CN1285748A - 9－脱氧－2′,9－α－亚甲基－3－氧杂－4,5,6－三去甲－3,7－(1′,3′－间亚苯基)－13,14－二氢－前列腺素F,在治疗外周血管疾病中的用途 - Google Patents

9－脱氧－2′,9－α－亚甲基－3－氧杂－4,5,6－三去甲－3,7－(1′,3′－间亚苯基)－13,14－二氢－前列腺素F,在治疗外周血管疾病中的用途 Download PDF

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Abstract

描述用9－脱氧－2’,9－α－亚甲基－3－氧杂－4,5,6－三去甲－3,7－(1’,3’,间亚苯基)－13,14－二氢—前列腺素F1治疗外周血管疾病的改进治疗方法。

Description

9-脱氧-2’，9-α-亚甲基-3-氧杂-4，5，6-三去甲-3，7-(1’，3’-间亚苯基)-13，14-   二氢-前列腺素F1在治疗外周血管疾病中的用途
领域
本发明涉及9-脱氧-2’，9-α-亚甲基-3-氧杂-4，5，6-三去甲-3，7-(1’，3’-间亚苯基)-13，14-二氢-前列腺素F1(此后称为“UT-15”)在治疗外周血管疾病中的用途以及用于该目的的试剂盒。
背景
化合物UT-15为公开于美国专利号4，306，075的实施例33中的已知化合物。UT-15为依前列烯醇的合成类似物即前列腺素F1。该专利的各种化合物的各种活性包括抑制血小板凝聚、减少胃液分泌以及支气管扩张。指出该专利的各种化合物可以用作抗血栓药、抗溃疡药以及抗哮喘药。
美国专利号5，153，222公开了UT-15以及各种相关的化合物在治疗肺动脉高血压中的用途。
已经发现前列腺素E1在患有外周动脉栓塞疾病的小的但是具有统计学意义的患者组中可以增加行走距离。但是，由于该药物在肺内可以快速失活，因此必须动脉内给予，如此导致了许多有害的副作用(见Belch等，Circulation，95(9)：2298-2302(1997)。Belch进一步公开了AS-013(前列腺素E1的前体药物)在治疗外周动脉栓塞疾病(呈现为间歇性跛行)中的用途。
Okuda等在Prostaglandins，52(5)：375-384(1996年11月)指出了贝拉普罗钠(一个稳定的前列腺素I2的类似物)可以增加非胰岛素依赖性糖尿病患者的足背动脉的截面面积和血流指数。此外，Okuda指出这些患者的皮下微循环血液体积增加。
Patterson等在Amer.J.of Cardiology，75(1995)：26A-33A中表明UT-15在Ⅲ类或Ⅳ类心力衰竭患者中的血管舒张作用。
简述
本发明人发现与其它前列腺素型的化合物相比UT-15特别适合用于治疗外周血管疾病，因为它在通过肺时不会降解、具有长的生物半衰期、具有有效的外周血管舒张性质、为高效的血小板凝聚抑制剂并且它可以抑制血管收缩物质的释放。
因此，本发明的目的是提供治疗外周血管疾病的改进方法，该方法包括给予需要的患者有效量的UT-15和其药学上可接受的盐以及酸衍生物，本发明的也提供实现该目的的试剂盒。
详述
本发明涉及治疗包括外周动脉栓塞疾病和间歇性跛行的外周血管疾病的方法，该方法包括给予需要的患者(优选人类)有效量的UT-15和/或其药学上可接受的盐以及酸衍生物。
本发明也涉及用于实现该治疗方法的试剂盒，它包括(ⅰ)有效量的UT-15、其药学上可接受的盐和/或酸衍生物，(ⅱ)一种或多种药学上可接受的载体和/或添加剂，以及(ⅲ)治疗外周血管疾病的使用说明书。
如在此所用，术语“使用说明”指任何FDA授权的标签、说明书或有关治疗外周血管疾病的UT-15的给药的包装插页。例如，使用说明可以包括(但不限于)可以用UT-15改善的外周血管疾病的适应症、外周血管疾病具体症状的识别以及对患有外周血管疾病的患者的推荐剂量。
术语“酸衍生物”在此用于描述C1-4烷基酯和酰胺，包括其中所述氮任选被一个或两个C1-4烷基取代的酰胺。
本发明也包括UT-15的生物前体或“前体药物”，即可以在体内转化为UT-15或其药用活性衍生物的化合物。
本发明另外的方面涉及UT-15或其药学上可接受的盐或酸衍生物在生产用于治疗外周血管疾病的药物中的用途。
本发明进一步包括UT-15的非生理上可接受的盐，它可以用于制备本发明的药理活性化合物。UT-15的生理上可接受的盐包括从这些基础物质中衍生的盐。
与碱的盐包括铵盐、碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐、与有机碱如二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺形成的盐以及与氨基酸如精氨酸和赖氨酸形成的盐。
可以形成季铵盐，如通过与低级烷基卤化物像甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物以及碘化物反应，与二烷基硫酸酯反应，与长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物反应，与芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物反应形成。
根据本发明的药物或诊断助剂中获得所需效果所需要的UT-15或其生理上可接受的盐或酸衍生物的量取决于各种因素，特别是具体的应用、使用的具体化合物的性质、给药方式以及患者的状况。一般而言，用于治疗外周血管疾病的每个患者的日剂量为25μg至250mg，一般为每公斤体重每天0.5μg至2.5mg，优选7μg至285μg。例如，每公斤体重每天0.5μg至1.5mg的静脉剂量可以以每分钟每公斤体重0.5ng至1.0μg的输注速率方便地给予。优选剂量为10ng/kg/min。适于此目的输注液每毫升含有如10ng至10μg。用于注射的安瓿含有如0.1μg至1.0mg，经口给药的单位剂量制剂如片剂或胶囊剂含有如0.1至100mg、一般为1至50mg。用于诊断时，可以给予单一单位剂量制剂。若为生理上可接受的盐，那么上述给定的重量指所述活性化合物离子的重量，即由UT-15衍生的离子的重量。
在生产本发明的药物或诊断助剂(此后称为制剂)时，一般可将UT-15及其生理上可接受的盐和酸衍生物与(特别是与)可接受的载体混合。当然，所述载体必须是在与所述制剂中其它任何成分相配伍的意义上可接受的并且对所述患者无害。所述载体可以为固体或液体或两者，并优选与所述化合物一起配制为单位剂量制剂例如片剂，它可以含有0.05％至95％(重量)的活性化合物。可以将一种或多种UT-15和/或其生理上可接受的盐或酸衍生物掺入到本发明的制剂中，可以用任何制药领域中熟知的混合各组分的技术来制备。
除UT-15外，已知用于治疗外周血管疾病的本发明的制剂中也可以存在其它的药理活性物质。例如，本发明的化合物可以与已知的增加红细胞变形性的物质己酮可可碱一起存在。
本发明的制剂包括适合经口、吸入(固体和液体形式)、直肠、局部、颊内(如舌下)、胃肠外(如皮下、肌内、皮下或静脉)和透皮给药的制剂，尽管在具体情况下最适用的途径取决于所治疗的疾病的性质和严重程度以及所使用的UT-15的具体形式即其生理上可接受的盐或酸衍生物的性质。
适用于经口给药的制剂可以以独立的单位如胶囊剂、扁囊剂、糖锭剂或片剂提供，每单位含有预定量的UT-15或其生理上可接受的盐或酸衍生物；也可以为粉剂或颗粒剂；可以为水或非水液体溶液或悬浮液；或者为水包油或油包水乳液。根据制药领域中任何适当的方法可以制备此类制剂，这些方法包括使所述活性化合物与适当的载体(可以含有一种或多种辅助组分)混合的步骤。
一般而言，本发明的制剂可以通过将所述活性化合物与液体或细分的固体载体或两者均匀并紧密地混合，然后，如果需要将该混合物制成一定的形状来制备。例如可以通过将含有所述活性化合物的粉末或颗粒(任选含有一种或多种辅助成分)压制或模制来制备片剂。压制片剂可以通过在适合的压片机上压制自由流动形式的如粉末或颗粒形式的所述化合物来制备，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂混合。模制片剂可以通过在适当的模制机上模制用惰性液体粘合剂润湿的粉末状化合物来制备。
适用于颊内(舌下)给药的制剂包括在矫味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中含有UT-15或其生理上可接受的盐或酸衍生物的糖锭剂，以及在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有所述化合物的锭剂。
适用于胃肠外给药的制剂方便含有UT-15或其生理上可接受的盐或酸衍生物的无菌水溶液制剂，该制剂最好与接受者血液等渗。尽管也可以通过皮下、肌内或皮内注射等方法进行给药，但是优选静脉给予这些制剂。通过将所述化合物与水或甘氨酸缓冲液混合，并使所产生的溶液无菌并与血液等渗可以方便地制备这些制剂。根据本发明的注射制剂一般含有0.1至5％(w/v)的活性化合物，并且以0.1ml/min/kg的速率给予。
适用于直肠给药的制剂最好以单位剂量的栓剂形式提供。可以通过将UT-15或其生理上可接受的盐或酸衍生物与一种或多种常规的固体载体如可可油混合，然后将所产生的混合物制成一定的形状来制备栓剂。
适用于皮肤局部使用的制剂最好为膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂的形式。可以使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及它们中两种或多种的组合。所述活性化合物一般以0.1至15％(w/w)如0.5至2％(w/w)的浓度存在。用于透皮给药的制剂可以用离子电渗透传递(见如Pharmaceutical Research 3(6)，318，(1986))，并且一般任选为UT-15或其盐或酸衍生物缓冲水溶液形式。适当的制剂包括柠檬酸盐或bis/tris缓冲液(pH6)或醇/水，含有0.1至0.2M活性组分。
通过与美国专利号4，306，075和同时待审的申请序号08/957，726(1997年10月24日提交)所述相同或类似的方法可以方便地制备本发明的化合物。
UT-15的药理作用的三个特征使其特别适合用于治疗外周血管疾病。这些特征为(1)其血管舒张作用，(2)其对血小板功能的抑制作用和(3)其细胞保护作用。本发明者认为除具有有效的血管舒张作用外，有效治疗外周血管疾病的一个重要方面为所述活性组分应该能够抑制血小板功能，而血小板功能可能为外周血管疾病恶化的因素。UT-15显示该种药理作用。
给予患有外周血管疾病的人UT-15的方法
给予8个患有中度至严重外周血管疾病(Fontaine分级Ⅱb-Ⅲ)的患者安慰剂最少30分钟，然后逐渐增加UT-15的剂量(每个剂量一小时)至最大耐受剂量。通过监测的不利的体验和临床试验结果评价安全性。
预期峰剂量时常见的副作用包括头痛和恶心。在住院期间没有观察到严重的不良作用。最常见维持剂量水平为10ng/kg/min。下面总结的未审查的数据比较了基线和维持剂量阶段结束时的血流速率，包括在两个时间点可获得数据的所有动脉(每个患者多至12根下肢动脉)。这些数据表明血流速率显著增加。快速(acute)静脉给予UT-15在患有中度至严重的外周血管疾病的患者中是可以很好耐受的。当以最大耐受剂量快速给予UT-15时，可以观察到下肢血流的潜在的临床上显著改善。结果在下面表1和2中给出：
表1．快速(acute)治疗后下肢血流速率
基线               治疗结束            与基线相比变化％
64±8               78±9               14±6(23±9)
均值(cm/s)±标准误。N=8名患者。
表2．快速治疗后下肢血流速率(BFV)变化总结
BFV动脉W/增加      BFV动脉W/降低        p(显著性试验)
56                  19                  ＜.0000001
                   给予麻醉的狗UT-15
进行支持UT-15可以用于治疗外周血管疾病的试验。给麻醉的狗静脉大剂量(0.32-3.2μg/kg)注射和10分钟输注UT-15产生平均动脉血压的剂量依赖性降低。而且，给麻醉的狗静脉输注UT-15(0.1-3.0μg/kg/min)四小时产生平均总外周血管阻力的剂量依赖性降低。
给予麻醉的小猪UT-15
另一组试验在麻醉的新生小猪中进行。静脉大剂量注射UT-15(6和12μg/kg)表明低氧诱导的麻醉的新生小猪肺血管阻力消除。
对于本领域技术人员而言显而易见可以对本发明的组合物和方法作出各种修改和改进。因此，本发明包括这些修改和改进，只要它们在所附的权利要求书及其相当的范围内即可。
在上述引述的所有公开的内容均通过引入其全部内容作为参考如同将它们单独引入作为参考一样。

Claims (17)

1．治疗外周血管疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效量的9-脱氧-2’，9-α-亚甲基-3-氧杂-4，5，6-三去甲-3，7-(1’，3’-间亚苯基)-13，14-二氢-前列腺素F1、其药学上可接受的盐和/或酸衍生物。
2．权利要求1的方法，其中给予9-脱氧-2’，9-α-亚甲基-3-氧杂-4，5，6-三去甲-3，7-(1’，3’-间亚苯基)-13，14-二氢-前列腺素F1的药学上可接受的盐。
3．权利要求1的方法，其中所述患者为人类。
4．权利要求1的方法，其中所述9-脱氧-2’，9-α-亚甲基-3-氧杂-4，5，6-三去甲-3，7-(1’，3’-间亚苯基)-13，14-二氢-前列腺素F1以选自片剂和胶囊剂的经口给药形式给予。
5．权利要求1的方法，其中所述9-脱氧-2’，9-α-亚甲基-3-氧杂-4，5，6-三去甲-3，7-(1’，3’-间亚苯基)-13，14-二氢-前列腺素F1经吸入给予。
6．权利要求1的方法，其中所述9-脱氧-2'，9-α-亚甲基-3-氧杂-4，5，6-三去甲-3，7-(1’，3’-间亚苯基)-13，14-二氢-前列腺素F1经皮下给予。
7．权利要求1的方法，其中所述外周血管疾病为外周动脉栓塞疾病。
8．权利要求1的方法，其中所述外周血管疾病为间歇性跛行。
9．权利要求1的方法，其中所述有效量为10ng/kg体重/min。
10．治疗外周血管疾病的试剂盒，它包括(ⅰ)有效量的9-脱氧-2’，9-α-亚甲基-3-氧杂-4，5，6-三去甲-3，7-(1’，3’-间亚苯基)-13，14-二氢-前列腺素F1、其药学上可接受的盐和/或酸衍生物，(ⅱ)一种或多种药学上可接受的载体和/或添加剂，以及(ⅲ)治疗外周血管疾病的说明书。
11．权利要求10的试剂盒，其中组分(ⅰ)为9-脱氧-2’，9-α-亚甲基-3-氧杂-4，5，6-三去甲-3，7-(1’，3’-间亚苯基)-13，14-二氢-前列腺素F1的药学上可接受的盐。
12．权利要求10的试剂盒，其中组分(ⅰ)为9-脱氧-2’，9-α-亚甲基-3-氧杂-4，5，6-三去甲-3，7-(1’，3’-间亚苯基)-13，14-二氢-前列腺素F1的选自片剂和胶囊剂的经口给药形式。
13．权利要求10的试剂盒，其中组分(ⅰ)为9-脱氧-2’，9-α-亚甲基-3-氧杂-4，5，6-三去甲-3，7-(1’，3’-间亚苯基)-13，14-二氢-前列腺素F1的吸入给药形式。
14．权利要求10的试剂盒，其中组分(ⅰ)为9-脱氧-2’，9-α-亚甲基-3-氧杂-4，5，6-三去甲-3，7-(1’，3’-间亚苯基)-13，14-二氢-前列腺素F1的皮下给药形式。
15．权利要求10的试剂盒，其中所述外周血管疾病为外周动脉栓塞疾病。
16．权利要求10的试剂盒，其中所述外周血管疾病为间歇性跛行。
17．权利要求10的试剂盒，其中所述有效量为10ng/kg体重/min。
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