且描述)對該值或參數本身之變化。例如，提及「約X」之描述包括「X」之描述。另外，提及之短語「小於」、「大於」、「至多」、「至少」、「小於或等於」、「大於或等於」或其他類似短語後接值或參數字串意謂該短語應用於值或參數字串中之各值或參數。例如，陳述調配物具有至多約10 wt.%、約15 wt.%或約20 wt.%之一種組分意謂調配物具有至多約10 wt.%、至多約15 wt.%或至多約20 wt.%之一種組分。
如本文所用，除非上下文另外清楚地指示，否則單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該」亦意欲包括複數形式。亦應理解，如本文所用之術語「及/或」係指且涵蓋相關聯之所列項目中之一或多者的任何及所有可能組合。亦應理解，如本文所用之術語「包括(includes)」、「包括(including)」、「包含(comprises)」及/或「包含(comprising)」係指且涵蓋相關聯之所列項目中之一或多者的任何及所有可能組合。
本申請案揭示本文中若干數值範圍。儘管本說明書中未逐字陳述精確範圍限制，但固有地揭示之數值範圍支持所揭示數值範圍內之任何範圍或值，所述數值範圍包括端點，因為本發明可在整個所揭示數值範圍中實踐。
呈現以上描述以使熟習此項技術者能夠製造及使用本發明，且在特定應用及其要求之上下文中提供以上描述。對較佳實施例之各種修改對於彼等熟習此項技術者而言將為顯而易見的，且在不脫離本發明之精神及範疇的情況下，本文中所定義之一般原理可應用於其他實施例及應用。因此，本發明並不意欲限於所展示之實施例，而應符合與本文中所揭示之原理及特徵一致的最廣泛範疇。

Claims (11)

  1. 一種醫藥調配物，其包含： 該調配物總重量之0.01-20 wt.%之量的合成或天然之滲透性不良分子或其鹽或溶劑合物； 親脂相，其包含該調配物總重量之50-80 wt.%之量的脂肪酸之三酸甘油酯；及 至少一種親脂性界面活性劑，其包含該調配物總重量之10-50 wt.%之量的多元醇與脂肪酸之偏酯。
  2. 如請求項1之調配物，其中該合成或天然之滲透性不良分子或其鹽或溶劑合物為BCS III類或IV類化合物。
  3. 如請求項1之調配物，其中該合成或天然之滲透性不良分子為肽或蛋白質。
  4. 如請求項3之調配物，其中該肽具有5至20個胺基酸。
  5. 如請求項1至4中任一項之調配物，其進一步包含至少一種具有親水性親脂性平衡(「HLB」)大於10之親水性界面活性劑，其佔該調配物總重量之1-30 wt.%的量。
  6. 如請求項5之調配物，其中該至少一種親水性界面活性劑係選自由以下組成之群：聚氧化乙烯(20)單油酸酯、PEG 8辛酸/癸酸甘油酯、PEG 6辛酸/癸酸甘油酯、聚(氧化乙烯)(4)月桂醚及其混合物。
  7. 如請求項1至6中任一項之調配物，其中該脂肪酸之三酸甘油酯係中鏈脂肪酸。
  8. 如請求項1至7中任一項之調配物，其中該親脂性界面活性劑包含中鏈脂肪酸之單酸甘油酯與二酸甘油酯之混合物。
  9. 如請求項1至8中任一項之調配物，其中該調配物不包括水。
  10. 一種包含如請求項1至9中任一項之調配物的延遲釋放醫藥劑型，其中該延遲釋放劑型為包衣劑型，其釋放為pH依賴性。
  11. 一種治療患者之方法，其包含向有需要之個人投與有效量之如請求項1至10中任一項之調配物。
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