JPH0311022A - 薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式工 １式中、 Ｘ−Ｙは、・ＣＨ−ＣＩＩＲ”−・ＣＲ４−ＣＲ３Ａ−
または＝ＣＨ−Ｃ＾（ＯＡ）−でありそして、基Ｒ５が
完全にもまたは部分的にも水素添加されていない場合は
、また、・ＣＲ４−ＣＨＩ？３−または＝ＣＨ−ＣＩ（
ＯＡ）−であり、Ｒ１は、Ａであり、 Ｒ２およびＲ８は、それぞれＨまたはＡであり、Ｒ１お
よびＲ２は、また、−緒になって、３〜６個のＣ原子を
有するアルキレンであってもよく、Ｒ３は、ＯＨまたは
ＯＡｃであり、 Ｒ４は、Ｈであり、 Ｒ３およびＲ４は、また、−緒になって、単一の結合で
あってもよく、 Ｒ５は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、オキソ−ジヒドロ−ピリジル、オキソ−ジヒド
ロ−ピリダジニル、オキソ−ジヒドロ−ピリミジニル、
オキソ−ジヒドロ−ピラジニル、３Ｈ−または５Ｈ−２
−ピロリノン−１−イル、２Ｈ−１−インキノリノン−
２イル、２Ｈ−１−フタラジノン−２−イル、３Ｈ−４
−−Ｉｉ−ナゾリノンー３−イルまたはＩＨ−２−チオ
ピリドン−１−イル基であり、これらの基のそれぞれは
、置換基を有しないか、または１個または２個の＾、Ｆ
、Ｃｆ！、Ｂｒ、Ｉ、０Ｈ１０＾、０＾ｃ　、　Ｎｏ□
、ＮＨ２，ＡｃＮｌ１、ＨＯＯＣおよび（または）　Ａ
ＯＯＣを置換基として有しており、そしてまた、これら
の基は完全にまたは部分的に水素添加されていてもよく
、 Ｒ６およびＲ７は、それぞれ　■、Ａ、ＨＯｌＡＯｌＣ
ＨＯ、ＡＣＯ、ＡＣ８、、ＨＯＯＣ，ＡＯＯＣ，ＡＯ−
Ｃ３、ＡＣＯＯｌＡ−Ｃ８−０，１〜６個のＣ原子を有
するヒドロキシアルキル、１〜６個のＣ原子を有するメ
ルカプトアルキル、Ｎｏ□、ＮＨ２、Ｎｔｌ＾、ＮＡ２
、ＣＭ、ｒ、ｃｌ、ａｒ、Ｉ　、　ＣＦ、３　、ＡＳＯ
、＾ＳＯ□、ＡＯ−８０、ＡＯ４０□、ＡｃＮＨ，ＡＯ
−Ｃｏ−ＮＨ，Ｈ２Ｎ５Ｏ、ＨＡＮＳＯ１＾２ＮＳＯ、
）＋２ＮｓＯ□、ＨＡＮＳＯ２、Ａ２Ｎ５Ｏ□、Ｈ２Ｎ
ＣＯ５ＨＡＮＣＯ、Ａ２ＮＣ０、Ｈ２ＮＣ８、ｔｌＡＮ
ｃｓ　　、Ａ２　ＮＣ３、ＡＳＯＮＨ、＾５Ｏ７Ｉｌｌ
、ＡＯ３ＯＮＨ１ＡＯ３Ｏ２ＮＨ、＾ＣＯ〜アルキル、
ニトロアルキル、シアノアルキル、Ａ−Ｃ（＝ＮＯＨ）
またはＡ−Ｃｆ＝ＮＮｈ）であり、Ｚは、単一の結合で
あるか、０、ＳまたはＮＨであり、 Ｒ７は、また、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル
またはピラジニルであり、 Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、複数
の基Ａは、相互に独立して、異なるアルキル基であって
もよく、 アルキル−は、１〜６個のＣ原子を有するアルキレンで
あり、そして Ａｃは、１〜８個のＣ原子を有するアルカノイルまたは
７〜１１個のＣ原子を有するアロイルである］で表わさ
れる化合物および（または）その生理学的に許容し得る
塩の１種であるカリウムチャンネル活性化剤を含有する
ことを特徴とするカリウムチャンネル活性化剤およびＡ
ＣＥ阻害剤を含有する新規な薬剤組成物に関するらので
ある。

類似の薬剤組成物は、ＥＰ−Ａ２−０．２７１，２７１
に記載されている。

式Ｉの化合物の若干の化合物は、既知である（例えばＤ
Ｅ−Ａ−３，７２６，２６１参照）。

式１の好ましい化合物は、基Ｒ１およびＲ２がそれぞれ
ＣＨ３であり、基Ｒ７がＨでありそして（または）基Ｒ
６がＣＮであり　１１１６は、好ましくは６−位にある
化合物である。基Ｘ−Ｙは、好ましくは、・ＣＲ４−Ｃ
Ｒ３Ａ−であり、特に＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ旧＾−または＝Ｃ
＝ＣＡ−であるか、さもなければ、もし基Ｒ５が完全に
もまたは部分的にも水素添加されていない場合は、＝Ｃ
Ｒ４−ＣＨＲ３−であり、特に、＝ＣＨ−ＣＨｏＨ−ま
たは・Ｃ＝ＣＨ−である。

基Ｒ５−２Ｇｔ、好ましくは、ＩＨ−２−ピリドン１−
イル、２−しドロキシ−４−ピリジルオキシ、６−ヒド
ロキシ−３−ピリダジニルオキシ、１，６−シヒドロー
１−メチル−または１，６−シヒドロー１−エチル−６
−オキソ−３−ピリダジニルオキシである。

特に好ましい式■の化合物は、２．２−ジメチル−４−
（ＩＨ−２−ピリドン−１−イル）＝６−ジアツー３−
クロマノール（Ｉａ）であり２、特にその（−）対字体
、２，２−ジメチル−４（ＩＨ−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−ジアツー２Ｈ−クロメン（Ｉ　ｂ）、２．２
−ジメチル−４−（６−ヒドロキシ−３−ピリダジニル
オキシ）−６−ジアツー３−クロマノール、特にその（
−）対掌体、２，２．３−　トリメチル−４（６−ヒド
ロキシ−３−ピリダジニルオキシ）−６−ジアツー３−
クロマノール、特にその（−）対本体、および２，２−
ジメチル−４−（１，６−ジしドロー１−メチル−６−
オキソ３−ピリダジニルオキシ）−６−ジアツー３−ク
ロマノール（ＩＣ）、特にその（−）対本体である。

ＡＣＥ　　（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤は、ア
ンジオテンシン■をアンジオテンシン■に変換する酵素
の作用を阻害する物質である。ＡＣＥ阻害剤は、上昇し
た血圧がアンジオテンシン■に帰因し得る場合に、血圧
を低下する。血管拡張剤として、これらの物質は、有利
な血行力学的プロフィルを有している。

好ましいＡＣＥ阻害剤およびその製造方法は、例えばＤ
Ｅ−Ａ３，３１７，２９０およびＥＰ−Ａ　Ｉ２，４０
１に記載されている０例えば、次式の化合物およびその
薬学的に許容し得る塩について記載されている。

Ｒ−ＣＯ−ＣＲ’　Ｒ２−Ｍｌ−ＣＨＲ３−ＣＯ−ＮＲ
４−ＣＲ，ＳＲ７−Ｃ０−Ｒ６（上記式において、 ＲおよびＲ６は、同一または異なり、そして、ヒドロキ
シル、低級アルコキシ、低級アルケンオキシ、ジ低級ア
ルキルアミノ−低級アルコキシ、アシルアミノ−低級ア
ルコキシ、アシルオキシ−低級アルコキシ、アリールオ
キシ、アルー低級アルコキシ、置換されたアリールオキ
シまたは置換されたアルー低級アルコキシ（置換置は、
メチル、ハロゲンまたはメトキシである）であるかまた
はアミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ
、アリール−低級アルキルアミノまたはヒドロキシアミ
ノであり、Ｒ１は、水素、１〜２０個の炭素原子を有し
、そして、分枝鎖状、環式および不飽和のアルキル基を
包含するアルキル基、置換された低級アルキル（置換分
は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アリー
ルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキ
ルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、グアニジノ
、イミダゾリル、インドリル、メルカプト、低級アルキ
ルチオ、アリールチオ、カルボキシル、カルバモイル、
カルボ−低級アルコキシである）であるか、またはフェ
ニル、置換されたフェニル（置換分は低級アルキル、低
級アルコキシまたはハロゲンである）であるかまたはア
ルー低級アルキルまたはヘテロアル−低級アルキル、ア
ルー低級アルゲニルまたはヘテロアル−低級アルケニル
、置換されなアルー低級アルキル、置換されたヘテロア
ル−低級アルキル、置換されたアルー低級アルゲニルま
たは置換されたヘテロアル−低級アルケニル（置換分は
、ハロゲンまたはジハロゲン、低級アルキル、ヒドロキ
シル、低級アルコキシ、アミノ、アミノメチル、アシル
アミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ、
カルボキシル、ハロゲノ低級アルキル、シアノまたはア
ミンスルホニルである）アルキル部分がアミノまたはア
シルアミノにより置換されているアルー低級アルキルま
たはヘテロアル−低級アルキルであり、 Ｒ２およびＲ７は、水素または低級アルキルであり、 Ｒ３は、水素、低級アルキル、フェニル−低級アルキル
、アミノメチルフェニル−低級アルキル、ヒドロキシフ
ェニル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ア
シルアミノ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、ジ
メチルアミノ−低級アルキル、ハロゲノ−低級アルキル
、グアニジノ−低級アルキル、イミダゾリル−低級アル
キル、インドリル−低級アルキル、メルカプト−低級ア
ルキルおよび低級アルキルチオ−低級アルキルであり、 Ｒ４は、水素または低級アルキルであり、Ｒ５は、水素
、低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、
ヒドロキシフェニル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級
アルキル、アミノ−低級アルキル、グアニジノ−低級ア
ルキル、イミダゾリル−低級アルキル、インドリル−低
級アルキル、メルカプト−低級アルキルまたは低級アル
キルチオ−低級アルキルであり、Ｒ４およびＲ５は、−
緒になって結合して、２〜４個の炭素原子を有するアル
キレン架橋、２〜３個の炭素原子および１個の硫黄原子
を有するアルキレン架橋、３〜４個の炭素原子を有しそ
して１個の二重結合を含有するアルキレン架橋またはヒ
ドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキルまたはジ低
級アルキルにより１検された上述したアルキレン架橋を
形成することができる。

特に好ましいＡＣＥ阻害剤は、カプトプリル（ＳＱ−１
４２２５）　、エナラプリル（Ｈに−４２１）　、リシ
ノプリル（１４に−５２１）およびビボプリル（ビバロ
プリルｎＨｃ−３６５９）　、さらにまた、アラセプリ
ル（ＤＵ−１２１９）　、アンコベニン、シラザプリル
（Ｒｏ−３ｔ−２８４８３、シラザプリラト、デラブリ
ル（Ｒｅｖ　６０００Ａ　）　、ｙ−ナラ１リラト（Ｈ
Ｋ−４２２）、フォロキシミチン、フォシノプリル（Ｓ
Ｑ−２８５５５）、イミダゾリル（ＲＥＶ−６００ＯＡ
）、イントラプリル（ＣＩ−９０７）　、ニコチアナミ
ノ、ベントプリル（ＣＧ５−１３９４５）、ベントプリ
ル（Ｓ−９４９０−３）、フエナセイン、ビボプリル、
キナプリル（ＣＩ−９０６３、ラミプリル（Ｈｏｅ−４
９８）、レンチアプリル（ＳＡ−４４６）　、スビラプ
リル、テプロチド、トランドラプリル、ゾフェノプリル
（５Ｑ−２６９９１）、１５−８−２、ＢＲＬ−３６３
７８、ＣＧ５−１３９２８−Ｃ、ＣＧ５−１４８２４−
Ａ　、　ＣＧ５−１６６１７　、　Ｃｌ−９０８、Ｃｌ
−９２５、ＣＬ−２４２８１７、ＣＶ−３３１７、Ｅｌ
ｌ　５４７６　、　Ｋ−２６、Ｌ−６８１１７６、ＨＣ
−８３８，８８−４１、５ｃｈ−３３８４４，５Ｑ−２
６９００，Ｗｙ−４４２２１、Ｙ−１０８、ｙｓ−９８
０（ＳＡ−２９１）である。

血圧を低下させる。カリウムチャンネル活性化荊の作用
は、ＡＣＥ阻害剤の同時投与によって著しく強化される
ということは、注目すべきことである、この効果は、例
えばＥＰ−＾２−０□２７１．２７１に記載されている
ような方法によって麻酔した、または意識のあるラット
、犬、猫、サルまたはミニビッグに対する標準試験にお
いて見出すことができる。

新規な薬剤組成物は、式Ｉの化合物の少なくとも１種お
よび（または）その生理学的に許容し得る塩の少なくと
も１種およびＡＣＥ阻害剤の少なくとも１種を、少なく
とも１種の固体、液体または半一液体のベヒクルまたは
補助剤と一緒に、適当な投与形態に変換することによっ
て製造することができる。この方法で得られた組成物は
、特に血圧を低下するために、ヒトまたは家畜の医薬に
おける薬剤として使用することができる。適当なベヒク
ルは、経腸投与（例えば、経口投与または直腸投与）、
非経口投与または局所投与に適しそして新規な化合物と
反応しない有機または無機の物質、例えば、水、植物油
、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、グリ
セロールトリアセテートおよび他の脂肪酸グリセライド
、ゼラチン、大豆レシチン、炭水化物例えば、ラクトー
スまたは澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルクまた
はセルローズである。経口投与に対しては、特に錠剤、
被覆錠剤、カプセル、シロップ、溶液または点滴剤、直
腸投与に対しては、坐剤、非経口投与に対しては、溶液
、好ましくは油性または水性の溶液ならびに懸濁液、乳
濁液またはインブラントそして局所投与に対しては、軟
膏、クリームまたはプラスターが使用される。活性物質
は、また、凍結乾燥しそして得られた凍結乾燥物を、例
えば注射製品を製造するために使用することができる０
組成物は、滅菌しおよび（または）防腐剤、安定剤およ
び（または）湿潤剤、乳化剤、滲透圧に影響を与える塩
、Ｍ衝物質、着色剤および（または）香味剤のような補
助剤を含有することができる０組成物は、また、他の活
性物質例えば、血圧を低下するように作用する他の物質
または利尿剤を含有することもできる。

本発明の組成物は、一般に、血圧を低下するように作用
する既知物質、特にへＣＥ阻害剤それ自体と類似的に、
心臓血管系の疾患、特に代償心不全、狭心症、末梢また
は脳血管疾患および高血圧に関連した病理学的状態を治
療および（または）予防するために投与される０式Ｉの
化合物またはその塩の投与量は、好ましくは１個の投与
単位当り約０．０１〜５０■、特に０．０２〜５■、特
に、極めて、好ましくは０．１〜１■の間にある。へＣ
Ｅ阻害剤は、好ましくは１個の投与単位当り約２〜５０
０■、特に５〜２００■の間の投与量で使用される。カ
プトプリルの好ましい投与量は、１個の投与単位当り５
〜２００　ｍｌ、特に２５〜１００　Ｒの間にありそし
てエナラプリルの好ましい投与量は、１個の投与単位当
り２〜３０■、特に１０〜２０■の間にある６式１の化
合物またはその塩の１日の投与量は、好ましくは、体重
１　ｋｇ当り約０．０００１〜１　ｓｔ、好ましくは０
．０００２〜０．１■の間にありそしてＡＣＥ阻害剤の
１日の投与量は、好ましくは、体重１ｋｇ当り約０．０
４〜１０■の間にある。しかしながら、それぞれの特定
の患者に対する具体的な投与量は、種々の因子、例えば
使用される具体的な化合物の活性度、年令、体重、−数
的健康状態、性別、食事、投与の回数および投与方法、
排除速度、医薬の組み合わせおよび治療が適用される特
定の疾患の稈度に依存する。経口投与は好ましい投与で
ある。

この新規な薬剤組成物の成分は、好ましくは組み合わせ
て使用される。しかしながら、これらの成分は、単独で
、同時にまたは連続的に投与することもできる。

例　１：錠　剤 前記の化合物ｌ８２０ｇ、カプトプリル０．５ｂｇ、ラ
クトース４ｋｇ、馬鈴薯澱粉１．２　ｋｇ、タルク０．
２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇを、
常法で打錠して、それぞれの錠剤が化合物Ｉａｌ■およ
び゛カプトプリル２５■を含有する錠剤を得る。

例　２：被覆錠剤 例１と同様にして錠剤をつくり、そして次に常法により
、シュクロース、馬鈴薯澱粉、タルり、トラガントゴム
および着色剤からなるコーティングで被覆する。

例　３：カプセル剤 前述の化合物Ｉｂ３０ｇ、エナラプリルハイドロジエン
マレエート１　ｋｇおよびラクトース６　ｋｇのスクリ
ーン処理した混合物を使用して、常法により硬質ゼラチ
ンカプセルに充填し、それぞれのカプセルが化合物Ｉｂ
ｏ、３■およびエナラプリルハイドロジエンマレエート
１０■を含有するカプセルを得る。

例　４：アングル剤 ２回蒸留した水３０ｊ中の前述の化合物Ｉｃ２ｇおよび
シラザプリルナトリウム塩０．１ｋｇの溶液を、滅菌−
過し、アンプルに分与し、滅菌条件下で凍結乾燥し、次
に滅菌密封する。それぞれのアンプルは、化合物ＪｃＯ
，ｔ■およびシラザプリルナトリウム塩５■を含有する
。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、 Ｘ−Ｙは、＝ＣＨ−ＣＨＲ＾６−、＝ＣＲ＾４−ＣＲ＾
   ３Ａ−または＝ＣＨ−ＣＡ（ＯＡ）−であり、そして、
   基Ｒ＾５が完全にもまたは部分的にも水素添加されてい
   ない場合は、また、＝ＣＲ＾４−ＣＨＲ＾３−または＝
   ＣＨ−ＣＨ（ＯＡ）−であり、 Ｒ＾１は、Ａであり、 Ｒ＾２およびＲ＾６は、それぞれ、ＨまたはＡであり、 Ｒ＾１およびＲ＾２は、また、一緒になって、３〜６個
   のＣ原子を有するアルキレンであってもよく、 Ｒ＾３は、ＯＨまたはＯＡＣであり、 Ｒ＾４は、Ｈであり、 Ｒ＾３およびＲ＾４は、また、一緒になって、単一の結
   合であつてもよく、 Ｒ＾５は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
   ラジニル、オキソ−ジヒドロ−ピリジル、オキソ−ジヒ
   ドロ−ピリダジニル、オキソ−ジヒドロ−ピリミジニル
   、オキソ−ジヒドロ−ピラジニル、３Ｈ−または５Ｈ−
   ２−ピロリノン−１−イル、２Ｈ−１−イソキノリノン
   −２−イル、２Ｈ−１−フタラジノン−２−イル、３Ｈ
   −４−キナゾリノン−３−イルまたは１Ｈ−２−チオピ
   リドン−１−イル基であり、これらの基のそれぞれは、
   置換基を有しないか、または１個または２個のＡ、Ｆ、
   Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡＣ、ＮＯ＿２、ＮＨ
   ＿２、ＡＣＮＨ、ＨＯＯＣおよび（または）ＡＯＯＣを
   置換基として有しており、そしてまた、これらの基は完
   全にまたは部分的に水素添加されていてもよく、 Ｒ＾６およびＲ＾７は、それぞれ、Ｈ、Ａ、ＨＯ、ＡＯ
   、ＣＨＯ、ＡＣＯ、ＡＣＳ、ＨＯＯＣ、ＡＯＯＣ、ＡＯ
   −ＣＳ、ＡＣＯＯ、Ａ−ＣＳ−Ｏ、１〜６個のＣ原子を
   有するヒドロキシアルキル、１〜６個のＣ原子を有する
   メルカプトアルキル、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＮＨＡ、Ｎ
   Ａ＿２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ＿３、ＡＳＯ
   、ＡＳＯ＿２、ＡＯ−ＳＯ、ＡＯ−ＳＯ＿２、ＡＣＮＨ
   、ＡＯ−ＣＯ−ＮＨ、Ｈ＿２ＮＳＯ、ＨＡＮＳＯ、Ａ＿
   ２ＮＳＯ、Ｈ＿２ＮＳＯ＿２、ＨＡＮＳＯ＿２、Ａ＿２
   ＮＳＯ＿２、Ｈ＿２ＮＣＯ、ＨＡＮＣＯ、Ａ＿２ＮＣＯ
   、Ｈ＿２ＮＣＳ、ＨＡＮＣＳ、Ａ＿２ＮＣＳ、ＡＳＯＮ
   Ｈ、ＡＳＯ＿２ＮＨ、ＡＯＳＯＮＨ、ＡＯＳＯ＿２ＮＨ
   、ＡＣＯ−アルキル、ニトロアルキル、シアノアルキル
   、Ａ−Ｃ（＝ＮＯＨ）またはＡ−Ｃ（＝ＮＮＨ＿２）で
   あり、 Ｚは、単一の結合であるか、Ｏ、Ｓまたは ＮＨであり、 Ｒ＾７は、また、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニ
   ルまたはピラジニルであり、 Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキル であり、複数の基Ａは、相互に独立して、異なるアルキ
   ル基であってもよく、 −アルキル−は、１〜６個のＣ原子を有す るアルキレンであり、そして ＡＣは、１〜８個のＣ原子を有するアルカノイルまたは
   ７〜１１個のＣ原子を有するアロイルである］で表わさ
   れる化合物および（または）その生理学的に許容し得る
   塩の１種であるカリウムチャンネル活性化剤を含有する
   ことを特徴とするカリウムチャンネル活性化剤およびＡ
   ＣＦ阻害剤を含有する薬剤組成物。
2. （２）式 I の化合物および（または）その生理学的に
   許容し得る塩の１種およびＡＣＥ阻害剤を、少なくとも
   １種の固体、液体または半−液体のベヒクルまたは補助
   剤と一緒に、適当な投与形態にされていることを特徴と
   する請求項１記載の薬剤組成物の製法。
3. （３）血圧を低下させるために使用する請求項１記載の
   薬剤組成物。